IT201800001890A1 - Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio - Google Patents
Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio Download PDFInfo
- Publication number
- IT201800001890A1 IT201800001890A1 IT201800001890A IT201800001890A IT201800001890A1 IT 201800001890 A1 IT201800001890 A1 IT 201800001890A1 IT 201800001890 A IT201800001890 A IT 201800001890A IT 201800001890 A IT201800001890 A IT 201800001890A IT 201800001890 A1 IT201800001890 A1 IT 201800001890A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- local anesthetic
- compositions according
- ropivacaine
- kda
- Prior art date
Links
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 45
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 39
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 34
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 18
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 18
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 15
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N Amide-Hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 7
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 5
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 4
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 4
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical group CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims description 3
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 17
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 15
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 206010061159 Foot deformity Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001963 Hallux Valgus Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940052294 amide local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002802 cardiorespiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012321 colectomy Methods 0.000 description 1
- 238000010878 colorectal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical class CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229940042577 exparel Drugs 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 208000018299 prostration Diseases 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE POSTOPERATORIO”
L’invenzione riguarda composizioni farmaceutiche in forma di gel comprendenti un anestetico locale di tipo ammidico.
Stato della tecnica
Il dolore postoperatorio è una risposta complessa al trauma tissutale causato dall'atto chirurgico, che induce ipersensibilità del sistema nervoso centrale. Il dolore post operatorio può insorgere in seguito a qualsiasi procedura chirurgica, e aumenta il rischio di complicanze post-intervento, interferendo anche con il recupero e il ritorno del paziente alle normali attività. Il processo di guarigione, infatti, viene fortemente rallentato dalla impossibilità per il paziente di muoversi in autonomia, di nutrirsi e riuscire a dormire senza avvertire dolore, in considerazione del fatto che il dolore viene avvertito anche in distretti lontani da quello su cui si è intervenuti. Il dolore inoltre induce nel paziente uno stato di prostrazione psicologica che aggrava ulteriormente il quadro clinico generale. Un'attenta gestione del dolore postoperatorio è oggi essenziale e, considerata un diritto fondamentale del paziente, è fortemente promossa anche dall’Organizzazione Mondiale della Sanità.
La percezione del dolore dipende non solo dal tipo di intervento subìto (gli interventi addominali o toracici sono più dolorosi rispetto alle procedure che coinvolgono gli arti, e le incisioni toraciche e addominali causano dolore ancora più intenso quando sono stati interessati il peritoneo o la pleura) ma anche dalle condizioni soggettive, quali pregresse esperienze dolorose, ansietà, predisposizione genetica; ecco perché i sanitari cercano di attuare le misure di analgesia adeguandole all'intensità riportata da ogni singolo paziente, che può essere correttamente misurata con l'uso di apposite scale di valutazione del dolore. Tra le varie scale disponibili sono oggi molto impiegate le cosiddette scale unidimensionali, facilmente somministrabili, in cui l’unico parametro considerato è l’espressione della quantità di dolore percepita dal paziente. Le più note sono la scala NRS (Numerical Rating Scale - Downie et al, Ann Rheum Dis, 1978, 378-381) in cui l’operatore chiede al paziente di esprimere verbalmente quanto dolore sente su una scala da 0 a 10 (0=nessun dolore; 10=massimo dolore) e la VAS (Visual Analogical Scale - Scott, Huskisson, Pain, 1976, 2, 175-184) in cui il dolore avvertito viene indicato dal paziente su una linea, una sorta di righello, lunga 10 cm. È quest’ultima una scala largamente utilizzata perché di facile comprensione da parte del paziente, anche di età pediatrica. Altre scale più complesse vengono usate in caso di pazienti non in grado di esprimersi, o affetti da patologie concomitanti che impediscono una corretta espressione verbale e/o motoria.
La gestione del dolore postoperatorio è vincolata alla terapia farmacologica. Per alleviare il dolore durante e subito dopo l’intervento chirurgico di solito si utilizzano farmaci per via endovenosa; si tratta generalmente di oppioidi il cui uso, a causa dei pesanti effetti collaterali, è limitato a periodi di tempo piuttosto brevi.
Quando il paziente è in grado di farlo e il quadro clinico generale lo permette, si passa alla somministrazione di farmaci per via orale, quali ad esempio paracetamolo, FANS tradizionali o COX-2, i cui effetti collaterali sono ben noti. Un ulteriore approccio al trattamento del dolore post operatorio prevede il blocco nervoso mediante l’impiego di anestetici locali. In relazione al tipo di intervento, l’analgesia da blocco nervoso può essere periferica, quando l’anestetico viene somministrato localmente lungo il decorso di un nervo, o centrale, quando l’anestetico viene somministrato in prossimità delle radici posteriori spinali dei nervi. L’analgesia periferica porta sollievo alla zona precisa del corpo innervata da quello specifico nervo che viene anestetizzato, ad esempio un braccio o una gamba, e viene ottenuta generalmente mediante iniezioni intradermiche in prossimità del nervo da bloccare; l’analgesia centrale agisce in modo molto più ampio, e viene somministrata mediante iniezione nello spazio epidurale attraverso cateteri o pompe, che possono essere lasciati in sede anche per più giorni dopo un intervento. Si tratta sempre e comunque di una terapia che inizia dopo l’intervento chirurgico.
Gli anestetici locali più impiegati in questi casi sono Lidocaina, Bupivacaina, Etidocaina, Ropivacaina, o analoghi, comunemente definiti “ammidici”. Si tratta di molecole lipofile, farmacologicamente attive nella loro forma basica che è in grado di penetrare le membrane delle cellule nervose, ma scarsamente solubili in acqua e pertanto disponibili in commercio nella loro forma protonata e salificata (di solito con acido cloridrico), meno attiva. L’analgesia, locale o centrale, con anestetici locali ha una durata molto breve, a causa del veloce riassorbimento del principio attivo nel circolo ematico, che è tanto più veloce quanto più la zona trattata è vascolarizzata. A ciò si può porre rimedio, soprattutto per il blocco periferico, associando l’anestetico locale ad un vasocostrittore. In tal caso sono però necessarie somministrazioni ripetute ad intervalli di tempo relativamente brevi. Inoltre, considerata la loro liposolubilità, gli anestetici locali amidici tendono ad accumularsi nel grasso presente nei tessuti, e quindi somministrazioni ripetute o a dosaggi maggiorati possono facilmente far insorgere non solo forme di dipendenza ma anche effetti collaterali importanti, sia a livello neurologico (sonnolenza, senso di ebbrezza, tinniti, disturbi visivi, agitazione sino ad arrivare a convulsioni, coma e depressione cardiorespiratoria) sia a livello cardiaco (turbe del ritmo, extrasistoli ventricolari, tachicardie ventricolari e sopraventricolari e difetti di conduzione). In generale, quindi, per avere una soppressione del dolore efficace e duratura, minimizzando i rischi legati all’anestetico stesso, nella pratica clinica si tende ad associare all’anestetico locale un FANS per via orale.
Per migliorare la durata dell’effetto analgesico sono state studiate associazioni di un anestetico con un carrier da cui esso venga poi rilasciato.
Sono note in particolare associazioni con carrier di natura idrofobica, per affinità con la forma attiva del principio attivo stesso; per esempio, è stata messa a punto una formulazione iniettabile a base di microsfere lipidiche biodegradabili contenenti al loro interno bupivacaina, che viene rilasciata gradualmente (Exparel®). La formulazione è applicabile esclusivamente per via iniettiva e spesso induce rossore, prurito ed eritema nel sito di iniezione ma soprattutto ha un effetto di durata breve, non superando le 24 ore. Altri tentativi sono stati fatti impiegando una matrice di acido polilattico, poliglicolico ed i relativi copolimeri, poliortoesteri, etc., in grado di rilasciare un anestetico locale associato ad un FANS. In questo caso, data la somministrazione concomitante di due principi attivi, si può facilmente ricadere in consistenti problemi di tossicità ed eventi avversi (US2017035777). Non va inoltre trascurata la possibilità che l’anestetico locale venga in qualche modo trattenuto all’interno di un veicolo che gli sia chimicamente affine, col rischio di accumuli indesiderati e con conseguente alterazione del profilo di farmacocinetica. Per superare questo aspetto altri tentativi sono stati fatti usando matrici idrofiliche in cui viene inglobato l’anestetico locale nella sua forma di cloridrato, meno attiva ma disponibile in commercio ed affine alla natura della matrice stessa; per esempio US2010266693 associa bupivacaina HCl ad una matrice di acido ialuronico e di fibrinogeno. Lu et al. (Arch Med Sci, 2013, 9, 614-621) descrivono l’impiego di Ropivacaina HCl insieme a polimeri idrofili. Se da un lato la matrice idrofila ha una migliore biocompatibilità, incorpora senza difficoltà il sale di Ropivacaina e non determina l’effetto accumulo, dall’altro i risultati ottenuti in termini di efficacia e durata dell’analgesia sono stati insoddisfacenti: infatti, dopo un intenso e non desiderato burst iniziale, l’effetto analgesico si esaurisce in un arco di tempo piuttosto breve, per le ragioni già descritte.
Descrizione dell'invenzione
Si è ora trovato che è possibile ottenere un rilascio prolungato di un anestetico locale di tipo ammidico incorporandolo in forma basica, lipofila, in una matrice idrofila comprendente un derivato di acido ialuronico.
L'invenzione ha pertanto per oggetto composizioni farmaceutiche in forma di gel comprendenti una matrice idrofila costituita da un derivato dell’acido ialuronico in cui è contenuto un anestetico locale di tipo ammidico in forma basica. Le composizioni dell’invenzione sono particolarmente utili nel trattamento del dolore post operatorio derivante da qualsiasi tipo di intervento chirurgico, in modo particolare dopo interventi di tipo ortopedico, ed esercitano la loro attività analgesica fino a 5 giorni dall’applicazione.
La somministrazione può avvenire contestualmente all’intervento chirurgico per diverse vie, per esempio per iniezione e/o infiltrazione nei tessuti circostanti la ferita chirurgica, per instillazione diretta nella ferita aperta, per semplice applicazione topica mediante spalmatura. L'effetto analgesico si protrae per un tempo sorprendentemente lungo, arrivando fino a 5 giorni soprattutto quando la somministrazione è effettuata nei tessuti circostanti una ferita, in modo particolare in ferite da chirurgia ortopedica.
L’invenzione ha anche per oggetto il processo di preparazione di tali composizioni farmaceutiche, che comprende l'aggiunta del derivato di acido ialuronico ad una sospensione acquosa dell'anestetico locale in forma basica ottenuta per neutralizzazione con basi opportune di una soluzione acquosa dei sali, in particolare del sale cloridrato dell'anestetico locale.
Il processo, che può essere effettuato secondo la modalità “one pot”, intrappola l’anestetico locale nella sua forma attiva, lipofila e basica, all’interno delle maglie della matrice idrofila costituita dal derivato dell' acido ialuronico.
Ulteriore oggetto dell’invenzione è un sistema di rilascio controllato (Drug Delivery System) comprendente una matrice costituita da un derivato dell’acido ialuronico in grado di rilasciare in modo controllato un anestetico locale nella sua forma basica.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Anestetici locali di tipo ammidico comprendono Lidocaina, Bupivacaina, Etidocaina, Ropivacaina. La Ropivacaina è particolarmente preferita, in virtù delle sue caratteristiche farmaco-tossicologiche.
L’acido ialuronico (HA), è un etero-polisaccaride a catena lineare composto da residui alternati di acido D-glucuronico e N-acetil-D-glucosammina, con peso molecolare (PM) medio che può variare tra 50.000 e 13 x 10<6 >Da, a seconda della fonte dalla quale viene ottenuto e dai metodi di preparazione impiegati. Per peso molecolare medio si intende il peso molecolare medio ponderale calcolato col metodo della “intrinsic viscosity” (Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986, 363-377).
L’acido ialuronico è ubiquitariamente presente nel nostro organismo, dove svolge una serie infinita di attività che vanno dal supporto meccanico delle cellule di molti tessuti come la pelle, i tendini, i muscoli e la cartilagine, alla modulazione di numerosi e diversi processi relativi alla fisiologia e alla biologia della cellula (proliferazione, migrazione, differenziamento cellulare e angiogenesi) sino all’idratazione dei tessuti e alla lubrificazione delle articolazioni. Più recentemente è stato dimostrato che HA agisce anche come antiinfiammatorio, modulando la liberazione di citochine infiammatorie, in particolare IL-1, ed è inoltre in grado di legarsi a recettori specifici degli oppioidi mimando un effetto analgesico.
Grazie alla sua peculiare struttura chimica, l' HA può essere variamente trasformato attraverso opportune reazioni chimiche in derivati che mantengono le caratteristiche biologiche del polimero di partenza, ma se ne differenziano sotto il profilo chimico-fisico e sono quindi adatti ad una molteplicità di applicazioni.
Secondo l'invenzione il derivato di acido ialuronico nelle composizioni dell’invenzione è scelto tra i seguenti gruppi di derivati:
• derivati autocrosslinkati, ottenuti per esterificazione interna, con un grado di esterificazione non superiore al 20%, preferibilmente tra lo 0,05 e il 10%, ed ancor più preferibilmente compreso tra 4 e 5% e preparati a partire da HA con PM medio ponderale compreso tra 160 e 230 kDa, preferibilmente 200 kDa;
• derivati crosslinkati, ottenuti mediante l’impiego di agenti crosslinkanti quali BDDE (1,4-Butanediol diglycidyl ether), con un grado di derivatizzazione tra 2,5 e 25% molare, preferibilmente tra 5 e 15% molare (rispetto all’unità ripetitiva dell’acido ialuronico) e preparati a partire da HA con PM medio ponderale compreso tra 500 e 730 kDa;
• derivati ammidici, cioè le ammidi tra il carbossile di HA ed il gruppo amminico di ammine della serie alifatica, arilalifatica, cicloalifatica, aromatica, ciclica ed eterociclica, con un grado di ammidazione che va dallo 0,1 al 50% e preparati a partire da HA con PM medio ponderale compreso tra 500 e 730 kDa, come descritto in EP1095064.
Sono preferiti i derivati ammidici della serie alifatica, in particolare le ammidi esadecilica, octadecilica o dodecilica, più preferibilmente l’ammide esadecilica (HYADD®-4) preparata da un HA con PM ponderale compreso tra 500 kDa e 730 kDa, ed avente un grado di derivatizzazione (ammidazione) compreso tra 0,1% e 10% molare, preferibilmente compreso tra 1% e 3% molare, rilevato mediante HPLC dopo idrolisi dell’ammide e coniugazione dell’esadecilammina liberatasi con una sostanza fluorofora. La preparazione dell’ammide esadecilica con grado di derivatizzazione medio del 2% è descritta in EP1853279.
I derivati sopra descritti, ed in modo particolare l’ammide esadecilica, sono caratterizzati dalla capacità di gelificare in soluzione acquosa anche a basse concentrazioni formando un gel stabile. Il gel così ottenuto è straordinariamente efficiente nell’intrappolare tra le sue maglie l’anestetico locale in forma basica, rilasciandolo progressivamente; l’anestetico liberato si converte molto rapidamente nella forma protonata (un sito sottoposto ad intervento chirurgico è infatti ricco di fluidi di natura acida, in conseguenza sia dell’infiammazione provocata dalla procedura chirurgica sia dei meccanismi fisiologici di riparazione tissutale) e, man mano che esaurisce la sua attività, viene progressivamente rimpiazzato da altro anestetico in forma basica liberato dalle maglie del gel. Le caratteristiche reologiche del gel, inoltre, facilitano l’estrusione del prodotto finale, rendendone possibile l’applicazione con aghi di calibro contenuto ed applicazione di una forza ragionevole.
L’associazione tra un derivato idrofilo di HA, in modo particolare il derivato ammidico HYADD®-4, ed un anestetico locale ammidico, in particolare Ropivacaina, nella sua forma basica lipofila, senza aggiunta di altri agenti attivi, origina un sistema di rilascio controllato sorprendentemente efficace; l’anestetico locale in forma di base viene infatti rilasciato dalla matrice idrofila in modo costante e continuo, producendo un effetto analgesico efficace e molto più duraturo di quanto realizzabile con la forma salificata. Nello specifico, il rilascio di Ropivacaina base è stata valutato con un test in vitro, più oltre illustrato, in confronto ad una equivalente composizione contenente la forma cloridrata. Il confronto dimostra che la composizione dell'invenzione esercita il suo effetto analgesico fino a 5 giorni.
Le composizioni dell’invenzione sono preparate convertendo i sali dell’anestetico ammidico, in particolare Ropivacaina cloridrato, nelle corrispondenti basi che rimangono quindi stabilmente sospese all’interno della matrice di derivato di HA in forma di fine precipitato, per esserne poi rilasciate in modo costante e graduale.
In forma schematica, le composizioni dell’invenzione sono preparate secondo le seguenti fasi:
• solubilizzazione in veicolo acquoso dell’anestetico locale nella sua forma salificata in un’unica porzione o in più porzioni;
• precipitazione dell’anestetico locale nella sua forma basica per trattamento della soluzione ottenuta nello stadio a) con una base fino a valori di pH compresi tra 6,5 e 8;
• aggiunta alla sospensione così ottenuta del derivato di acido ialuronico.
In particolare, con specifico riferimento alla Ropivacaina, dopo solubilizzazione del cloridrato in veicolo acquoso, il trattamento con una base converte il sale nella forma basica, lipofila ed insolubile in acqua, che perciò precipita in forma finissima. Le fasi di solubilizzazione della Ropivacaina e la successiva precipitazione possono essere completate in un singolo step (per concentrazioni di Ropivacaina HCl fino a circa 15-18 mg/ml) o essere frazionate in più step, quando si debba arrivare a concentrazioni superiori. In questo secondo caso, le quantità di base, tipicamente NaOH, che vengono aggiunte nei singoli step sono prossime alle stechiometriche rispetto alla Ropivacaina HCl (così da indurne la precipitazione pressoché totale), mantenendo così il pH a valori compresi tra 6,5 e 8. Indipendentemente dal numero di step eseguiti, il precipitato ottenuto viene lasciato in sospensione nelle sue acque madri, alle quali si aggiunge il derivato di acido ialuronico prescelto, preferibilmente l’ammide esadecilica sopra descritta: si forma un gel, stabile e sterilizzabile, che ingloba il precipitato nelle sue maglie e lo rilascia progressivamente. La preparazione avviene con una reazione “one pot”, quindi estremamente semplice, breve, senza dispendio di reagenti e dunque conveniente dal punto di vista industriale.
Per quanto riguarda i dosaggi di somministrazione, è evidente che saranno personalizzati in relazione all’entità dell’intervento chirurgico ed alle condizioni generali del paziente, tenendo ovviamente conto dei necessari limiti per evitare di incorrere in sovradosaggi. In linea generale, il derivato di acido ialuronico, in particolare l’ammide esadecilica HYADD®-4, viene preparato ad una concentrazione variabile tra 5 e 15 mg/ml, preferibilmente tra 7 e 12 mg/ml ed ancor più preferibilmente pari a 8 mg/ml; con queste concentrazioni si ottengono gel stabili, che rilasciano il principio attivo in modo costante e prolungato. Dato il sistema di rilascio prolungato, l’anestetico locale può essere incluso nel veicolo a concentrazioni differenti, modulabili in base alle necessità. In particolare per la Ropivacaina, anestetico preferibilmente impiegato, le concentrazioni sono comprese tra 10 e 35 mg/ml rispetto alla composizione finale, preferibilmente pari a 10 mg/ml, 15 mg/ml, 25 mg/ml o 35/mg/ml.
Analoghe considerazioni in relazione ai derivati di HA e all’anestetico locale in forma basica impiegati ed alle relative concentrazioni sono estendibili anche al sistema di rilascio controllato sopra citato, comprendente una matrice che sarà quindi preferibilmente costituita dall’ammide esadecilica dell’acido ialuronico HYADD®-4 preparata ad una concentrazione variabile tra 5 e 15 mg/ml, preferibilmente tra 7 e 12 mg/ml ed ancor più preferibilmente pari a 8 mg/ml e Ropivacaina in forma basica in concentrazioni comprese tra 10 e 35 mg/ml rispetto alla composizione finale, preferibilmente pari a 10 mg/ml, 15 mg/ml, 25 mg/ml o 35/mg/ml.
Le composizioni dell’invenzione presentano le seguenti caratteristiche: • sono del tutto biocompatibili e biodegradabili;
• sono composte da una matrice di natura idrofila, che perciò scongiura l’accumulo anomalo del principio attivo;
• sono sterilizzabili secondo i metodi classici (autoclave);
• sono stabili a temperatura ambiente ed addirittura a 40° per almeno 6 mesi;
• sono facilmente estrudibili con aghi fino a 27 G mediante applicazione di una pressione ragionevole;
• sono somministrabili per iniezione e/o infiltrazione nei tessuti circostanti la ferita chirurgica, per instillazione diretta nella ferita aperta, per semplice applicazione topica, per esempio per spalmatura sul perimetro di una protesi contestualmente al suo impianto; le vie di somministrazione possono anche essere combinate, in relazione al tipo di intervento effettuato;
• vengono preparate in modo molto semplice attraverso una reazione “one pot” e sono quindi convenienti dal punto di vista industriale;
• mantengono l’effetto analgesico fino a 5 giorni, in particolare quando somministrate nei tessuti circostanti una ferita, in modo particolare in ferite da chirurgia ortopedica.
• Le composizioni dell'invenzione sono quindi somministrabili in dose unica contestualmente all’intervento e permettono la drastica riduzione o addirittura la totale eliminazione dell’impiego concomitante di FANS o altri antidolorifici per via orale.
Le composizioni dell’invenzione trovano impiego come analgesico in moltissime applicazioni chirurgiche, quali ad esempio in:
• chirurgia ortopedica: per esempio, protesi totale o parziale di ginocchio ed anca, chirurgia della spalla, della caviglia, della mano, dell’alluce valgo o del piede in generale, procedure spinali, etc.;
• chirurgia addominale: per esempio, erniectomia, appedicectomia, colectomia, resezione gastrica, chirurgia colorettale, etc.;
• chirurgia del tratto urogenitale (prostatectomia, nefrectomia, isterectomia, ovariectomia, taglio cesareo), etc.;
• chirurgia vascolare (emorroidectomia).
I seguenti esempi illustrano l'invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1: preparazione di un gel di HYADD®-4 (8 mg/ml) e Ropivacaina base (15 mg/ml)
In un reattore della capacità di 250 ml munito di agitatore sono stati versati 79,6 ml di PBS 3 mM, pH 7,3 ± 0,1; si sono aggiunti quindi 1,70 g di Ropivacaina HCl e si è mantenuto in agitazione per almeno 20 minuti. A questo punto si sono aggiunti, lentamente e sotto agitazione, NaOH 0,4 M sino a pH 7,2 - 7,4; la variazione di pH ha portato alla precipitazione della Ropivacaina in forma basica, dando luogo alla formazione di una sospensione molto fine.
Dopo aver portato a volume con PBS pH 7,3 ± 0,1, si sono aggiunti nel reattore, sotto agitazione, 0,8 g di HYADD®-4; l’agitazione si viene mantenuta per circa un’ora, e poi si è lasciato riposare per almeno 3 ore. La sospensione gelificata così ottenuta è stata mescolata per almeno 10 minuti, filtrata su filtro in acciaio inox con porosità 105 µm, e nuovamente mescolata per almeno altri 10 minuti. La sospensione gelificata è stata quindi ripartita in siringhe e sterilizzata in autoclave.
Esempio 2: preparazione di un gel di HYADD®-4 (8 mg/ml) e Ropivacaina base (25 mg/ml)
In un reattore della capacità di 250 ml munito di agitatore sono stati versati 68 ml di PBS 3 mM, pH 7,3 ± 0,1; si sono aggiunti quindi 1,40 g di Ropivacaina HCl e si è mantenuto in agitazione per almeno 20 minuti.
A questo punto si sono aggiunti, lentamente e sotto agitazione, 9,6 ml di NaOH 0,4 M ottenendo una prima precipitazione di Ropivacaina base.
Si sono aggiunti ulteriori 1,43 g di Ropivacaina HCl e si è mantenuta l’agitazione per 20 minuti. A questo punto si è aggiunto, lentamente e sotto agitazione, NaOH 0,4 M sino a pH 7,2 - 7,4, ottenendo una sospensione molto fine di Ropivacaina base.
Dopo aver portato a volume con PBS pH 7,3 ± 0,1, si sono aggiunti nel reattore, sotto agitazione, 0,8 g di HYADD®-4; l’agitazione viene mantenuta per circa un’ora, e poi si è lasciato riposare per almeno 3 ore. La sospensione gelificata così ottenuta è stata mescolata per almeno 10 minuti, filtrata su filtro in acciaio inox con porosità 105 µm, e nuovamente mescolata per almeno altri 10 minuti. La sospensione gelificata è stata quindi ripartita in siringhe e sterilizzata in autoclave.
Esempio 3: preparazione di un gel di HYADD®-4 (8 mg/ml) e Ropivacaina base (35 mg/ml)
In un reattore della capacità di 250 ml munito di agitatore sono stati versati 64 ml di PBS 3 mM, pH 7,3 ± 0,1; si sono aggiunti quindi 1,40 g di Ropivacaina HCl e si è mantenuto in agitazione per almeno 20 minuti.
Si sono aggiunti, lentamente e sotto agitazione, 9,6 ml di NaOH 0,4 M, ottenendo un primo precipitato di Ropivacaina base.
Si sono aggiunti altri 1,40 g di Ropivacaina HCl e si è mantenuto in agitazione per 20 minuti; si sono quindi aggiunti, lentamente e sotto agitazione 9,6 ml di NaOH 0,4 M.
Si sono aggiungono ulteriori 1,16 g di Ropivacaina HCl e si è mantenuto in agitazione per 20 minuti.
A questo punto si è aggiunto, lentamente e sotto agitazione, NaOH 0,4 M sino a pH 7,2 - 7,4, ottenendo una sospensione molto fine di Ropivacaina base.
Dopo aver portato a volume con PBS pH 7,3 ± 0,1, sono stati aggiunti nel reattore, sotto agitazione, 0,8 g di HYADD®-4; l’agitazione è stata mantenuta per circa un’ora, e poi si è lasciato riposare per almeno 3 ore. La sospensione gelificata così ottenuta è stata mescolata per almeno 10 minuti, filtrata su filtro in acciaio inox con porosità 105 µm, e nuovamente mescolata per almeno altri 10 minuti. La sospensione gelificata è stata quindi ripartita in siringhe e sterilizzata in autoclave.
Esempio 4: preparazione di un gel di HYADD®-4 (8 mg/ml) e Ropivacaina base (10 mg/ml)
In un reattore della capacità di 250 ml munito di agitatore sono stati versati 80 ml di PBS 3 mM, pH 7,3 ± 0,1; si sono aggiunti quindi 1,134 g di Ropivacaina HCl e si è mantenuto in agitazione per almeno 20 minuti. A questo punto si è aggiunto, lentamente e sotto agitazione, NaOH 0,4 M sino a pH 7,2 - 7,4; la variazione di pH ha portato alla precipitazione della Ropivacaina in forma basica, dando luogo alla formazione di una sospensione molto fine.
Dopo aver portato a volume con PBS pH 7,3 ± 0,1, si sono aggiunti nel reattore, sotto agitazione, 0,8 g di HYADD®-4; l’agitazione è stata mantenuta per circa un’ora, e poi si è lasciato riposare per almeno 3 ore. La sospensione gelificata così ottenuta è stata mescolata per almeno 10 minuti, filtrata su filtro in acciaio inox con porosità 105 µm, e nuovamente mescolata per almeno altri 10 minuti. La sospensione gelificata è stata quindi ripartita in siringhe e sterilizzata in autoclave.
Test di rilascio di Ropivacaina base verso Ropivacaina HCl da un veicolo di HYADD®-4.
Il test è stato effettuato con un classico apparato per test di rilascio, costituito da un compartimento donatore ed uno ricevente. Nel caso specifico, il compartimento donatore è un contenitore (Spectra/Por Float-A-Lyzer) che ospita 1 ml del campione da analizzare ed è chiuso con una membrana da dialisi con un cut-off di 100 kDa; il compartimento ricevente è una provetta da 50 ml, contenente 15 ml di solvente di estrazione (PBS pH 7,0 ± 0,1) ed un’ancoretta magnetica. Dopo aver caricato il compartimento donatore con la formulazione da analizzare ed inserito il donatore nel ricevente, si è posto il tutto in camera termostatata a 37°, sotto blanda agitazione. I campioni analizzati sono:
• Formulazione A: Ropivacaina base 10 mg/ml in HYADD®-4 8 mg/ml, preparata come da Esempio 4;
• Formulazione B: Ropivacaina HCl 11,34 mg/ml (equivalenti a Ropivacaina base 10 mg/ml) in HYADD®-4 8 mg/ml, preparata secondo Esempio 4 semplicemente omettendo la fase di basificazione con NaOH.
Il test è stato effettuato in sink condition, e cioè a tempi prestabiliti il solvente di estrazione viene completamente sostituito con pari volume di solvente “fresco” in modo da evitare che il progressivo aumento della concentrazione della specie da testare nel solvente di estrazione ne influenzi l’ulteriore rilascio, alterando i risultati del test. Nel caso specifico, il solvente di estrazione viene sostituito dopo 2, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 144 ore e su ciascun volume sostituito è stata misurata la concentrazione di Ropivacaina; i risultati cumulativi sono espressi nella Figura.
È evidente la profonda differenza di comportamento delle due Formulazioni.
La Formulazione A dell’invenzione rilascia la Ropivacaina base in modo graduale, costante, continuo e prolungato, andando ad esaurire il suo effetto, e cioè liberando sostanzialmente tutta la Ropivacaina iniziale, dopo circa 140 ore, quindi 5 giorni. La Formulazione B, per contro, rilascia la Ropivacaina HCl molto velocemente: a 8 ore ha rilasciato più del 90% dell’anestetico e a 24 ore addirittura il 98%, e quindi ha praticamente esaurito il suo effetto.
Considerato che la matrice delle due formulazioni è identica (HYADD®-4 alle medesime concentrazioni) e che la concentrazione dell’anestetico è equivalente, il test ha dimostrato inequivocabilmente che l’innovativa associazione tra la matrice idrofila costituita da un derivato ammidico dell’acido ialuronico e la Ropivacaina, in forma basica e lipofila, è straordinariamente efficiente nel rilasciare l’anestetico locale in modo graduale, costante e duraturo nel tempo, assicurando una copertura antidolorifica prolungata.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche in forma di gel comprendenti una matrice idrofila costituita da un derivato dell’acido ialuronico in cui è contenuto un anestetico locale di tipo ammidico in forma basica.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui l’anestetico locale di tipo ammidico è scelto fra Lidocaina, Bupivacaina, Etidocaina, Ropivacaina.
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 2 in cui l’anestetico locale di tipo ammidico è Ropivacaina.
- 4. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il derivato di acido ialuronico è scelto fra: • derivati autocrosslinkati ottenuti per esterificazione interna, con un grado di esterificazione non superiore al 20% e preparati a partire da HA con PM medio ponderale compreso tra 160 e 230 kDa, preferibilmente 200 kDa; • derivati crosslinkati ottenuti mediante l’impiego di agenti crosslinkanti quali BDDE (1,4-Butanediol diglycidyl ether) con un grado di derivatizzazione tra 2,5 e 25% molare, rispetto all’unità ripetitiva dell’acido ialuronico e preparati a partire da HA con PM medio ponderale compreso tra 500 e 730 kDa; • derivati ammidici ottenuti per ammidazione dei gruppi carbossile dell’acido ialuronico e i gruppi amminici di ammine della serie alifatica, arilalifatica, cicloalifatica, aromatica, ciclica ed eterociclica, con un grado di ammidazione compreso tra 0,1 e 50% molare e preparati a partire da HA con PM medio ponderale compreso tra 500 e 730 kDa.
- 5. Composizioni secondo la rivendicazione 4 in cui il derivato di acido ialuronico è scelto fra le ammidi della serie alifatica esadecilica, octadecilica o dodecilica, con un grado di ammidazione compreso tra 0,1 e 50% molare.
- 6. Composizioni secondo la rivendicazione 5 in cui il derivato di acido ialuronico è l’ammide esadecilica preparata da un acido ialuronico con peso molecolare ponderale compreso tra 500 e 730 kDa, ed avente un grado di ammidazione compreso tra 0,1% e 10% molare.
- 7. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui la concentrazione del derivato di acido ialuronico è compresa tra 5 e 15 mg/ml, preferibilmente pari a 8 mg/ml.
- 8. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui la concentrazione dell'anestetico locale in forma basica è compresa tra 10 e 35 mg/ml.
- 9. Composizioni secondo le rivendicazioni da 1 a 8 in cui il derivato di acido ialuronico è l’ammide esadecilica preparata da un acido ialuronico con peso molecolare ponderale compreso tra 500 e 730 kDa ed avente un grado di ammidazione compreso tra 1 e 3% molare ed una concentrazione compresa tra 5 e 15 mg/ml, preferibilmente pari a 8 mg/ml e l’anestetico locale in forma basica è la Ropivacaina ad una concentrazione compresa tra 10 e 35 mg/ml.
- 10. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 9 in grado di rilasciare in modo prolungato l’anestetico locale in forma lipofila e basica per un periodo fino a cinque giorni.
- 11. Processo di preparazione delle composizioni delle rivendicazioni 1-10, che comprende: • solubilizzazione in veicolo acquoso dell’anestetico locale nella sua forma salificata in un’unica porzione o in più porzioni; • precipitazione dell’anestetico locale nella sua forma basica per trattamento della soluzione ottenuta nello stadio a) con una base fino a valori di pH compresi tra 6,5 e 8; • aggiunta alla sospensione così ottenuta del derivato di acido ialuronico.
- 12. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-10 per uso nel trattamento del dolore post-operatorio.
- 13. Sistemi di rilascio controllato comprendenti una matrice costituita da un derivato di acido ialuronico ed un anestetico locale in forma basica, laddove il derivato di acido ialuronico è l’ammide esadecilica preparata da un acido ialuronico con peso molecolare ponderale compreso tra 500 e 730 kDa ed avente un grado di ammidazione compreso tra 1 e 3% molare ed una concentrazione compresa tra 5 e 15 mg/ml, preferibilmente pari a 8 mg/ml e l’anestetico locale in forma basica è la Ropivacaina ad una concentrazione compresa tra 10 e 35 mg/ml.
- 14. Sistemi di rilascio controllato secondo la rivendicazione 13 per uso nel trattamento del dolore postoperatorio.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT201800001890A IT201800001890A1 (it) | 2018-01-25 | 2018-01-25 | Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio |
| PCT/IB2019/050552 WO2019145863A1 (en) | 2018-01-25 | 2019-01-23 | Pharmaceutical compositions for the treatment of postoperative pain |
| AU2019212448A AU2019212448A1 (en) | 2018-01-25 | 2019-01-23 | Pharmaceutical compositions for the treatment of postoperative pain |
| EP19705572.6A EP3743043A1 (en) | 2018-01-25 | 2019-01-23 | Pharmaceutical compositions for the treatment of postoperative pain |
| EA202091613A EA202091613A1 (ru) | 2018-01-25 | 2019-01-23 | Фармацевтические композиции для лечения послеоперационной боли |
| KR1020207024299A KR20200113239A (ko) | 2018-01-25 | 2019-01-23 | 수술후 통증 치료를 위한 약학적 조성물 |
| CN201980009311.5A CN111629713B (zh) | 2018-01-25 | 2019-01-23 | 用于治疗手术后疼痛的药物组合物 |
| CA3086650A CA3086650A1 (en) | 2018-01-25 | 2019-01-23 | Pharmaceutical compositions for the treatment of postoperative pain |
| MA051675A MA51675A (fr) | 2018-01-25 | 2019-01-23 | Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la douleur postopératoire |
| US16/964,542 US11357858B2 (en) | 2018-01-25 | 2019-01-23 | Pharmaceutical compositions for the treatment of postoperative pain |
| SA520412416A SA520412416B1 (ar) | 2018-01-25 | 2020-07-09 | تركيبات صيدلانية لعلاج الألم اللاحق للعمليات الجراحية |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT201800001890A IT201800001890A1 (it) | 2018-01-25 | 2018-01-25 | Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT201800001890A1 true IT201800001890A1 (it) | 2019-07-25 |
Family
ID=62089870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT201800001890A IT201800001890A1 (it) | 2018-01-25 | 2018-01-25 | Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11357858B2 (it) |
| EP (1) | EP3743043A1 (it) |
| KR (1) | KR20200113239A (it) |
| CN (1) | CN111629713B (it) |
| AU (1) | AU2019212448A1 (it) |
| CA (1) | CA3086650A1 (it) |
| EA (1) | EA202091613A1 (it) |
| IT (1) | IT201800001890A1 (it) |
| MA (1) | MA51675A (it) |
| SA (1) | SA520412416B1 (it) |
| WO (1) | WO2019145863A1 (it) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997011681A1 (en) * | 1995-09-29 | 1997-04-03 | Lam Pharmaceuticals Inc. | Sustained release delivery system and long acting narcotic analgesics and antagonists |
| WO1998017285A1 (en) * | 1996-10-17 | 1998-04-30 | Fidia S.P.A. | Pharmaceutical preparations comprised of salts of hyaluronic acid with local anaesthetics |
| WO2000001733A1 (en) * | 1998-07-06 | 2000-01-13 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Amides of hyaluronic acid and the derivatives thereof and a process for their preparation |
| WO2010015901A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Allergan Industrie Sas | Hyaluronic acid-based gels including anesthetic agents |
| WO2011023355A2 (en) * | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Viscoelastic gels as novel fillers |
| WO2012014180A1 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Novagenit S.R.L. | Hyaluronic acid based hydrogel and use thereof in surgery |
| WO2015043757A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Anteis S.A. | Method for obtaining an injectable hydrogel based on hyaluronic acid containing lidocaine added in powder form, and an alkaline agent, sterilized with heat |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| US20040001889A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| US8846068B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-09-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic |
| EP2484387A1 (en) * | 2011-02-03 | 2012-08-08 | Q-Med AB | Hyaluronic acid composition |
-
2018
- 2018-01-25 IT IT201800001890A patent/IT201800001890A1/it unknown
-
2019
- 2019-01-23 KR KR1020207024299A patent/KR20200113239A/ko active Search and Examination
- 2019-01-23 AU AU2019212448A patent/AU2019212448A1/en active Pending
- 2019-01-23 US US16/964,542 patent/US11357858B2/en active Active
- 2019-01-23 WO PCT/IB2019/050552 patent/WO2019145863A1/en unknown
- 2019-01-23 EP EP19705572.6A patent/EP3743043A1/en active Pending
- 2019-01-23 CN CN201980009311.5A patent/CN111629713B/zh active Active
- 2019-01-23 MA MA051675A patent/MA51675A/fr unknown
- 2019-01-23 CA CA3086650A patent/CA3086650A1/en active Pending
- 2019-01-23 EA EA202091613A patent/EA202091613A1/ru unknown
-
2020
- 2020-07-09 SA SA520412416A patent/SA520412416B1/ar unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997011681A1 (en) * | 1995-09-29 | 1997-04-03 | Lam Pharmaceuticals Inc. | Sustained release delivery system and long acting narcotic analgesics and antagonists |
| WO1998017285A1 (en) * | 1996-10-17 | 1998-04-30 | Fidia S.P.A. | Pharmaceutical preparations comprised of salts of hyaluronic acid with local anaesthetics |
| WO2000001733A1 (en) * | 1998-07-06 | 2000-01-13 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Amides of hyaluronic acid and the derivatives thereof and a process for their preparation |
| WO2010015901A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Allergan Industrie Sas | Hyaluronic acid-based gels including anesthetic agents |
| WO2011023355A2 (en) * | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Viscoelastic gels as novel fillers |
| WO2012014180A1 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Novagenit S.R.L. | Hyaluronic acid based hydrogel and use thereof in surgery |
| WO2015043757A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Anteis S.A. | Method for obtaining an injectable hydrogel based on hyaluronic acid containing lidocaine added in powder form, and an alkaline agent, sterilized with heat |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200113239A (ko) | 2020-10-06 |
| US11357858B2 (en) | 2022-06-14 |
| AU2019212448A1 (en) | 2020-07-09 |
| SA520412416B1 (ar) | 2023-02-12 |
| EA202091613A1 (ru) | 2020-10-15 |
| CN111629713A (zh) | 2020-09-04 |
| EP3743043A1 (en) | 2020-12-02 |
| CA3086650A1 (en) | 2019-08-01 |
| CN111629713B (zh) | 2024-03-19 |
| WO2019145863A1 (en) | 2019-08-01 |
| US20200360519A1 (en) | 2020-11-19 |
| MA51675A (fr) | 2021-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5881606B2 (ja) | 脊髄損傷治療用製剤 | |
| DK3085363T3 (en) | PHARMACEUTICAL ADMINISTRATION TO PROVIDE LOCAL ANALYSIS, LOCAL ANESTHESIA OR NERVOUS BLOCKS | |
| ES2755902T3 (es) | Biomateriales inyectables | |
| US11738040B2 (en) | Composition for treating joint disease and kit containing same | |
| JP4820024B2 (ja) | 局所麻酔用組成物 | |
| US20220111126A1 (en) | Preventing biological tissue adhesion | |
| JPH08143449A (ja) | 徐放性局所麻酔用注射剤 | |
| KR101895950B1 (ko) | 골관절염 치료를 위한 친수화된 설파살라진 및 히알루론산을 포함하는 조성물 및 이의제조방법 | |
| IT201800001890A1 (it) | Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio | |
| US20080241243A1 (en) | Drug delivery device for providing local analgesia, local anesthesia or nerve blockade | |
| US10925839B2 (en) | Composition for treating joint disease and kit containing same | |
| EP3389734B1 (en) | Self-assembling peptides comprising non-ionic polar amino acids for anti-adhesion | |
| EA044480B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения послеоперационной боли и способ приготовления такой композиции | |
| JP6706632B2 (ja) | 半月板変性治療用組成物 | |
| IE20070220A1 (en) | A drug delivery device for providing local analgesia, local anesthesia or nerve blockade | |
| IE85880B1 (en) | A drug delivery device for providing local analgesia, local anesthesia or nerve blockade |