JPWO2012018069A1 - 脊髄損傷治療用製剤 - Google Patents
脊髄損傷治療用製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2012018069A1 JPWO2012018069A1 JP2012527762A JP2012527762A JPWO2012018069A1 JP WO2012018069 A1 JPWO2012018069 A1 JP WO2012018069A1 JP 2012527762 A JP2012527762 A JP 2012527762A JP 2012527762 A JP2012527762 A JP 2012527762A JP WO2012018069 A1 JPWO2012018069 A1 JP WO2012018069A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sustained
- preparation
- water
- soluble
- silicone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 203
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 title description 34
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims abstract description 119
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 60
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 54
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 52
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 48
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 40
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 38
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 30
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 26
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 claims description 17
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 14
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 7
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 5
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 claims description 5
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 28
- 102000013008 Semaphorin-3A Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010090319 Semaphorin-3A Proteins 0.000 abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 75
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 49
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 42
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 41
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 34
- 102000014105 Semaphorin Human genes 0.000 description 28
- 108050003978 Semaphorin Proteins 0.000 description 28
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 28
- 239000010408 film Substances 0.000 description 27
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 12
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- -1 hydroxypropyl Chemical class 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 5
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 210000000020 growth cone Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 3
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 101000979249 Homo sapiens Neuromodulin Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102100023206 Neuromodulin Human genes 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MEYYEMQDVMMNNR-UHFFFAOYSA-N Vinaxanthone Natural products OC1=C(O)C(C(O)=O)=C2C(=O)C(C3=C(C(C)=O)C4=C(C(C5=C(C(O)=O)C(O)=C(O)C=C5O4)=O)C=C3C(=O)C)=COC2=C1 MEYYEMQDVMMNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000007964 xanthones Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- DHKVCYCWBUNNQH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,5,7-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)C=NN2 DHKVCYCWBUNNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)C(=O)O PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 0 CC(c(cc12)c(C3=COc4cc(O)c(*)c(*)c4C3=O)c(C(C)=O)c1Oc(cc(c(*)c1*)O)c1C2=O)=O Chemical compound CC(c(cc12)c(C3=COc4cc(O)c(*)c(*)c4C3=O)c(C(C)=O)c1Oc(cc(c(*)c1*)O)c1C2=O)=O 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005598 Chondroitin Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010059480 Chondroitin Sulfate Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000195955 Equisetum hyemale Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910001252 Pd alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229910001260 Pt alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009025 chenodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
セマフォリンは、神経成長円錐を退縮させ軸索の伸長を抑制する因子として同定された内因性のタンパク質であり、これまでに約20種の分子種が知られている。この中で最も良く研究されているのがセマフォリン3A(非特許文献1および2を参照)であり、インビトロで強い神経突起伸長抑制活性、成長円錐退縮活性を有していることが知られている。この蛋白は10pMという低濃度で短時間のうちに培養神経細胞の成長円錐退縮を誘発する。このセマフォリン3Aの働きを阻害する化合物(セマフォリン阻害剤)として、一連のキサントン化合物が、セマフォリン阻害活性を有し、神経再生促進作用を有することが知られている(特許文献1及び2を参照)。
従来、脊髄腔内にセマフォリン阻害剤を持続的に投与するには、頻回の脊髄腔内への注射的投与か、あるいはカテーテルの先端を脊髄腔内に留置しセマフォリン阻害剤の水溶液を持続注入することによって行っているが、これらの投与法は感染や神経線維を損傷する恐れがあり、患者にとって心身ともに負担の大きいものである。
これらを解決する手段として、セマフォリン阻害剤を徐放製剤化し局所投与することにより、投与回数の削減、薬効発現に必要な局所濃度の持続、副作用の軽減が期待される。
ノルプラント(登録商標)は、円柱状のシリコーン製容器の中に有効成分としてレボノルゲストレルの粉末が封入されたカプセル型の製剤であり、5年間にわたって生体内でレボノルゲストレルを放出するという特徴を有している。また、マトリックス型製剤の例としては、有効成分のエストラジオールがシリコーン中に分散した形態であるコンプドーズ(登録商標)が挙げられる(例えば、特許文献3を参照)。
これらノルプラントおよびコンプドーズの有効成分はいずれも脂溶性薬物であり、疎水性高分子のシリコーン中に溶解し拡散することが可能である。これより、製剤表面の薬物が周囲の組織への拡散によって放出されると、製剤表面の脂溶性薬物濃度が減少することから、製剤内部の高濃度領域から低濃度領域である製剤表面への拡散による薬物の移動が起こり、持続的放出が可能となる。
一般に水溶性薬物を疎水性高分子担体から放出させる方法としては、リザーバー型製剤で細孔から放出させるものが挙げられる。他にも、担体中に薬物が分散したタイプもあり、ここではまず初めに表面に存在する薬物粒子が周囲の組織中の水分により溶け出し、次いでこれに接する薬物粒子が溶け出す、といった現象の繰り返しにより連続した水のチャンネルを形成し、チャンネル内を拡散させることにより薬物を放出させている。このとき、製剤内部で生じる浸透圧の差によりクラッキングが生じることによってもチャンネル形成が促進され、さらに膨潤による押出し効果によって放出が促進される。このため、放出を持続させるには担体中の粒子が近接していることや製剤内部で浸透圧の差を発生させることが必要であり、一定量以上の水溶性薬物または水溶性の添加剤を含有させる必要があることを特徴とする。このような例として、アルブミンの添加によりシリコーンからの薬物放出を制御する方法が報告されている(特許文献4を参照)。
初期放出速度が大きいことは疾患と薬物との関係によっては有効な場合もあるが、初期の薬物濃度の急上昇による副作用の発現や、薬物放出量がその後経時的に低下するため使いにくい、といった問題点がある。特に製剤の表面積が大きいほど初期放出速度が高まることから、重量あたりの表面積が大きくなる小型の製剤や厚みの薄いシート状の製剤では初期バーストを起こして放出制御することができなくなる。これより、長期持続型製剤として目的に応じた小型化や厚みを薄くすることが困難である。
疎水性高分子担体から水溶性薬物を一定速度で持続的に放出する技術として、水溶性薬物を含有する層の周囲のみを、水を通さず内層の膨潤を制御し得る外層で被覆した柱状製剤が開示されているが、この技術は外層被覆によりサイズが大きくなり、製剤の小型化や薄いフィルム状に製剤化することができないことがデメリットであり(特許文献5を参照)、また、外層に被覆されていない製剤両端の断面のみから薬物が放出されることから、断面近傍に高濃度の薬物が分布することになり、患部に均一に薬物を送達させようとする場合には適さない。
薬剤持続的放出性包帯材も報告されており(特許文献6を参照)、シリコーンからの薬物放出の調整成分として親水性成分が用いられている。これは親水性成分によって製剤内部が高浸透圧状態になり、製剤の膨張と、それに続くシリコーンポリマーの収縮によって薬物を放出させるというメカニズムである。このため、周囲に水が存在する環境下では製剤が膨張し大幅な体積変化を生じることから、生体内への適用においては周囲組織を圧迫する等の障害が予想され、実用上不適である。しかも放出速度は速く、放出期間は数時間から数日程度に限られ長期間の徐放化には適さない。また同報告においては、親水性成分が液体であるのが好適とされ、最も好適な親水性成分としてグリセロールの記載があり、この他にも液状ポリエチレングリコール等液体成分の例示があるが、これらはシリコーンの成形および硬化を阻害し、後述する本発明の固形シリコーン製剤に含有させることは不適である。
さらには脂溶性薬物用の徐放性製剤も報告されており(特許文献7を参照)、同報告においては、シリコーンなどの水不透過性の生体適合性素材に水溶性物質が分散した製剤が開示されている。
項1.下記式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩、および難水溶性物質を含有する生体適合性の疎水性高分子を担体としたシート状またはロッド状の固形の徐放性製剤であって、難水溶性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、サッカリンおよび/またはコレステロールである徐放性製剤。
項3.難水溶性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび/またはコレステロールである項1に記載の徐放性製剤。
項5.生体適合性の疎水性高分子がシリコーンである項1〜4のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
項11.水溶性添加剤が塩化ナトリウムおよび/またはデスオキシコール酸ナトリウムである項9に記載の徐放性製剤。
更にはデスオキシコール酸ナトリウムを併用することが最も好ましい。
難水溶性物質として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合は、水溶性添加剤として塩化ナトリウムとの組み合わせが放出制御に優れている。難水溶性物質としてコレステロールを用いる場合は、前述のようにその溶解を補助する物質を併用することが好ましく、具体的には前述の胆汁酸塩を併用することが好ましく、中でもコール酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウムまたはグリココール酸ナトリウムを併用することがより好ましく、更にはデスオキシコール酸ナトリウムあるいは、デスオキシコール酸ナトリウムと塩化ナトリウムとの組み合わせが放出制御に優れている。ここで、デスオキシコール酸ナトリウムと塩化ナトリウムを組み合わせた場合のデスオキシコール酸ナトリウムと塩化ナトリウムを合わせた含量は35%未満、好ましくは20%以下であって、両者の割合には特に制限なく、任意の割合で組み合わせることができる。
ただし、水溶性添加剤としての塩化ナトリウムは放出促進効果に優れているが、添加量が多すぎると製剤内部での浸透圧の差の発生が過剰になり製剤の著しい膨潤を生じる可能性があることから、添加量は10%以下にすることが好ましい。
本発明における固形製剤の形状は、脊髄損傷部位近傍または脊髄腔内への留置に適したものであれば特に限定されない。
このうち、シート状製剤がより直接的に損傷部位に作用させるのに適しているが、神経への圧迫を生じないこと、あるいは人工硬膜的な使用を可能とするため、シート製剤の厚みは0.1〜1.5mmが好ましく、より好ましくは0.1〜1mmであり、さらに好ましくは0.23〜0.5mmであり、ヒトへの適用においては0.3〜0.35mmが最も好ましい。縦は3〜90mmであり、横は3〜140mmであり、損傷部位の大きさに応じて用時に切断してもよい。
また、本発明で用いるロッド状の固形製剤は、脊髄腔内への留置に適した剤形であって、より具体的には留置針のような投与器具による馬尾への留置にも適した直径0.3〜5mm、より好ましくは0.35〜3mmの円柱状の製剤である。
前述のように、水溶性薬物は疎水性高分子に溶解せず自律的に拡散放出され得ないことから、製剤表面からの溶解連鎖によるチャンネル形成により放出される。このチャンネル形成は、従来の水溶性添加剤を用いた場合では、添加剤の速やかな溶解により製剤内部に添加剤粒子の容積分の空隙が生じ、大きなチャンネル形成が急激に進行する。これにより放出が著しく促進され初期バースト的な短期間の放出となる。これに対し、難水溶性の添加剤の場合は、溶解速度が遅いことから大きな空隙を急速に生じることなく、添加剤の存在領域が適度な水分と水溶性薬物の通路として働き、長期間の放出制御が可能となる。
疎水性高分子の含量は、製剤重量の55%以上、好ましくは60〜90%、より好ましくは65〜85%、最も好ましくは70%である。
固体の難水溶性物質の含量は、製剤重量の3〜35%、好ましくは7〜30%、より好ましくは7〜25%である。また、より好ましい低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの添加量は製剤重量の7〜30%であり、最も好ましい添加量は製剤重量の12〜25%である。コレステロールのより好ましい添加量は製剤重量の7〜20%であり、最も好ましい添加量は製剤重量の7.5〜15%である。これより、初期バーストの少ない長期の良好な放出性が得られる。
適宜添加される水溶性添加剤の含量は、製剤重量の35%未満、好ましくは20%以下である。
ビナキサントン粉末(上記[0035]に記載の文献の通り培養と精製することにより製造する。また文献(K.Tatsutaら、Chemistry Letters Vol.36, No.1 (2007))に従い化学合成も可能である)
L−HPC(信越化学工業株式会社)
ラクトース(島貿易株式会社)
PBS(タカラバイオ株式会社)
塩化ナトリウム結晶(ナカライテスク株式会社)
コレステロール(関東化学株式会社)
デスオキシコール酸ナトリウム一水和物(ナカライテスク株式会社)
グルコース(ナカライテスク株式会社)
D−マンニトール(東和化成工業株式会社)
PEG4000(ナカライテスク株式会社)
CMC−Na(ナカライテスク株式会社)
HPC(日本曹達株式会社)
L−HPC(低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤1を得た。
実施例1にて製造した製剤1を5mm×7mmの大きさに切断し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS) 1mL中に投入し、37℃にて静置し、製剤から放出されるビナキサントンを高速液体クロマトグラフィー(UFLC、株式会社 島津製作所)により定量し累積放出率を求めた。結果を図1に示す。
本製剤は、難水溶性物質としてL−HPCを30%含有する製剤であるが、初期バーストが5%未満と小さく抑えられ、放出期間の4週間に亘ってほぼ一定量の持続放出が達成された。
ラクトース45mgとL−HPC 45mgを混合した。さらにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤2を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下(光学顕微鏡(位相差顕微鏡 BX-51-33-PHU-D, OLYMPAS)により粒子径を確認した)に粉砕した塩化ナトリウム15mgとL−HPC 75mgを混合した。さらにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤3を得た。
実施例2および実施例3にて製造した各々の製剤(表2に示す)を5mm×7mmの大きさに切断し、PBS 1mL中37℃にて静置し、製剤から放出されるビナキサントンを高速液体クロマトグラフィーにより定量し累積放出率を求めた。結果を図2に示す。
製剤2および製剤3は難水溶性物質としてL−HPCを含有し、それぞれさらに水溶性添加剤のラクトースまたはNaClを含有する製剤であるが、いずれも初期バーストが少なく放出期間の1ヶ月にわたって良好な持続放出が達成された。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム20mgとL−HPC 100mgを混合した。さらにビナキサントン粉末40mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分170mgと同シリコーンB成分170mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤4を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム30mgとL−HPC 170mgを混合した。さらにビナキサントン粉末100mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分350mgと同シリコーンB成分350mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤5を得た。
実施例4および実施例5にて製造した各々の製剤(表3に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図3に結果を示す。
製剤4および製剤5は、上記の製剤1から製剤3に比べてビナキサントン含量が高い製剤であるが、いずれの製剤も56日間の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム12mgとL−HPC 48mgを混合した。さらにビナキサントン粉末60mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分140mgと同シリコーンB成分140mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤6を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム12mgとL−HPC 28mgを混合した。さらにビナキサントン粉末80mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分140mgと同シリコーンB成分140mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤7を得た。
実施例6および実施例7にて製造した各々の製剤(表4に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図4に結果を示す。
製剤6および製剤7は、製剤5よりもさらにビナキサントン含量の異なる製剤であるが、いずれの製剤も40日間以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム18mgとL−HPC 102mgを混合した。さらにビナキサントン粉末60mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分210mgと同シリコーンB成分210mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.23mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤8を得た。
実施例8で製造した製剤8を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図5に結果を示す。
製剤1から製剤7は製剤の厚みが0.3mmであったが、製剤8は0.23mmとさらに厚みが薄いシート製剤であるが、40日間以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム6mgにデスオキシコール酸ナトリウム二水和物17mgとコレステロール17mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分70mgと同シリコーンB成分70mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤9を得た。
実施例9で製造した製剤9を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図6に結果を示す。
本製剤は難水溶性物質としてコレステロールを含有し、さらに水溶性添加剤のデスオキシコール酸Na(DC)とNaClを含有する製剤であるが、40日間以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム10mgにデスオキシコール酸ナトリウム二水和物15mgとコレステロール15mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分70mgと同シリコーンB成分70mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤10を得た。
実施例10で製造した製剤10を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図7に結果を示す。
本製剤は難水溶性物質としてコレステロールを含有し、さらに水溶性添加剤のデスオキシコール酸Na(DC)とNaClを含有する製剤であるが、1ヶ月以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム16mgにコレステロール24mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分70mgと同シリコーンB成分70mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤11を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム10mgにコレステロール30mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分70mgと同シリコーンB成分70mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤12を得た。
実施例11および実施例12にて製造した各々の製剤(表8に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図8に結果を示す。
製剤11および製剤12は、難水溶性物質としてコレステロールを含有し、さらに水溶性添加剤のNaClを含有する製剤であるが、いずれの製剤も2ヶ月の長期に亘る良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム10mgにL−HPC 50mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分85mgと同シリコーンB成分85mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.5mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤13を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム15mgにL−HPC 45mgを混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分85mgと同シリコーンB成分85mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.5mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の製剤14を得た。
実施例13および実施例14にて製造した各々の製剤(表9に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図9に結果を示す。
製剤13および製剤14は、製剤の厚みが0.5mmで、難水溶性添加剤としてL−HPCを含有し、さらに水溶性添加剤のNaClを含有する製剤であるが、いずれの製剤も1ヶ月以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム15mgにL−HPC 85mgを混合した。さらにビナキサントン粉末50mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分175mgと同シリコーンB成分175mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これを小型ラム式押し出し機にセットし、直径0.3mmのダイスを通して押し出し40℃で1日硬化させ、直径0.35mmのロッド製剤を得た。このロッド製剤を切断して本発明の製剤15を得た。
実施例15にて製造した製剤15を7mmの長さに切断し、PBS 1mL中37℃にて静置し、製剤から放出されるビナキサントンを高速液体クロマトグラフィーにより定量し累積放出率を求めた。結果を図10に示す。
本製剤は、直径が0.35mmのロッド状の製剤であり、難水溶性添加剤としてL−HPCを含有し、さらに水溶性添加剤のNaClを含有する製剤であるが、1ヶ月以上の長期にわたる良好な持続放出を達成した。
Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分147mgと同B成分147mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかにビナキサントン粉末6mgを加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤1を得た。
比較例1にて製造した比較製剤1を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図11に結果を示す。
本比較製剤はビナキサントンを2%含有し、添加剤を含有しない製剤であるが、4週間に亘ってほとんど放出されずに製剤内に大部分のビナキサントンが残存した。
ヒドロキシプロポキシル基を53%以上含有する水溶性のHPC 75mgにビナキサントン粉末5mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分85mgと同シリコーンB成分85mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤2を得た。
比較例2にて製造した比較製剤2を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図12に結果を示す。
本比較製剤はビナキサントンを2%含有し、添加剤としてヒドロキシプロポキシル基含量が53%以上の水溶性のHPCを含有する製剤であるが、1日目の初期バーストで60%以上が放出され、その後の持続的放出は認められなかった。
一方、本発明の添加剤である低置換度HPCは、ヒドロキシプロポキシル基含量が5〜16%の難水溶性の添加剤であり、これを用いた本発明の製剤1では、初期バーストが少なく1ヶ月にわたる持続的放出が達成された(試験例1、図1)。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム 90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤3を得た。
グルコース90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤4を得た。
D−マンニトール90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤5を得た。
PEG4000 90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤6を得た。
比較例3から比較例6にて製造した各々の比較製剤(表13に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図13に結果を示す。
これらの比較製剤は難水溶性添加剤を含有せず、それぞれ異なる水溶性物質を添加剤として含有するものであるが、PEG4000を含有する比較製剤6では初期バーストが大きく、他の比較製剤では比較的初期バーストは小さかったものの、いずれも短期間の放出のみで、脊髄損傷治療に必要とされる長期間の持続的放出を達成することはできなかった。
CMC−Na(カルボキシメチルセルロース-ナトリウム)90mgにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤7を得た。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム15mgにCMC−Na 75mgを加えて混合した。さらにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤8を得た。
ラクトース45mgにCMC−Na 45mgを加えて混合した。さらにビナキサントン粉末6mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分102mgと同シリコーンB成分102mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤9を得た。
比較例7から比較例9にて製造した各々の比較製剤(表14に示す)を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図14に結果を示す。
これらの比較製剤はいずれも難水溶性物質を含有せず、水溶性添加剤であるCMC−Naを含有する製剤であるが、図14から明らかなように、初期バーストのみで持続的放出は認めらなかった。
あらかじめ乳鉢で結晶を直径100μm以下に粉砕した塩化ナトリウム6mgにデスオキシコール酸Na 34mgを加えて混合した。さらにビナキサントン粉末20mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分70mgと同シリコーンB成分70mgを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得た。このシート製剤を切断して本発明の比較製剤10を得た。
比較例10にて製造した各々の比較製剤10を試験例1と同様の方法で試験し、累積放出率を求めた。図15に結果を示す。
本比較製剤は難水溶性物質を含有せず、水溶性添加剤であるデスオキシコール酸Na(DC)とNaClを含有する製剤であるが、1週間程度の短期間の放出のみで、脊髄損傷治療に必要とされる長期間の持続的放出を達成することはできなかった。
次に、本発明製剤の動物を用いた脊髄損傷の治療効果および局所治療剤として重要な神経組織への近接における毒性評価について評価を行った。
体重200g〜250gの雌性SD系ラットの脊髄を第12胸髄部分で眼科バサミにて完全に切断し、切断部のくも膜下に製剤5(厚さ0.3mmのシート状製剤)を3mm×3mmにカットしたものを留置した。対照としてビナキサントンを含有しないプラセボのシート(ビナキサントンを含有せず、製剤5と同含量の添加物を含有する製剤:L−HPC 17%、塩化ナトリウム3%、シリコーン80%)を同サイズにカットしたもの留置した。手術後1、2、3ヶ月に下肢の運動学的検討(kinematic analysis)を行った。結果を図16に示す。プラセボ投与群に比較して製剤5の投与群は、平均歩幅(average step length)、最大歩幅(max length)、歩行面積(step cycle area)で顕著な回復が見られた。この結果より本発明製剤によるビナキサントン投与は脊髄損傷の有効な治療法となることが強く示唆された。なお用いた動物数は、薬剤投与群4匹、プラセボ群5匹である。
セマフォリン阻害剤の脊髄損傷適用にあたっては、薬剤含有シリコーンシートを損傷部に留置投与した場合、表面付近の薬剤が長時間高濃度に保たれること、および製剤の接着による留置部分の組織表面への直接的影響が懸念される。これを検証するため、脊髄損傷ラットで硬膜下留置後の脊髄表面の変化を調べた。
被験薬剤は製剤5および対照としてプラセボのシート(ビナキサントンを含有せず、製剤5と同含量の添加物を含有する製剤:L−HPC 17%、塩化ナトリウム3%、シリコーン80%)を直径2mmにパンチしたものを用いた。ラット脊髄のT8部の硬膜を切開し(図17)、放出を安定化させるために予めPBS中に2日間浸漬しておいたシートを硬膜内に挿入し(図18)、T7付近まで硬膜内で移動させた。4日間飼育後に、灌流固定し脊髄を摘出、シート直下にある脊髄組織を顕微鏡観察した。その結果、プラセボ(図19)、製剤5(図20)とも脊髄表面には変化は認められなかった。また、製剤5投与例の病理検査を行ったが、脊髄背側部に変性所見は認められなかった(図21)。以上の結果より、本発明製剤によるビナキサントン投与の直接的傷害反応は小さいものと示唆された。
製剤5(厚さ0.3mmのシート状製剤)を3mm×3mmにカットしたものを用い、セマフォリン阻害剤ビナキサントンの脊髄損傷モデルにおけるリハビリテーションへの影響を検討した。試験例16と同様なラット脊髄完全モデルを作製し、同様に製剤5を、対照群にはプラセボシートを留置した。処置ラットに対し、手術後1週より3ヶ月にわたりトレッドミルによるリハビリテーションを行った。このトレッドミルによるリハビリテーションは、実際に脊髄損傷患者に対して行われるものと同様である。手術後1、2、3ヶ月に下肢の運動学的検討(kinematic analysis)を行った。結果を図22に示す。平均歩高(Average step height)、最大歩高(Max step height)、歩行面積(Step cycle area)において、リハビリテーションのみを行った群では、手術後2〜3ヶ月で回復が見られたのに対し、製剤5を併用した群では、既に1ヶ月目で顕著な回復を示した。この結果より本発明製剤によるビナキサントン投与は、脊髄損傷治療におけるリハビリテーションの効果を時間的に促進する作用を持つことが示された。なお用いた動物数は、薬剤投与4匹、対照2匹である。
セマフォリン阻害剤シリコーン製剤が、傷害を受けた脊髄内の神経線維に対し、再伸長作用を示すかどうかを調べた。試験例16および18と同様にラット脊髄完全切断モデルを作製し、製剤5を留置、対照群にはプラセボシートを留置した。製剤5を投与したラットの一部は試験例18と同様な3ヶ月間のリハビリテーションを行った。手術3ヶ月後にラットを灌流固定し脊髄を摘出した。脊髄の凍結切片を作製し、再生神経線維のマーカーであるGAP43に対する抗体を用いて免疫染色を行なった。切断部位を顕微鏡観察したところ、図23に示すように、薬剤のみを投与したラット(製剤5)および薬剤投与に加えてリハビリテーションを行なったラット(製剤5+リハビリテーション)では、対照群に比較して、GAP43陽性線維が増加していた。これをコンピューターによる画像解析にて定量化したところ、傷害部位(図24)、傷害部位から1mm頭側、1mm尾側のいずれにおいても(図25)、薬剤投与群は有意な増加を示した。この結果により、セマフォリン阻害剤シリコーンシート製剤は切断された脊髄内の神経線維を再伸長させる作用があることがわかった。また、電子顕微鏡にて再伸長した神経線維を対照群と製剤5投与群で観察したところ、図26に示すように、対照群では髄鞘をもつ神経線維が少なかったのに対し、製剤5を投与した群では髄鞘(矢印)を持つ神経線維が顕著に多かった。これによりセマフォリン阻害剤シリコーンシートにより再伸長した神経線維は成熟も促進されることがわかった。なお、用いた動物数は、対照群、薬剤投与群、リハビリテーション併用群とも11匹である。
脊髄損傷後の血管の再形成は組織の損傷の回復に重要である。セマフォリン阻害剤シリコーン製剤が、傷害後の脊髄内の血管新生を促進するかを調べた。試験例19で作製した凍結切片に対し、血管内皮細胞のマーカーであるRECA−1に対する抗体を用いて免疫染色を行なった。切断部位から1mm尾側を顕微鏡観察したところ、図27に示すように薬剤のみ投与したラット(製剤5)および薬剤投与に加えてリハビリテーションを行なったラット(製剤5+リハビリテーション)では、対照群に比較してRECA−1陽性細胞が増加していた。新生血管は成熟血管に比べ大径であるのでコンピューターにより面積が20μm2以上の血管の数を計測したところ、傷害部位から1mm頭側、3mm頭側、1mm尾側、3mm尾側のいずれにおいても薬剤投与群は有意な増加を示した(図28)。この結果により、セマフォリン阻害剤シリコーンシート製剤は脊髄損傷後の血管新生を促進する作用があることがわかった。
製剤5(厚さ0.3mmのシート状製剤)を3mm×3mmにカットしたものを用い、試験例18とは逆にリハビリテーションがセマフォリン阻害剤ビナキサントンの作用におよぼす影響を検討した。試験例16と同様なラット脊髄完全モデルを作製し、同様に製剤5を、対照群にはプラセボシートを留置した。製剤5を投与した動物群をさらに2群に分け、1群に対しては手術後1週より3ヶ月にわたりトレッドミルによるリハビリテーションを行った。手術後1、2、3ヶ月に下肢の運動学的検討(kinematic analysis)を行った。結果を図29に示す。平均歩幅(Average step length)、最大歩幅(Max step length)、歩行面積(Step cycle area)において製剤5による回復促進作用が示された。その中で歩行面積(Step cycle area)においては、リハビリと製剤5の併用群は、対照群だけでなく製剤5のみの群に比べても顕著な回復促進が示された。また、平均歩幅(Average step height)、最大歩高(Max step height)においては、製剤5のみによる回復促進は示されなかったが、リハビリの併用により顕著な回復作用を示した。以上の結果より、本発明製剤によるビナキサントン投与はリハビリテーションを併用することにより、その効果が促進されることが示された。なお、用いた動物数は、対照群11匹、薬剤投与群13匹、リハビリテーション併用群11匹である。
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径100μm以下に粉砕する。上記塩化ナトリウム 50mgに部分α化デンプン 170mgを混合する。さらにビナキサントン粉末 100mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得る。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分340mgと同シリコーンB成分340mgを二本ロールで練合する。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合する。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得る。このシート製剤を5mm×7mmの大きさに切断して本発明の製剤16を得る。
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径100μm以下に粉砕する。上記塩化ナトリウム 30mgにクロスカルメロースナトリウム 70mgを混合する。さらにビナキサントン粉末 100mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得る。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分400mgと同シリコーンB成分400mgを二本ロールで練合する。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合する。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得る。このシート製剤を5mm×7mmの大きさに切断して本発明の製剤17を得る。
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径100μm以下に粉砕する。上記塩化ナトリウム 30mgにクロスポビドン 120mgを混合する。さらにビナキサントン粉末 100mgを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得る。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンA成分375mgと同シリコーンB成分375mgを二本ロールで練合する。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合する。その後二本ロールで伸展し40℃で1日硬化させ、厚さ0.3mmのシート製剤を得る。このシート製剤を5mm×7mmの大きさに切断して本発明の製剤18を得る。
Claims (18)
- 下記式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩、および難水溶性物質を含有する生体適合性の疎水性高分子を担体としたシート状またはロッド状の固形の徐放性製剤であって、難水溶性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、サッカリンおよび/またはコレステロールである徐放性製剤。
- 難水溶性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび/またはコレステロールである請求項1に記載の徐放性製剤。
- 固形の徐放性製剤の形状が脊髄の損傷部位近傍または脊髄腔内に留置可能な形状である請求項1または2に記載の徐放性製剤。
- 生体適合性の疎水性高分子がシリコーンである請求項1〜3のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 固形の徐放性製剤の形状がシート状であって、シートの厚さが0.1〜1.5mmである請求項1〜4のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 難水溶性物質の重量が製剤重量の3〜35%である請求項1〜5のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 製剤重量の55%以上がシリコーンである請求項1〜6のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- さらに水溶性添加剤を含有する請求項1〜7のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 水溶性添加剤が塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、ラクトース、グリシン、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムおよび/またはデスオキシコール酸ナトリウムである請求項8に記載の徐放性製剤。
- 水溶性添加剤が塩化ナトリウムおよび/またはデスオキシコール酸ナトリウムである請求項8に記載の徐放性製剤。
- 難水溶性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、水溶性添加剤が塩化ナトリウムである請求項10に記載の徐放性製剤。
- 難水溶性物質がコレステロールであり、水溶性添加剤がデスオキシコール酸ナトリウムである請求項10に記載の徐放性製剤。
- 難水溶性物質がコレステロールであり、水溶性添加剤が塩化ナトリウムおよびデスオキシコール酸ナトリウムである請求項10に記載の徐放性製剤。
- 式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、サッカリンまたはコレステロールの重量の総和、さらに水溶性添加剤を含有する場合は水溶性添加剤を加えた重量の総和が製剤重量の10〜40%であり、かつ式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩と水溶性添加剤の重量の総和が製剤重量の35%を超えない請求項1〜13のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 実質的に、式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩、難水溶性物質、適宜添加される水溶性添加剤、および担体としての生体適合性の疎水性高分子からなる請求項1〜14のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩を製剤重量1mgあたり3〜350μg含有する請求項1〜15のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 固形の徐放性製剤がマトリックス型製剤である請求項1〜16のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
- 式(1)で表される化合物のR1およびR3がカルボキシル基であり、R2およびR4が水酸基である請求項1〜17のいずれか一項に記載の徐放性製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012527762A JP5881606B2 (ja) | 2010-08-06 | 2011-08-04 | 脊髄損傷治療用製剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010177255 | 2010-08-06 | ||
JP2010177255 | 2010-08-06 | ||
JP2012527762A JP5881606B2 (ja) | 2010-08-06 | 2011-08-04 | 脊髄損傷治療用製剤 |
PCT/JP2011/067838 WO2012018069A1 (ja) | 2010-08-06 | 2011-08-04 | 脊髄損傷治療用製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2012018069A1 true JPWO2012018069A1 (ja) | 2013-10-03 |
JP5881606B2 JP5881606B2 (ja) | 2016-03-09 |
Family
ID=45559565
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012527762A Active JP5881606B2 (ja) | 2010-08-06 | 2011-08-04 | 脊髄損傷治療用製剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9040062B2 (ja) |
EP (1) | EP2601948A4 (ja) |
JP (1) | JP5881606B2 (ja) |
CN (1) | CN103140226B (ja) |
CA (1) | CA2807224A1 (ja) |
WO (1) | WO2012018069A1 (ja) |
Families Citing this family (289)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070084897A1 (en) | 2003-05-20 | 2007-04-19 | Shelton Frederick E Iv | Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism |
US9060770B2 (en) | 2003-05-20 | 2015-06-23 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-driven surgical instrument with E-beam driver |
US11998198B2 (en) | 2004-07-28 | 2024-06-04 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling instrument incorporating a two-piece E-beam firing mechanism |
US11896225B2 (en) | 2004-07-28 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a pan |
US9072535B2 (en) | 2011-05-27 | 2015-07-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling instruments with rotatable staple deployment arrangements |
US7934630B2 (en) | 2005-08-31 | 2011-05-03 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights |
US10159482B2 (en) | 2005-08-31 | 2018-12-25 | Ethicon Llc | Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights |
US11484312B2 (en) | 2005-08-31 | 2022-11-01 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a staple driver arrangement |
US11246590B2 (en) | 2005-08-31 | 2022-02-15 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights |
US7669746B2 (en) | 2005-08-31 | 2010-03-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights |
US20070106317A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Shelton Frederick E Iv | Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments |
US7845537B2 (en) | 2006-01-31 | 2010-12-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument having recording capabilities |
US8820603B2 (en) | 2006-01-31 | 2014-09-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Accessing data stored in a memory of a surgical instrument |
US8708213B2 (en) | 2006-01-31 | 2014-04-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument having a feedback system |
US20120292367A1 (en) | 2006-01-31 | 2012-11-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled end effector |
US11793518B2 (en) | 2006-01-31 | 2023-10-24 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements |
US11224427B2 (en) | 2006-01-31 | 2022-01-18 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system including a console and retraction assembly |
US20110290856A1 (en) | 2006-01-31 | 2011-12-01 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled surgical instrument with force-feedback capabilities |
US8186555B2 (en) | 2006-01-31 | 2012-05-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system |
US11278279B2 (en) | 2006-01-31 | 2022-03-22 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument assembly |
US7753904B2 (en) | 2006-01-31 | 2010-07-13 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft |
US8992422B2 (en) | 2006-03-23 | 2015-03-31 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled endoscopic accessory channel |
US8322455B2 (en) | 2006-06-27 | 2012-12-04 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Manually driven surgical cutting and fastening instrument |
US10568652B2 (en) | 2006-09-29 | 2020-02-25 | Ethicon Llc | Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same |
US11980366B2 (en) | 2006-10-03 | 2024-05-14 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument |
US8684253B2 (en) | 2007-01-10 | 2014-04-01 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor |
US8632535B2 (en) | 2007-01-10 | 2014-01-21 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Interlock and surgical instrument including same |
US11291441B2 (en) | 2007-01-10 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor |
US7434717B2 (en) | 2007-01-11 | 2008-10-14 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Apparatus for closing a curved anvil of a surgical stapling device |
US7604151B2 (en) | 2007-03-15 | 2009-10-20 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling systems and staple cartridges for deploying surgical staples with tissue compression features |
US8931682B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-01-13 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments |
US11857181B2 (en) | 2007-06-04 | 2024-01-02 | Cilag Gmbh International | Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments |
US7753245B2 (en) | 2007-06-22 | 2010-07-13 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling instruments |
US11849941B2 (en) | 2007-06-29 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis |
US7819298B2 (en) | 2008-02-14 | 2010-10-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand |
US7866527B2 (en) | 2008-02-14 | 2011-01-11 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling apparatus with interlockable firing system |
JP5410110B2 (ja) | 2008-02-14 | 2014-02-05 | エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッド | Rf電極を有する外科用切断・固定器具 |
US8636736B2 (en) | 2008-02-14 | 2014-01-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motorized surgical cutting and fastening instrument |
US11986183B2 (en) | 2008-02-14 | 2024-05-21 | Cilag Gmbh International | Surgical cutting and fastening instrument comprising a plurality of sensors to measure an electrical parameter |
US9179912B2 (en) | 2008-02-14 | 2015-11-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument |
US8573465B2 (en) | 2008-02-14 | 2013-11-05 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems |
US9770245B2 (en) | 2008-02-15 | 2017-09-26 | Ethicon Llc | Layer arrangements for surgical staple cartridges |
US8210411B2 (en) | 2008-09-23 | 2012-07-03 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motor-driven surgical cutting instrument |
US9386983B2 (en) | 2008-09-23 | 2016-07-12 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Robotically-controlled motorized surgical instrument |
US11648005B2 (en) | 2008-09-23 | 2023-05-16 | Cilag Gmbh International | Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector |
US9005230B2 (en) | 2008-09-23 | 2015-04-14 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motorized surgical instrument |
US8608045B2 (en) | 2008-10-10 | 2013-12-17 | Ethicon Endo-Sugery, Inc. | Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system |
US8851354B2 (en) | 2009-12-24 | 2014-10-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness |
US8783543B2 (en) | 2010-07-30 | 2014-07-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices |
US9168038B2 (en) | 2010-09-30 | 2015-10-27 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Staple cartridge comprising a tissue thickness compensator |
US11812965B2 (en) | 2010-09-30 | 2023-11-14 | Cilag Gmbh International | Layer of material for a surgical end effector |
US9320523B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-04-26 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Tissue thickness compensator comprising tissue ingrowth features |
US10945731B2 (en) | 2010-09-30 | 2021-03-16 | Ethicon Llc | Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion |
US9839420B2 (en) | 2010-09-30 | 2017-12-12 | Ethicon Llc | Tissue thickness compensator comprising at least one medicament |
US11298125B2 (en) | 2010-09-30 | 2022-04-12 | Cilag Gmbh International | Tissue stapler having a thickness compensator |
US11849952B2 (en) | 2010-09-30 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof |
US10213198B2 (en) | 2010-09-30 | 2019-02-26 | Ethicon Llc | Actuator for releasing a tissue thickness compensator from a fastener cartridge |
US9629814B2 (en) | 2010-09-30 | 2017-04-25 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces |
US8695866B2 (en) | 2010-10-01 | 2014-04-15 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument having a power control circuit |
JP6026509B2 (ja) | 2011-04-29 | 2016-11-16 | エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドEthicon Endo−Surgery,Inc. | ステープルカートリッジ自体の圧縮可能部分内に配置されたステープルを含むステープルカートリッジ |
US11207064B2 (en) | 2011-05-27 | 2021-12-28 | Cilag Gmbh International | Automated end effector component reloading system for use with a robotic system |
CN104334098B (zh) | 2012-03-28 | 2017-03-22 | 伊西康内外科公司 | 包括限定低压强环境的胶囊剂的组织厚度补偿件 |
MX358135B (es) | 2012-03-28 | 2018-08-06 | Ethicon Endo Surgery Inc | Compensador de grosor de tejido que comprende una pluralidad de capas. |
RU2018108850A (ru) * | 2012-06-08 | 2019-02-26 | Янссен Байотек, Инк. | Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека в панкреатические эндокринные клетки |
US9101358B2 (en) | 2012-06-15 | 2015-08-11 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Articulatable surgical instrument comprising a firing drive |
BR112014032703B1 (pt) * | 2012-06-26 | 2022-04-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc | Conjunto de cartucho de grampos para uso com um grampeador cirúrgico |
US11278284B2 (en) | 2012-06-28 | 2022-03-22 | Cilag Gmbh International | Rotary drive arrangements for surgical instruments |
US9282974B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-03-15 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Empty clip cartridge lockout |
US20140001231A1 (en) | 2012-06-28 | 2014-01-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Firing system lockout arrangements for surgical instruments |
US9289256B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-03-22 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces |
BR112014032776B1 (pt) | 2012-06-28 | 2021-09-08 | Ethicon Endo-Surgery, Inc | Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico |
RU2636861C2 (ru) | 2012-06-28 | 2017-11-28 | Этикон Эндо-Серджери, Инк. | Блокировка пустой кассеты с клипсами |
US9364230B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-06-14 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical stapling instruments with rotary joint assemblies |
BR112015021082B1 (pt) | 2013-03-01 | 2022-05-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc | Instrumento cirúrgico |
JP6382235B2 (ja) | 2013-03-01 | 2018-08-29 | エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドEthicon Endo−Surgery,Inc. | 信号通信用の導電路を備えた関節運動可能な外科用器具 |
US9629629B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-04-25 | Ethicon Endo-Surgey, LLC | Control systems for surgical instruments |
BR112015026109B1 (pt) | 2013-04-16 | 2022-02-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc | Instrumento cirúrgico |
US10136887B2 (en) | 2013-04-16 | 2018-11-27 | Ethicon Llc | Drive system decoupling arrangement for a surgical instrument |
RU2678363C2 (ru) | 2013-08-23 | 2019-01-28 | ЭТИКОН ЭНДО-СЕРДЖЕРИ, ЭлЭлСи | Устройства втягивания пускового элемента для хирургических инструментов с электропитанием |
US9808249B2 (en) | 2013-08-23 | 2017-11-07 | Ethicon Llc | Attachment portions for surgical instrument assemblies |
BR112016021943B1 (pt) | 2014-03-26 | 2022-06-14 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico |
US9804618B2 (en) | 2014-03-26 | 2017-10-31 | Ethicon Llc | Systems and methods for controlling a segmented circuit |
BR112016023698B1 (pt) | 2014-04-16 | 2022-07-26 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Cartucho de prendedores para uso com um instrumento cirúrgico |
US20150297225A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Fastener cartridges including extensions having different configurations |
BR112016023807B1 (pt) | 2014-04-16 | 2022-07-12 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Conjunto de cartucho de prendedores para uso com um instrumento cirúrgico |
US10206677B2 (en) | 2014-09-26 | 2019-02-19 | Ethicon Llc | Surgical staple and driver arrangements for staple cartridges |
CN106456158B (zh) | 2014-04-16 | 2019-02-05 | 伊西康内外科有限责任公司 | 包括非一致紧固件的紧固件仓 |
BR112017004361B1 (pt) | 2014-09-05 | 2023-04-11 | Ethicon Llc | Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico |
US11311294B2 (en) | 2014-09-05 | 2022-04-26 | Cilag Gmbh International | Powered medical device including measurement of closure state of jaws |
US9757128B2 (en) | 2014-09-05 | 2017-09-12 | Ethicon Llc | Multiple sensors with one sensor affecting a second sensor's output or interpretation |
BR112017005981B1 (pt) | 2014-09-26 | 2022-09-06 | Ethicon, Llc | Material de escora para uso com um cartucho de grampos cirúrgicos e cartucho de grampos cirúrgicos para uso com um instrumento cirúrgico |
US11523821B2 (en) | 2014-09-26 | 2022-12-13 | Cilag Gmbh International | Method for creating a flexible staple line |
US9924944B2 (en) | 2014-10-16 | 2018-03-27 | Ethicon Llc | Staple cartridge comprising an adjunct material |
US11141153B2 (en) | 2014-10-29 | 2021-10-12 | Cilag Gmbh International | Staple cartridges comprising driver arrangements |
US10517594B2 (en) | 2014-10-29 | 2019-12-31 | Ethicon Llc | Cartridge assemblies for surgical staplers |
US9844376B2 (en) | 2014-11-06 | 2017-12-19 | Ethicon Llc | Staple cartridge comprising a releasable adjunct material |
US10736636B2 (en) | 2014-12-10 | 2020-08-11 | Ethicon Llc | Articulatable surgical instrument system |
US10085748B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-10-02 | Ethicon Llc | Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors |
MX2017008108A (es) | 2014-12-18 | 2018-03-06 | Ethicon Llc | Instrumento quirurgico con un yunque que puede moverse de manera selectiva sobre un eje discreto no movil con relacion a un cartucho de grapas. |
US9844374B2 (en) | 2014-12-18 | 2017-12-19 | Ethicon Llc | Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member |
US9968355B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-05-15 | Ethicon Llc | Surgical instruments with articulatable end effectors and improved firing beam support arrangements |
US9844375B2 (en) | 2014-12-18 | 2017-12-19 | Ethicon Llc | Drive arrangements for articulatable surgical instruments |
US9987000B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-06-05 | Ethicon Llc | Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system |
US11154301B2 (en) | 2015-02-27 | 2021-10-26 | Cilag Gmbh International | Modular stapling assembly |
US9993248B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-06-12 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Smart sensors with local signal processing |
US10441279B2 (en) | 2015-03-06 | 2019-10-15 | Ethicon Llc | Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments |
US10052044B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-08-21 | Ethicon Llc | Time dependent evaluation of sensor data to determine stability, creep, and viscoelastic elements of measures |
JP2020121162A (ja) | 2015-03-06 | 2020-08-13 | エシコン エルエルシーEthicon LLC | 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価 |
US10213201B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-02-26 | Ethicon Llc | Stapling end effector configured to compensate for an uneven gap between a first jaw and a second jaw |
US10105139B2 (en) | 2015-09-23 | 2018-10-23 | Ethicon Llc | Surgical stapler having downstream current-based motor control |
US10238386B2 (en) | 2015-09-23 | 2019-03-26 | Ethicon Llc | Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current |
US11890015B2 (en) | 2015-09-30 | 2024-02-06 | Cilag Gmbh International | Compressible adjunct with crossing spacer fibers |
US10736633B2 (en) | 2015-09-30 | 2020-08-11 | Ethicon Llc | Compressible adjunct with looping members |
US10292704B2 (en) | 2015-12-30 | 2019-05-21 | Ethicon Llc | Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments |
JP6742343B2 (ja) | 2016-01-15 | 2020-08-19 | 大日本住友製薬株式会社 | 2環性複素環化合物 |
US11213293B2 (en) | 2016-02-09 | 2022-01-04 | Cilag Gmbh International | Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements |
BR112018016098B1 (pt) | 2016-02-09 | 2023-02-23 | Ethicon Llc | Instrumento cirúrgico |
US11224426B2 (en) | 2016-02-12 | 2022-01-18 | Cilag Gmbh International | Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments |
US10448948B2 (en) | 2016-02-12 | 2019-10-22 | Ethicon Llc | Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments |
US10492783B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-12-03 | Ethicon, Llc | Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion |
US10456137B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-10-29 | Ethicon Llc | Staple formation detection mechanisms |
US10426467B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-10-01 | Ethicon Llc | Surgical instrument with detection sensors |
US11179150B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-11-23 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument |
US10357247B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-07-23 | Ethicon Llc | Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion |
US11607239B2 (en) | 2016-04-15 | 2023-03-21 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument |
US10828028B2 (en) | 2016-04-15 | 2020-11-10 | Ethicon Llc | Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion |
US11317917B2 (en) | 2016-04-18 | 2022-05-03 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly |
US20170296173A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-19 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Method for operating a surgical instrument |
US10368867B2 (en) | 2016-04-18 | 2019-08-06 | Ethicon Llc | Surgical instrument comprising a lockout |
MX2019007295A (es) | 2016-12-21 | 2019-10-15 | Ethicon Llc | Sistema de instrumento quirúrgico que comprende un bloqueo del efector de extremo y un bloqueo de la unidad de disparo. |
US20180168615A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-21 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument |
US20180168625A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-21 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical stapling instruments with smart staple cartridges |
US10639035B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-05-05 | Ethicon Llc | Surgical stapling instruments and replaceable tool assemblies thereof |
US10568624B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-02-25 | Ethicon Llc | Surgical instruments with jaws that are pivotable about a fixed axis and include separate and distinct closure and firing systems |
US11090048B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-08-17 | Cilag Gmbh International | Method for resetting a fuse of a surgical instrument shaft |
US10524789B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-01-07 | Ethicon Llc | Laterally actuatable articulation lock arrangements for locking an end effector of a surgical instrument in an articulated configuration |
BR112019011947A2 (pt) | 2016-12-21 | 2019-10-29 | Ethicon Llc | sistemas de grampeamento cirúrgico |
US10624635B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-04-21 | Ethicon Llc | Firing members with non-parallel jaw engagement features for surgical end effectors |
US10542982B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-01-28 | Ethicon Llc | Shaft assembly comprising first and second articulation lockouts |
CN110099619B (zh) | 2016-12-21 | 2022-07-15 | 爱惜康有限责任公司 | 用于外科端部执行器和可替换工具组件的闭锁装置 |
JP7010956B2 (ja) | 2016-12-21 | 2022-01-26 | エシコン エルエルシー | 組織をステープル留めする方法 |
US11419606B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-08-23 | Cilag Gmbh International | Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems |
US10779820B2 (en) | 2017-06-20 | 2020-09-22 | Ethicon Llc | Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument |
US10881399B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-01-05 | Ethicon Llc | Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument |
US11382638B2 (en) | 2017-06-20 | 2022-07-12 | Cilag Gmbh International | Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance |
US10307170B2 (en) | 2017-06-20 | 2019-06-04 | Ethicon Llc | Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument |
US11653914B2 (en) | 2017-06-20 | 2023-05-23 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector |
US11517325B2 (en) | 2017-06-20 | 2022-12-06 | Cilag Gmbh International | Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval |
US11266405B2 (en) | 2017-06-27 | 2022-03-08 | Cilag Gmbh International | Surgical anvil manufacturing methods |
US10993716B2 (en) | 2017-06-27 | 2021-05-04 | Ethicon Llc | Surgical anvil arrangements |
US11324503B2 (en) | 2017-06-27 | 2022-05-10 | Cilag Gmbh International | Surgical firing member arrangements |
US11141154B2 (en) | 2017-06-27 | 2021-10-12 | Cilag Gmbh International | Surgical end effectors and anvils |
US11246592B2 (en) | 2017-06-28 | 2022-02-15 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame |
US11564686B2 (en) | 2017-06-28 | 2023-01-31 | Cilag Gmbh International | Surgical shaft assemblies with flexible interfaces |
EP3420947B1 (en) | 2017-06-28 | 2022-05-25 | Cilag GmbH International | Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers |
US11389161B2 (en) | 2017-06-28 | 2022-07-19 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers |
US20190000459A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Ethicon Llc | Surgical instruments with jaws constrained to pivot about an axis upon contact with a closure member that is parked in close proximity to the pivot axis |
US10765427B2 (en) | 2017-06-28 | 2020-09-08 | Ethicon Llc | Method for articulating a surgical instrument |
USD906355S1 (en) | 2017-06-28 | 2020-12-29 | Ethicon Llc | Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument |
US10932772B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-03-02 | Ethicon Llc | Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument |
US11304695B2 (en) | 2017-08-03 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Surgical system shaft interconnection |
US11974742B2 (en) | 2017-08-03 | 2024-05-07 | Cilag Gmbh International | Surgical system comprising an articulation bailout |
US11471155B2 (en) | 2017-08-03 | 2022-10-18 | Cilag Gmbh International | Surgical system bailout |
US11944300B2 (en) | 2017-08-03 | 2024-04-02 | Cilag Gmbh International | Method for operating a surgical system bailout |
US11399829B2 (en) | 2017-09-29 | 2022-08-02 | Cilag Gmbh International | Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument |
US10743872B2 (en) | 2017-09-29 | 2020-08-18 | Ethicon Llc | System and methods for controlling a display of a surgical instrument |
US10842490B2 (en) | 2017-10-31 | 2020-11-24 | Ethicon Llc | Cartridge body design with force reduction based on firing completion |
US10779826B2 (en) | 2017-12-15 | 2020-09-22 | Ethicon Llc | Methods of operating surgical end effectors |
US10835330B2 (en) | 2017-12-19 | 2020-11-17 | Ethicon Llc | Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly |
US11337691B2 (en) | 2017-12-21 | 2022-05-24 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument configured to determine firing path |
US11311290B2 (en) | 2017-12-21 | 2022-04-26 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an end effector dampener |
CA3105187A1 (en) | 2018-06-28 | 2020-01-02 | Arx, Llc | Dispensing method for producing dissolvable unit dose film constructs |
US11207065B2 (en) | 2018-08-20 | 2021-12-28 | Cilag Gmbh International | Method for fabricating surgical stapler anvils |
US11324501B2 (en) | 2018-08-20 | 2022-05-10 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling devices with improved closure members |
US20220000834A1 (en) * | 2018-12-12 | 2022-01-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Novel administration method |
US11147553B2 (en) | 2019-03-25 | 2021-10-19 | Cilag Gmbh International | Firing drive arrangements for surgical systems |
US11696761B2 (en) | 2019-03-25 | 2023-07-11 | Cilag Gmbh International | Firing drive arrangements for surgical systems |
US11172929B2 (en) | 2019-03-25 | 2021-11-16 | Cilag Gmbh International | Articulation drive arrangements for surgical systems |
US11426251B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-08-30 | Cilag Gmbh International | Articulation directional lights on a surgical instrument |
US11432816B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-09-06 | Cilag Gmbh International | Articulation pin for a surgical instrument |
US11253254B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-02-22 | Cilag Gmbh International | Shaft rotation actuator on a surgical instrument |
US11452528B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-09-27 | Cilag Gmbh International | Articulation actuators for a surgical instrument |
US11648009B2 (en) | 2019-04-30 | 2023-05-16 | Cilag Gmbh International | Rotatable jaw tip for a surgical instrument |
US11903581B2 (en) | 2019-04-30 | 2024-02-20 | Cilag Gmbh International | Methods for stapling tissue using a surgical instrument |
US11471157B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-10-18 | Cilag Gmbh International | Articulation control mapping for a surgical instrument |
US11464601B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-10-11 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component |
US11376098B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-07-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument system comprising an RFID system |
US11298132B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-04-12 | Cilag GmbH Inlernational | Staple cartridge including a honeycomb extension |
US11638587B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-05-02 | Cilag Gmbh International | RFID identification systems for surgical instruments |
US11553971B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-01-17 | Cilag Gmbh International | Surgical RFID assemblies for display and communication |
US11350938B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-06-07 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an aligned rfid sensor |
US11497492B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-11-15 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument including an articulation lock |
US11771419B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-10-03 | Cilag Gmbh International | Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system |
US11259803B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-03-01 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system having an information encryption protocol |
US11684434B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-06-27 | Cilag Gmbh International | Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control |
US11399837B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-08-02 | Cilag Gmbh International | Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument |
US11224497B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-01-18 | Cilag Gmbh International | Surgical systems with multiple RFID tags |
US11660163B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-05-30 | Cilag Gmbh International | Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters |
US11523822B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-12-13 | Cilag Gmbh International | Battery pack including a circuit interrupter |
US11853835B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | RFID identification systems for surgical instruments |
US11426167B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-08-30 | Cilag Gmbh International | Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly |
US11291451B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument with battery compatibility verification functionality |
US11298127B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-04-12 | Cilag GmbH Interational | Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge |
US12004740B2 (en) | 2019-06-28 | 2024-06-11 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system having an information decryption protocol |
US11361176B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-06-14 | Cilag Gmbh International | Surgical RFID assemblies for compatibility detection |
US11478241B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-10-25 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge including projections |
US11246678B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-02-15 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system having a frangible RFID tag |
US11627959B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-04-18 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments including manual and powered system lockouts |
US11291447B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems |
US11464512B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-10-11 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a curved deck surface |
US11701111B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-07-18 | Cilag Gmbh International | Method for operating a surgical stapling instrument |
US11446029B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-09-20 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface |
US11844520B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-12-19 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising driver retention members |
US11529139B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-12-20 | Cilag Gmbh International | Motor driven surgical instrument |
US11504122B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-11-22 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a nested firing member |
US11911032B2 (en) | 2019-12-19 | 2024-02-27 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a seating cam |
US11931033B2 (en) | 2019-12-19 | 2024-03-19 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a latch lockout |
US11607219B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-03-21 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife |
US12035913B2 (en) | 2019-12-19 | 2024-07-16 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a deployable knife |
US11529137B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-12-20 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising driver retention members |
US11576672B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-02-14 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw |
US11559304B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-01-24 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism |
US11234698B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-02-01 | Cilag Gmbh International | Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout |
US11304696B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a powered articulation system |
USD974560S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-03 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD975278S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-10 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD976401S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-24 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD975850S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-17 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD967421S1 (en) | 2020-06-02 | 2022-10-18 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD975851S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-17 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD966512S1 (en) | 2020-06-02 | 2022-10-11 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
US20220031320A1 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments with flexible firing member actuator constraint arrangements |
USD980425S1 (en) | 2020-10-29 | 2023-03-07 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument assembly |
US11617577B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-04-04 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable |
US11517390B2 (en) | 2020-10-29 | 2022-12-06 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a limited travel switch |
US11844518B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-12-19 | Cilag Gmbh International | Method for operating a surgical instrument |
USD1013170S1 (en) | 2020-10-29 | 2024-01-30 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument assembly |
US11896217B2 (en) | 2020-10-29 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an articulation lock |
US11931025B2 (en) | 2020-10-29 | 2024-03-19 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock |
US11779330B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-10-10 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a jaw alignment system |
US11534259B2 (en) | 2020-10-29 | 2022-12-27 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an articulation indicator |
US11717289B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-08-08 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable |
US11452526B2 (en) | 2020-10-29 | 2022-09-27 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system |
US11653915B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-05-23 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments with sled location detection and adjustment features |
US11627960B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-04-18 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections |
US11849943B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument with cartridge release mechanisms |
US11890010B2 (en) | 2020-12-02 | 2024-02-06 | Cllag GmbH International | Dual-sided reinforced reload for surgical instruments |
US11653920B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-05-23 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier |
US11744581B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment |
US11678882B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-06-20 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements |
US11737751B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-08-29 | Cilag Gmbh International | Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings |
US11944296B2 (en) | 2020-12-02 | 2024-04-02 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with external connectors |
US11730473B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-08-22 | Cilag Gmbh International | Monitoring of manufacturing life-cycle |
US11812964B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-11-14 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a power management circuit |
US11925349B2 (en) | 2021-02-26 | 2024-03-12 | Cilag Gmbh International | Adjustment to transfer parameters to improve available power |
US11980362B2 (en) | 2021-02-26 | 2024-05-14 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument system comprising a power transfer coil |
US11744583B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Distal communication array to tune frequency of RF systems |
US11749877B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising a signal antenna |
US11701113B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-07-18 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna |
US11751869B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-12 | Cilag Gmbh International | Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue |
US11950779B2 (en) | 2021-02-26 | 2024-04-09 | Cilag Gmbh International | Method of powering and communicating with a staple cartridge |
US11950777B2 (en) | 2021-02-26 | 2024-04-09 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising an information access control system |
US11696757B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-07-11 | Cilag Gmbh International | Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status |
US11723657B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-08-15 | Cilag Gmbh International | Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity |
US11793514B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-10-24 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body |
US11737749B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-08-29 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling instrument comprising a retraction system |
US11717291B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-08-08 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression |
US11723658B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-08-15 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a firing lockout |
US11806011B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-11-07 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising tissue compression systems |
US11759202B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-09-19 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising an implantable layer |
US11826012B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-11-28 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack |
US11826042B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-11-28 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism |
US11896219B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Mating features between drivers and underside of a cartridge deck |
US11786243B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-10-17 | Cilag Gmbh International | Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke |
US11944336B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-04-02 | Cilag Gmbh International | Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments |
US11832816B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-12-05 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples |
US11903582B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-20 | Cilag Gmbh International | Leveraging surfaces for cartridge installation |
US11793516B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-10-24 | Cilag Gmbh International | Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam |
US11857183B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-01-02 | Cilag Gmbh International | Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies |
US11896218B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Method of using a powered stapling device |
US11786239B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-10-17 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features |
US11849944B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws |
US11849945B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member |
US11744603B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same |
US11723662B2 (en) | 2021-05-28 | 2023-08-15 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising an articulation control display |
US11877745B2 (en) | 2021-10-18 | 2024-01-23 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters |
US11957337B2 (en) | 2021-10-18 | 2024-04-16 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces |
US11980363B2 (en) | 2021-10-18 | 2024-05-14 | Cilag Gmbh International | Row-to-row staple array variations |
US11937816B2 (en) | 2021-10-28 | 2024-03-26 | Cilag Gmbh International | Electrical lead arrangements for surgical instruments |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002009756A1 (fr) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Promoteurs de la regeneration des nerfs contenant un inhibiteur de semaphorine en tant qu'ingredient actif |
WO2005053678A1 (ja) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 虚血性神経障害治療又は予防剤 |
WO2008105088A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Keio University | 脊髄損傷治療薬剤 |
JP2009114085A (ja) * | 2007-11-02 | 2009-05-28 | Nano Egg:Kk | 脊髄損傷治療剤 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4191741A (en) | 1978-09-22 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Removable drug implant |
DE2902414A1 (de) | 1979-01-23 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Depotkoerper auf basis silicon- kautschuk sowie verfahren zu seiner herstellung |
NZ217844A (en) | 1985-10-11 | 1989-10-27 | Sumitomo Pharma | A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin |
JPH0761959B2 (ja) | 1985-10-11 | 1995-07-05 | 住友製薬株式会社 | シリコンエラストマ−系徐放性製剤 |
FR2653338B1 (fr) | 1989-10-23 | 1994-06-10 | Dow Corning Sa | Formulation pour des pansements a liberation prolongee de medicament et son utilisation. |
JP3720386B2 (ja) | 1993-12-27 | 2005-11-24 | 住友製薬株式会社 | 薬物放出制御製剤 |
US6756048B1 (en) | 1998-09-10 | 2004-06-29 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Long time drug-sustained release preparation |
WO2005123120A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Smart Drug Systems Inc. | Sustained release vaccine composition |
JP2008013530A (ja) | 2006-07-10 | 2008-01-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | キサントン化合物の製造方法 |
US8629172B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-01-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine |
-
2011
- 2011-08-04 US US13/814,341 patent/US9040062B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-04 WO PCT/JP2011/067838 patent/WO2012018069A1/ja active Application Filing
- 2011-08-04 CA CA2807224A patent/CA2807224A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-04 CN CN201180048515.3A patent/CN103140226B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-04 JP JP2012527762A patent/JP5881606B2/ja active Active
- 2011-08-04 EP EP11814694.3A patent/EP2601948A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002009756A1 (fr) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Promoteurs de la regeneration des nerfs contenant un inhibiteur de semaphorine en tant qu'ingredient actif |
WO2005053678A1 (ja) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 虚血性神経障害治療又は予防剤 |
WO2008105088A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Keio University | 脊髄損傷治療薬剤 |
JP2009114085A (ja) * | 2007-11-02 | 2009-05-28 | Nano Egg:Kk | 脊髄損傷治療剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103140226A (zh) | 2013-06-05 |
WO2012018069A1 (ja) | 2012-02-09 |
EP2601948A1 (en) | 2013-06-12 |
CA2807224A1 (en) | 2012-02-09 |
JP5881606B2 (ja) | 2016-03-09 |
EP2601948A4 (en) | 2014-05-21 |
US9040062B2 (en) | 2015-05-26 |
CN103140226B (zh) | 2015-07-08 |
US20130142848A1 (en) | 2013-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5881606B2 (ja) | 脊髄損傷治療用製剤 | |
Sofi et al. | Electrospun nanofibers for the delivery of active drugs through nasal, oral and vaginal mucosa: Current status and future perspectives | |
JP6857214B2 (ja) | 関節の炎症およびそれに関連する疼痛を治療するための注射用持続放出組成物およびその使用方法 | |
JP6538139B2 (ja) | 癒着防止のためのハイドロゲル膜 | |
Liu et al. | A thermo-responsive and self-healing liposome-in-hydrogel system as an antitubercular drug carrier for localized bone tuberculosis therapy | |
JP3116489B2 (ja) | 徐放性眼内埋込み用製剤 | |
AU2022231701A1 (en) | Methods and systems for treating a site of a medical implant | |
RU2521291C2 (ru) | Имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество | |
JP2001508756A (ja) | 非ポリマー持続性解離供給システム | |
EA014852B1 (ru) | Система контролируемой доставки | |
JP2001501223A (ja) | 剤形および薬剤の投与法 | |
KR20080005496A (ko) | 옥트레오타이드의 방출 조절형 제형 | |
KR20170056573A (ko) | 치료제의 고도로 국소화된 방출을 위한 주입가능한 미립자 | |
US20220202793A1 (en) | Sustained release local anesthetic hydrogel composition | |
Liu et al. | Orthopedic implants of ketorolac in vertebral fracture: Development, physicochemical, preclinical and clinical evaluation | |
KR20230050084A (ko) | Plga 및 약물을 함유하는 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 약물 전달체 | |
Shukla et al. | Chitosan as a biomaterial for implantable drug delivery | |
Masadeh et al. | Technical insight into biodegradable polymers used in implants | |
CN111629713B (zh) | 用于治疗手术后疼痛的药物组合物 | |
Rastogi et al. | Evaluation of a perforated drug delivery system in mice for prolonged and constant release of a hydrophilic drug | |
WO2012018068A1 (ja) | 水溶性薬物放出制御製剤 | |
EA044480B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения послеоперационной боли и способ приготовления такой композиции | |
WO2024062232A1 (en) | Drug delivery device | |
UA119260C2 (uk) | Ін'єкційна гелеподібна водна композиція для проведення місцевої анестезії |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140801 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150728 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150918 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160105 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160202 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5881606 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |