JP2001508756A - 非ポリマー持続性解離供給システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は非ポリマー材料を用いて体内の所定の位置にインプラントを形成するための方法及び組成物、及びそのようなインプラントの医療器具及び薬剤供給システムとしての使用に関する。その組成物は歯周疾患或いはその他の組織欠損部治療目的で動物に適用され、埋植用物品の適合性と性能を増進させ、生物学的活性剤の供給を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】 非ポリマー持続性解離供給システム 発明の背景 ポリマー材料は長年にわたって縫合材、外科用クリップ、カテーテル、人工血 管、及びインプラントのような医療器具の製造に用いられてきた。上記の材料は また、シリコーンエラストマーが脂肪適合性染料の解離率の制御に役立つことが 30年以上前に発見され(ジェイ・フォークマン(J．Folkman)他、J ．Surg．Res．4 :139-142(1964))てから、生物学的活性剤の制御解離にも用いられている。この ことが、薬剤を制御解離させるためのシリコーンエラストマーの評価につながっ た。これらの成果が数多く製品化されたが、中でもレボノルジェストレル(levon orgestrel)の Posti.，Sci ．Technol．Pract．Pham．3(4):309-312(1987);米国特許No.4,341,7 28(ロバートソン/Robertson)及び4,292,965(ナッシュ/Nash，The Population Co uncil．Inc.)も参照)、それからエストラジオールを供給して去勢牛の成長を促 進する(シー(Hsieh)他、Drug Develop.& Ind ． (エリ・リリー・アンド・カンパニー(Eli Lilly and Company))が例として挙げ られる。それ以外にも、ポリエチレン、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート) 及びエチレンビニルアセテートのコポリマー類等、非生分解性ポリマーが薬剤の 供給に用いられてきた。 さらに最近になって、生分解性ポリマー類がその生分解性ゆえに、薬剤供給器 具に用いられるようになった。これらのポリマーの例としては、ラクチド、グリ コリド、ｅ-カプロラクトン、及びそのコポリマーをベースとしたものが挙げら れる(ヨールズ(Yolles),米国特許No.3,887,699;ケント(Kent),米国特許No.4,675 ,189;ピット(pitt),米国特許No.4,148,871;シンドラー(Schindler),米国特許No. 4,702,917)。ポリオルトエステル類(polyorthoesters)や重合無水物 (polyanhydrides)も、薬剤解離用生腐蝕性基質として、また医療器具として用い られてきた(米国特許No.4,093,709及び4,138,344、チョイとヘラー(Choi and He ller);米国特許No.4,906,474、ドムとランジャー(Domb and Langer)，M.I.T.)。 上記のポリマー類は室温では固体であるため、体外では固体構造物に形成され 、外科的手法によって体内に挿入される。ミクロ単位の粒子(microparticles)、 ミクロ単位の球体(microsheres)、ミクロ単位のカプセル(microcapsules)、或い はナノ単位の粒子(nanoparticles)の形態にすれば、標準的な注入器と針を用い ることで体内に注入できる。 米国特許No.4,938,763（ダン(Dunn)）では、生分解性ポリマーを生体適合性溶 剤と化合させて人体に投与可能な組成物を形成する方法と組成物を開示しており 、それによれば溶剤がポリマー組成物から離れて体液に拡散又は浸出する。ポリ マーは水に溶けないため、水性体液と接触すると凝固或いは沈殿して固形インプ ラントを形成し、それが医療器具として用いられる。ポリマー組成物中に薬剤が 含まれている場合、ポリマー凝固物としてインプラント基質に合体する。 そのようなシステムの問題点は、ポリマーを十分に溶かすために高濃度の有機 溶剤が必要になることである。ポリマー組成物はまた、長ポリマー鎖が動く際の 抵抗があるために流動粘度が高い。その上、ポリマーの種類によっては生分解の 期間がさほど短縮できない。なぜなら、ポリマーが可溶性になったり代謝する前 にポリマー鎖を加水分解して短くする必要があるからである。それゆえ、材料は 生分解性を有し、生体適合性溶剤に溶解して比較的粘性の無い組成物となり、か つ水にさらされると沈殿或いは凝固して固形インプラントを形成するものでなけ ればならない。 非ポリマー材料は固形薬剤供給基質として使用されることが記載されている。 例えば、丸薬に成形してステロイド投与に用いられるコレステロール(シムキン （Shimkin）他、内分泌学(Endocrinology)29:1020(1941))、ナルトレキソン（ミ スラ(Misra)、『麻薬拮抗薬 (Narcotic antagonists)』:ナルトレキソン薬化学及び持続性解離製剤(Naltrexo ne harmachemistry and sustained release preparations)、『リサーチ・モノ グラフ (Research Monograph)』28，ウィレット(Willette)他、ナショナル・イン スティチュート・オン・ドラッグ・アビューズ(National Institute on Drug Abuse (1981))、及び黄体形成ホルモン解離システム（ケント(Kent)、米国特許4,452,7 75）等である。燐脂質は別の非ポリマー材料であり、薬剤供給用リポゾームの製 剤に利用されてきた。 これらのシステムの問題点は、固形のコレステロール丸薬を埋植するために外 科的切開或いは大型の套管針を必要とすることである。燐脂質とコレステロール から成るリポゾームは標準的な注入器と針を用いて注入可能だが、これらの材料 は相当な準備を要し、安定性に乏しく、ある時間で多量の薬剤を小さな粒子内部 に詰めて解離することは不可能である。その上、リポゾームは小さな粒子である ため、埋植した位置にとどまりにくい。また、合併症が起こった場合に小さなリ ポゾーム粒子を除去するのが困難であるため、治療を終了させなければならない 。 従って、本発明は、非ポリマー材料から成り、所定の位置に固形インプラント を埋植するために用いられる組成物の供給を目的とする。本発明の別の目的は、 生分解性ポリマー製インプラントよりも短い期間で生分解する固形インプラント の供給である。また別の目的は、流動粘度が低く加圧器によって投与可能であり 、かつ人体の所定の位置で生分解性インプラントとなつて医療器具及び／又は薬 剤を制御しながら供給するシステムとして用いられる組成物を供給することであ る。 発明の要約 本発明は、動物の身体の所定の位置に固形基質を形成するための非ポリマー組 成物、及びその組成物を医療器具又は持続性解離供給システム等として使用する ことに関する。 その組成物は生体適合性を有する非ポリマー材料及び、薬剤としての 条件を満たす有機溶剤で構成されている。非ポリマー組成物は生分解性及び／又 は生腐食性を有し、水性液又は体液にはほとんど溶解しない。有機溶剤はその非 ポリマー剤の溶解度を高め、混和程度から分散可能な程度までの範囲で、水或い は他の水性媒体に溶解する。動物の埋植位置に配置されると、非ポリマー材料は 最終的には固体に変化する。そのインプラントは細胞の成長や組織の再生を促進 することによって、傷や組織の修復、神経の再生、軟組織や硬組織の再生等の組 織欠損治療に適用できる。 その組成物には生物学的活性剤(生物活性剤)、例えば抗炎剤、抗ウィルス剤、 埋植位置の治療と感染防止用抗菌剤或いは抗かび剤、成長因子、ホルモン等が含 まれる。その結果インプラントは、動物に生物活性剤を供給するシステムとなる 。 組成物には、任意の要素が含まれていてもよい。例えば、基質内部に孔を生じ る分離孔形成剤、そして／又はインプラン基質の崩壊率及び／又はインプラント 基質から生体内で生物活性剤の解離率を制御するための解離率調整剤等である。 孔形成剤の例としては、サッカロース、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、セル ロース系ポリマー等がある。解離率調整剤の例としては、クエン酸ジメチル、ク エン酸トリエチル、ヘプタン酸エチル、グリセリン、ヘキサンジオール等が挙げ られる。組成物にはまた、インプラント形成中に組成物から、及び／又は形成さ れたインプラントからの解離を制御するため、生物活性剤と共に制御解離成分が 含まれていてもよい。そのような制御解離成分の例としては、ミクロ単位のカプ セル、ミクロ単位の球体、リポゾーム、ナノ単位の粒子、成いはその他のミクロ 構造物、或いは繊維、ビーズその他のマクロ構造物がある。或いは、薬品の低水 溶解性塩、薬品とキャリア分子との錯体或いは共有結合抱合物等が挙げられる。 所定の位置に固形インプラントを形成するために、組成物を注入器に入れて標 準的な針を用いて動物の体内に注入することができる。注入方法としては、皮下 注入、筋肉注入、腹腔内注入、病巣内注入等が挙げら れる。また、組成物を組織の表面にブラシで塗る、吹き付ける等して投与しても よい。また、組成物を加圧エアロゾルディスペンサー、ポンプ式ディスペンサー 或いはその他の加圧器によって投与してもよい。 組成物は、間隙、組織の欠損、外科的切開部分、火傷の領域や表面の傷をカバ ーする目的で皮膚表面の埋植位置に用いられる。組成物は、水様からやや粘り気 を有する程度、パテ状或いはペースト状までの範囲で、粘ちゅう度と共に流動性 を有する。非ポリマー材料は、有機溶剤が付近の組織液に散逸することによって 最終的に凝固してミクロの孔を有する固形の基質になる。固形のインプラントと 異なり、非ポリマー組成物は固化時に欠損位置の内部で操作され形成され得る。 都合のよいことに、組成物の成形性のおかげで、硬化する際に埋植位置の凹凸部 分、間隙、亀裂、穴等になじみ易い。そうしてできた固形基質は生分解性、生体 吸収性及び／又は生腐蝕性を有し、周囲の組織液に徐々に吸収されて酵素の作用 、化学的及び／又は細胞による加水分解作用を通じて壊変する。 都合のよいことに、本発明の非ポリマー組成物の流動粘性はポリマー組成物よ り低い。この特性ゆえに、組成物を形成する際に固形内容の比率を高く、溶剤の 量を減らせるので液状となり注入器と針を介する注入等の加圧器を用いて組織に 投与できる。非ポリマー材料は単細胞で構成されており、身体で溶解され代謝さ れるまでに必要な加水分解作用が一度ですむため、高い分解率が要求される場合 にも用いられる。非ポリマー組成物は加水分解以外のメカニズムによって酵素分 解されてもよい。よって、これらの材料から成る基質は表面から分解し生体腐食 性インプラントになる。 発明の詳細 本発明は生分解性及び水凝固性を有する非ポリマー材料、及び水性媒体に混和・ 分散する生体適合性・無毒の有機溶剤から成る生分解性組成物を供給する。動物 の体内に埋植するとき、有機溶剤は組成物から周囲の組織液に散逸、分散或いは 浸出し、非ポリマー材料は徐々に凝固或いは 沈殿して固形のミクロ孔性基質になる。こうしてできたインプラントは様々な用 途に用いられる。例えば、細胞の成長と組織の再生を増進するバリアシステム、 薬剤や薬物のような生体活性剤の供給その他の用途である。組成物やそれから構 成される固形インプラントは生体適合性を有し、それゆえ非ポリマー材料、溶剤 、固形基質のいずれも埋植位置において組織を刺激したり、壊死の原因となるこ とはほとんど無い。 ここで用いられている「埋植位置」(implant site)という語は、筋肉や脂肪のよ うな軟組織或いは骨のような硬組織の内部又は表面で、非ポリマー組成物が適用 され得る位置を含む。埋植位置の例としては、組織再生位置のような組織欠損、 歯周ポケットのような空隙、外科的切開部又はその他のポケットや空洞部、口腔 、膣、直腸、鼻の穴、眼の盲嚢(cul-de-sac of the eye)等の自然の空洞部、そ れ以外にも組成物をその表面或いは内部に配置して固形インプラントにできる部 分、例えば切傷、擦傷、火傷部分等の皮膚表面欠損が挙げられる。「生分解性」 という語句は、非ポリマー材料及び／又はインプラントの基質が酵素の作用、単 純な或いは酵素接触加水分解作用及び／又は他の同様なメカニズムによって人体 内で経時的に分解することを指す。「生腐蝕性」とは、インプラント基質が、周 囲の組織液、細胞作用等に見られる物質と接触して少なくとも部分的に、経時的 に腐蝕又は分解することである。「生体吸収性」とは、非ポリマー基質が崩壊し て細胞、組織等によって人体内に吸収されることを意味する。非ポリマー材料 本発明の組成物で有用な非ポリマー材料は、生体適合性を有し 、水や体液にはほとんど溶けず、動物体内で生分解性及び／又は生腐食性を有す る。非ポリマー材料は、水溶性有機溶剤に少なくとも部分的に溶解する。その非 ポリマー材料はまた、溶剤成分が組成物から散逸、分散或いは浸出して非ポリマ ー材料が水性媒体に接触すると、凝固或いは固化して固形インプラント基質を形 成することも可能である。その固形基質は、ゼラチン状から、可塑性が強く成型 可能なまで、硬く 密な固体までの領域の安定した堅さを有する。 組成物中で用いられる非ポリマー材料は、一般的に前記の特徴をすべて持って いる。有用な非ポリマー材料の例としては以下のようなものがある。コレステロ ール、スチグマステロール、β−シトステロール及びエストラジオール等のステ ロール類、コレステリルステアレートのようなコレステリルエステル類、ラウリ ン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸及 びリグノセリン酸といったC₁₂-C₂₄脂肪酸類、モノオレイン酸グリセリル、モノ リノール酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノドコサン酸グリセリル 、モノミリスチン酸グリセリル、グリセリルモノデセノエート(glyceryl monodi cenoate)、ジパルミチン酸グリセリル、ジドコサン酸グリセリル、ジミリスチン 酸グリセリル、グリセリルジデセノエート(glyceryl didecenoate)、トリドコサ ン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、グリセリルトリデセノエート(g lyceryl tridicenoate)、トリステアリン酸グリセリル、及びその混合物を含むC₁₈ -C₃₆のモノ−、ジ−、及びトリアシルグリセリド類(triacylglycerides)、ジ ステアリン酸サッカロース及びパルミチン酸サッカロースのようなサッカロース 脂肪酸エステル類、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン 、及びトリステアリン酸ソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類、セチ ルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール及びセトステアリ ルアルコール(cetostearyl alcohol)のようなC₁₆-C₁₈脂肪アルコール類、パルミ チン酸セチル、パルミチン酸セテアリル(cetearyl palmitate)のような脂肪アル コール類及び脂肪酸類のエステル類、ステアリン酸無水物のような脂肪酸の無水 物類、ホスファチジルコリン(レシチン)、ホスファチジルセリン、ホスファチジ ルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、及びそのリソ誘導体類(lys oderivatives)のようなホスホリピド類、スフィンゴシン及びその誘導体類、ス テアリル、パルミトイル、及びトリコサニルスピンゴメリン(tricosanyl spingo myelins)のようなスピンゴメリン類(tricosanyl spingomyelins)、ステアリル及びパルミトイルセラミド類のようなセラミド類、 グリコスフィンゴリピド類、ラノリン及びラノリンアルコール類、及びそれらの 化合物や混合物である。望ましい非ポリマー材料の例としては、コレステロール 、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセロール、ステアリン酸 、ステアリン酸無水物、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル 、及びアセチル化モノグリセリド類が挙げられる。 非ポリマー材料は、適合性を有する適切な有機溶剤と化合してある組成物を形 成し、その組成物は、水様からやや粘性を持つものまで、望ましい粘ちゅう度を 有し、塗り広げられるパテやペースト状にまでなる。組成物の粘ちゅう度は、溶 剤中の非ポリマー材料の溶解度や生成物中の非ポリマー材料の濃度、生成物中の 生物学的活性剤の濃度、及び／又は添加剤の存在等の要因に従って変動する。特 定の溶剤への非ポリマー材料の溶解度は、結晶度、親水性、イオン特性及び脂溶 性といった要因によって変動する。従って、イオン特性や溶媒中の非ポリマー材 料濃度は、望ましい溶解度を得るため調節可能である。非常に望ましい非ポリマ ー材料は、結晶度が低く、無極性で、より疎水性である。有機溶剤 適切な有機溶剤は、生体適合性を有し、薬剤としての条件を満たし、 かつ少なくとも非ポリマー材料を一部溶解するものである。そのような有機溶剤 は、水に対して混和程度から分散可能なまでの範囲で溶解性を持つ。その溶剤は 、所定位置の組成物から、血清、リンパ液、脳スパイラル液(cerebral spiral f luid)(ＣＳＦ)、唾液等としてインプラントから水性組織液中に拡散、分散或い は浸出することができる。その溶剤のヒルデブランド（ＨＬＤ）溶解率が約９〜 １３(cal/ｃｍ³)^1/2の範囲であることが望ましい。溶剤の極性の程度は、水中で の溶解度が５％以上となる程度の有効性を持つのが望ましい。 有用な溶剤は例えば以下のようなものである。Ｎ−メチル−２−ピロリドン( ＮＭＰ)及び２−ピロリドン（２−ピロル）のような置換ヘテロ 環状化合物、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、及びジメチルカ ーボネートのような炭酸のエステル類及びアルキルアルコール類、酢酸、乳酸、 ヘプタン酸のような脂肪酸類、２−エチオキシエチルアセテート(2-ethyoxyethy l acetate)、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、エチルブチレート、マロン 酸ジエチル、ジエチルグルトネート(diethyl glutonate)、クエン酸トリブチル 、ジエチルサクシネート(diethyl succinate)、トリブチリン、ミリスチン酸イ ソプロピル、アジピン酸ジメチル、ジメチルサクシネート(dimethyl succinate) 、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルトリブ チルシトレート(acetyl tributyl citrate)、グリセリルトリアセテート(glycer yl triacetate)のようなモノ−、ジ−、及びトリカルボン酸類のアルキルエステ ル類、アセトン及びメチルエチルケトンのようなアルキルケトン類、２−エトキ シエタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、グリコフロル(glycofuro l)及びグリセロールホルマール(glycerol formal)のようなエーテルアルコール 類、エタノールやプロパノールのようなアルコール類、ポリピレングリコール、 ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、グリセリン(グリセロール)、１,３−ブチレ ングリコール及びイソプロピリデングリコール(２，２−ジメチル−１，３−ジ オキソロン(dioxolone)−４−メタノール；ソルケタル(Solketal)のようなポリ ヒドロキシアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう なジアルキルアミド類、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）及びジメチルスル ホン、テトラヒドロフラン、それから、ｅ−カプロラクトン及びブチロラクトン のようなラクトン類、カプロラクタムのような環状アルキルアミド類(cyclic al kyl amides)、Ｎ，Ｎジメチル−ｍ−トルアミド及び１−ドデシルアザシクロヘ プタン−２−oneのような芳香アミド類、その他、及びそれらの混合物及び化合 物である。望ましい溶剤には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、 ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、プロピレンカーボネート、グリコフロル、 グリセロールホルマール、及びイソプロピリデングリコー ルが含まれる。 混合溶剤は非ポリマー材料の溶解度を変化させるので、水性溶媒中での凝固或 いは沈殿率が低い非ポリマー材料の凝固率を上げるために用いることができる。 例えば、非ポリマー材料を良い溶剤(すなわち、溶剤が非ポリマー材料を高い程 度まで溶解することができる)とそれより劣る溶剤(すなわち、溶剤に非ポリマー 材料がほとんど溶けない)の混合物と化合させてもよい。凝固促進溶剤システム を有効量の良い溶剤とそれより劣る溶剤又は非溶剤で構成すれば、非ポリマー材 料がある組織に適用されるまで組成物中に溶解し、その後溶剤の沈殿或いは拡散 に伴って組成物中から付近の組織液に凝固或いは沈殿するので望ましい。 組成物中の非ポリマー材料の濃度は、埋植位置に投与された時に溶剤が速やか にそして効果的に沈殿し、非ポリマー材料が凝固する程度が普通である。この濃 度は溶剤１ｍｌあたり非ポリマー材料が約０.０１グラムから約１９グラムの範 囲内であり、望ましくは１ｍｌあたり０.１〜６グラム程度である。 水或いは体液のような水性溶媒に接触すると、溶剤は組成物からその水性溶媒 に拡散若しくは浸出し、非ポリマー材料は凝固して固形基質を形成する。非ポリ マー材料が所定の位置で、埋植後およそ１〜５日の間に固化して固形基質になる のが望ましく、望ましくは約１〜３日以内、望ましくは約２時間以内である。 非ポリマー材料の組成物は、少量の生分解性、生体吸収性熱可塑性ポリマーと 化合させてもよい。例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコラ イド(polyglycolide)、或いはそのコポリマーである。そうすれば、より粘性が 高く、より密で(coherent)、固化中に配置されたところに保持される固形インプ ラント又は組成物を供給できる。そのような熱可塑性ポリマーは、ダン(Dunn)他 に対する米国特許No．B1 4,938,763(1990年７月３日発行、1995年７月４日特許 証発行)に開示されている。その開示内容を参考までにここに引用する。孔形成及び孔形成剤 組成物から形成された固形の非ポリマー基質は、ミクロ孔 構造を持つ。孔は幾つかの手段によって、インプラントの固形基質内部に形成さ れる。固化・凝固中の非ポリマー基質から溶剤を付近の組織液中に散逸、分散或 いは拡散させると、基質中に孔溝(pore channels)を含む孔を生じることがある 。固形インプラントの孔のサイズは、およそ１〜５００ミクロンの範囲で、固形 基質の多孔度は約５〜９５％である。 溶剤が凝固中の非ポリマー組成物から移動する際の作用によって、多孔質の内 側コア部と比較的孔の少ない外側ミクロ孔スキンの２層孔構造を有する固形基質 ができる。固形インプラントの内側のコア部がほぼ均一でスキンがコアに比べ孔 が少ないのが望ましい。インプラント外側のスキン部の孔の直径は内側のコア部 の孔に比べて実質的に小さいのが望ましい。スキン層の孔のサイズが直径にして 約０.００１ミクロン〜約５０ミクロンであることが望ましい。 或いは、孔形成剤を組成物に加えてインプラント基質にさらに孔を設けてもよ い。孔形成剤は、水や体液に実質的に可溶性で、凝固中の非ポリマー材料及び／ 又はインプラントの固形基質から埋植位置周辺の体液に散逸するものであれば、 有機或いは無機薬剤としての条件を満たすどのような物質でもよい。孔形成剤を 加えて形成された多孔性基質は、ほぼ同サイズの孔が全面的に設けられている多 孔性構造となる。 孔形成剤が有機溶剤に溶けず非ポリマー材料との均一な混合物を形成するのが 望ましい。その孔形成剤は、水に混和しない物質であり、速やかに分解して水溶 解性物質になるものであってもよい。固形基質が形成されるまでにその孔形成剤 が混合物中の非ポリマー材料及び有機溶剤と化合するのが望ましい。組成物中で 使用可能な適切な孔形成剤は、例えば、サッカロースやデキストロースといった 糖類、塩化ナトリウムや炭酸ナトリウムのような塩類、ヒドロキシルプロピルセ ルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールやポリビニル ピロリドンといったポリマー類等が挙げられる。塩や糖等、孔サイズが一定して いる固形結晶が望ましい。 組成物が埋植位置に投与される際、溶剤及び／又は孔形成剤は周囲の組織液に 分散、散逸或いは溶解する。このため、凝固化中の基質内部でミクロ孔の溝が形 成される。或いは、その孔形成剤を固形基質から周囲の組織液に溶剤より遅い速 度で散逸させるか、基質の生分解や生腐蝕によって経時的に基質から解離させて もよい。孔形成剤が埋植から短い時間で凝固中のインプラント基質から散逸する のが望ましい。そうすれば、多孔性の基質が形成され、そのインプラントの特定 の目的を達する上で役立つ多孔性構造となるからである。特定の目的とは、例え ば、組織再生位置用バリアシステム、持効性薬剤・薬物用基質等である。 固形インプラント基質の多孔度は、組成物中の溶剤及び／又は孔形成剤といっ た水溶性又は分散性要素の濃度によって変えられる。例えば、高濃度の水溶性要 素が組成物中に存在すれば、かなり多孔性の基質となる。組成物中の非ポリマー 材料に対する孔形成剤の濃度は、基質内の孔形成の程度、すなわち多孔性の程度 を変える目的で変更してもよい。一般的な配合では、組成物中に非ポリマー材料 １グラムあたり０.０１〜１グラムの孔形成剤が含まれる。 固形インプラントの基質に形成される孔のサイズ或いは直径はインプラント基 質内部の孔形成剤のサイズ及び／又は分布によって調整することができる。例え ば、非ポリマー材料に比較的溶解しにくい孔形成剤であれば粒子サイズに従って 組成物中に選択的に添加してもよく、そうすれば孔形成剤のサイズに相当する直 径を持つ孔が生じる。非ポリマー混合物に溶ける孔形成剤を用いれば、混合物及 び凝固中の基質、それに固形基質内の孔形成剤の分布及び／又は凝集パターンに よって、孔サイズと孔の程度を変化させることができる。 インプラントが誘導性組織再生促進を目的として使用されている場合、基質内 の孔の直径は、上皮細胞の成長を阻止しインプラントの基質内への結合組織細胞 の成長を増進するのに有効であることが望ましい。基質の孔のサイズや多孔性の 程度が、養分及びその他の成長因子のような成 長促進物質の、既に基質内部に成長している細胞への拡散を助長するものであれ ば尚望ましい。基質の多孔性は、インプラントが使用中に故障・破損すること無 く希望の時間内にほぼ完璧な構造を維持し続けることが可能であることが望まし い。 骨細胞の再成長及び組織再生に有効なインプラントとするために、インプラン トの孔の直径は約３〜５００ミクロンであることが望ましく、より望ましくは約 ２５〜２００ミクロン、さらに望ましくは約７５〜１５０ミクロンである。基質 の有孔率が約５〜９５％、さらにいえば２５〜８５％であれば望ましい。そうす れば細胞と組織の基質内部への成長が最大になり、完璧な構造となるからである 。 固形非ポリマー基質内部の孔の直径と分布は、例えば、その基質の断面を調べ る等の走査電子顕微鏡検査によって計測することができる。非ポリマー基質の有 孔率は、現在の技術で周知の適切な方法、例えば、水銀圧入ポロシメトリー、比 重や密度の比較、走査電子顕微鏡写真からの計算等によって計測することができ る。さらに、有孔率は組成物に含まれる水溶性材料の割合若しくはパーセンテー ジに従って算出してもよい。例えば、ある組成物に約３０％の非ポリマー材料と 約７０％の溶剤及び／又はその他の水溶性成分が含まれていれば、有孔率が７０ ％のポリマー基質を有するインプラントが製造される。生物学的活性剤 或いはその組成物が、薬剤、薬物その他の生物学的活性剤を埋 植位置から近辺或いは遠方の組織に持続的・連続的に供給できるようなシステム を提供できるものであってもよい。生物学的活性剤は、動物の体内で局所或いは 全身に生物学的、生理学的、或いは治療上の効果をもたらすことができる。例え ば、活性剤の作用によって、感染や炎症を制御し、骨の成長や組織再生を増進し 、腫瘍の成長を制御し、骨の成長を増進する等の機能がもたらされる。 生物学的活性剤は、非ポリマー組成物に溶解或いは分散して均質な混合物を形 成し、埋植の際にインプラント基質に合体するものが望ましい。 固形基質が経時的に分解すると、生物学的活性剤は基質から近辺の組織液、及び 関連のある体組織や器官に、埋植位置から近くても遠くても、望ましい割合を制 御しながら解離される。基質からの生物学的活性剤の解離は、水性媒体中への生 物学的活性剤の溶解度、基質内部での薬品の分布、サイズ、形状、多孔度、それ に固形基質の溶解度と生分解性等によつて変化させてもよい。 非ポリマー組成物と固形基質には、動物に生物学的、生理学的、薬理学的、及 び／又は治療上望ましいレベルの効果をもたらす上で望ましい量の生物学的活性 剤が含まれている。生物学的活性剤は、動物体内での生物学的或いは生理学的な 活動を刺激したりあるいは抑制したりする。組成物中にどれほどの生物活性剤を 含めてよいかについては、一般には決定的な上限は無い。唯一の限度は効果的に 適用するための物理的限度である。例えば、生物活性剤の濃度が高すぎないよう にすれば、成分の持つ粘性によって望ましい方法で埋植位置までの供給が抑制さ れる。組成物に合体される生物活性剤の量の下限は、生物活性剤の作用と処置の ために望ましい期間次第である。生物活性剤は非ポリマー材料の拡散、溶解及び ／又は生分解によって生体内の固形基質から徐々に解離される。 有用な生物学的活性剤の例には、動物の全身的感染或いは欠損位置の局所的感 染を防止することのできる物質が含まれる。例を挙げるならば、ヒドロコルチゾ ンやプレドニソンのような抗炎剤、ペニシリン、セファロスポリン、バシトラシ ン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、キノリン、ネオマ イシン、クリンダマイシン、カナマイシン、メトロニダゾール等の抗菌剤、キナ クリン、クロロキン、ビダラビン等の抗寄生虫剤、ナイスタチン等の抗黴剤、ア シクロビア、リバビリン、インターフェロン等の抗ウイルス剤、サリチル酸、ア セトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、フルルビプ ロフェン、モルヒネ等の鎮痛剤、コカイン、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾ カイン等の局部麻酔薬、肝炎、インフルエンザ、麻疹、風疹、破傷風、ポリオ、 狂犬病等に対する抗体を刺激する免疫原類(ワクチン類)、 酢酸ロイプロリド(leuprolide acetate)(ＬＨ-ＲＨ作働薬)、ナファレリン、ガ ニレリックス(ganirelix)等のペプチド類等である。 さらに、細胞や組織の成長及び生存を促進したり細胞の機能を増大させること ができる物質やその代謝性前駆体(metabolic precursor)が用いられる。例を挙 げると、ガングリオシード、神経成長因子(nerve growth factor)等の神経成長 促進物質、フィブロネクチン(ＦＮ)、ヒト成長ホルモン(ＨＧＨ)、コロニー刺激 因子、骨形態形成タンパク質、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、インシュリン由 来増殖因子(ＩＧＦ-Ｉ、ＩＧＦ-II)、形質転換成長因子−アルファ(ＴＧＦ−α) 、形質転換成長因子−ベータ(ＴＧＦ−β)、上皮増殖因子(ＥＧＦ)、繊維芽細胞 生長因子(ＦＧＦ)、インターロイキン−１(ＩＬ-１)等の硬組織或いは軟組織成 長促進剤、ボーンチップ、脱塩凍結乾燥骨材料等の骨誘導剤(osteoinductive ag ent)、及びメトトレキサート、５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、ビン ブラスチン、シスプラチン、毒素や腫瘍壊死因子に対し凝固するガン特異性抗体 等の抗ガン剤が挙げられる。 他に用いられる物質を以下に列記する。例えば、プロゲステロン、テストステ ロン、それに濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）(産児制限、受胎率増進)、インシュリ ン、ソマトトロピン等のホルモン、ジフェンヒドラミン、クロルフェネシン等の 抗ヒスタミン剤、ジギタリス、ニトログリセリン、パパベリン、ストレプトキナ ーゼ等の心臓血管作用薬、塩酸シメチジン、ヨウ化イソプロパミド等の潰瘍治療 薬、硫酸メタプロテノール、アミノフィリン等の気管支拡張剤、テオフィリン、 ナイアシン、ミノキシジル等の血管拡張剤、トランキライザー、Ｂ-アドレナリ ン遮断薬、ドーパミン等の中枢神経性剤、リスペリドン(risperidone)、オラン ザピン(olanzapine)等の抗精神病薬、ナルトレキソン、ナロキソン、ブプレノル フィン等の麻薬拮抗薬及びその他の物質が挙げられる。 本発明で利用できるその他の生物学的活性剤の例については、米国特許No.5,3 24,519に記載されている。その開示内容を参考までにここに引用する。基質崩壊の制御 固形非ポリマー基質は動物の埋植位置内部で生分解、生腐蝕及 び／又は生体吸収可能である。一般に、インプラント基質は約２週間〜約１２ヶ 月の期間、望ましくは２〜１２週間、望ましくは１４〜６０日で崩壊する。イン プラントの崩壊率は、非ポリマー材料のタイプや量それに親水性の変更、孔形成 剤の添加、及び／又は非ポリマー材料の構成要素の濃度を変更することによって 制御できる。 例えば、非ポリマー材料の量や選択によって、固形基質が埋植位置に維持され ている時間の長さを数日から数週間、数ヶ月まで変更することができる。細胞の 成長や組織の再生を増進する目的でインプラントを利用する時、固形基質が壊変 する割合が、基質が細胞の成長によって近辺の細胞或いは組織から移動できる程 度である、約２〜８週間が望ましい。生物活性剤の解離率の調整 様々な解離率制御法によって、固化基質からの生物 活性剤の解離率を、比較的速いものから比較的遅いものまで、または遅くからよ り速くまで、広範囲に設定できる。そのような制御法には、組成物中の非ポリマ ー材料と生物活性剤の濃度を調節する、解離率調整剤の使用、及び／又は使用す る非ポリマー材料の変更若しくは孔形成剤の添加による固形基質の崩壊の調整等 の方法がある。 固形基質からの生物活性剤の解離率は、組成物中の要素の濃度を変更すれば調 節可能である。例えば、非ポリマー材料の濃度が低めの組成物で構成される基質 からは、生物活性剤がより解離され易くなる。 組成物中に非ポリマー剤用及び有機溶媒と一緒に解離率調整剤を入れて、固形 基質からの生物活性剤の解離率を希望通りに変え、生物活性剤を制御しながら持 続的に解離させることができる。そのような解離率調整剤は水に混和するものか ら分散するものまで、或いは水に不溶性の有機物であってもよい。その解離調整 剤は、組成物中の非ポリマー材料及び有機溶剤に適合し、なおかつ望ましくは、 薬剤としての条件を満たす。解離率調整剤を添加する場合、組成物中に調整剤が 約０.５〜１５％、 さらにいえば約５〜１０％含まれていることが望ましい。 解離率調整剤はエポキシ化大豆油或いはその他のエポキシ化野菜油のような可 塑化合物であってもよい。解離調整剤は、組成物中に非ポリマー材料を溶解させ るのに用いられる前記有機溶剤であってもよいが、その際に使用されている第１ の有機溶剤とは異なる。例えば、非ポリマー材料と生物活性剤をＮ−メチル−２ −ピロリドンに溶解し、微量ではあるが有効量の別の有機溶剤、例えばアジピン 酸ジメチルをその組成物に添加してその生物活性剤が固形基質から解離される率 を調整することもできる。望ましい有機溶剤解離調整剤は、プロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、ヘプタン酸エチル、アジピン酸ジメチル、グリセ リルトリアセテート(glyceryl triacetate)、フタル酸ジメチル等である。解離 率調整剤は単独でも、組み合わせて使用してもよい。解離調整剤として適切な有 機溶剤の組み合わせとしては例えば、グリセリン／プロピレングリコール、ソル ビトール／グリセリン(glycerine)等がある。 解離率調整剤を使用すると、生物活性剤の解離が減少或いは増加する。例えば 、ヘプタン酸エチルのような疎水性化合物を添加すると生物活性剤が固形基質か ら解離されるスピードを遅くすることができ、一方ポリエチレングリコールのよ うな親水性物質だと、生物活性剤の解離を増加させることができる。制御解離成分 その組成物には、所定位置のインプラント及び／又は形成後のイ ンプラントから凝固した時に、組成物からの生物活性剤の解離を制御する構造又 は成分が含まれていてもよい。制御済みの解離組成物は、活性剤を持続的に解離 し易くしまた活性剤が凝固中の成分から初期飛散(initial burst)するのを制御 し、かつ、より高濃度の活性剤をインプラントに安全に添加する(introduce)の を助ける。また、活性剤のパーセンテージがさらに高いと、インプラント中に残 留して持続性の解離が可能になり、初期飛散の間にその影響で消失することがな いので、インプラントの効率を向上させることもできる。 制御調整成分については一つ或いは複数のモードを使用できる。制御解離成分 は、例えば、サイズにして約１０ｎｍから５００ミクロン、望ましくは約１５０ ミクロン未満のミクロ構造で、例を挙げるならば、ミクロ単位のカプセル、リポ 球体(liposphere)やミクロ単位の球体のようなミクロ単位の粒子、ナノ単位の粒 子、リポゾーム、ミセル、シクロデキストリンのようなかご状化合物等である。 或いは、サイズが５００ミクロンより大きいマクロ構造でもよく、例を挙げるな らば繊維、フィルム、ロッド、ディスク、シリンダー、ビーズ等でありその中に は活性剤を薄膜(membrane)に入れたリザーバシステム(reservoir system)、又は 活性剤を基質全体に分布させた一体式(monolithic)システムが含まれる。及び／ 又は、活性剤の低水溶解性塩(４０℃、４時間で、溶解度は２５ｇｍ/ｌ以下)で あってもよく、その塩には対活性剤イオンとしてカルボン酸アニオンが含まれ、 そのようなカルボン酸アニオンの例として、パモイックアシッド(pamoic acid) 、タンニン酸若しくはステアリン酸等のイオン形状(ionic form)が挙げられる。 制御解離成分は、活性剤の錯体や共有結合抱合体のような分子制御解離システ ムであってもよく、その活性剤はキャリヤ分子と結合(associate)して活性剤の 水溶性や輸送能(transport properties)を変える(alter)。キャリヤ分子として は以下のものが挙げられる。ポリグリコライド(polyglycolide)、ポリ(ＤＬ-ラ クチド)(ＰＬＡ)、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)等の水に不溶性のポリマー及び コポリマーとターポリマー及びそれらの化合物及び混合物、或いは、ポリ(リン ゴ酸)、ポリエチレングリコール、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ(グルタミン 酸)、ポリリシン、デキストラン及びＮ−(２−ヒドロキシプロピル)−メタクリ ルアミド(ＨＰＭＡ)のような水溶性ポリマー、若しくはステアリン酸のような小 さい有機分子等である。内部でキャリヤ分子が活性剤と有効結合(operatively a ssociated)している錯体は、水中で崩壊するが、活性剤がインプラントから解離 するのを遅らせる。活性剤とキャリヤの錯体に、亜鉛、マグネシウム、カルシウ ム等の金属陽イオンが選択的に含 まれていてもよい。 制御解離成分は、所定の位置で固化する際、インプラント基質内に埋め込まれ るよう、組成物中に分散させてもよい。インプラントに制御解離成分が含まれて いると、活性剤が少なくとも二通りのモードで制御解離される。一つのモードは 、制御解離成分からの活性剤の解離率に基づいており、もう一つは活性剤が固形 インプラントから生分解、生腐蝕、拡散及び／又は浸出によって解離される率に 基づいている。制御解離成分について詳細は、米国特許No.08/225,140に記載さ れており、その開示内容をここに参考までに引用する。非ポリマー組成物の使用 非ポリマー組成物は、歯周ポケットのような空隙のあ る組織、皮膚表面の傷、外科的切開部、骨の損傷等、動物のあらゆる組識欠損の 治療に用いることができる。埋植位置の表面若しくは内部に供給されると、組成 物は徐々に凝固若しくは沈殿して約１〜５日、望ましくは約１〜３日、望ましく は約２時間以内で固形のミクロ構造基質を形成する。 例えば、その組成物を腕や脚の骨折等の骨の組織の欠損、歯の欠損等に適用で きる。その場合、骨の組織を付近の軟組織から外科的に分離して欠損部を露出し た後にその組成物を欠損部に適用すると、そこで組成物が硬化して所定の位置で 固形インプラントになるので望ましい。 固形基質は、表層を成してその上で細胞が成長できるようにすることで、誘導 組織再生用バリアシステムとしての機能も果たすことができる。骨組織のような 硬組織の再生を増進するために、固形インプラント基質によって新しい細胞の成 長を支持するのが望ましい。その新たな細胞は、体液によって徐々に吸収・腐蝕 されてきた時に基質にとって代わる。 その組成物は、注入、噴霧、吹きつけ、ブラッシング、塗布、被覆加工等によ って組織表面に供給することができる。供給は、カニューレ、カテーテル、注入 器、加圧器、ポンプ、ブラシ等を介してなされ、注入器には必要に応じて１８〜 ２５ゲージの針を付けてもよくまた針がなく てもかまわない。その組成物は、フィルムの形状で組織表面に適用することもで きる。その結果、例えば組織表面にフィルム包帯剤を施し、及び／又はある組織 を別の組織又はインプラントに接着することが可能になる。 非ポリマー組成物を歯周病治療に用いる場合、その歯根に覆い被さっている歯 肉組織を切除してエンベロープ若しくはポケットを形成し、組成物を露出した歯 根に対してポケット内部に供給すると、組成物がそこで硬化して固形基質になる 。また、歯肉組織を介して切開を加えることによって歯根を露出させ、材料を切 開部を通じてブラッシング、吹きつけ等の手段で歯根表面に適用することにより 、組成物を歯の欠損部に供給することも可能である。 皮膚或いはその他組織の傷の治療に用いる時は、組成物の表面に水性媒体を用 いて非ポリマー材料の凝固を増進させることができる。 凝固中の組成物は展性があり埋植位置で巧みに操作すれば組織欠損の輪郭に確 実に合致させられるという利点がある。例えば、歯周欠損部を覆う歯肉組織が固 化しつつある基質の表面で刺激され(urged)、組織の表面に圧力をかけることで 固まりつつある基質が確実に歯根や骨の形状及び輪郭に合致するようになる。固 形基質は、ゼラチン状から成形・固定可能な固さ、さらには従来のボーンセメン トに似た剛性構造までの範囲の一貫した硬度を有する。 固形インプラントは、動物体以外の非ポリマー材料から形成して固形基質とし て埋植位置に挿入することもできる。例えば、これまで水その他水性媒体で被覆 されていたガラスや磁器等の支持表面に用いてその組成物表面にさらに水を加え る。固形基質は、溶剤が周辺の水性媒体に散逸する際形成される。インプラント はその後、動物の埋植位置に配置してもよい。 その組成物は、縫合材、鉤、プロテーゼ、カテーテル、金属ネジ、骨板、ピン 、ガーゼ等の包帯といった、埋植用器具に適用し、埋植位置での埋植用器具と身 体組織との適合性、性能及び／又は機能を増進させた りすることも可能である。非ポリマーシステムは、埋植用器具表面に被覆加工さ れたり、身体の組織に適用した後埋植用器具をその上に埋植してもよく、或いは その埋植用器具を埋植して非ポリマー組成物で被覆加工することもできる。例え ば、組成物を埋植用器具の凸凹表面に用いてその表面を滑らかにすることによっ て凸凹の端部が付近の組織に接触することから生じる摩擦を減らし、器具の適合 性を増進させることができる。非ポリマーシステムは、埋植用器具の性能や機能 を増進させるために用いることもできる。例えば、組成物をガーゼ包帯に適用す れば包帯部分の組織との適合性・接着性を向上させることができる。切開部分か ら体内に挿入するカテーテルや人工肛門のような器具の周囲に組成物を用いると 、そのカテーテルや人工肛門をその場所に固定し、及び／又は器具と組織間の空 隙を充填してしっかりと密封することによって細菌感染や体液の損失を減少させ ることができる。非ポリマー組成物と埋植用器具を組み合わせて使用することに よって、組織をその場所に保持し及び／又はまとめ、その埋植用器具を組織に接 着及び／又は固定し、傷口や空隙を充填する及び／又は密封するといったことも できる。 非ポリマー組成物の製剤及びその組成物を生体に投与することは、最終的には 医師や場合によっては歯科医等、臨床現場の専門家(patient's attending healt h care professional)の判断やプロトコルに委ねられる。要素をどのように製剤 するかという選択は、現場の医療専門家によってなされるであろう。生物活性剤 を使用しない場合、固形インプラントは細胞の成長や組織修復を促進する構造体 として機能させることができる。生物活性剤を使用すると、インプラントは上記 の機能のみならず、生物活性剤を動物の組織及び／又は器官に供給する機能も有 することになる。 患者に投与される組成物に含まれる要素の有効量と濃度は、一般に、その用途 によって決まる。空隙を充填することが目的であれば、有効量の要素を含む組成 物を投与してこの目的を達成する。生物活性剤の投与が目的であれば、その量と 解離率はその生物活性剤の製造者の指示通り にする。一般に、組成物中の生物活性剤の濃度は非ポリマー組成物１グラムあた り０.０１〜４００ｍｇ程度である。 本発明を以下、様々な実施例及び望ましい実施態様と技術を参照して説明する 。しかしながら、本発明の精神及び請求範囲内で様々な変更や調整が為され得る のは言うまでもない。 実施例１ コレステロールをＮ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ)と混合し、パウダー状 の豚ソマトトロピン−Ａ(ＰＳＴ−Ａ)を添加して３０重量％のコレステロール、 ６０重量％のＮＭＰ、１０重量％のＰＳＴ−Ａから成る生成物を得た。その生成 物を１ｃｃのポリプロピレン注入器に入れ、その注入器から生成物を一滴、風袋 控除をしたｐＨ７.４の燐酸緩衝食塩水入りバイアルに散らした。燐酸緩衝食塩 水に添加した生成物の重量 込口金で密封し、３７℃の撹拌槽(shaker bath)内に配置した。全実施例でサン プルは３個ずつ準備された。燐酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)は一定の時間毎に除去され 新しいＰＢＳと交換された。解離液はピアース によると、そのコレステロールインプラントは７２時間経過後ＰＳＴ−Ａを持続 的に解離し、累積解離率は３時間後で５.３％、６時間後で５.４％、１２時間後 には５.５％、２４時間後には５.８％そして７２時間後には６.３％であった。 実施例２ グリセロールトリステアレート(glycerol tristearate)(ＧＳＴ)をＮ−メチル −２−ピロリドン(ＮＭＰ)と混合し、豚ソマトトロピン−Ａ(ＰＳＴ−Ａ)を添加 して３０重量％のＧＳＴ、６０重量％のＮＭＰ、１０重量％のＰＳＴ−Ａから成 る生成物を得た。本生成物からのＰＳＴ−Ａの解離率は、上記実施例１と同様の 手順で決定された。ＰＳＴ−Ａの解 離は７日目まで持続し、その累積解離率は１日後に４５.８％、２日後に５３.６ ％、４日後に５９.９％そして７日後には６１.１％であった。 実施例３ ＧＳＴをジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)と混合し、ＰＳＴ−Ａを添加して３ ０重量％のＧＳＴ、６０重量％のＤＭＳＯ、１０重量％のＰＳＴ−Ａから成る生 成物を得た。上記実施例１に例示された手順で処理を行うと、ＤＭＳＯを含む本 生成物からのＰＳＴ−Ａの解離率は、ＮＭＰを含む実施例２のそれに比較して大 幅に減少した。その累積解離率は１日後は４.０％、２日後に５.４％、４日後に は８.２％そして７日後には８.５％であった。 実施例４ ＧＳＴをＤＭＳＯと混合し、パウダー状の炭酸ナトリウムとＰＳＴ−Ａを添加 して３０重量％のＧＳＴ、５０重量％のＤＭＳＯ、１０重量％の炭酸ナトリウム 、及び１０重量％のＰＳＴ−Ａから成る生成物を得た。水溶性孔形成剤である炭 酸ナトリウムを添加したことによって、炭酸ナトリウムを含まない上記実施例３ に比べ基質からのＰＳＴ−Ａの解離が大幅に増加した。その累積解離率は１日後 は６７.３％、３日後に６９.７％、５日後に７０.３％、そして７日後には７０. ８％であった。 実施例５ ＧＳＴをクエン酸トリエチル(ＴＥＣ)と混合し、パウダー状のＰＳＴ−Ａを添 加して３０重量％のＧＳＴ、６０重量％のＴＥＣ、及び１０重量％のＰＳＴ−Ａ から成る生成物を得た。この生成物からのＰＳＴ−Ａの解離率は、実施例２のＮ ＭＰ生成物及び実施例３のＤＭＳＯ生成物との中間であった。累積解離率は１日 後は１５.４％、２日後に１５.９％、４日後に１６.４％、そして７日後には１ ６.６％であった。実施例６ ステアリン酸無水物(stearic anhydride)(ＳＡＨ)をＮＭＰと混合し、パウダ ー状のＰＳＴ−Ａを添加して３０重量％のＳＡＨ、６０重量％のＮＭＰ、及び１ ０重量％のＰＳＴ−Ａから成る生成物を得た。実施例１と同様の手順によって、 この生成物からのＰＳＴ−Ａの解離率が決定された。累積解離率は１日後は５６ .５％、２日後に５８.４％、４日後に６０.７％、そして７日後には６１.１％で あった。 実施例７ イーストマン・ケミカル・カンパニー(Eastman Chemical Company)よりマイヴェ ロール(Myverol)１８−９２として供給されているグリセリルモノリネアート(gl yceryl monolineate)(ＧＭＯＬ)をＤＭＳＯに溶解し、パウダー状の水溶性抗生 物質であるドキシサイクリン水和物(doxycycline hyclate)を添加して５９％の ＧＭＯＬ、４０％のＤＭＳＯ、及び１％のドキシサイクリン水和物を含む生成物 を得た。生成物は１−ｃｃポリプロピレン注入器に入れ、その注入器から生成物 を一滴、風袋控除したｐＨ７.４の燐酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)入りバイアルに散ら した。ＰＢＳに添加した生成物の重量を記録した。それからバイアルを 内に配置した。全実施例でサンプルは３個ずつ準備された。ＰＢＳ溶液は一定の 時間毎に除去され新しいＰＢＳと交換された。解離液はその後、ドキシサイクリ ン水和物の濃度について、濃度対ＵＶ吸収の標準曲線の比較によって紫外線スペ クトロスコピー(ＵＶ)で分析した。データによると、そのＧＭＯＬインプラント は水溶性ドキシサイクリン水和物の解離を持続し、累積解離率は２時間後で７７ ％、５時間後は９４％であった。 実施例８ ＧＭＯＬをＮＭＰに溶解し、ドキシサイクリン水和物を添加して５ ９％のＧＭＯＬ、４０％のＮＭＰ、及び１％のドキシサイクリン水和物を含む生 成物を得た。本生成物からのドキシサイクリン水和物の解離率は、上記実施例７ と同様の手順で決定された。この生成物はＮＭＰを含むため、ＤＭＳＯを含む実 施例７の生成物よりも解離が速かった。その累積解離率は２時間後に９０％、５ 時間後には１００％であった。 実施例９ ＧＭＯＬをＤＭＳＯに溶解し、ドキシサイクリン水和物を添加して６９％のＧ ＭＯＬ、３０％のＧＭＳＯ、及び１％のドキシサイクリン水和物を含む生成物を 得た。実施例７より高濃度のＧＭＯＬを含有する本生成物を、ドキサイクリンの 解離について評価してみると、実施例７の生成物よりも解離が持続した。ドキシ サイクリン水和物の累積解離率は、２時間後には６５％、５時間後には７９％で あった。 実施例１０ イーストマン・ケミカル・カンパニーよりマイヴェロール１８−９９として供給 されているモノオレイン酸グリセリル(glyceryl monooleate)(ＧＭＯＯ)をＤＭ ＳＯに溶解し、パウダー状のドキシサイクリン水和物を添加して６９％のＧＭＯ Ｏ、３０％のＤＭＳＯ、及び１％のドキシサイクリン水和物を含む生成物を得た 。この生成物からのドキシサイクリンの累積解離率はＧＭＯＬを含む実施例９の 生成物と類似しており、累積解離率は２時間後には６８％、５時間後は７９％で あった。 実施例１１ ＧＭＯＯをＮＭＰに溶解し、ドキシサイクリン水和物(hydrate)を添加して６ ９％のＧＭＯＯ、３０％のＮＭＰ、及び１％のドキシサイクリン水和物を含む生 成物を得た。この生成物からのドキシサイクリンの累積解離率はＤＭＳＯを含む 実施例１０の生成物に匹敵しており、累積解離率は２時間後には７０％、５時間 後は８４％であった。実施例１２ イーストマン・ケミカルズ・カンパニー(Eastman Chemicals Company)よりマイ ヴァセット(Myvacet)７−０７として供給されているアセチル化モノグリセリド( ＡＭＯＧ)をＮＭＰに溶解し、ドキシサイクリン水和物を添加して６９％のＡＭ ＯＧ、３０％のＮＭＰ、及び１％のドキシサイクリン水和物を含む生成物を得た 。この生成物の薬剤解離を実施例７に記載の方法で評価したところ、この材料か らのドキシサイクリンの解離率は実施例８と１１に記載されている生成物からの 解離率に比べかなり低下しており、累積解離率は２時間後には２％、５時間後は ４％、８時間後は６２％、そして２４時間後には９０％であった。 実施例１３ 実施例７と同じＧＭＯＬとＤＭＳＯの生成物を準備し、ドキシサイクリン水和 物の代わりにナルトレキソンを添加した。麻薬拮抗薬であるナルトレキソンの塩 基フォーム(base form)はより一層疎水性の薬剤を得るために用いられた。しか しながら、ナルトレキソンの累積解離率は、より親水性のドキシサイクリン水和 物を用いた実施例７のそれと類似していた。すなわち、ナルトレキソンの累積解 離率は、２時間後には７７％、５時間後には９４％であった。 実施例１４ 実施例８と同じＧＭＯＬとＮＭＰの生成物を準備し、ドキシサイクリン水和物 の代わりにナルトレキソン塩基を添加した。ナルトレキソンの累積解離率は、２ 時間後には７７％、５時間後には１００％であった。この率は、より親水性を有 するドキシサイクリン水和物を用いた実施例８の生成物のそれより低いものであ った。 実施例１５ 実施例９と同じＧＭＯＬとＤＭＳＯの生成物を準備し、ドキシサイクリン水和 物の代わりにナルトレキソンを添加した。ナルトレキソンの累積解離率は、２時 間後には５９％、５時間後には７６％であった。 実施例１６ 実施例１０と同じＧＭＯＯとＤＭＳＯの生成物を準備し、ドキシサイクリン水 和物の代わりにナルトレキソンを添加した。ナルトレキソンの累積解離率は、２ 時間後には５９％、５時間後には８２％であった。 実施例１７ 実施例１１と同じＧＭＯＯとＮＭＰの生成物を準備し、ドキシサイクリン水和 物の代わりにナルトレキソンを添加した。ナルトレキソンの累積解離率は、２時 間後には７８％、５時間後には９２％であった。 実施例１８ 実施例１２と同じＡＭＯＧとＮＭＰの生成物を準備し、ドキシサイクリン水和 物の代わりにナルトレキソンを添加した。この生成物ではナルトレキソンの解離 がかなり長引き、累積解離率は、２時間後には３％、５時間後には１１％、８時 間後は２８％、２４時間後は４２％、そして７２時間後には７８％であった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成９年１０月３０日（１９９７．１０．３０） 【補正内容】 WO95/27481では液状供給組成物を開示しており、それによれば生体適合性ポリマ ー或いはプレポリマーが活性剤含有制御解離成分と化合する。その組成物は液体 の形態で患者の体内に導入された後所定の位置で固化もしくは硬化し(cure)、制 御解離インプラントや包帯剤となる。 そのようなシステムの問題点は、ポリマーを十分に溶かすために高濃度の有機 溶剤が必要になることである。ポリマー組成物はまた、長ポリマー鎖が動く際の 抵抗があるために流動粘度が高い。その上、ポリマーの種類によっては生分解の 期間がさほど短縮できない。なぜなら、ポリマーが可溶性になったり代謝する前 にポリマー鎖を加水分解して短くする必要があるからである。それゆえ、材料は 生分解性を有し、生体適合性溶剤に溶解して比較的粘性の無い組成物となり、か つ水にさらされると沈殿或いは凝固して固形インプラントを形成するものでなけ ればならない。 非ポリマー材料は固形薬剤供給基質として使用されることが記載されている。 例えば、丸薬に成形してステロイド投与に用いられるコレステロール(シムキン( Shimkin)他、内分泌学(Endocrinology)29:1020(1941))、ナルトレキソン（ミス ラ(Misra)、『麻薬拮抗薬(Narcotic antagonists)』:ナルトレキソン薬化学及び 持続性解離製剤(Naltrexone Pharmachemistry and sustained release preparat ions)、『リサーチ・モノグラフ(Research Monograph)』28，ウィレット(Willett e)他、ナショナル・インスティチュート・オン・ドラッグ・アビューズ(Nationa l Institute on Drug Abuse(1981))、及び黄体形成ホルモン解離システム（ケン ト(Kent)、米国特許4,452,775）などである。燐脂質は別の非ポリマー材料であ り、薬剤供給用リポゾームの製剤に利用されてきた。WO88/07816は、薬剤の持続 性解離用完全融合型丸薬(totally fused pellet)について述べている。その完全 融合型丸薬は、もっぱら溶融・再結晶ステロイド薬剤と、脂質キャリヤで構成さ れると思われる。ステロイド薬剤と脂質キャリヤが溶融・再結晶化してステロイ ド薬剤とキャリヤとの完全融合型基質になっている。それからその丸薬を患者の 体内に埋植することができる。 これらのシステムの問題点は、固形のコレステロール丸薬を埋植するた めに外科的切開或いは大型の套管針を必要とすることである。燐脂質とコレステ ロールから成るリポゾームは標準的な注入器と針を用いて注入可能だが、これら の材料は相当な準備を要し、安定性に乏しく、ある時間で多量の薬剤を小さな粒 子内部に詰めて解離することは不可能である。その上、リポゾームは小さな粒子 であるため、埋植した位置にとどまりにくい。また、合併症が起こった場合に小 さなリポゾーム粒子を除去するのが困難であるため、治療を終了させなければな らない。 従って、本発明は、非ポリマー材料から成り、所定の位置に固形インプラント を埋植するために用いられる組成物の供給を目的とする。本発明の別の目的は、 生分解性ポリマー製インプラントよりも短い期間で生分解する固形インプラント の供給である。また別の目的は、流動粘度が低く加圧器によって投与可能であり 、かつ人体の所定の位置で生分解性インプラントとなって医療器具及び／又は薬 剤を制御しながら供給するシステムとして用いられる組成物を供給することであ る。 発明の要約 本発明は、動物の身体の所定の位置に固形基質を形成するための非ポリマー組 成物、及びその組成物を医療器具又は持続性解離供給システム等として使用する ことに関する。 コレステロール、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセロール 、ステアリン酸、ステアリン酸無水物、モノオレイン酸グリセリル、モノリノー ル酸グリセリル、及びアセチル化モノグリセリド類が挙げられる。 非ポリマー材料は、適合性を有する適切な有機溶剤と化合してある組成物を形 成し、その組成物は、水様からやや粘性を持つものまで、望ましい粘ちゅう度を 有し、塗り広げられるパテやペースト状にまでなる。組成物の粘ちゅう度は、溶 剤中の非ポリマー材料の溶解度や生成物中の非ポリマー材料の濃度、生成物中の 生物学的活性剤の濃度、及び／又は添加剤の存在などの要因に従って変動する。 特定の溶剤への非ポリマー材料の溶解度は、結晶度、親水性、イオン特性及び脂 溶性といった要因によって変動する。従って、イオン特性や溶媒中の非ポリマー 材料濃度は、望ましい溶解度を得るため調節可能である。非常に望ましい非ポリ マー材料は、結晶度が低く、無極性で、より疎水性である。有機溶剤 適切な有機溶剤は、生体適合性を有し、薬剤としての条件を満たし、 かつ少なくとも非ポリマー材料を一部溶解するものである。そのような有機溶剤 は、水に対して混和程度から分散可能なまでの範囲で溶解性を持つ。その溶剤は 、所定位置の組成物から、血清、リンパ液、脳スパイラル液(cerebral spiral f luid)(ＣＳＦ)、唾液等としてインプラントから水性組織液中に拡散、分散成い は浸出することができる。その溶剤のヒルデブランド（ＨＬＤ）溶解率が約９〜 １３(cal/ｃｍ³)^1/2の範囲であることが望ましい。その溶剤は、約１.８〜２.６ ｘ１０⁴(ジュール/ｍ³)^1/2(９〜１３(ｃａｌ/ｃｍ³)^1/2)の範囲のヒルデブラン ド(ＨＬＢ)溶解度を有することが望ましい。溶剤の極性の程度は、水中での溶解 度が５％以上となる程度の有効性を持つのが望ましい。 有用な溶剤は例えば以下のようなものである。Ｎ−メチル−２−ピロリドン( ＮＭＰ)及び２−ピロリドン（２−ピロル）のような置換ヘテロ環状化合物、プ ロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、及びジメチル カーボネートのような炭酸のエステル類及びアルキルアルコール類、酢酸、乳酸 、ヘプタン酸のような脂肪酸類、２−エチオキシエチルアセテート(2-ethyoxyet hyl acetate)、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、エチルブチレート、マロ ン酸ジエチル、ジエチルグルトネート(diethyl glutonate)、クエン酸トリブチ ル、ジエチルサクシネート(diethyl succinate)、トリブチリン、ミリスチン酸 イソプロピル、アジピン酸ジメチル、ジメチルサクシネート(dimethyl succinat e)、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルトリ ブチルシトレート(acetyl tributyl citrate)、グリセリルトリアセテート(glyc eryl triacetate)のようなモノ−、ジ−、及びトリカルボン酸類のアルキルエス テル類、アセトン及びメチルエチルケトンのようなアルキルケトン類、２−エト キシエタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、グリコフロル(glycofu rol)及びグリセロールホルマール(glycerol formal)のようなエーテルアルコー ル類、エタノールやプロパノールのようなアルコール類、ポリピレングリコール 、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、グリセリン(グリセロール)、１,３−ブチ レングリコール及びイソプロピリデングリコール(２，２−ジメチル−１，３− ジオキソロン(dioxolone)−４−メタノール；ソルケタル(Solketal)のようなポ リヒドロキシアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ うなジアルキルアミド類、ジメチルスルフォキシド （ＤＭＳＯ）及びジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、それから、ｅ−カプ ロラクトン及びブチロラクトンのようなラクトン類、カプロラクタムのような環 状アルキルアミド類(cyclic alkyl amides)、Ｎ，Ｎジメチル−ｍ−トルアミド 及び１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−oneのような芳香アミド類、その他 、及びそれらの混合物及び化合物である。望ましい溶剤には、Ｎ−メチル−２− ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、プロピレン カーボネート、グリコフロル、グリセロールホルマール、及びイソプロピリデン グリコールが含まれる。 混合溶剤は非ポリマー材料の溶解度を変化させるので、水性溶媒中での凝固或 いは沈殿率が低い非ポリマー材料の凝固率を上げるために用いることができる。 例えば、非ポリマー材料を良い溶剤(すなわち、溶剤が非ポリマー材料を高い程 度まで溶解することができる)とそれより劣る溶剤(すなわち、溶剤に非ポリマー 材料がほとんど溶けない)の混合物と化合させてもよい。凝固促進溶剤システム を有効量の良い溶剤とそれより劣る溶剤又は非溶剤で構成すれば、非ポリマー材 料がある組織に適用されるまで組成物中に溶解し、その後溶剤の沈殿成いは拡散 に伴って組成物中から付近の組織液に凝固或いは沈殿するので望ましい。 組成物中の非ポリマー材料の濃度は、埋植位置に投与された時に溶剤が速やか にそして効果的に沈殿し、非ポリマー材料が凝固する程度が普通である。この濃 度は溶剤１ｍｌあたり非ポリマー材料が約０.０１グラムから約１９グラムの範 囲内であり、望ましくは１ｍｌあたり０.１〜６グラム程度である。 水或いは体液のような水性溶媒に接触すると、溶剤は組成物からその水性溶媒 に拡散もしくは浸出し、非ポリマー材料は凝固して固形基質を形成する。非ポリ マー材料が所定の位置で、埋植後およそ１〜５日の間に固化して固形基質になる のが望ましく、望ましくは約１〜３日以内、望ましくは約２時間以内である。 非ポリマー材料の組成物は、少量の生分解性、生体吸収性熱可塑性ポリマーと 化合させてもよい。例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、 ポリグリコライド(polyglycolide)、或いはそのコポリマーである。そうすれば 、より粘性が高く、より密で(coherent)、固化中に配置されたところに保持され る固形インプラント又は組成物を供給できる。そのような熱可塑性ポリマーは、 ダン(Dunn)他に対する米国特許No．B1 4,938,763(1990年７月３日発行、1995年 ７月４日特許証発行)に開示されている。孔形成及び孔形成剤 組成物から形成された固形の非ポリマー基質は、ミクロ孔 構造を持つ。孔は幾つかの手段によって、 インプラントの固形基質内部に形成される。固化・凝固中の非ポリマー基質から 溶剤を付近の組織液中に散逸、分散或いは拡散させると、基質中に孔溝(pore ch annels)を含む孔を生じることがある。固形インプラントの孔のサイズは、およ そ１ｘ１０^-6〜５ｘ１０^-4ｍの範囲で、固形基質の多孔度は約５〜９５％である 。 溶剤が凝固中の非ポリマー組成物から移動する際の作用によって、多孔質の内 側コア部と比較的孔の少ない外側ミクロ孔スキンの２層孔構造を有する固形基質 ができる。固形インプラントの内側のコア部がほぼ均一でスキンがコアに比べ孔 が少ないのが望ましい。インプラント外側のスキン部の孔の直径は内側のコア部 の孔に比べて実質的に小さいのが望ましい。スキン層の孔のサイズが直径にして 約１ｘ１０^-9ｍ〜１ｘ１０^-5ｍであることが望ましい。 或いは、孔形成剤を組成物に加えてインプラント基質にさらに孔を設けてもよ い。孔形成剤は、水や体液に実質的に可溶性で、凝固中の非ポリマー材料及び／ 又はインプラントの固形基質から埋植位置周辺の体液に散逸するものであれば、 有機或いは無機薬剤としての条件を満たすどのような物質でもよい。孔形成剤を 加えて形成された多孔性基質は、ほぼ同サイズの孔が全面的に設けられている多 孔性構造となる。 孔形成剤が有機溶剤に溶けず非ポリマー材料との均一な混合物を形成するのが 望ましい。その孔形成剤は、水に混和しない物質であり、速やかに分解して水溶 解性物質になるものであってもよい。固形基質が形成されるまでにその孔形成剤 が混合物中の非ポリマー材料及び有機溶剤と化合するのが望ましい。組成物中で 使用可能な適切な孔形成剤は、例えば、サッカロースやデキストロースといった 糖類、塩化ナトリウムや炭酸ナトリウムのような塩類、ヒドロキシルプロピルセ ルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールやポリビニル ピロリドンといったポリマー類等が挙げられる。塩や糖など、孔サイズが一定し ている固形結晶が望ましい。 組成物が埋植位置に投与される際、溶剤及び／又は孔形成剤は周囲の組 織液に分散、散逸或いは溶解する。このため、凝固化中の基質内部でミクロ孔の 溝が形成される。或いは、その孔形成剤を固形基質から周囲の組織液に溶剤より 遅い速度で散逸させるか、基質の生分解や生腐蝕によって経時的に基質から解離 させてもよい。孔形成剤が埋植から短い時間で凝固中のインプラント基質から散 逸するのが望ましい。そうすれば、多孔性の基質が形成され、 そのインプラントの特定の目的を達する上で役立つ多孔性構造となるからである 。特定の目的とは、例えば、組織再生位置用バリアシステム、持効性薬剤・薬物 用基質などである。 固形インプラント基質の多孔度は、組成物中の溶剤及び／又は孔形成剤といっ た水溶性又は分散性要素の濃度によって変えられる。例えば、高濃度の水溶性要 素が組成物中に存在すれば、かなり多孔性の基質となる。組成物中の非ポリマー 材料に対する孔形成剤の濃度は、基質内の孔形成の程度、すなわち多孔性の程度 を変える目的で変更してもよい。一般的な配合では、組成物中に非ポリマー材料 １グラムあたり０.０１〜１グラムの孔形成剤が含まれる。 固形インプラントの基質に形成される孔のサイズ或いは直径はインプラント基 質内部の孔形成剤のサイズ及び／又は分布によって調整することができる。例え ば、非ポリマー材料に比較的溶解しにくい孔形成剤であれば粒子サイズに従って 組成物中に選択的に添加してもよく、そうすれば孔形成剤のサイズに相当する直 径を持つ孔が生じる。非ポリマー混合物に溶ける孔形成剤を用いれば、混合物及 び凝固中の基質、それに固形基質内の孔形成剤の分布及び／又は凝集パターンに よって、孔サイズと孔の程度を変化させることができる。 インプラントが誘導性組織再生促進を目的として使用されている場合、基質内 の孔の直径は、上皮細胞の成長を阻止しインプラントの基質内への結合組織細胞 の成長を増進するのに有効であることが望ましい。基質の孔のサイズや多孔性の 程度が、養分及びその他の成長因子のような成長促進物質の、既に基質内部に成 長している細胞への拡散を助長するものであれば尚望ましい。基質の多孔性は、 インプラントが使用中に故障・破損すること無く希望の時間内にほぼ完璧な構造 を維持し続けることが可能であることが望ましい。 骨細胞の再成長及び組織再生に有効なインプラントとするために、インプラン トの孔の直径は約３ｘ１０^-6〜５ｘ１０^-4ｍであることが望ましく、より望まし くは約２.５ｘ１０^-5〜２ｘ１０^-4ｍ、さらに望ましくは約７. ５ｘ１０^-5〜１.５ｘ１０^-4ｍである。基質の有孔率が約５〜９５％、さらにい えば２５〜８５％であれば望ましい。そうすれば細胞と組織の基質内部への成長 が最大になり、完璧な構造となるからである。 固形非ポリマー基質内部の孔の直径と分布は、例えば、その基質の断面を調べ るなどの走査電子顕微鏡検査によって計測することができる。 本発明で利用できるその他の生物学的活性剤の例については、米国特許No.5,3 24,519に記載されている。基質崩壊の制御 固形非ポリマー基質は動物の埋植位置内部で生分解、生腐蝕及 び／又は生体吸収可能である。一般に、インプラント基質は約２週間〜約１２ヶ 月の期間、望ましくは２〜１２週間、望ましくは１４〜６０日で崩壊する。イン プラントの崩壊率は、非ポリマー材料のタイプや量それに親水性の変更、孔形成 剤の添加、及び／又は非ポリマー材料の構成要素の濃度を変更することによって 制御できる。 例えば、非ポリマー材料の量や選択によって、固形基質が埋植位置に維持され ている時間の長さを数日から数週間、数ヶ月まで変更することができる。細胞の 成長や組織の再生を増進する目的でインプラントを利用する時、固形基質が壊変 する割合が、基質が細胞の成長によって近辺の細胞或いは組織から移動できる程 度である、約２〜８週間が望ましい。生物活性剤の解離率の調整 様々な解離率制御法によって、固化基質からの生物 活性剤の解離率を、比較的速いものから比較的遅いものまで、または遅くからよ り速くまで、広範囲に設定できる。そのような制御法には、組成物中の非ポリマ ー材料と生物活性剤の濃度を調節する、解離率調整剤の使用、及び／又は使用す る非ポリマー材料の変更もしくは孔形成剤の添加による固形基質の崩壊の調整等 の方法がある。 固形基質からの生物活性剤の解離率は、組成物中の要素の濃度を変更すれば調 節可能である。例えば、非ポリマー材料の濃度が低めの組成物で構成される基質 からは、生物活性剤がより解離され易くなる。 組成物中に非ポリマー剤用及び有機溶媒と一緒に解離率調整剤を入れて、固形 基質からの生物活性剤の解離率を希望通りに変え、生物活性剤を制御しながら持 続的に解離させることができる。そのような解離率調整剤は水に混和するものか ら分散するものまで、或いは水に不溶性の有機物であってもよい。その解離調整 剤は、組成物中の非ポリマー材料及び有機溶剤に 適合し、なおかつ望ましくは、薬剤としての条件を満たす。 解離率調整剤を添加する場合、組成物中に調整剤が約０．５〜１５％、さらにい えば約５〜１０％含まれていることが望ましい。 解離率調整剤はエポキシ化大豆油或いはその他のエポキシ化野菜油のような可 塑化合物であってもよい。解離調整剤は、組成物中に非ポリマー材料を溶解させ るのに用いられる前記有機溶剤であってもよいが、その際に使用されている第１ の有機溶剤とは異なる。例えば、非ポリマー材料と生物活性剤をＮ−メチル−２ −ピロリドンに溶解し、微量ではあるが有効量の別の有機溶剤、例えばアジピン 酸ジメチルをその組成物に添加してその生物活性剤が固形基質から解離される率 を調整することもできる。望ましい有機溶剤解離調整剤は、プロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、ヘプタン酸エチル、アジピン酸ジメチル、グリセ リルトリアセテート(glyceryl triacetate)、フタル酸ジメチル等である。解離 率調整剤は単独でも、組み合わせて使用してもよい。解離調整剤として適切な有 機溶剤の組み合わせとしては例えば、グリセリン／プロピレングリコール、ソル ビトール／グリセリン(glycerine)等がある。 解離率調整剤を使用すると、生物活性剤の解離が減少或いは増加する。例えば 、ヘプタン酸エチルのような疎水性化合物を添加すると生物活性剤が固形基質か ら解離されるスピードを遅くすることができ、一方ポリエチレングリコールのよ うな親水性物質だと、生物活性剤の解離を増加させることができる。制御解離成分 その組成物には、所定位置のインプラント及び／又は形成後のイ ンプラントから凝固した時に、組成物からの生物活性剤の解離を制御する構造又 は成分が含まれていてもよい。制御済みの解離組成物は、活性剤を持続的に解離 し易くしまた活性剤が凝固中の成分から初期飛散(initial burst)するのを制御 し、かつ、より高濃度の活性剤をインプラントに安全に添加する(introduce)の を助ける。また、活性剤のパーセンテージがさらに高いと、インプラント中に残 留して持続性の解離が可能になり、初期飛散の間にその影響で消失することがな いので、インプラント の効率を向上させることもできる。 制御調整成分については一つ或いは複数のモードを使用できる。制御解離成分 は、例えば、サイズにして約１ｘ１０^-8ｍ〜約５ｘ１０^-4ｍ、望ましくは約１. ５ｘ１０^-8ｍ未満のミクロ構造で、例を挙げるならば、ミクロ単位のカプセル、 リポ球体(liposphere)やミクロ単位の球体のようなミクロ単位の粒子、ナノ単位 の粒子、リポゾーム、ミセル、シクロデキストリンのようなかご状化合物等であ る。或いは、サイズが５ｘ１０^-4ｍより大きいマクロ構造でもよく、例を挙げる ならば繊維、フィルム、ロッド、ディスク、シリンダー、ビーズ等でありその中 には活性剤を薄膜(membrane)に入れたリザーバシステム(reservoir system)、又 は活性剤を基質全体に分布させた一体式(monolithic)システムが含まれる。及び ／又は、 活性剤の低水溶解性塩(４０℃、４時間で、溶解度は２５ｇｍ/ｌ以下)であって もよく、その塩には対活性剤イオンとしてカルボン酸アニオンが含まれ、そのよ うなカルボン酸アニオンの例として、パモイックアシッド(pamoi cacid)、タン ニン酸もしくはステアリン酸等のイオン形状(ionic form)が挙げられる。 制御解離成分は、活性剤の錯体や共有結合抱合体のような分子制御解離システ ムであってもよく、その活性剤はキャリヤ分子と結合(associate)して活性剤の 水溶性や輸送能(transport properties)を変える(alter)。 キャリヤ分子としては以下のものが挙げられる。ポリグリコライド(polyglycoli de)、ポリ(ＤＬ-ラクチド)(ＰＬＡ)、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)等の水に不溶 性のポリマー及びコポリマーとターポリマー及びそれらの化合物及び混合物、或 いは、ポリ(リンゴ酸)、ポリエチレングリコール、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、 ポリ(グルタミン酸)、ポリリシン、デキストラン及びＮ−(２−ヒドロキシプロ ピル)−メタクリルアミド(ＨＰＭＡ)のような水溶性ポリマー、もしくはステア リン酸のような小さい有機分子などである。内部でキャリヤ分子が活性剤と有効 結合(operatively associated)している錯体は、水中で崩壊するが、活性剤がイ ンプラントから解離するのを遅らせる。活性剤とキャリヤの錯体に、亜鉛、マグ ネシウム、カルシウム等の金属陽イオンが選択的に含まれていてもよい。 制御解離成分は、所定の位置で固化する際、インプラント基質内に埋め込まれ るよう、組成物中に分散させてもよい。インプラントに制御解離成分が含まれて いると、活性剤が少なくとも二通りのモードで制御解離される。一つのモードは 、制御解離成分からの活性剤の解離率に基づいており、もう一つは活性剤が固形 インプラントから生分解、生腐蝕、拡散及び／又は浸出によって解離される率に 基づいている。非ポリマー組成物の使用 非ポリマー組成物は、歯周ポケットのような空隙のあ る組織、皮膚表面の傷、外科的切開部、骨の損傷等、動物のあらゆ る組識欠損の治療に用いることができる。埋植位置の表面もしくは内部に供給さ れると、組成物は徐々に凝固もしくは沈殿して約１〜５日、望ましくは約１〜３ 日、望ましくは約２時間以内で固形のミクロ構造基質を形成する。 例えば、その組成物を腕や脚の骨折等の骨の組織の欠損、歯の欠損などに適用 できる。その場合、骨の組織を付近の軟組織から外科的に分離して欠損部を露出 した後にその組成物を欠損部に適用すると、そこで組成物が硬化して所定の位置 で固形インプラントになるので望ましい。 埋植位置での埋植用器具と身体組織との適合性、性能及び／又は機能を増進させ たりすることも可能である。非ポリマーシステムは、埋植用器具表面に被覆加工 されたり、身体の組織に適用した後埋植用器具をその上に埋植してもよく、或い はその埋植用器具を埋植して非ポリマー組成物で被覆加工することもできる。例 えば、組成物を埋植用器具の凸凹表面に用いてその表面を滑らかにすることによ って凸凹の端部が付近の組織に接触することから生じる摩擦を減らし、器具の適 合性を増進させることができる。非ポリマーシステムは、埋植用器具の性能や機 能を増進させるために用いることもできる。例えば、組成物をガーゼ包帯に適用 すれば包帯部分の組織との適合性・接着性を向上させることができる。切開部分 から体内に挿入するカテーテルや人工肛門のような器具の周囲に組成物を用いる と、そのカテーテルや人工肛門をその場所に固定し、及び／又は器具と組織間の 空隙を充填してしっかりと密封することによって細菌感染や体液の損失を営少さ せることができる。非ポリマー組成物と埋植用器具を組み合わせて使用すること によって、組織をその場所に保持し及び／又はまとめ、その埋植用器具を組織に 接着及び／又は固定し、傷口や空隙を充填する及び／又は密封するといったこと もできる。 非ポリマー組成物の製剤及びその組成物を生体に投与することは、最終的には 医師や場合によっては歯科医など、臨床現場の専門家(patient's attending hea lth care professional)の判断やプロトコルに委ねられる。要素をどのように製 剤するかという選択は、現場の医療専門家によってなされるであろう。生物活性 剤を使用しない場合、固形インプラントは細胞の成長や組織修復を促進する構造 体として機能させることができる。生物活性剤を使用すると、インプラントは上 記の機能のみならず、生物活性剤を動物の組織及び／又は器官に供給する機能も 有することになる。 患者に投与される組成物に含まれる要素の有効量と濃度は、一般に、その用途 によって決まる。空隙を充填することが目的であれば、有効量の要素を含む組成 物を投与してこの目的を達成する。生物活性剤の投与が目的であれば、その量と 解離率はその生物活性剤の製造者の指示通りにする。 一般に、組成物中の生物活性剤の濃度は非ポリマー組成物１グラムあたり０.０ １〜４００ｍｇ程度である。 本発明を以下、様々な実施例及び望ましい実施態様と技術を参照して説明する 。実施例１ コレステロールをＮ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ)と混合し、パウダー状 の豚ソマトトロピン−Ａ(ＰＳＴ−Ａ)を添加して３０重量％のコレステロール、 ６０重量％のＮＭＰ、１０重量％のＰＳＴ−Ａから成る生成物を得た。その生成 物を１ｘ１０^-6ｍ³(１ｃｃ)のポリプロピレン注入器に入れ、その注入器から生 成物を一滴、風袋控除をしたｐＨ７.４の燐酸緩衝食塩水入りバイアルに散らし た。燐酸緩衝食塩水に添加した生成物の じ込口金で密封し、３７℃の攪拌槽(shaker bath)内に配置した。全実施例でサ ンプルは３個ずつ準備された。燐酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)は一定の時間毎に除去さ れ新しいＰＢＳと交換された。解離液はピアース(Pierce)Ｂ のコレステロールインプラントは７２時間経過後ＰＳＴ−Ａを持続的に解離し、 累積解離％は３時間後で５.３％、６時間後で５.４％、１２時間後には５.５％ 、２４時間後には５.８％そして７２時間後には６.３％であった。 実施例２ グリセロールトリステアレート(glycerol tristearate)(ＧＳＴ)をＮ−メチル −２−ピロリドン(ＮＭＰ)と混合し、豚ソマトトロピン−Ａ(ＰＳＴ−Ａ)を添加 して３０重量％のＧＳＴ、６０重量％のＮＭＰ、１０重量％のＰＳＴ−Ａから成 る生成物を得た。本生成物からのＰＳＴ−Ａの解離率は、上記実施例１と同様の 手順で決定された。ＰＳＴ−Ａの解離は７日目まで持続し、その累積解離％は１ 日後に４５.８％、２日後に５３.６％、４日後に５９.９％そして７日後には６ １.１％であった。 実施例３ ＧＳＴをジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)と混合し、ＰＳＴ−Ａを添加して３ ０重量％のＧＳＴ、６０重量％のＤＭＳＯ、１０重量％のＰＳＴ− Ａから成る生成物を得た。上記実施例１に例示された手順で処理を行うと、ＤＭ ＳＯを含む本生成物からのＰＳＴ−Ａの解離率は、ＮＭＰを含む実施例２のそれ に比較して大幅に減少した。その累積解離率は１日後は４.０％、２日後に５.４ ％、４日後には８.２％そして７日後には８.５％であった。 実施例４ ＧＳＴをＤＭＳＯと混合し、パウダー状の炭酸ナトリウムとＰＳＴ−Ａを添加 して３０重量％のＧＳＴ、５０重量％のＤＭＳＯ、１０重量％の炭酸ナトリウム 、及び１０重量％のＰＳＴ−Ａから成る生成物を得た。水溶性孔形成剤である炭 酸ナトリウムを添加したことによって、炭酸ナトリウムを含まない上記実施例３ に比べ基質からのＰＳＴ−Ａの解離が大幅に増加した。その累積解離％は１日後 は６７.３％、３日後に６９.７％、５日後に７０.３％、そして７日後には７０. ８％であった。 請求の範囲 1. 下記の(a)及び(b)を含む生分解性インプラントを体内の所定の位置に形成す るための組成物。 (a) 生分解性を有する非ポリマー性、水不溶性の材料。 (b) 水若しくは体液に対し、混和性ないし分散性であり、前記組成物を体 内に配置すると前記組成物から散逸、拡散、若しくは浸出し、それによって非ポ リマー材料が凝固若しくは沈殿してインプラントを生成する生物適合性有機溶剤 。 2. 溶剤が、非ポリマー材料を溶解する第１の溶剤と、非ポリマー材料を溶解し ない又は第１の溶剤ほどには非ポリマー材料を溶解しない第２の溶剤の混合物を 含み、第１及び第２の溶剤が前記混合物中に、そこに存在する非ポリマー材料を 少なくとも一部溶解する割合で含まれ、それによってその組成物を身体内部に配 置すると第１の溶剤が体内に散逸、分散又は浸出してその結果第２の溶剤の第１ の溶剤に対する割合が増加し、それによって非ポリマー材料が沈殿又は凝固して 固形基質を形成する、請求項１に記載の組成物。 3. 第１の溶剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、アセトン、 酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド、グリセロールホルマール、グリコフロール、イソプロピリデン グリコール、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、及びそれらの混合物からな る群から選ばれ、第２の溶剤が水、エタノール、プロピレングリコール、及びポ リエチレングリコールからなる群から選ばれる、請求項２に記載の組成物。 4. さらに生物学的活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。 5. 前記活性剤を含む制御解離成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。 6. 糖、塩、水溶性ポリマー、及び速やかに分解して水溶性物質になる水不溶性 物質からなる群から選ばれる孔形成剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。 7. 生体内でインプラント基質からの生物学的活性剤の解離率を制御する解離率 調整剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。 8. 請求項１に記載の組成物を含み、その組成物を水性溶媒に接触させることに よって固形微細孔性基質が得られる、制御解離インプラントに適した非ポリマー システム。 9. 基質がコアとスキンを含み、前記コアは直径約１ｘ１０-6〜５ｘｌ０-4ｍの 孔を有し、前記スキンは直径５ｘ１０-5ｍ未満の孔を有する、請求項８に記載の 非ポリマーシステム。 10． 基質が、誘導組織再生用バリアを提供するのに効果的な多孔性を有する、 請求項８に記載の非ポリマーシステム。 11． 組成物が、さらに生物学的活性剤、孔形成剤、解離率調整剤、或いはそれ らを組み合わせたものを含む、請求項８に記載の非ポリマーシステム。 12． 下記(a)及び(b)を含む動物組織欠損の処理方法。 (a) 請求項１記載の組成物の組織欠損部への投与。 (b) 固形インプラントの形成のための所定位置での前記組成物の凝固又は 沈殿の許容；前記インプラントは組織欠損の処理に有効である。 13． 前記組成物がさらに生物学的活性剤を含む、請求項１２に記載の方法。 14． 下記の(a)及び(b)を含む、生物学的活性剤を動物に供給する方法。 (a) 前記請求項３記載の組成物の動物への投与。 (b) 固形インプラント形成のための所定位置での前記組成物の凝 固又は沈殿の許容；前記生物学的活性剤は、動物へ供給される。 15． 下記の(a)及び(b)を含む、歯周病処理方法。 (a) 請求項１に記載の組成物の患者への投与。 (b) 固形インプラント形成のための所定位置での前記組成物の凝固又は沈 殿の許容；前記インプラントは、歯周病に侵された組織の治療に有効である。 16． 外科的埋植用器具と体組織との適合性、機能成いは両方を増進させる方法 であり、請求項１に記栽の組成物を外科的埋植用器具、身体組織成いは双方に適 用し、その組成物を器具と組み合わせることによって埋植用器具と身体組織との 適合性、機能或いは両方を増進させる方法。 【手続補正書】 【提出日】平成１０年５月１２日（１９９８．５．１２） 【補正内容】 （１） 平成１０年４月２４日提出の補正書の写し（翻訳文）提出書（特許法第 １８４条の８第１項の規定）に添付した翻訳文中の第１３ｂ頁第４行目中「１． ５×１０^-8」とあるのを「１．５×１０^-4」に補正します。 （２） 特許請求の範囲については別紙のとおりに補正します。 請求の範囲 1. 下記の(a)及び(b)を含む生分解性インプラントを体内の所定の位置に形成す るための組成物。 (a) 生分解性を有する非ポリマー性、水不溶性の材料。 (b) 水若しくは体液に対し、混和性ないし分散性であり、前記組成物を体 内に配置すると前記組成物から散逸、拡散、若しくは浸出し、それによって非ポ リマー材料が凝固若しくは沈殿してインプラントを生成する生物適合性有機溶剤 。 2. 溶剤が、非ポリマー材料を溶解する第１の溶剤と、非ポリマー材料を溶解し ない又は第１の溶剤ほどには非ポリマー材料を溶解しない第２の溶剤の混合物を 含み、第１及び第２の溶剤が前記混合物中に、そこに存在する非ポリマー材料を 少なくとも一部溶解する割合で含まれ、それによってその組成物を身体内部に配 置すると第１の溶剤が体内に散逸、分散又は浸出してその結果第２の溶剤の第１ の溶剤に対する割合が増加し、それによって非ポリマー材料が沈殿又は凝固して 固形基質を形成する、請求項１に記載の組成物。 3. 第１の溶剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、アセトン、 酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド、グリセロールホルマール、グリコフロール、イソプロピリデン グリコール、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、及びそれらの混合物からな る群から選ばれ、第２の溶剤が水、エタノール、プロピレングリコール、及びポ リエチレングリコールからなる群から選ばれる、請求項２に記載の組成物。 4. さらに生物学的活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。 5. 前記活性剤を含む制御解離成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。 6. 糖、塩、水溶性ポリマー、及び速やかに分解して水溶性物質になる水不溶性 物質からなる群から選ばれる孔形成剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。 7. 生体内でインプラント基質からの生物学的活性剤の解離率を制御する解離率 調整剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。 8. 請求項１に記載の組成物を含み、その組成物を水性溶媒に接触させることに よって固形微細孔性基質が得られる、制御解離インプラントに適した非ポリマー システム。 9. 基質がコアとスキンを含み、前記コアは直径約１×１０^-6〜５×１０^-4 ｍの 孔を有し、前記スキンは直径５×１０^-5 ｍ未満の孔を有する、請求項８に記載の 非ポリマーシステム。 10． 基質が、誘導組織再生用バリアを提供するのに効果的な多孔性を有する、 請求項８に記載の非ポリマーシステム。 11． 組成物が、さらに生物学的活性剤、孔形成剤、解離率調整剤、或いはそれ らを組み合わせたものを含む、請求項８に記載の非ポリマーシステム。 12． 下記(a)及び(b)を含む動物組織欠損の処理方法。 (a) 請求項１記載の組成物の組織欠損部への投与。 (b) 固形インプラントの形成のための所定位置での前記組成物の凝固又は 沈殿の許容；前記インプラントは組織欠損の処理に有効である。 13． 前記組成物がさらに生物学的活性剤を含む、請求項１２に記載の方法。 14． 下記の(a)及び(b)を含む、生物学的活性剤を動物に供給する方法。 (a) 前記請求項３記載の組成物の動物への投与。 (b) 固形インプラント形成のための所定位置での前記組成物の凝固又は沈 殿の許容；前記生物学的活性剤は、動物へ供給される。 15． 下記の(a)及び(b)を含む、歯周病処理方法。 (a) 請求項１に記載の組成物の患者への投与。 (b) 固形インプラント形成のための所定位置での前記組成物の凝固又は沈 殿の許容；前記インプラントは、歯周病に侵された組織の治療に有効である。 16． 外科的埋植用器具と体組織との適合性、機能或いは両方を増進させる方法 であり、請求項１に記載の組成物を外科的埋植用器具、身体組織或いは双方に適 用し、その組成物を器具と組み合わせることによって埋植用器具と身体組織との 適合性、機能或いは両方を増進させる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 下記の(a)及び(b)を含む生分解性インプラントを体内の所定の位置に形成す るための組成物。 (a) 生分解性を有する非ポリマー性、水不溶性の材料。 (b) 水若しくは体液に対し、混和性ないし分散性であり、前記組成物を体 内に配置すると前記組成物から散逸、拡散、若しくは浸出し、それによって非ポ リマー材料が凝固若しくは沈殿してインプラントを生成する生物適合性有機溶剤 。 2. 溶剤が、非ポリマー材料を溶解する第１の溶剤と、非ポリマー材料を溶解し ない又は第１の溶剤ほどには非ポリマー材料を溶解しない第２の溶剤の混合物を 含み、第１及び第２の溶剤が前記混合物中に、そこに存在する非ポリマー材料を 少なくとも一部溶解する割合で含まれ、それによってその組成物を身体内部に配 置すると第１の溶剤が体内に散逸、分散又は浸出してその結果第２の溶剤の第１ の溶剤に対する割合が増加し、それによって非ポリマー材料が沈殿又は凝固して 固形基質を形成する、請求項１に記載の組成物。 3. 第１の溶剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、アセトン、 酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド、グリセロールホルマール、グリコフロール、イソプロピリデン グリコール、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、及びそれらの混合物からな る群から選ばれ、第２の溶剤が水、エタノール、プロピレングリコール、及びポ リエチレングリコールからなる群から選ばれる、請求項２に記載の組成物。 4. さらに生物学的活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。 5. 前記活性剤を含む制御解離成分をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。 6. 糖、塩、水溶性ポリマー、及び速やかに分解して水溶性物質になる水不溶性 物質からなる群から選ばれる孔形成剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。 7. 生体内でインプラント基質からの生物学的活性剤の解離率を制御する解離率 調整剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。 8. 水性媒体と水不溶性生分解性の非ポリマー材料の成分との接触により形成さ れた固形微多孔性基質と、水又は体液に対し混和性ないし分散性であり、体内に 配置すると前記組成物から散逸、拡散、若しくは浸出し、それによって非ポリマ ー材料が凝固若しくは沈殿して固形インプラントを形成する生物適合性有機溶剤 とを含む制御解離インプラントに適した非ポリマーシステム。 9. 基質がコアとスキンを含み、前記コアは直径約１〜５００ミクロンの孔を有 し、前記スキンは直径５０ミクロン未満の孔を有する、請求項８に記載の非ポリ マーシステム。 10． 基質が、誘導組織再生用バリアを提供するのに効果的な多孔性を有する、 請求項８に記載の非ポリマーシステム。 11． 組成物が、さらに生物学的活性剤、孔形成剤、解離率調整剤、或いはそれ らを組み合わせたものを含む、請求項８に記載の非ポリマーシステム。 12． 下記(a)及び(b)を含む動物組織欠損の処理方法。 (a) 請求項１記載の組成物の組織欠損部への投与。 (b) 固形インプラントの形成のための所定位置での前記組成物の凝固又は 沈殿の許容；前記インプラントは組織欠損の処理に有効である。 13． 前記組成物がさらに生物学的活性剤を含む、請求項１２に記載の方法。 14． 下記の(a)及び(b)を含む、生物学的活性剤を動物に供給する方法。 (a) 前記請求項３記載の組成物の動物への投与。 (b) 固形インプラント形成のための所定位置での前記組成物の凝固又は沈 殿の許容；前記生物学的活性剤は、動物へ供給される。 15． 下記の(a)及び(b)を含む、歯周病処理方法。 (a) 請求項１に記載の組成物の患者への投与。 (b) 固形インプラント形成のための所定位置での前記組成物の凝固又は沈 殿の許容；前記インプラントは、歯周病に侵された組織の治療に有効である。 16． 外科的埋植用器具と体組織との適合性、機能或いは両方を増進させる方法 であり、請求項１に記載の組成物を外科的埋植用器具、身体組織或いは双方に適 用し、その組成物を器具と組み合わせることによって埋植用器具と身体組織との 適合性、機能或いは両方を増進させる方法。