RU2671837C2 - Способ получения инъекционного гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего лидокаин и щелочной агент, стерилизованного теплом - Google Patents
Способ получения инъекционного гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего лидокаин и щелочной агент, стерилизованного теплом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2671837C2 RU2671837C2 RU2016110605A RU2016110605A RU2671837C2 RU 2671837 C2 RU2671837 C2 RU 2671837C2 RU 2016110605 A RU2016110605 A RU 2016110605A RU 2016110605 A RU2016110605 A RU 2016110605A RU 2671837 C2 RU2671837 C2 RU 2671837C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gel
- hyaluronic acid
- hydrogel
- salts
- lidocaine
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 67
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 48
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 126
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 53
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 14
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 3
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000694 mesotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 9
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 9
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(CCC)OCC1CO1 HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000501 collagen implant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 108010020199 glutaraldehyde-cross-linked collagen Proteins 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/042—Gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/42—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/22—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of hollow organs, e.g. bladder, esophagus, urether, uterus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Birds (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения инъекционного гидрогеля на основе сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей и лидокаина, включающий в себя следующие последовательные этапы: приготовление геля на основе сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей; добавление в указанный гель гидрохлорида лидокаина в виде порошка и затем перемешивание; доведение pH добавлением щелочного агента в полученную смесь и гомогенизация с последующей стерилизацией гидрогеля теплом. Также изобретения представлены стерильным инъекционным гидрогелем на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, гидрохлорида лидокаина и щелочного агента, полученным представленными способами и имеющим свойства текучести, эквивалентные свойствам текучести такого же гидрогеля, но не содержащего гидрохлорид лидокаина. Группа изобретений обеспечивает получение концентрации гиалуроновой кислоты и свойств текучести G’ и G” этого геля, содержащего гидрохлорид лидокаина, эквивалентных концентрации и свойствам такого же геля без гидрохлорида лидокаина. 2 н. и 27 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу приготовления инъекционного гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего лидокаин и щелочной агент, стерилизованного теплом, к полученному таким способом гелю, а также к его применению в терапевтической и эстетической медицине.
Уровень техники
Применение инъекционных гидрогелей на основе гиалуроновой кислоты широко используется для разделения, замены или заполнения биологической ткани или увеличения объема такой ткани, а также для дополнения или замены биологической жидкости.
Таким образом, вязкоупругие препараты на основе гиалуроновой кислоты используются во многих терапевтических процедурах и в дерматологической косметологии.
Например, эти препараты на основе сшитой или несшитой гиалуроновой кислоты используются:
- в ревматологии в качестве средства замены, временного пополнения синовиальной жидкости,
- в урологии/гинекологии в качестве средства, позволяющего увеличить объем сфинктера или уретры,
- в офтальмологии в качестве адъюванта при операции по поводу катаракты или при лечении глауком,
- в фармацевтике в качестве геля для высвобождения активных веществ,
- в хирургии для восстановления костной ткани, увеличения объема голосовых связок или для создания хирургических тканей,
- в дерматологии и косметологии для заполнения морщин, маскирования шрамов или увеличения объема губ.
Концентрация гиалуроновой кислоты и свойства текучести гидрогеля являются основными свойствами инъекционного препарата на основе гиалуроновой кислоты. Эти свойства в значительной степени обусловливают структуру этого препарата и, вследствие этого, его применение и функциональные характеристики. Таким образом, модуль упругости (G’) и модуль вязкости (G”) являются важными характеристиками для инъекционного гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты, как указано в следующей публикации:
Sundaram Н. et al., Comparison of the rheological properties of viscosity and elasticity in two categories of soft tissue fillers: calcium hydroxyapatite and hyaluronic acid, Dermatologic surgery, 2010, 36 (S3), 1859-1865. (Сундарам X. и др., Сравнение реологических свойств вязкости и упругости у двух категорий наполнителей мягких тканей: гидроксиапатита кальция и гиалуроновой кислоты, Dermatologic surgery, 2010, 36 (S3), 1859-1865).
Лидокаин является местным анестетиком, используемым в настоящее время в областях эстетической медицины и общей медицины. Это вещество, в частности, использовали в течение многих лет в препаратах, применяемых в эстетических целях, таких как препараты для заполнения морщин, для уменьшения болезненных ощущений во время или после инъекций. Например, уже более 20 лет продаются препараты Zyderm®/Zyplast® на основе коллагена и 0,3% лидокаина.
Недавно лидокаин был введен в новые составы на основе гиалуроновой кислоты, используемые в дерматологической косметологии для заполнения морщин и восстановления объемов (досье препаратов Juvéderm® Ultra 2/3/4, Prevelle® Silk /15 Shape, Elevess®, …). Во всех этих препаратах присутствие лидокаина не затрудняет выполнение известных функций этих медицинских препаратов, то есть заполнения углублений в коже. Лидокаин вследствие своей анестезирующей активности позволяет повысить комфорт для пациента за счет уменьшения болезненных ощущений во время и после введения препарата.
Интересно отметить, что многие практикующие врачи либо не используют гели на основе гиалуроновой кислоты, содержащие лидокаин (например, когда имеются противопоказания к использованию лидокаина у пациентов с известной чувствительностью к этому соединению), либо считают, что им не требуется такое обезболивающее действие, поскольку они используют другие средства для устранения болевых ощущений, например, анестезию путем блокады нервного ствола, использование менее травматического способа или устройства введения препарата, или, в особенности, использование обезболивающего препарата для местного применения.
Тем не менее, в настоящее время доступные практикующим врачам препараты для заполнения морщин и восстановления объемов на основе гиалуроновой кислоты не обеспечивают возможность использования лидокаина в качестве опции, так как у врачей отсутствует возможность выбора такого препарата с лидокаином или без лидокаина. Данный препарат может предлагаться в виде гелей с лидокаином или без лидокаина с, по существу, одинаковыми концентрациями гиалуроновой кислоты и (эквивалентными) свойствами текучести, и, таким образом, практикующие врачи могут иметь те же самые клинические применения и функциональные характеристики во время и после инъекции для варианта с лидокаином и без лидокаина (кроме положительного влияния на боль вследствие наличия лидокаина). В частности, на рынке большое количество этих препаратов предлагается только в форме с лидокаином (случаи препаратов Juvéderm® Ultra 2/3/4, Prevelle® и Elevess®).
Такая ситуация, в частности, приводит к тому, что многие врачи самостоятельно вводят лидокаин в коммерческие препараты, не содержащие лидокаин, чтобы иметь возможность проводить лечение своих пациентов с использованием инъекционных препаратов, выбранных ими, имея преимущества обезболивания. Для этого врачу приходится смешивать гель на основе инъекционной гиалуроновой кислоты с раствором лидокаина (например, инъекционный Xylocaine®) непосредственно перед его введением пациенту, что приводит к значительному разжижению гидрогеля (уменьшению концентрации гиалуроновой кислоты) и существенному изменению свойств текучести коммерческого препарата.
Для коммерческих препаратов на основе гиалуроновой кислоты, содержащих лидокаин (анестетик, введенный во время приготовления препарата), в предшествующем уровне техники известны способы, позволяющие ввести лидокаин в форме водного раствора в гель на основе гиалуроновой кислоты.
Тем не менее, эти способы не являются полностью удовлетворительными, так как они также фактически приводят к разжижению инъекционного гидрогеля и к значительному изменению свойств текучести. В частности, наблюдаются увеличение упругости (увеличение значения модуля упругости G’) и увеличение упругого характера (уменьшение соотношения G”/G’) гидрогеля, что может быть нежелательно в зависимости от состояний, по поводу которых применяется терапия (например, слишком упругий инъекционный препарат, т.е. имеющий слишком большой модуль упругости G’ и/или слишком низкое соотношение G”/G’ может привести к формированию участков, которые пациент будет ощущать как твердые и/или те, в которых будет ощущаться дискомфорт или даже болезненность.
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в предложении способа получения инъекционного гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты, или одной из ее солей, и лидокаина путем введения лидокаина и щелочного агента в гель гиалуроновой кислоты без значительных изменений основных свойств препарата, которыми являются концентрация гиалуроновой кислоты и свойства вязкоупругости, т.е. значения модулей G’ и G” соответствующего гидрогеля.
Раскрытие изобретения
С этой целью способ получения инъекционного гидрогеля (следовательно, стерильного) на основе сшитой гиалуроновой кислоты, или одной из ее солей, и на основе лидокаина в соответствии с настоящим изобретением включает в себя следующие последовательные этапы:
i) образование геля на основе сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей,
ii) добавление в указанный гель гидрохлорида лидокаина в виде порошка или в виде раствора и затем перемешивание,
iii) доведение рН до значения в диапазоне от 6,5 до 7,6 путем добавления щелочного агента в смесь гель + гидрохлорид лидокаина и гомогенизация всей смеси, обеспечивающие возможность получения гидрогеля, не содержащего взвешенные твердые частицы лидокаина,
iv) стерилизация гидрогеля теплом.
Этот способ по изобретению отличается, в частности, в плане времени и формы (твердое вещество/жидкость) добавления лидокаина.
Такой способ добавления гидрохлорида лидокаина, в частности, в твердой форме (порошок), связанный с добавлением щелочного агента, совершенно неожиданно позволяет на основе данного геля сшитой гиалуроновой кислоты получить концентрацию гиалуроновой кислоты и свойства текучести G’ и G” этого геля, содержащего гидрохлорид лидокаина, эквивалентные концентрации и свойствам такого же геля без гидрохлорида лидокаина. Таким образом, при использовании этого способа возможно избежать изменения основных свойств, обусловливающих функциональные характеристики данного геля.
Способ приготовления по настоящему изобретению предусматривает получение геля на основе гиалуроновой кислоты или соли гиалуроновой кислоты, предпочтительно подготовленной и сшитой в соответствии с приемами, описанными в предшествующем уровне техники. Например, можно упомянуть сшитые гели по WO 2005/085329, а также сшитые и привитые гели по WO 2005/012364.
По одному частному варианту осуществления настоящего изобретения сшивание осуществляют с помощью би- или полифункциональных веществ, например, выбранных из эпоксидов эпигалогидринов и дивинилсульфона, действующих на гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, несшитых или уже сшитых с одним или несколькими другими полисахаридами природного происхождения или без таких полисахаридов. Предпочтительнее, чтобы сшивание осуществлялось с помощью бутандиол-диглицидилового эфира.
Степень сшивания гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей определяют как выраженное в процентах отношение массы сшивающего агента к массе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, введенных в реакционную смесь в ходе приготовления препарата.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения степень сшивания гидрогеля по изобретению составляет от 0,1% до 25%, предпочтительно от 0,5% до 15% и предпочтительнее от 1,5% до 14%.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения гель может также содержать и другие биосовместимые полимеры (например, полисахариды природного происхождения) и/или другие активные или неактивные вещества, оказывающие положительное воздействие на организм или на гель.
Среди предпочтительных солей гиалуроновой кислоты по настоящему изобретению следует назвать соли гиалуроновой кислоты с катионом, в частности, моно- или дивалентным катионом, выбранным из натрия, калия, магния, кальция, марганца и/или цинка. В частности, наиболее предпочтительными являются соли натрия.
В способе по настоящему изобретению концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, полученная на этапе i), может составлять от 1 мг/мл до 50 мг/мл, предпочтительно от 4 до 14 мг/мл, еще более предпочтительно от 14 до 35 мг/мл.
Молекулярная масса гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, используемых для получения гидрогеля, составляет от 1000 Да до 10×106 Да, предпочтительно от 2.105 Да до 5.106 Да, еще более предпочтительно от 5.105 Да до 4.106 Да.
Важное значение имеет порядок добавления компонентов в гель на основе гиалуроновой кислоты: необходимо ввести гидрохлорид лидокаина в гель и затем перемешать перед добавлением щелочного агента для доведения рН до значений, указанных выше (этап iii). При нарушении этой последовательности часть добавленного гидрохлорида лидокаина (добавленного в виде порошка или в виде раствора с наличием нерастворенных частиц гидрохлорида лидокаина) остается в виде твердых частиц, которые не растворяются. В дальнейшем невозможно получить прозрачный гель, то есть без каких-либо частиц лидокаина, видимых невооруженным глазом (взвешенных частиц в геле), что, как правило, требуется для большого количества вариантов использования, таких, например, как процедуры в сфере дерматологической косметологии.
Концентрация гидрохлорида лидокаина в геле составляет предпочтительно от 0,1 до 50 мг/мл, предпочтительнее от 1 до 30 мг/мл, еще более предпочтительно от 2 до 20 мг/мл.
Щелочной агент можно вводить в гель в твердой форме или в виде чистой или разбавленной жидкости. В случае разбавленной жидкости щелочной агент предпочтительно добавлять в виде водного раствора, достаточно концентрированного, чтобы, таким образом, не вызвать разжижение геля гиалуроновой кислоты.
Количество щелочного агента, введенного в гель, в частности, зависит от типа выбранного щелочного агента, от концентрации гидрохлорида лидокаина в геле, от рН геля перед добавлением гидрохлорида лидокаина, от таких характеристик геля, как концентрация гиалуроновой кислоты, и от желаемых свойств текучести G’ и G” для конечных препаратов, стерилизованных теплом. Специалист в данной области техники сможет выбрать подходящее количество щелочного агента в соответствии с требованиями для разрабатываемого состава.
Щелочной агент предпочтительно выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия или бикарбоната натрия, предпочтительнее в качестве щелочного агента выбирать гидроксид натрия.
Гель с лидокаином по настоящему изобретению имеет концентрацию гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, эквивалентную концентрации гиалуроновой кислоты в геле, не содержащем лидокаин. Таким образом, для того чтобы гель можно было считать эквивалентным с точки зрения концентрации гиалуроновой кислоты, процентная доля разбавления геля по настоящему изобретению, потенциально до некоторой степени разбавленного вследствие добавления щелочного агента (если последний был добавлен в виде раствора), не должна быть больше 2,5% для того, чтобы такой гель можно было считать эквивалентным соответствующему гелю, не содержащему лидокаина.
Процентная доля разбавления геля определяется следующим образом:
Пусть V1 = объем добавленного щелочного раствора,
Пусть V2 = объем геля после добавления гидрохлорида лидокаина и перед добавлением щелочного раствора.
Процент разбавления = V1*100/(V1+V2).
Предпочтительно, чтобы эта процентная доля разбавления геля после добавления щелочного агента была меньше или равна 2,5%, предпочтительно меньше или равна 1,5%, еще более предпочтительно меньше или равна 1%.
Предпочтительно, чтобы значение рН гидрогеля до и после стерилизации составляло от 6,5 до 7,6, предпочтительно от 6,9 до 7,5, еще более предпочтительно от 7,0 до 7,4 и еще более предпочтительно от 7,1 до 7,3.
Стерилизацию геля осуществляют теплом, предпочтительно влажным теплом. Специалист в данной области техники знает, как выбрать цикл тепловой стерилизации (температуру и продолжительность цикла стерилизации), подходящий для стерилизации его препарата. Например, стерилизацию влажным теплом можно проводить при 131°C в течение 1-2 минут, при 130°C - в течение 3 мин, при 125°C - в течение 7 минут, при 121°C - в течение 20 мин, при 121°C - в течение 10 мин или при 100°C в течение 2 часов.
Настоящее изобретение также относится к стерильному инъекционному гидрогелю на основе гиалуроновой кислоты, или одной из ее солей, гидрохлорида лидокаина и щелочного агента, приготовленному по способу, описанному выше, имеющему свойства текучести (в частности, модули С и G”), которые, по существу, соответствуют свойствам текучести такого же гидрогеля, но не содержащего гидрохлорид лидокаина. В частности, неожиданно, гель на основе гиалуроновой кислоты, гидрохлорида лидокаина и щелочного агента, полученный в соответствии с настоящим изобретением, имеет концентрацию гиалуроновой кислоты и реологические свойства (и, следовательно, структуру геля), эквивалентные указанным характеристикам геля без гидрохлорида лидокаина. С более практической точки зрения, доля разбавления гидрогеля по настоящему изобретению, полученного в соответствии со способом, описанным выше, не превышает 2,5%, предпочтительно меньше или равна 1,5%, еще более предпочтительно меньше или равна 1%, относительно такого же гидрогеля без гидрохлорида лидокаина.
Инъекционный гидрогель по настоящему изобретению может быть использован в эстетической медицине (дерматологической косметологии) или в терапии, в частности, для заполнения или замены биологических тканей или дополнительно для разделения, замены или заполнения биологической ткани или разделения объема указанной ткани или дополнительно для дополнения или замены биологической жидкости. Таким образом, он может быть использован, например, для заполнения морщин, ремоделирования лица или тела, или для увеличения объема губ.
Согласно еще одному варианту инъекционный гидрогель по изобретению может быть использован в методике для регидратирования кожи с помощью мезотерапии.
Гидрогель по настоящему изобретению также может быть использован в различных терапевтических процедурах, таких как, например:
- в ревматологии в качестве средства замены, временного пополнения синовиальной жидкости;
- в урологии/гинекологии в качестве средства, позволяющего увеличить объем сфинктера или уретры;
- в офтальмологии в качестве адъюванта при операции по поводу катаракты или при лечении глауком;
- в фармацевтике в качестве геля для высвобождения активных веществ;
- в хирургии для восстановления костной ткани, увеличения объема голосовых связок или для создания хирургических тканей;
- в дерматологии и косметологии для заполнения морщин, маскирования шрамов или увеличения объема губ.
В отношении всех показаний для применения, перечисленных выше, наличие лидокаина в гидрогеле позволяет повысить ощущение комфорта для пациента во время введения и после введения.
Изобретение представляет большой интерес для инъекционных препаратов на основе гиалуроновой кислоты, стерилизованных теплом, совместимых с препаратами, уже продаваемыми на рынке и в состав которых необходимо вводить лидокаин для уменьшения болезненных ощущений во время и после инъекции. Способ по настоящему изобретению, таким образом, обеспечивает возможность предлагать коммерческие препараты с лидокаином, эквивалентные препаратам, которые не содержат лидокаин, в плане концентрации гиалуроновой кислоты и реологических свойств (в частности, модулей G’ и G”), и при этом без изменения структуры гелей и, следовательно, функциональных характеристик этих препаратов.
Способ по настоящему изобретению с добавлением лидокаина, предпочтительно в виде порошка, позволяет варьировать концентрацию анестетика без изменения концентрации гиалуроновой кислоты, при этом возможно введение щелочного агента в более концентрированной форме без изменения реологических свойств указанного гидрогеля.
Таким образом, практикующий врач может использовать на выбор ряд гелей на основе одной и той же концентрации гиалуроновой кислоты: без анестетика, с одной стороны, и с различными концентрациями анестетика, такого как лидокаин, в зависимости от желаемого применения, с другой стороны.
Осуществление изобретения
Изобретение поясняют следующие неограничивающие примеры.
Приготовленные препараты представляют собой гели на основе сшитого гиалуроната натрия (NaHA) в буферном водном растворе (состав: NaCl: 8,0 г/Na2HPO4, 12 H2O: 2,4 г/NaH2PO4, 2 H2O: 0,5 г/1 л воды для инъекционного препарата), содержащие или не содержащие гидрохлорид лидокаина и щелочной агент.
Гиалуронат натрия, используемый для приготовления этих гелей, имеет молекулярную массу, равную 2,5×106 Да или 3,1×106 Да. В качестве сшивающего агента используют бутандиол диглицидиловый эфир (БДДЭ) и используемую степень сшивания определяют следующим образом: масса (БДДЭ)/масса (сухого NaHA).
Введение в гель гидрохлорида лидокаина в виде порошка осуществляют путем добавления необходимого количества соединения (% в пересчете по массе) в гель и перемешивания шпателем в течение 5 минут (для 50 г геля).
Введение щелочного агента в гель осуществляют путем добавления необходимого количества соответствующего соединения (% в пересчете по массе) в виде щелочного водного раствора в гель и перемешивания шпателем в течение 5 минут (для 50 г геля).
Полученные гели помещают в стеклянные шприцы и затем стерилизуют влажным теплом в течение 20 минут при температуре 121°C или в течение 2 минут при температуре 131°C.
Для определения реологических характеристик (в динамическом режиме) используют вискозиметр AR2000 (ТА Instruments) с плоской геометрией 40 мм, воздушным зазором размером 1000 мкм и температурой анализа 25°C.
Пример 1: Демонстрация на основе реологических свойств структурного различия после стерилизации влажным теплом между гелями на основе гиалуроновой кислоты с гидрохлоридом лидокаина и без гидрохлорида лидокаина и с гидрохлоридом лидокаина и гидроксидом натрия.
Пусть А будет гелем на основе сшитого NaHA.
Этот гель получают путем гидратирования гиалуроната натрия с молекулярной массой 2,5×106 Да в 1%-ном по массе водном растворе гидроксида натрия путем добавления сшивающего агента БДДЭ для получения степени сшивания 9%, путем сшивания в течение 2 часов при 50°C и путем диализа геля в течение 24 часов (регенерированная целлюлоза, предел разделения: молярная масса =60 кДа). Гель, полученный таким образом, имеет концентрацию гиалуроната натрия 22,5 мг/мл и рН 7,07.
После перемешивания в течение 10 минут с помощью шпателя гель А, полученный таким образом, разделяют на три фракции равной массы (50 г).
Пусть В будет фракцией №1. В эту фракцию добавляют 0,3% гидрохлорида лидокаина в виде порошка. Гель перемешивают шпателем в течение 5 минут. Теперь значение рН равно 6,81.
Пусть С будет фракцией №2. В эту фракцию добавляют 0,3% гидрохлорида лидокаина в виде порошка и перемешивают шпателем в течение 5 минут. Затем добавляют 275 мкл 1%-ного по массе водного раствора гидроксида натрия и перемешивают шпателем в течение 5 минут. Теперь значение рН равно 7,27.
Пусть D будет фракцией №3. Гель перемешивают шпателем в течение 10 минут. Измеренное значение рН равно 7,07.
Приготовленные гели помещают в стеклянные шприцы и затем стерилизуют теплом (121°C, 20 мин).
Пусть В, С и D будут гелями, полученными на основе фракций В, С и D, соответственно.
Проводят измерение реологических свойств (частотное сканирование - от 0,01 до 100 Гц) для каждого из гелей В, С и D.
Проводят сравнение значений G’ (=модуля упругости), G” (= модуля вязкости) и тангенса δ=G”/G’ при частоте 1 Гц, результаты представлены в таблице 1.
Гели С (по изобретению) и D (эталонный гель без лидокаина) имеют эквивалентные реологические свойства (текучести) в отличие от гелей существующего уровня техники с лидокаином.
Гель В с одним только лидокаином имеет свойства текучести, которые отличны (G’ выше, тангенс 5 меньше) от свойств текучести гелей С и D. Его поведение в тканях во время и после инъекции, таким образом, отлично от поведения эталонного геля D без лидокаина.
Гели С и Д имеют эквивалентные концентрации гиалуроната натрия (гель С был только незначительно разбавлен (порядка 0,5%) из-за добавления раствора гидроксида натрия).
Пример 2: Демонстрация на основе реологических свойств структурного различия после стерилизации влажным теплом между гелями на основе гиалуроновой кислоты с гидрохлоридом лидокаина и без гидрохлорида лидокаина и с гидрохлоридом лидокаина и гидроксидом натрия.
Пусть Е будет гелем на основе сшитого NaHA.
Этот гель получают путем гидратирования гиалуроната натрия с молекулярной массой 2,5×106 Да в 1%-ном по массе растворе гидроксида натрия, путем добавления сшивающего агента БДДЭ для получения степени сшивания 11%, путем сшивания в течение 2 часов при 50°C и путем диализа геля в течение 24 часов (регенерированная целлюлоза, предел разделения: молярная масса =60 кДа). Гель, полученный таким образом, имеет концентрацию гиалуроната натрия 22,7 мг/мл и рН 7,12.
После перемешивания в течение 10 минут с помощью шпателя полученный таким образом гель Е разделяют на три фракции равной массы (50 г).
Пусть F будет фракцией №1. В эту фракцию добавляют 0,3% гидрохлорида лидокаина в виде порошка. Гель перемешивают шпателем в течение 5 минут. Теперь значение рН равно 6,79.
Пусть g будет фракцией №2. В эту фракцию добавляют 0,3% гидрохлорида лидокаина в виде порошка и затем перемешивают шпателем в течение 5 минут. Затем добавляют 138 мкл 2%-ного по массе водного раствора гидроксида натрия и перемешивают шпателем в течение 5 минут. Значение рН равно 7,25.
Пусть Н будет фракцией №3. Гель перемешивают шпателем в течение 10 минут. Измеренное значение рН равно 7,12.
Приготовленные гели помещают в стеклянные шприцы и затем стерилизуют теплом (121°C, 20 мин). Пусть F, g и Н будут гелями, полученными на основе фракций F, g и Н, соответственно.
Проводят измерение реологических свойств (частотное сканирование - от 0,01 до 100 Гц) для каждого из гелей F, g и Н.
Проводят сравнение значений G’ (=модуля упругости), G” (=модуля вязкости) и тангенса δ=G”/G’ при частоте 1 Гц, результаты приведены в таблице 2 ниже.
Следует отметить, что гели g (по изобретению) и Н (эталонный гель без лидокаина) имеют эквивалентные свойства текучести.
Геля F с одним только лидокаином имеет свойства текучести, которые отличаются (G’ выше, тангенс 8 меньше) от реологических свойств гелей g и Н. Его поведение в тканях во время и после инъекции, таким образом, отлично от поведения эталонного геля Н без лидокаина.
Гели g и Н имеют эквивалентные концентрации гиалуроната натрия (гель g был только незначительно разбавлен (порядка 0,3%) вследствие добавления раствора гидроксида натрия).
Сравнительный пример 3: Разбавление геля, полученного в соответствии с известным уровнем техники.
Гель получают в соответствии со способом приготовления, описанным в заявке на патент WO 2010/015901, в соответствии с которым лидокаин добавляют в виде водного раствора.
В 50 мл геля Е из примера 2, имеющего значение рН, равное 7,12, добавляют 32 мкл 1%-ного по массе водного раствора гидроксида натрия и затем перемешивают шпателем в течение 5 минут. Измеренное значение рН равно 7,22.
Также готовят водный раствор гидрохлорида лидокаина. Для этого вводят 1 г гидрохлорйда лидокаина в 10 мл воды для инъекционного препарата и фильтруют этот раствор через фильтр с размером пор 0,2 мкм. Можно видеть, что эта концентрация гидрохлорида лидокаина в растворе близка к пределу насыщения, так как если в раствор добавить больше гидрохлорида лидокаина, как представляется, эта дополнительная порция гидрохлорида лидокаина не сможет раствориться.
Затем вводят 1,72 мл раствора гидрохлорида лидокаина, приготовленного заранее, в 50 мл геля и затем перемешивают шпателем в течение 5 минут (что приводит к увеличению объема геля приблизительно на 3,4%).
Приготовленный гель помещают в стеклянный шприц, а затем стерилизуют влажным теплом (121°C, 20 мин). Можно видеть, что гель прозрачен, не содержит частиц, видимых невооруженным глазом.
Способ приготовления, описанный в заявке на патент WO 2010/015901, таким образом, в частности, позволяет получить гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты и лидокаина. Тем не менее, этот способ подразумевает добавление раствора гидрохлорида лидокаина, что приводит к значительно большему увеличению объема геля, чем увеличение объема по настоящему изобретению, в котором предполагается добавление лидокаина гидрохлорида не в виде раствора, а в виде порошка.
Сравнительный пример 4: Наличие белых частиц в геле.
В 50 мл геля Е из примера 2, имеющего рН, равное 7,12, добавляют 32 мкл 1%-ного по массе водного раствора гидроксида натрия и затем перемешивают шпателем в течение 5 минут. Измеренное значение рН равно 7,22.
Затем добавляют 0,3% гидрохлорида лидокаина и перемешивают шпателем в течение 5 минут. Видно, что, в отличие от способа приготовления по настоящему изобретению, добавление гидрохлорида лидокаина в виде порошка после доведения рН до уровня приблизительно 7,2 приводит к появлению в смеси белых частиц лидокаина, которые в дальнейшем не растворяются в геле. Это также показывает, насколько важен порядок введения соединений в гель на основе гиалуроновой кислоты.
Пример 5: Стабильность геля по изобретению - сравнение со стабильным гелем по предшествующему уровню техники.
Гель на основе сшитого NaHA получают путем гидратирования гиалуроната натрия с молекулярной массой 3,1×106 Да в 1%-ном по массе растворе гидроксида натрия, путем добавления сшивающего агента БДДЭ для получения степени сшивания 9,2%, путем сшивания в течение 2 часов при 50°C и путем диализа в течение 24 часов (регенерированная целлюлоза, предел разделения: молярная масса =60 кДа). Гель, полученный таким способом, имеет концентрацию гиалуроната натрия 24,9 мг/мл и рН 7,08.
Затем добавляют 0,3% гидрохлорида лидокаина и перемешивают гель шпателем в течение 5 минут. Измеренное значение рН составляет 6,77.
Наконец, добавляют 144 мкл 2%-ного по массе водного раствора гидроксида натрия и перемешивают шпателем в течение 5 минут. Конечное значение рН составляет 7,26.
Приготовленный таким образом гель помещают в стеклянные шприцы и затем стерилизуют теплом (131°C, 2 мин).
Пусть X будет полученным гелем. Гель X имеет однородный вид, прозрачен, не содержит частиц, видимых невооруженным глазом.
Измеряют рН и осмолярность геля X. Полученные результаты:
- рН=7,23 при температуре 23°C
- осмолярность =316 мОсм/кг
Концентрацию гидрохлорида лидокаина геля X анализируют путем ВЭЖХ (HPLC) в трех различных шприцах для подтверждения однородности активного ингредиента в геле. Для трех испытанных шприцев получено среднее значение 0,29±0,01 мг/мл.
Измеряют реологические свойства геля X (частотное сканирование - от 0,01 до 100 Гц), которые сгруппированы в таблице 3 ниже.
Стабильность геля X во времени затем сравнили с препаратом с лидокаином по предшествующему уровню техники, считающимся стабильным.
Препаратом для сравнения является Juvederm® Ultra 3, коммерческий препарат на основе сшитого NaHA (25 мг/мл) и лидокаина (3 мг/мл, т.е. 0,3% по массе), полученный с помощью способа приготовления (WO 2010/015901), отличного от способа приготовления по настоящему изобретению.
Стабильность обоих препаратов во времени оценивают по реологическим свойствам в t=0, t=3 месяца и t=6 месяцев, при этом препараты хранятся при температуре хранения 40°C. Получены следующие значения G’ (= модуль упругости) при 1 Гц, сгруппированные в таблице 4 ниже:
Оба препарата: Гель X и Juvéderm® Ultra 3 - показывают эквивалентные, зависимые от времени изменения реологических свойств.
Способ по настоящему изобретению, таким образом, позволяет получить гидрогель гиалуроновой кислоты, который характеризуется с реологической точки зрения ухудшением свойств, эквивалентным ухудшению таких свойств гелей по предшествующему уровню техники, которые считаются стабильными во времени.
Claims (38)
1. Способ получения инъекционного гидрогеля на основе сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей и лидокаина, включающий в себя следующие последовательные этапы:
i) приготовление геля на основе сшитой гиалуроновой кислоты или одной из ее солей,
ii) добавление в указанный гель гидрохлорида лидокаина в виде порошка и затем перемешивание,
iii) доведение рН до значения в диапазоне от 6,5 до 7,6 путем добавления щелочного агента в смесь гель + гидрохлорид лидокаина и гомогенизация всей смеси, обеспечивающие получение гидрогеля, не содержащего взвешенные твердые частицы лидокаина,
iv) стерилизация гидрогеля теплом.
2. Способ по п. 1, в котором концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, полученная на этапе i), составляет от 1 мг/мл до 50 мг/мл.
3. Способ по п. 2, в котором концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, полученная на этапе i), составляет от 4 до 40 мг/мл.
4. Способ по п. 3, в котором концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, полученная на этапе i), составляет от 14 до 35 мг/мл.
5. Способ по п. 1 или 2, в котором молекулярная масса гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, используемых для получения гидрогеля, составляет от 1000 Да до 10×106 Да.
6. Способ по п. 5, в котором молекулярная масса гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, используемых для получения гидрогеля, составляет от 2×105 Да до 5×106 Да.
7. Способ по п. 6, в котором молекулярная масса гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, используемых для получения гидрогеля, составляет от 5×105 Да до 4×106 Да.
8. Способ по п. 1, в котором гиалуроновую кислоту или одну из ее солей сшивают с помощью би- или полифункциональных веществ.
9. Способ по п. 8, в котором би- или полифункциональные вещества выбирают из эпоксидов, эпигалогидринов и дивинилсульфона.
10. Способ по п. 8, в котором степень сшивания гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 0,1% до 25%.
11. Способ по п. 10, в котором степень сшивания гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 0,5% до 15%.
12. Способ по п. 11, в котором степень сшивания гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1,5% до 14%.
13. Способ по п. 1, в котором концентрация гидрохлорида лидокаина в геле составляет от 0,1 до 50 мг/мл.
14. Способ по п. 13, в котором концентрация гидрохлорида лидокаина в геле составляет от 1 до 30 мг/мл.
15. Способ по п. 14, в котором концентрация гидрохлорида лидокаина в геле составляет от 2 до 20 мг/мл.
16. Способ по п. 1, в котором щелочной агент выбирают из бикарбоната натрия, гидроксида натрия или гидроксида калия.
17. Способ по п. 1, в котором процентная доля разбавления геля после добавления щелочного агента меньше или равна 2,5%.
18. Способ по п. 17, в котором процентная доля разбавления геля после добавления щелочного агента меньше или равна 1,5%.
19. Способ по п. 18, в котором процентная доля разбавления геля после добавления щелочного агента меньше или равна 1%.
20. Способ по п. 1, в котором рН гидрогеля до и после стерилизации составляет от 6,5 до 7,6.
21. Способ по п. 20, в котором рН гидрогеля до и после стерилизации составляет от 6,9 до 7,5.
22. Способ по п. 21, в котором рН гидрогеля до и после стерилизации составляет от 7,0 до 7,4.
23. Способ по п. 22, в котором рН гидрогеля до и после стерилизации составляет от 7,1 до 7,3.
24. Способ по п. 1, в котором стерилизацию гидрогеля осуществляют влажным теплом.
25. Стерильный инъекционный гидрогель на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, гидрохлорида лидокаина и щелочного агента, полученный способом по одному из предыдущих пунктов, имеющий свойства текучести, эквивалентные свойствам текучести такого же гидрогеля, но не содержащего гидрохлорид лидокаина.
26. Инъекционный гидрогель по п. 25, применяемый в эстетической медицине или терапевтической медицине.
27. Инъекционный гидрогель по п. 25, применяемый для заполнения или замены биологических тканей, или применяемый для заполнения морщин, ремоделирования лица или тела, маскирования шрамов или увеличения объема губ, или применяемый в методике для регидратации кожи путем мезотерапии.
28. Инъекционный гидрогель по п. 25, применяемый для разделения, замены или заполнения биологической ткани или увеличения объема указанной ткани.
29. Инъекционный гидрогель по п. 25, применяемый:
- в ревматологии в качестве средства замены, временного пополнения синовиальной жидкости,
- в урологии/гинекологии в качестве средства, позволяющего увеличить объем сфинктера или уретры,
- в офтальмологии в качестве адъюванта при операции по поводу катаракты или при лечении глауком,
- в фармацевтике в качестве геля для высвобождения активных веществ или
- в хирургии для восстановления костной ткани, увеличения объема голосовых связок или для создания хирургических тканей.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1359338 | 2013-09-27 | ||
| FR1359338 | 2013-09-27 | ||
| PCT/EP2014/002628 WO2015043757A1 (en) | 2013-09-27 | 2014-09-26 | Method for obtaining an injectable hydrogel based on hyaluronic acid containing lidocaine added in powder form, and an alkaline agent, sterilized with heat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016110605A RU2016110605A (ru) | 2017-11-01 |
| RU2016110605A3 RU2016110605A3 (ru) | 2018-06-28 |
| RU2671837C2 true RU2671837C2 (ru) | 2018-11-07 |
Family
ID=49876829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016110605A RU2671837C2 (ru) | 2013-09-27 | 2014-09-26 | Способ получения инъекционного гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего лидокаин и щелочной агент, стерилизованного теплом |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10272181B2 (ru) |
| EP (1) | EP3049055B1 (ru) |
| KR (1) | KR102277655B1 (ru) |
| CN (1) | CN105705137B (ru) |
| BR (1) | BR112016006684B1 (ru) |
| CA (1) | CA2923742C (ru) |
| ES (1) | ES2668981T3 (ru) |
| LT (1) | LT3049055T (ru) |
| PL (1) | PL3049055T3 (ru) |
| RU (1) | RU2671837C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015043757A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2776378C1 (ru) * | 2018-12-21 | 2022-07-19 | ЭлДжи КЕМ, ЛТД. | Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, имеющий прекрасные заполняющие свойства |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10456347B2 (en) | 2015-11-24 | 2019-10-29 | Bmi Korea Co., Ltd | Composition for injection of hyaluronic acid, containing hyaluronic acid derivative and DNA fraction, and use thereof |
| US11491179B2 (en) | 2017-04-12 | 2022-11-08 | Urigen Pharmaceuticals, Inc. | Article of manufacture comprising local anesthetic, buffer, and glycosaminoglycan in syringe with improved stability |
| WO2019001784A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION |
| IT201800001890A1 (it) * | 2018-01-25 | 2019-07-25 | Fidia Farm Spa | Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio |
| US11439537B2 (en) | 2020-04-10 | 2022-09-13 | Paul Phillips | Opthalmic cannulated wound-stabilizing blade and method of using same |
| CN115671030A (zh) * | 2021-07-21 | 2023-02-03 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种能用水光针注射的含黑素细胞的透明质酸钠水凝胶、制备方法及应用 |
| CN114404355B (zh) * | 2021-12-28 | 2024-05-24 | 常州药物研究所有限公司 | 透明质酸钠凝胶及其制备方法、应用 |
| CN114712530B (zh) * | 2022-04-18 | 2023-10-24 | 哈尔滨敷尔佳科技股份有限公司 | 提高重组胶原蛋白填充剂稳定性的湿热灭菌方法 |
| KR102493003B1 (ko) * | 2022-05-09 | 2023-01-27 | 구태훈 | 히알루론산과 리도카인을 포함하는 관절활액 보충재용 조성물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2351367C2 (ru) * | 2003-12-22 | 2009-04-10 | Аника Терапьютикс, Инк. | Композиция со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей |
| WO2010015901A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Allergan Industrie Sas | Hyaluronic acid-based gels including anesthetic agents |
| US20110201571A1 (en) * | 2008-11-07 | 2011-08-18 | Anteis S.A. | Heat sterilised injectable composition of hyaluronic acid or one of the salts thereof, polyols and lidocaine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9202128D0 (sv) * | 1992-07-09 | 1992-07-09 | Astra Ab | Precipitation of one or more active compounds in situ |
| WO2005012364A2 (fr) | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Anteis S.A. | Matrice complexe a usage biomedical |
| FR2865737B1 (fr) | 2004-02-03 | 2006-03-31 | Anteis Sa | Gel reticule biocompatible |
| PT1817347T (pt) * | 2004-11-24 | 2017-07-21 | Albumedix As | Resumo |
| US20120071437A1 (en) | 2007-07-30 | 2012-03-22 | Allergan, Inc. | Tunable crosslinked polysaccharide compositions |
-
2014
- 2014-09-26 LT LTEP14777521.7T patent/LT3049055T/lt unknown
- 2014-09-26 CA CA2923742A patent/CA2923742C/en active Active
- 2014-09-26 ES ES14777521.7T patent/ES2668981T3/es active Active
- 2014-09-26 EP EP14777521.7A patent/EP3049055B1/en active Active
- 2014-09-26 RU RU2016110605A patent/RU2671837C2/ru active
- 2014-09-26 KR KR1020167010936A patent/KR102277655B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-26 US US15/024,433 patent/US10272181B2/en active Active
- 2014-09-26 WO PCT/EP2014/002628 patent/WO2015043757A1/en active Application Filing
- 2014-09-26 BR BR112016006684-7A patent/BR112016006684B1/pt active IP Right Grant
- 2014-09-26 PL PL14777521T patent/PL3049055T3/pl unknown
- 2014-09-26 CN CN201480053531.5A patent/CN105705137B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2351367C2 (ru) * | 2003-12-22 | 2009-04-10 | Аника Терапьютикс, Инк. | Композиция со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей |
| WO2010015901A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Allergan Industrie Sas | Hyaluronic acid-based gels including anesthetic agents |
| US20110201571A1 (en) * | 2008-11-07 | 2011-08-18 | Anteis S.A. | Heat sterilised injectable composition of hyaluronic acid or one of the salts thereof, polyols and lidocaine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ballin A.C., Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 02.08.2013. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2779473C1 (ru) * | 2018-12-20 | 2022-09-08 | ЭлДжи КЕМ, ЛТД. | Наполнитель, имеющий прекрасные свойства наполнителя, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты |
| RU2776378C1 (ru) * | 2018-12-21 | 2022-07-19 | ЭлДжи КЕМ, ЛТД. | Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, имеющий прекрасные заполняющие свойства |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2668981T3 (es) | 2018-05-23 |
| KR20160075535A (ko) | 2016-06-29 |
| RU2016110605A3 (ru) | 2018-06-28 |
| US10272181B2 (en) | 2019-04-30 |
| CA2923742A1 (en) | 2015-04-02 |
| CN105705137A (zh) | 2016-06-22 |
| KR102277655B1 (ko) | 2021-07-15 |
| WO2015043757A1 (en) | 2015-04-02 |
| EP3049055A1 (en) | 2016-08-03 |
| RU2016110605A (ru) | 2017-11-01 |
| CA2923742C (en) | 2021-02-16 |
| BR112016006684B1 (pt) | 2022-11-29 |
| CN105705137B (zh) | 2020-03-27 |
| PL3049055T3 (pl) | 2019-05-31 |
| BR112016006684A2 (pt) | 2017-08-01 |
| LT3049055T (lt) | 2018-07-25 |
| US20160228613A1 (en) | 2016-08-11 |
| EP3049055B1 (en) | 2018-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2671837C2 (ru) | Способ получения инъекционного гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего лидокаин и щелочной агент, стерилизованного теплом | |
| US11992580B2 (en) | Method of soft tissue augmentation | |
| DK2676658T3 (en) | Heat sterilized composition for injection based on hyaluronic acid, polyol (s) and lidocaine | |
| RU2496473C2 (ru) | Гели на основе гиалуроновой кислоты, включающие обезболивающие агенты | |
| RU2419415C2 (ru) | Вязкоупругий гель для применения в дерматологии | |
| JP6491199B2 (ja) | ヒアルロン酸の架橋方法；注射用ハイドロゲルの調製方法；得られるハイドロゲル；得られるハイドロゲルの使用 | |
| RU2715234C2 (ru) | Имплантаты для моделирования, увеличения или коррекции частей лица, например подбородка | |
| JP2015526489A (ja) | 少なくとも１種のヒアルロン酸及びリン酸アスコルビルマグネシウムを含有する滅菌組成物 | |
| JP2015526537A (ja) | ヒアルロン酸に基づく組成物の調製方法 | |
| BRPI0718615B1 (pt) | processo para produzir um material elástico a partir de tropoelastina e material elástico | |
| ES2836473T3 (es) | Método de preparación de una composición basada en ácido hialurónico | |
| ES2912967T3 (es) | Relleno dérmico a base de ácido hialurónico reticulado, partículas de material de fosfato de calcio y carboximetilcelulosa, un proceso para prepararlo y sus usos | |
| ES2705231T3 (es) | Método para preparar una composición basada en ácido hialurónico | |
| WO2022139614A1 (ru) | Композиционный материал для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи и способ его получения |