JP5881606B2 - 脊髄損傷治療用製剤 - Google Patents
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Description
セマフォリンは、神経成長円錐を退縮させ軸索の伸長を抑制する因子として同定された内因性のタンパク質であり、これまでに約20種の分子種が知られている。この中で最も良く研究されているのがセマフォリン3A(非特許文献1および2を参照)であり、インビトロで強い神経突起伸長抑制活性、成長円錐退縮活性を有していることが知られている。この蛋白は10pMという低濃度で短時間のうちに培養神経細胞の成長円錐退縮を誘発する。このセマフォリン3Aの働きを阻害する化合物(セマフォリン阻害剤)として、一連のキサントン化合物が、セマフォリン阻害活性を有し、神経再生促進作用を有することが知られている(特許文献1及び2を参照)。
従来、脊髄腔内にセマフォリン阻害剤を持続的に投与するには、頻回の脊髄腔内への注射的投与か、あるいはカテーテルの先端を脊髄腔内に留置しセマフォリン阻害剤の水溶液を持続注入することによって行っているが、これらの投与法は感染や神経線維を損傷する恐れがあり、患者にとって心身ともに負担の大きいものである。
これらを解決する手段として、セマフォリン阻害剤を徐放製剤化し局所投与することにより、投与回数の削減、薬効発現に必要な局所濃度の持続、副作用の軽減が期待される。
ノルプラント(登録商標)は、円柱状のシリコーン製容器の中に有効成分としてレボノルゲストレルの粉末が封入されたカプセル型の製剤であり、5年間にわたって生体内でレボノルゲストレルを放出するという特徴を有している。また、マトリックス型製剤の例としては、有効成分のエストラジオールがシリコーン中に分散した形態であるコンプドーズ(登録商標)が挙げられる(例えば、特許文献3を参照)。
これらノルプラントおよびコンプドーズの有効成分はいずれも脂溶性薬物であり、疎水性高分子のシリコーン中に溶解し拡散することが可能である。これより、製剤表面の薬物が周囲の組織への拡散によって放出されると、製剤表面の脂溶性薬物濃度が減少することから、製剤内部の高濃度領域から低濃度領域である製剤表面への拡散による薬物の移動が起こり、持続的放出が可能となる。
一般に水溶性薬物を疎水性高分子担体から放出させる方法としては、リザーバー型製剤で細孔から放出させるものが挙げられる。他にも、担体中に薬物が分散したタイプもあり、ここではまず初めに表面に存在する薬物粒子が周囲の組織中の水分により溶け出し、次いでこれに接する薬物粒子が溶け出す、といった現象の繰り返しにより連続した水のチャンネルを形成し、チャンネル内を拡散させることにより薬物を放出させている。このとき、製剤内部で生じる浸透圧の差によりクラッキングが生じることによってもチャンネル形成が促進され、さらに膨潤による押出し効果によって放出が促進される。このため、放出を持続させるには担体中の粒子が近接していることや製剤内部で浸透圧の差を発生させることが必要であり、一定量以上の水溶性薬物または水溶性の添加剤を含有させる必要があることを特徴とする。このような例として、アルブミンの添加によりシリコーンからの薬物放出を制御する方法が報告されている(特許文献4を参照)。
初期放出速度が大きいことは疾患と薬物との関係によっては有効な場合もあるが、初期の薬物濃度の急上昇による副作用の発現や、薬物放出量がその後経時的に低下するため使いにくい、といった問題点がある。特に製剤の表面積が大きいほど初期放出速度が高まることから、重量あたりの表面積が大きくなる小型の製剤や厚みの薄いシート状の製剤では初期バーストを起こして放出制御することができなくなる。これより、長期持続型製剤として目的に応じた小型化や厚みを薄くすることが困難である。
疎水性高分子担体から水溶性薬物を一定速度で持続的に放出する技術として、水溶性薬物を含有する層の周囲のみを、水を通さず内層の膨潤を制御し得る外層で被覆した柱状製剤が開示されているが、この技術は外層被覆によりサイズが大きくなり、製剤の小型化や薄いフィルム状に製剤化することができないことがデメリットであり(特許文献5を参照)、また、外層に被覆されていない製剤両端の断面のみから薬物が放出されることから、断面近傍に高濃度の薬物が分布することになり、患部に均一に薬物を送達させようとする場合には適さない。
薬剤持続的放出性包帯材も報告されており(特許文献6を参照)、シリコーンからの薬物放出の調整成分として親水性成分が用いられている。これは親水性成分によって製剤内部が高浸透圧状態になり、製剤の膨張と、それに続くシリコーンポリマーの収縮によって薬物を放出させるというメカニズムである。このため、周囲に水が存在する環境下では製剤が膨張し大幅な体積変化を生じることから、生体内への適用においては周囲組織を圧迫する等の障害が予想され、実用上不適である。しかも放出速度は速く、放出期間は数時間から数日程度に限られ長期間の徐放化には適さない。また同報告においては、親水性成分が液体であるのが好適とされ、最も好適な親水性成分としてグリセロールの記載があり、この他にも液状ポリエチレングリコール等液体成分の例示があるが、これらはシリコーンの成形および硬化を阻害し、後述する本発明の固形シリコーン製剤に含有させることは不適である。
さらには脂溶性薬物用の徐放性製剤も報告されており(特許文献7を参照)、同報告においては、シリコーンなどの水不透過性の生体適合性素材に水溶性物質が分散した製剤が開示されている。
項1.下記式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩、および難水溶性物質を含有する生体適合性の疎水性高分子を担体としたシート状またはロッド状の固形の徐放性製剤であって、難水溶性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、サッカリンおよび/またはコレステロールである徐放性製剤。
項3.難水溶性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび/またはコレステロールである項1に記載の徐放性製剤。
項5.生体適合性の疎水性高分子がシリコーンである項1〜4のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
項11.水溶性添加剤が塩化ナトリウムおよび/またはデスオキシコール酸ナトリウムである項9に記載の徐放性製剤。
更にはデスオキシコール酸ナトリウムを併用することが最も好ましい。
難水溶性物質として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合は、水溶性添加剤として塩化ナトリウムとの組み合わせが放出制御に優れている。難水溶性物質としてコレステロールを用いる場合は、前述のようにその溶解を補助する物質を併用することが好ましく、具体的には前述の胆汁酸塩を併用することが好ましく、中でもコール酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウムまたはグリココール酸ナトリウムを併用することがより好ましく、更にはデスオキシコール酸ナトリウムあるいは、デスオキシコール酸ナトリウムと塩化ナトリウムとの組み合わせが放出制御に優れている。ここで、デスオキシコール酸ナトリウムと塩化ナトリウムを組み合わせた場合のデスオキシコール酸ナトリウムと塩化ナトリウムを合わせた含量は35%未満、好ましくは20%以下であって、両者の割合には特に制限なく、任意の割合で組み合わせることができる。
ただし、水溶性添加剤としての塩化ナトリウムは放出促進効果に優れているが、添加量が多すぎると製剤内部での浸透圧の差の発生が過剰になり製剤の著しい膨潤を生じる可能性があることから、添加量は10%以下にすることが好ましい。
本発明における固形製剤の形状は、脊髄損傷部位近傍または脊髄腔内への留置に適したものであれば特に限定されない。
このうち、シート状製剤がより直接的に損傷部位に作用させるのに適しているが、神経への圧迫を生じないこと、あるいは人工硬膜的な使用を可能とするため、シート製剤の厚みは0.1〜1.5mmが好ましく、より好ましくは0.1〜1mmであり、さらに好ましくは0.23〜0.5mmであり、ヒトへの適用においては0.3〜0.35mmが最も好ましい。縦は3〜90mmであり、横は3〜140mmであり、損傷部位の大きさに応じて用時に切断してもよい。
また、本発明で用いるロッド状の固形製剤は、脊髄腔内への留置に適した剤形であって、より具体的には留置針のような投与器具による馬尾への留置にも適した直径0.3〜5mm、より好ましくは0.35〜3mmの円柱状の製剤である。
前述のように、水溶性薬物は疎水性高分子に溶解せず自律的に拡散放出され得ないことから、製剤表面からの溶解連鎖によるチャンネル形成により放出される。このチャンネル形成は、従来の水溶性添加剤を用いた場合では、添加剤の速やかな溶解により製剤内部に添加剤粒子の容積分の空隙が生じ、大きなチャンネル形成が急激に進行する。これにより放出が著しく促進され初期バースト的な短期間の放出となる。これに対し、難水溶性の添加剤の場合は、溶解速度が遅いことから大きな空隙を急速に生じることなく、添加剤の存在領域が適度な水分と水溶性薬物の通路として働き、長期間の放出制御が可能となる。
疎水性高分子の含量は、製剤重量の55%以上、好ましくは60〜90%、より好ましくは65〜85%、最も好ましくは70%である。
固体の難水溶性物質の含量は、製剤重量の3〜35%、好ましくは7〜30%、より好ましくは7〜25%である。また、より好ましい低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの添加量は製剤重量の7〜30%であり、最も好ましい添加量は製剤重量の12〜25%である。コレステロールのより好ましい添加量は製剤重量の7〜20%であり、最も好ましい添加量は製剤重量の7.5〜15%である。これより、初期バーストの少ない長期の良好な放出性が得られる。
適宜添加される水溶性添加剤の含量は、製剤重量の35%未満、好ましくは20%以下である。
ビナキサントン粉末(上記[0035]に記載の文献の通り培養と精製することにより製造する。また文献(K.Tatsutaら、Chemistry Letters Vol.36, No.1 (2007))に従い化学合成も可能である)
L−HPC(信越化学工業株式会社)
ラクトース(島貿易株式会社)
PBS(タカラバイオ株式会社)
塩化ナトリウム結晶(ナカライテスク株式会社)
コレステロール(関東化学株式会社)
デスオキシコール酸ナトリウム一水和物(ナカライテスク株式会社)
グルコース(ナカライテスク株式会社)
D−マンニトール(東和化成工業株式会社)
PEG4000(ナカライテスク株式会社)
CMC−Na(ナカライテスク株式会社)
HPC(日本曹達株式会社)
L−HPC(低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤1を得た。
実施例1にて製造した製剤1を5mm×7mmの大きさに切断し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS) 1mL中に投入し、37℃にて静置し、製剤から放出されるビナキサントンを高速液体クロマトグラフィー(UFLC、株式会社 島津製作所)により定量し累積放出率を求めた。結果を図1に示す。
本製剤は、難水溶性物質としてL−HPCを30%含有する製剤であるが、初期バーストが5%未満と小さく抑えられ、放出期間の4週間に亘ってほぼ一定量の持続放出が達成された。
ラクトース45mgとL−HPC 45mgを混合した。さらにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤2を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下(光学顕微鏡(位相差顕微鏡 BX-51-33-PHU-D, OLYMPAS)により粒子径を確認した)に粉砕した塩化ナトリウム15mgとL−HPC 75mgを混合した。さらにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤3を得た。
実施例2および実施例3にて製造した各々の製剤(表2に示す)を5mm×7mmの大きさに切断し、PBS 1mL中37℃にて静置し、製剤から放出されるビナキサントンを高速液体クロマトグラフィーにより定量し累積放出率を求めた。結果を図2に示す。
製剤2および製剤3は難水溶性物質としてL−HPCを含有し、それぞれさらに水溶性添加剤のラクトースまたはNaClを含有する製剤であるが、いずれも初期バーストが少なく放出期間の1ヶ月にわたって良好な持続放出が達成された。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム20mgとL−HPC 100mgを混合した。さらにビナキサントン粉末40mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分170mgと同シリコーンB成分170mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤4を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム30mgとL−HPC 170mgを混合した。さらにビナキサントン粉末100mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分350mgと同シリコーンB成分350mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤5を得た。
実施例4および実施例5にて製造した各々の製剤(表3に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図3に結果を示す。
製剤4および製剤5は、上記の製剤1から製剤3に比べてビナキサントン含量が高い製剤であるが、いずれの製剤も56日間の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム12mgとL−HPC 48mgを混合した。さらにビナキサントン粉末60mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分140mgと同シリコーンB成分140mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤6を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム12mgとL−HPC 28mgを混合した。さらにビナキサントン粉末80mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分140mgと同シリコーンB成分140mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤7を得た。
実施例6および実施例7にて製造した各々の製剤(表4に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図4に結果を示す。
製剤6および製剤7は、製剤5よりもさらにビナキサントン含量の異なる製剤であるが、いずれの製剤も40日間以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム18mgとL−HPC 102mgを混合した。さらにビナキサントン粉末60mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分210mgと同シリコーンB成分210mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.23mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤8を得た。
実施例8で製造した製剤8を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図5に結果を示す。
製剤1から製剤7は製剤の厚みが0.3mmであったが、製剤8は0.23mmとさらに厚みが薄いシート製剤であるが、40日間以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム6mgにデスオキシコール酸ナトリウム二水和物17mgとコレステロール17mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分70mgと同シリコーンB成分70mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤9を得た。
実施例9で製造した製剤9を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図6に結果を示す。
本製剤は難水溶性物質としてコレステロールを含有し、さらに水溶性添加剤のデスオキシコール酸Na(DC)とNaClを含有する製剤であるが、40日間以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム10mgにデスオキシコール酸ナトリウム二水和物15mgとコレステロール15mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分70mgと同シリコーンB成分70mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤10を得た。
実施例10で製造した製剤10を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図7に結果を示す。
本製剤は難水溶性物質としてコレステロールを含有し、さらに水溶性添加剤のデスオキシコール酸Na(DC)とNaClを含有する製剤であるが、1ヶ月以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム16mgにコレステロール24mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分70mgと同シリコーンB成分70mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤11を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム10mgにコレステロール30mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分70mgと同シリコーンB成分70mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤12を得た。
実施例11および実施例12にて製造した各々の製剤(表8に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図8に結果を示す。
製剤11および製剤12は、難水溶性物質としてコレステロールを含有し、さらに水溶性添加剤のNaClを含有する製剤であるが、いずれの製剤も2ヶ月の長期に亘る良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム10mgにL−HPC 50mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分85mgと同シリコーンB成分85mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.5mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤13を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム15mgにL−HPC 45mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分85mgと同シリコーンB成分85mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.5mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤14を得た。
実施例13および実施例14にて製造した各々の製剤(表9に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図9に結果を示す。
製剤13および製剤14は、製剤の厚みが0.5mmで、難水溶性添加剤としてL−HPCを含有し、さらに水溶性添加剤のNaClを含有する製剤であるが、いずれの製剤も1ヶ月以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム15mgにL−HPC 85mgを混合した。さらにビナキサントン粉末50mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分175mgと同シリコーンB成分175mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これを小型ラム式押し出し機にセットし、直径0.3mmのダイスを通して押し出し40℃で1日硬化させ、直径0.35mmのロッド製剤を得た。このロッド製剤を切断して本発明の製剤15を得た。
実施例15にて製造した製剤15を7mmの長さに切断し、PBS 1mL中37℃にて静置し、製剤から放出されるビナキサントンを高速液体クロマトグラフィーにより定量し累積放出率を求めた。結果を図10に示す。
本製剤は、直径が0.35mmのロッド状の製剤であり、難水溶性添加剤としてL−HPCを含有し、さらに水溶性添加剤のNaClを含有する製剤であるが、1ヶ月以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分147mgと同B成分147mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかにビナキサントン粉末6mgを加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤1を得た。
比較例1にて製造した比較製剤1を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図11に結果を示す。
本比較製剤はビナキサントンを2%含有し、添加剤を含有しない製剤であるが、4週間に亘ってほとんど放出されずに製剤内に大部分のビナキサントンが残存した。
ヒドロキシプロポキシル基を53%以上含有する水溶性のHPC 75mgにビナキサントン粉末5mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分85mgと同シリコーンB成分85mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤2を得た。
比較例2にて製造した比較製剤2を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図12に結果を示す。
本比較製剤はビナキサントンを2%含有し、添加剤としてヒドロキシプロポキシル基含量が53%以上の水溶性のHPCを含有する製剤であるが、1日目の初期バーストで60%以上が放出され、その後の持続的放出は認められなかった。
一方、本発明の添加剤である低置換度HPCは、ヒドロキシプロポキシル基含量が5〜16%の難水溶性の添加剤であり、これを用いた本発明の製剤1では、初期バーストが少なく1ヶ月にわたる持続的放出が達成された(試験例1、図1)。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム 90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤3を得た。
グルコース90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤4を得た。
D−マンニトール90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤5を得た。
PEG4000 90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤6を得た。
比較例3から比較例6にて製造した各々の比較製剤(表13に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図13に結果を示す。
これらの比較製剤は難水溶性添加剤を含有せず、それぞれ異なる水溶性物質を添加剤として含有するものであるが、PEG4000を含有する比較製剤6では初期バーストが大きく、他の比較製剤では比較的初期バーストは小さかったものの、いずれも短期間の放出のみで、脊髄損傷治療に必要とされる長期間の持続的放出を達成することはできなかった。
CMC−Na(カルボキシメチルセルロース-ナトリウム)90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤7を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム15mgにCMC−Na 75mgを加えて混合した。さらにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤8を得た。
ラクトース45mgにCMC−Na 45mgを加えて混合した。さらにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤9を得た。
比較例7から比較例9にて製造した各々の比較製剤(表14に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図14に結果を示す。
これらの比較製剤はいずれも難水溶性物質を含有せず、水溶性添加剤であるCMC−Naを含有する製剤であるが、図14から明らかなように、初期バーストのみで持続的放出は認めらなかった。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム6mgにデスオキシコール酸Na 34mgを加えて混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分70mgと同シリコーンB成分70mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤10を得た。
比較例10にて製造した各々の比較製剤10を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図15に結果を示す。
本比較製剤は難水溶性物質を含有せず、水溶性添加剤であるデスオキシコール酸Na(DC)とNaClを含有する製剤であるが、1週間程度の短期間の放出のみで、脊髄損傷治療に必要とされる長期間の持続的放出を達成することはできなかった。
次に、本発明製剤の動物を用いた脊髄損傷の治療効果および局所治療剤として重要な神経組織への近接における毒性評価について評価を行った。
体重200g〜250gの雌性SD系ラットの脊髄を第12胸髄部分で眼科バサミにて完全に切断し、切断部のくも膜下に製剤5(厚さ0.3mmのシート状製剤)を3mm×3mmにカットしたものを留置した。対照としてビナキサントンを含有しないプラセボのシート(ビナキサントンを含有せず、製剤5と同含量の添加物を含有する製剤:L−HPC 17%、塩化ナトリウム3%、シリコーン80%)を同サイズにカットしたもの留置した。手術後1、2、3ヶ月に下肢の運動学的検討(kinematic analysis)を行った。結果を図16に示す。プラセボ投与群に比較して製剤5の投与群は、平均歩幅(average step length)、最大歩幅(max length)、歩行面積(step cycle area)で顕著な回復が見られた。この結果より本発明製剤によるビナキサントン投与は脊髄損傷の有効な治療法となることが強く示唆された。なお用いた動物数は、薬剤投与群4匹、プラセボ群5匹である。
セマフォリン阻害剤の脊髄損傷適用にあたっては、薬剤含有シリコーンシートを損傷部に留置投与した場合、表面付近の薬剤が長時間高濃度に保たれること、および製剤の接着による留置部分の組織表面への直接的影響が懸念される。これを検証するため、脊髄損傷ラットで硬膜下留置後の脊髄表面の変化を調べた。
被験薬剤は製剤5および対照としてプラセボのシート(ビナキサントンを含有せず、製剤5と同含量の添加物を含有する製剤:L−HPC 17%、塩化ナトリウム3%、シリコーン80%)を直径2mmにパンチしたものを用いた。ラット脊髄のT8部の硬膜を切開し(図17)、放出を安定化させるために予めPBS中に2日間浸漬しておいたシートを硬膜内に挿入し(図18)、T7付近まで硬膜内で移動させた。4日間飼育後に、灌流固定し脊髄を摘出、シート直下にある脊髄組織を顕微鏡観察した。その結果、プラセボ(図19)、製剤5(図20)とも脊髄表面には変化は認められなかった。また、製剤5投与例の病理検査を行ったが、脊髄背側部に変性所見は認められなかった(図21)。以上の結果より、本発明製剤によるビナキサントン投与の直接的傷害反応は小さいものと示唆された。
製剤5(厚さ0.3mmのシート状製剤)を3mm×3mmにカットしたものを用い、セマフォリン阻害剤ビナキサントンの脊髄損傷モデルにおけるリハビリテーションへの影響を検討した。試験例16と同様なラット脊髄完全モデルを作製し、同様に製剤5を、対照群にはプラセボシートを留置した。処置ラットに対し、手術後1週より3ヶ月にわたりトレッドミルによるリハビリテーションを行った。このトレッドミルによるリハビリテーションは、実際に脊髄損傷患者に対して行われるものと同様である。手術後1、2、3ヶ月に下肢の運動学的検討(kinematic analysis)を行った。結果を図22に示す。平均歩高(Average step height)、最大歩高(Max step height)、歩行面積(Step cycle area)において、リハビリテーションのみを行った群では、手術後2〜3ヶ月で回復が見られたのに対し、製剤5を併用した群では、既に1ヶ月目で顕著な回復を示した。この結果より本発明製剤によるビナキサントン投与は、脊髄損傷治療におけるリハビリテーションの効果を時間的に促進する作用を持つことが示された。なお用いた動物数は、薬剤投与4匹、対照2匹である。
セマフォリン阻害剤シリコーン製剤が、傷害を受けた脊髄内の神経線維に対し、再伸長作用を示すかどうかを調べた。試験例16および18と同様にラット脊髄完全切断モデルを作製し、製剤5を留置、対照群にはプラセボシートを留置した。製剤5を投与したラットの一部は試験例18と同様な3ヶ月間のリハビリテーションを行った。手術3ヶ月後にラットを灌流固定し脊髄を摘出した。脊髄の凍結切片を作製し、再生神経線維のマーカーであるGAP43に対する抗体を用いて免疫染色を行なった。切断部位を顕微鏡観察したところ、図23に示すように、薬剤のみを投与したラット(製剤5)および薬剤投与に加えてリハビリテーションを行なったラット(製剤5+リハビリテーション)では、対照群に比較して、GAP43陽性線維が増加していた。これをコンピューターによる画像解析にて定量化したところ、傷害部位(図24)、傷害部位から1mm頭側、1mm尾側のいずれにおいても(図25)、薬剤投与群は有意な増加を示した。この結果により、セマフォリン阻害剤シリコーンシート製剤は切断された脊髄内の神経線維を再伸長させる作用があることがわかった。また、電子顕微鏡にて再伸長した神経線維を対照群と製剤5投与群で観察したところ、図26に示すように、対照群では髄鞘をもつ神経線維が少なかったのに対し、製剤5を投与した群では髄鞘(矢印)を持つ神経線維が顕著に多かった。これによりセマフォリン阻害剤シリコーンシートにより再伸長した神経線維は成熟も促進されることがわかった。なお、用いた動物数は、対照群、薬剤投与群、リハビリテーション併用群とも11匹である。
脊髄損傷後の血管の再形成は組織の損傷の回復に重要である。セマフォリン阻害剤シリコーン製剤が、傷害後の脊髄内の血管新生を促進するかを調べた。試験例19で作製した凍結切片に対し、血管内皮細胞のマーカーであるRECA−1に対する抗体を用いて免疫染色を行なった。切断部位から1mm尾側を顕微鏡観察したところ、図27に示すように薬剤のみ投与したラット(製剤5)および薬剤投与に加えてリハビリテーションを行なったラット(製剤5+リハビリテーション)では、対照群に比較してRECA−1陽性細胞が増加していた。新生血管は成熟血管に比べ大径であるのでコンピューターにより面積が20μm2以上の血管の数を計測したところ、傷害部位から1mm頭側、3mm頭側、1mm尾側、3mm尾側のいずれにおいても薬剤投与群は有意な増加を示した(図28)。この結果により、セマフォリン阻害剤シリコーンシート製剤は脊髄損傷後の血管新生を促進する作用があることがわかった。
製剤5(厚さ0.3mmのシート状製剤)を3mm×3mmにカットしたものを用い、試験例18とは逆にリハビリテーションがセマフォリン阻害剤ビナキサントンの作用におよぼす影響を検討した。試験例16と同様なラット脊髄完全モデルを作製し、同様に製剤5を、対照群にはプラセボシートを留置した。製剤5を投与した動物群をさらに2群に分け、1群に対しては手術後1週より3ヶ月にわたりトレッドミルによるリハビリテーションを行った。手術後1、2、3ヶ月に下肢の運動学的検討(kinematic analysis)を行った。結果を図29に示す。平均歩幅(Average step length)、最大歩幅(Max step length)、歩行面積(Step cycle area)において製剤5による回復促進作用が示された。その中で歩行面積(Step cycle area)においては、リハビリと製剤5の併用群は、対照群だけでなく製剤5のみの群に比べても顕著な回復促進が示された。また、平均歩幅(Average step height)、最大歩高(Max step height)においては、製剤5のみによる回復促進は示されなかったが、リハビリの併用により顕著な回復作用を示した。以上の結果より、本発明製剤によるビナキサントン投与はリハビリテーションを併用することにより、その効果が促進されることが示された。なお、用いた動物数は、対照群11匹、薬剤投与群13匹、リハビリテーション併用群11匹である。
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径100μm以下に粉砕する。上記塩化ナトリウム 50mgに部分α化デンプン 170mgを混合する。さらにビナキサントン粉末 100mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得る。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分340mgと同シリコーンB成分340mgを二本ロールで練合する。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合する。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得る。このシート製剤を5mm×7mmの大きさに切断して本発明の製剤16を得る。
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径100μm以下に粉砕する。上記塩化ナトリウム 30mgにクロスカルメロースナトリウム 70mgを混合する。さらにビナキサントン粉末 100mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得る。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分400mgと同シリコーンB成分400mgを二本ロールで練合する。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合する。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得る。このシート製剤を5mm×7mmの大きさに切断して本発明の製剤17を得る。
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径100μm以下に粉砕する。上記塩化ナトリウム 30mgにクロスポビドン 120mgを混合する。さらにビナキサントン粉末 100mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得る。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分375mgと同シリコーンB成分375mgを二本ロールで練合する。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合する。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得る。このシート製剤を5mm×7mmの大きさに切断して本発明の製剤18を得る。
Claims (18)
- 下記式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩、および難水溶性物質を含有する生体適合性の疎水性高分子を担体としたシート状またはロッド状の固形の徐放性製剤であって、難水溶性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、サッカリンおよび/またはコレステロールである徐放性製剤。
- 難水溶性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび/またはコレステロールである請求項1に記載の徐放性製剤。
- 固形の徐放性製剤の形状が脊髄の損傷部位近傍または脊髄腔内に留置可能な形状である請求項1または2に記載の徐放性製剤。
- 生体適合性の疎水性高分子がシリコーンである請求項1〜3のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 固形の徐放性製剤の形状がシート状であって、シートの厚さが0.1〜1.5mmである請求項1〜4のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 難水溶性物質の重量が製剤重量の3〜35%である請求項1〜5のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 製剤重量の55%以上がシリコーンである請求項1〜6のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- さらに水溶性添加剤を含有する請求項1〜7のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 水溶性添加剤が塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、ラクトース、グリシン、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムおよび/またはデスオキシコール酸ナトリウムである請求項8に記載の徐放性製剤。
- 水溶性添加剤が塩化ナトリウムおよび/またはデスオキシコール酸ナトリウムである請求項8に記載の徐放性製剤。
- 難水溶性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、水溶性添加剤が塩化ナトリウムである請求項10に記載の徐放性製剤。
- 難水溶性物質がコレステロールであり、水溶性添加剤がデスオキシコール酸ナトリウムである請求項10に記載の徐放性製剤。
- 難水溶性物質がコレステロールであり、水溶性添加剤が塩化ナトリウムおよびデスオキシコール酸ナトリウムである請求項10に記載の徐放性製剤。
- 式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、サッカリンまたはコレステロールの重量の総和、さらに水溶性添加剤を含有する場合は水溶性添加剤を加えた重量の総和が製剤重量の10〜40%であり、かつ式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩と水溶性添加剤の重量の総和が製剤重量の35%を超えない請求項1〜13のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 実質的に、式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩、難水溶性物質、適宜添加される水溶性添加剤、および担体としての生体適合性の疎水性高分子からなる請求項1〜14のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩を製剤重量1mgあたり3〜350μg含有する請求項1〜15のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 固形の徐放性製剤がマトリックス型製剤である請求項1〜16のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 式(1)で表される化合物のR1およびR3がカルボキシル基であり、R2およびR4が水酸基である請求項1〜17のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
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