KR102277655B1 - 분말 형태로 첨가되는 리도카인 및 알칼리 제제를 포함하며 히알루론산을 기본 성분으로 하고 열에 의해 살균된, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은, 분말 또는 용액 형태로 첨가되는 리도카인 하이드로클로라이드 및 알칼리 제제를 포함하며 히알루론산을 기본 성분으로 하고, 열에 의해 살균되며, 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하지 않으나 히알루론산을 기본 성분으로 하는 상응하는 하이드로겔과 동등한 히알루론산 농도 및 유동 특성을 가진, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법이다. 본 발명은 또한, 상기 하이드로겔의 다양한 용도들에 관한 것이다.
Description
본 발명은 리도카인 및 알칼리 제제를 포함하며 히알루론산을 기본 성분으로 하고 열에 의해 살균된, 주입가능한 하이드로겔의 제조 방법, 수득되는 겔, 뿐만 아니라 치료 분야 및 미용 분야에서의 이의 용도에 관한 것이다.
히알루론산을 기본 성분으로 하는 주입가능한 하이드로겔의 용도는 일반적으로 생물학적 조직을 분리, 대체 또는 충전하거나 상기 조직의 체적을 증가시키고, 또한 생물학적 유체를 보충 또는 대체하기 위한 것이다.
따라서, 히알루론산을 기본 성분으로 하는 점탄성 제품은 많은 치료 적용 및 피부-미용 분야에 사용된다.
예를 들어, 가교된 히알루론산 또는 비-가교된 히알루론산을 기본 성분으로 하는 이들 제품은,
- 류머티스학에서, 활액(synovial liquid)에 대한 대체제(replacement agent), 일시적인 보충제로서 사용되며,
- 비뇨기과학/부인과 의학에서, 괄약근 또는 요도의 체적을 증가시킬 수 있는 제제로서 사용되며,
- 안과학에서, 백내장 수술용 보강제 또는 녹내장 치료용 보강제로서 사용되며,
- 약학에서, 활성 성분을 방출시키기 위한 겔로서 사용되며,
- 외과학에서, 골 재건, 성대의 체적 증가 또는 수술 조직의 제작에 사용되며,
- 피부-미용학에서, 주름을 충전하거나, 흉터를 감추거나 또는 입술 체적을 증가시키는 데 사용된다.
하이드로겔의 히알루론산 농도 및 유동 특성은 히알루론산을 기본 성분으로 하는 주입가능한 제품에 있어서 필수적인 특성이다. 주요 부분에 대한 이들 특성은 이러한 제품의 구조에 영향을 미치며, 따라서 이의 적용 및 이의 성능에 영향을 미친다. 따라서, 탄성 계수(elastic modulus; G') 및 점성 계수(viscous modulus; G")는 하기 공개문헌에 지적되어 있는 바와 같이, 히알루론산을 기본 성분으로 하는 주입가능한 하이드로겔에 중요한 특징이다.
Sundaram H. et al., Comparison of the rheological properties of viscosity and elasticity in two categories of soft tissue fillers: calcium hydroxyapatite and hyaluronic acid, Dermatologic surgery, 2010, 36 (S3), 1859-1865.
리도카인은 심미학 및 의료 분야에서 보편적으로 사용되는 국소 마취제이다. 이 분자는 특히, 주름 충전용 제품과 같이 심미학적 목적을 가진 제품에서, 주입 도중 또는 주입 후에 통증을 제한하기 위해, 오랫동안 사용되어 왔다. 예를 들어, 콜라겐 및 0.3% 리도카인을 기본 성분으로 하는 제품 Zyderm®/Zyplast®는 20년 넘게 판매되고 있다.
최근, 리도카인은, 주름을 충전하고 체적을 복구시키기 위해 피부-미용학에서 사용되며 히알루론산을 기본 성분으로 하는 신규 제형 내에 도입되었다(제품 Juvederm® Utra 2/3/4, Prevelle® Silk / 15 Shape, Elevess® 등의 제품의 경우). 이들 모든 제품에서, 리도카인의 존재는, 피부의 함몰부(skin depression)를 충전시키는 이들 의료 기기의 공지된 기능에 문제를 일으키지 않는다. 리도카인은 마취 활성이 있어서, 제품의 주입 도중 및 주입 후에 통증을 제한함으로써, 환자의 안락함을 향상시킬 수 있다.
많은 의사들이 리도카인을 포함하는 히알루론산을 기본 성분으로 하는 겔을 사용하지 않음을 명시하거나(예를 들어, 리도카인의 존재가 이 화합물에 대해 공지된 민감성을 가진 환자에서 사용금지(counter-indication)인 경우), 또는 의사들이 몸통 신경 마취제(truncular nerve anesthesia)와 같이 통증을 관리하는 다른 수단들을 사용하기 때문에 이러한 마취 작용, 외상이 적은 주입 기술이나 기기의 사용, 또는 사실상 국소 적용용 마취 제품의 사용이 필요하지 않다고 생각하는 것은 흥미롭다.
그럼에도 불구하고, 현재, 의사들이 이용할 수 있는, 히알루론산을 기본 성분으로 하는 주름 충전 및 체적 복구용 제품은 리도카인을 옵션으로 고려할 가능성을 제공하지 않는데, 왜냐하면 이들 제품은 리도카인을 포함하는 해당 제품 또는 리도카인을 포함하지 않는 해당 제품의 선별 가능성을 의사에게 제공하지 않기 때문이다. 해당 제품이란, 실질적으로 동일한 히알루론산 농도 및 (동등한) 유동 특성을 가지며, 따라서 의사가 리도카인을 포함하는 버전 및 리도카인을 포함하지 않는 버전에 대해 주입 도중 및 주입 후에 동일한 임상적 적용 및 성능을 가질 수 있는(리도카인의 존재에 의해 통증에 유익한 효과가 유도되는 경우는 예외로 함), 리도카인을 포함하는 겔 또는 리도카인을 포함하지 않는 겔을 지칭한다. 사실상, 시장에서, 이들 제품의 상당수는 리도카인을 포함하는 버전으로만 존재한다(제품 Juvederm® Ultra 2/3/4, Prevelle® 및 Elevess®의 경우).
이러한 상황은 특히, 많은 의사들로 하여금 마취제의 유익한 효과를 가지면서도 이들이 요망하는 주입가능한 제품으로 환자를 치료할 수 있도록 하기 위해, 어떠한 마취제도 포함하지 않는 시판 제품에 리도카인 자체를 혼입하도록 유도한다. 의사에게, 이는 주입가능한 히알루론산을 기본 성분으로 하는 겔을 환자에게 주입하기 직전에, 이 겔을 리도카인 용액(예, 주입가능한 Xylocaine®)과 혼합하는 단계를 수반하며, 이러한 혼합은 특히 하이드로겔을 희석(히알루론산 농도의 감소)시키고 시판 제품의 유동 특성을 실질적으로 변경시킨다.
리도카인(제품의 제작 도중 혼입되는 마취제)을 포함하는 히알루론산을 기본 성분으로 하는 시판 제품에 있어서, 선행 기술은 히알루론산을 기본 성분으로 하는 겔에 리도카인을 수용액 형태로 도입할 수 있는 방법을 교시하고 있다.
그러나, 이들 방법은 사실상 주입가능한 하이드로겔을 희석시키고 유동 특성을 상당히 변경시키기 때문에, 전체적으로 만족할 만하지는 않다. 특히, 하이드로겔의 탄성도 증가(탄성 계수 G' 값의 증가) 및 탄성 성질 증가(G"/G' 비의 감소)가 관찰되며, 이는 치료해야 할 병태에 따라 바람직하지 않을 수 있다(예, 너무 탄성인 주입가능한 제품, 즉 G' 계수가 너무 높으며 및/또는 G"/G' 비가 너무 낮은 주입가능한 제품은 환자가 느끼는 영역을 딱딱하게 만들며 및/또는 불편하게 만들 수 있거나, 또는 심지어 통증을 느끼게 할 수 있음).
따라서, 본 발명의 목적은, 제품의 필수적인 특성인 히알루론산 농도 및 점탄성의 유동 특성, 즉 관련 하이드로겔의 G' 계수 값 및 G" 계수 값을 실질적으로 변경시키지 않으면서, 히알루론산 겔에 리도카인 및 알칼리 제제를 혼입함으로써, 히알루론산이나 이의 염들 중 1종 또는 리도카인을 기본 성분으로 하는 주입가능한 하이드로겔을 제조하는 방법을 제시하는 것이다.
이를 위해, 본 발명에 따른 가교된 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종 및 리도카인을 기본 성분으로 하는 주입가능한(따라서 살균된) 하이드로겔의 제조 방법은 하기의 연속 단계들을 포함한다:
i) 가교된 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종을 기본 성분으로 하는 겔을 제조하는 단계,
ii) 상기 겔에 리도카인 하이드로클로라이드를 분말 또는 용액으로서 첨가한 다음, 혼합하는 단계,
iii) 겔 + 리도카인 하이드로클로라이드 혼합물에 알칼리 제제를 첨가함으로써 pH를 pH 6.5 내지 pH 7.6의 값으로 조정하고, 전체 혼합물을 균질화하여, 부유하는 고체 리도카인 입자를 함유하고 있지 않은 하이드로겔을 수득하는 가능성을 제공하는 단계,
iv) 하이드로겔을 열에 의해 살균하는 단계.
본 발명에 따른 이러한 방법은 특히, 리도카인 첨가 시간 및 형태(고체/액체)가 다르다.
알칼리 제제를 첨가하면서, 특히 고체 형태(분말)의 리도카인 하이드로클로라이드를 첨가하는 이러한 방법은 상당히 놀랍게도, 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하는 이러한 겔의 히알루론산 농도 및 유동 특성 G'와 G"를, 가교된 히알루론산의 해당 겔로부터 출발하여, 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하지 않는 동일한 겔과 동등하게 수득할 가능성을 제공한다. 따라서, 이러한 방법을 사용하면, 상기 겔의 성능에 영향을 미치는 기본적인 특성을 변경시키지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법은 선행 기술에 기재된 기법에 따라 바람직하게 제조 및 가교된 히알루론산 또는 히알루론산의 염을 기본 성분으로 하는 겔을 포함한다. 예를 들어, WO 2005/085329에 따른 가교된 겔 및 WO 2005/012364에 따른 가교 및 그래프팅된(grafted) 겔을 언급할 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 가교는 예를 들어, 가교되지 않거나 또는 이미 가교되었으며, 천연 기원의 하나 또는 몇몇 다른 다당류를 포함하거나 또는 포함하지 않는 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종에 작용하는 에폭사이드, 에피할로하이드린 및 다이비닐설폰으로부터 선택되는 이관능성 분자 또는 다관능성 분자에 의해 달성된다. 유리하게는, 가교는 부탄다이올 다이글리시딜 에테르에 의해 달성된다.
히알루론산 또는 이의 염들 중 1종을 기본 성분으로 하는 하이드로겔의 가교도(crosslinking degree)는 제품의 제조 시, 반응 혼합물에 도입되는, 가교제의 질량 : 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종의 질량의 질량비로서 정의되며, 이 질량비는 백분율로 표현된다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 하이드로겔의 가교도는 0.1% 내지 25%, 바람직하게는 0.5% 내지 15%, 유리하게는 1.5% 내지 14%이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 겔은 또한, (천연 기원의 다당류와 같은) 다른 생체적합성 폴리머 및/또는 인체 또는 겔에 긍정적인 효과를 가진 다른 활성 성분 또는 비-활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 히알루론산의 바람직한 염들 중에서, 양이온, 특히 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 망간 및/또는 아연으로부터 선택되는 일가 양이온 또는 이가 양이온을 가진, 히알루론산의 염이 언급될 것이다. 나트륨 염이 특히 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서, 단계 i)에서 수득되는 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종의 농도는 1 mg/ml 내지 50 mg/ml, 바람직하게는 4 mg/ml 내지 14 mg/ml, 보다 더 바람직하게는 14 mg/ml 내지 35 mg/ml일 수 있다.
하이드로겔의 제조에 사용되는 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종의 분자량은 1,000 Da 내지 10x106 Da, 바람직하게는 2.105 Da 내지 5.106 Da, 보다 더 바람직하게는 5.105 Da 내지 4.106 Da이다.
히알루론산을 기본 성분으로 하는 겔에 구성성분이 첨가되는 순서는 중요하다: 리도카인 하이드로클로라이드를 겔에 도입하고, 혼합을 진행한 다음, pH를 상기 언급된 값(단계 iii)으로 조정하기 위해 알칼리 제제를 첨가하는 것이 필수적이다. 그렇지 않다면, 첨가된 리도카인 하이드로클로라이드(분말로서 첨가되거나 또는 일부 비용해된 리도카인 하이드로클로라이드 입자를 포함하는 용액으로서 첨가됨) 중 일부는 고체 입자 형태로 잔존하며, 용해되지 않는다. 그러면, 피부-미용학 분야에서의 적용과 같이 다수의 적용에 일반적으로 필요한 반투명한 겔, 즉, 육안으로 봤을 때 임의의 리도카인 입자(겔에 현탁된 입자)가 보이지 않는 겔을 수득할 수 없다.
겔 내의 리도카인 하이드로클로라이드의 농도는 유리하게는 0.1 mg/ml 내지 50 mg/ml, 바람직하게는 1 mg/ml 내지 30 mg/ml, 보다 더 바람직하게는 2 mg/ml 내지 20 mg/ml이다.
알칼리 제제는 고체 형태의 겔 또는 순수하거나 희석된 액체 형태의 겔 내로 도입될 수 있다. 희석된 액체의 경우, 알칼리 제제는 유리하게는, 히알루론산 겔의 희석을 유도하지 않기 위해 충분히 농축된 수용액 형태로 첨가된다.
겔 내에 도입되는 알칼리 제제의 양은 특히, 선택된 알칼리 제제의 유형, 겔 내의 리도카인 하이드로클로라이드의 농도, 리도카인 하이드로클로라이드를 첨가하기 전의 겔의 pH, 히알루론산 농도와 같은 겔의 특징, 및 열에 의해 살균된 최종 제품에 대한 요망되는 유동 특성 G' 및 G"에 따라 다르다. 당업자는 개발되는 제형의 요구를 충족하기 위해 알칼리 제제의 적절한 양을 선택할 수 있을 것이다.
알칼리 제제는 바람직하게는, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 또는 소듐 바이카르보네이트로부터 선택되며: 유리하게는, 선택된 알칼리 제제는 소듐 하이드록사이드이다.
본 발명에 따른 리도카인을 포함하는 겔은 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종의 농도를, 임의의 리도카인을 포함하지 않는 겔과 동등하게 가진다. 따라서, 히알루론산 농도의 측면에서 동등한 것으로 간주되기 위해, 알칼리 제제(후자가 용액으로서 첨가된 경우)의 첨가로 인해 잠재적으로 약간 희석된 본 발명에 따른 겔은, 임의의 리도카인을 포함하지 않는 상응하는 겔과 동등한 것으로 간주될 수 있으려면, 희석 백분율이 2.5%를 넘지 않아야 한다.
겔의 희석 백분율은 하기 방식으로 정의된다:
V1 = 첨가되는 알칼리 용액의 부피
V2 = 리도카인 하이드로클로라이드를 첨가한 후이며 알칼리 용액을 첨가하기 전의, 겔의 부피
희석 백분율 = V1*100/(V1 + V2).
알칼리 제제를 첨가한 후, 겔의 이러한 희석 백분율은 유리하게는 2.5% 이하, 바람직하게는 1.5% 이하, 보다 더 바람직하게는 1% 이하이다.
유리하게는, 살균 전과 살균 후의 하이드로겔의 pH는 6.5 내지 7.6, 바람직하게는 6.9 내지 7.5, 보다 더 바람직하게는 7.0 내지 7.4, 더욱 더 바람직하게는 7.1 내지 7.3이다.
겔의 살균은 열에 의해, 바람직하게는 습비열(humid heat)에 의해 수행된다. 당업자는, 당업자의 제품을 살균하는 데 적합한 가열 살균 주기(살균 주기의 온도 및 기간)를 어떻게 선택해야 하는지 알 것이다. 예를 들어, 습비열에 의한 살균은 131℃에서 1분 내지 2분, 130℃에서 3분, 125℃에서 7분, 121℃에서 20분, 121℃에서 10분 또는 100℃에서 2시간으로 수행될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 기술된 방법에 의해 제조되며, 임의의 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하지 않는 동일한 하이드로겔에 실질적으로 상응하는 유동 특성(특히, G' 계수 및 G" 계수)을 가진, 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종, 리도카인 하이드로클로라이드 및 알칼리 제제를 기본 성분으로 하는 살균된 주입가능한 하이드로겔에 관한 것이다. 사실상 놀랍게도, 본 발명에 따라 수득되는 히알루론산, 리도카인 하이드로클로라이드 및 알칼리 제제를 기본 성분으로 하는 겔은 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하지 않는 겔과 동등한 히알루론산 농도 및 유동학(rheology)(및 따라서, 겔 구조)을 가진다. 보다 실용적으로, 상기 기술된 방법에 따라 제조되는 본 발명에 따른 하이드로겔은 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하지 않는 동일한 하이드로겔과 비교하여, 희석 백분율을 2.5% 이하, 바람직하게는 1.5% 이하, 보다 바람직하게는 1% 이하로 가진다.
본 발명에 따른 주입가능한 하이드로겔은 미용(피부-미용학) 분야 또는 치료 분야, 보다 특히 생물학적 조직을 충전 또는 대체하거나, 또는 나아가 생물학적 조직을 분리, 대체 또는 충전하거나 또는 상기 조직의 체적을 분리하거나, 또는 나아가 생물학적 유체를 보충 또는 대체하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 주름을 충전하거나, 얼굴 또는 인체를 리모델링하거나, 또는 입술의 체적을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 주입가능한 하이드로겔은 메조테라피(mesotherapy)에 의해 피부를 재수화(rehydrating)시키기 위한 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 하이드로겔은 또한, 하기와 같은 많은 치료적 적용에 사용될 수 있다:
- 류머티스학에서, 활액에 대한 대체제, 일시적인 보충제,
- 비뇨기과학/부인과 의학에서, 괄약근 또는 요도의 체적을 증가시킬 수 있는 제제,
- 안과학에서, 백내장 수술용 보강제 또는 녹내장 치료용 보강제,
- 약학에서, 활성 성분을 방출시키기 위한 겔,
- 외과학에서, 골 재건, 성대의 체적 증가 또는 수술 조직의 제작,
- 피부-미용학에서, 주름을 충전하거나, 흉터를 감추거나 또는 입술 체적을 증가.
상기 언급된 적응증(indication) 전체에 대해, 하이드로겔에 리도카인이 존재하는 것은 주입 도중 및 주입 후에, 환자의 안락함을 향상시킬 수 있다.
본 발명은 히알루론산을 기본 성분으로 하며, 열에 의해 살균되며, 이미 시판된 것들에 순응하며, 주입 도중 및 주입 후에 통증을 감소시키기 위해 이들의 조성물에 리도카인의 혼입을 필요로 하는, 주입가능한 제품에 주로 관심을 둔다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은, 히알루론산 농도 및 유동 특성(특히, G' 계수 및 G" 계수)의 측면에서 임의의 리도카인을 포함하지 않는 것과 동등하며, 따라서 겔의 구조 및 이들 제품의 성능을 변경시키지 않는, 리도카인을 포함하는 상업적인 제품을 제시할 수 있는 가능성을 제공한다.
리도카인을, 바람직하게는 분말로서, 첨가하는 본 발명에 따른 방법은 히알루론산 농도를 변경시키지 않으면서 마취제의 농도를 다양하게 하는 가능성을 제공하며, 알칼리 제제는 상기 하이드로겔의 유동 특성을 변경시키지 않으면서 보다 농축된 형태로 도입될 수 있다.
따라서, 의사는, 한편으로는 마취제를 포함하지 않으며 다른 한편으로는 요망되는 용도에 따라 리도카인과 같은 마취제를 여러 가지 농도로 포함하는, 동일한 농도의 히알루론산을 기본 성분으로 하는 겔의 팔레트(palette)를 가질 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
제조되는 제형은 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하거나 또는 포함하지 않으며 알칼리 제제를 포함하는, 완충된 수용액(조성: NaCl: 8.0 g/Na2HPO4 , 12 H2O: 2.4 g/NaH2PO4, 2 H2O: 0.5 g/1 ℓ 주입가능한 조제물용 물) 중 가교된 소듐 히알루로네이트(NaHA)를 기본 성분으로 하는 겔이다.
이들 겔의 제조에 사용되는 소듐 히알루로네이트는 분자량이 2.5x106 Da 또는 3.1x106 Da이다. 사용되는 가교제는 부탄다이올 다이글리시딜 에테르(BDDE)이며, 사용되는 가교도의 정의는 질량(BDDE)/질량(건조 NaHA)이다.
리도카인 하이드로클로라이드를 분말로서 겔 내로 혼입하는 것은, 화합물을 필요한 양(질량%로 표현됨)으로 겔에 첨가한 다음, 주걱을 이용해 (겔 50 g의 경우) 5분 동안 혼합함으로써 수행한다.
알칼리 제제를 겔 내로 혼입하는 것은, 알칼리 수용액 형태의 상대(relative) 화합물을 필요한 양(질량%로 표현됨)으로 겔에 첨가한 다음, 주걱을 이용해 (겔 50 g의 경우) 5분 동안 혼합함으로써 수행한다.
제조되는 겔을 유리 주사기에 도입한 다음, 121℃의 온도에서 20분 동안 또는 131℃의 온도에서 2분 동안 습비열에서 살균한다.
유동학적 특정화(동적 모드(dynamic mode))를 수행하는 데 사용되는 유량계(rheometer)는 플랫 지오메트리(flat geometry)가 40 mm이며 에어 갭(air gap)이 1,000 ㎛이고 분석 온도가 25℃인 AR2000(TA Instruments)이다.
실시예 1: 습비열에서의 살균 후, 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하는 히알루론산, 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하지 않는 히알루론산 및 리도카인 하이드로클로라이드와 소듐 하이드록사이드를 포함하는 히알루론산을 기본 성분으로 하는 겔들 간의 구조 차이를 유동학에 의해 나타냄.
A는 가교된 NaHA를 기본 성분으로 하는 겔이다.
이러한 겔은, 분자량이 2.5x106 Da인 소듐 히알루로네이트를 1 질량%의 소듐 하이드록사이드 소다 수용액에서 수화시키고, 가교도 9%를 수득하기 위해 가교제 BDDE를 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 가교시키고, 겔을 24시간 동안 투석(dialyzing)시킴으로써 수득된다(재생된 셀룰로스, 분리 한계: 몰 질량 = 60 kDa). 이렇게 해서 수득된 겔은 소듐 히알루로네이트 농도가 22.5 mg/ml이며 pH가 7.07이다.
주걱으로 10분 동안 혼합한 후, 수득된 겔 A를 동일한 질량(50 g)의 3개 분획으로 나눈다.
B는 1번 분획이다. 이 분획에서, 0.3%의 리도카인 하이드로클로라이드를 분말로서 첨가한다. 겔을 주걱으로 5분 동안 혼합한다. 그런 다음, pH는 6.81이다.
C는 2번 분획이다. 이 분획에서, 0.3%의 리도카인 하이드로클로라이드를 분말로서 첨가하고, 주걱으로 5분 동안 혼합한다. 그런 다음, 1 질량% 소듐 하이드록사이드 수용액 275 ㎕를 첨가하고, 주걱으로 5분 동안 혼합한다. 이후, pH는 7.27이다.
D는 3번 분획이다. 겔을 주걱으로 10분 동안 혼합한다. pH는 7.07인 것으로 측정된다.
제조되는 겔을 유리 주사기에 충전한 다음, 열(121℃, 20분)을 이용해 살균한다.
B, C 및 D는 각각 분획 B, 분획 C 및 분획 D로부터 기원되는 겔이다.
유동학 측정(진동수 스캔 - 0.01 Hz 내지 100 Hz)은 겔 B, 겔 C 및 겔 D 각각에 대해 수행한다.
G' 값(= 탄성 계수), G" 값(=점성 계수) 및 tan δ=G"/G'의 비교를 1 Hz에서 수행하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.
| 제형 | G'( 1Hz) (Pa) | G"(1Hz) (Pa) | tan δ ( 1Hz) |
| 겔 B | 83 | 37 | 0.446 |
| 겔 C (본 발명에 따른 겔) | 69 | 38 | 0.550 |
| 겔 D (참조 겔) | 68 | 37 | 0.544 |
겔 C(본 발명에 따른 겔) 및 겔 D(리도카인을 포함하지 않는 참조 겔)는 리도카인을 포함하는 당업계의 겔과는 달리, 동등한 유동학적(유동) 특성을 가진다.
리도카인만 포함하는 겔 B는 겔 C 및 겔 D와 비교하여 상이한 유동 특성(G'는 더 높고, tan δ는 더 작음)을 가진다. 따라서, 주입 도중 및 주입 후에 조직에서의 겔 B의 거동은 리도카인을 포함하지 않는 참조 겔 D와 비교하여 상이하다.
겔 C 및 겔 D는 동등한 소듐 히알루로네이트 농도(겔 C는 소듐 하이드록사이드 용액의 첨가로 인해 단지 무시할만한(약 0.5%) 희석을 수행함)를 가진다.
실시예 2: 습비열에서의 살균 후, 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하는 히알루론산, 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하지 않는 히알루론산 및 리도카인 하이드로클로라이드와 소듐 하이드록사이드를 포함하는 히알루론산을 기본 성분으로 하는 겔들 간의 구조 차이를 유동학에 의해 나타냄.
E는 가교된 NaHA를 기본 성분으로 하는 겔이다.
이러한 겔은, 분자량이 2.5x106 Da인 소듐 히알루로네이트를 1 질량%의 소듐 하이드록사이드 용액에서 수화시키고, 가교도 11%를 수득하기 위해 가교제 BDDE를 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 가교시키고, 겔을 24시간 동안 투석시킴으로써 수득된다(재생된 셀룰로스, 분리 한계: 몰 질량 = 60 kDa). 이렇게 해서 수득된 겔은 소듐 히알루로네이트 농도가 22.7 mg/ml이며 pH가 7.12이다.
주걱으로 10분 동안 혼합한 후, 수득된 겔 E를 동일한 질량(50 g)의 3개 분획으로 나눈다.
F는 1번 분획이다. 이 분획에서, 0.3%의 리도카인 하이드로클로라이드를 분말로서 첨가한다. 겔을 주걱으로 5분 동안 혼합한다. 그런 다음, pH는 6.79이다.
g는 2번 분획이다. 이 분획에서, 0.3%의 리도카인 하이드로클로라이드를 분말로서 첨가하고, 주걱으로 5분 동안 혼합한다. 그런 다음, 2 질량% 소듐 하이드록사이드 수용액 138 ㎕를 첨가하고, 주걱으로 5분 동안 혼합한다. 이후, pH는 7.25이다.
H는 3번 분획이다. 겔을 주걱으로 10분 동안 혼합한다. pH는 7.12인 것으로 측정된다.
제조되는 겔을 유리 주사기에 충전한 다음, 열(121℃, 20분)을 이용해 살균한다. F, g 및 H는 각각 분획 F, 분획 g 및 분획 H로부터 기원되는 겔이다.
유동학 측정(진동수 스캔 - 0.01 Hz 내지 100 Hz)은 겔 F, 겔 g 및 겔 H 각각에 대해 수행한다.
G' 값(= 탄성 계수), G" 값(=점성 계수) 및 tan δ=G"/G'의 비교를 1 Hz에서 수행하고, 그 결과를 표 2에 나타낸다.
| 제형 | G'( 1Hz) (Pa) | G"(1Hz) (Pa) | tan δ( 1Hz) |
| 겔 F | 128 | 62 | 0.484 |
| 겔 g (본 발명에 따른 겔) | 90 | 57 | 0.633 |
| 겔 H (참조 겔) | 88 | 55 | 0.625 |
겔 g(본 발명에 따른 겔) 및 겔 H(리도카인을 포함하지 않는 참조 겔)는 동등한 유동 특성을 가짐에 주목한다.
리도카인만 포함하는 겔 F는 겔 g 및 겔 H와 비교하여 상이한 유동 특성(G'는 더 높고, tan δ는 더 작음)을 가진다. 따라서, 주입 도중 및 주입 후에 조직에서의 겔 F의 거동은 리도카인을 포함하지 않는 참조 겔 H와 비교하여 상이하다.
겔 g 및 겔 H는 동등한 소듐 히알루로네이트 농도(겔 g는 소듐 하이드록사이드 용액의 첨가로 인해 단지 무시할만한(약 0.3%) 희석을 수행함)를 가진다.
비교예 3: 선행 기술에 따라 제조되는 겔의 희석
겔을 특허 출원 WO 2010/015901에 기술된 제조 방법에 따라 제조하며, 이에 따라 리도카인을 수용액으로서 첨가한다.
pH가 7.12인 실시예 2의 겔 E 50 ml에, 1 질량% 소듐 하이드록사이드 수용액 32 ㎕를 첨가한 다음, 주걱으로 5분 동안 혼합한다. pH는 7.22인 것으로 측정된다.
리도카인 하이드로클로라이드 수용액을 또한 제조한다. 이를 위해, 리도카인 하이드로클로라이드 1 g을 주입가능한 조제물용 물 10 ml에 도입하고, 이 용액을 0.2 ㎛ 필터 상에서 여과한다. 용액 내에서 이러한 리도카인 하이드로클로라이드의 농도는, 더 많은 리도카인 하이드로클로라이드가 용액에 첨가되는 경우, 이러한 부가적인 보충량의 리도카인 하이드로클로라이드를 용해시키는 것이 불가능한 것으로 입증되기 때문에, 포화에 가까워진다.
다음, 앞서 제조된 리도카인 하이드로클로라이드 용액 1.72 ml를 겔 50 ml 내로 도입한 다음, 주걱으로 5분 동안 혼합한다(이는 겔의 부피를 약 3.4% 증가시킴).
수득되는 겔을 유리 주사기 내로 도입한 다음, 습비열(121℃, 20분)에서 살균한다. 겔은 투명하여, 육안으로 봤을 때 임의의 입자가 보이지 않는 것으로 보인다.
따라서, 특허 출원 WO 2010/015901에 기술된 제조 방법은 사실상 가교된 히알루론산 및 리도카인을 기본 성분으로 하는 겔을 수득할 가능성을 제공한다. 그러나, 이 방법은 리도카인 하이드로클로라이드 용액의 첨가를 수반하며, 이러한 첨가는, 리도카인 하이드로클로라이드를 용액으로서 첨가할 필요 없이 사실상 분말로서 첨가하는 본 발명에 의해 유도되는 겔보다 겔의 부피를 상당히 더 증가시킨다.
비교예 4: 겔에서의 백색 입자의 존재
pH가 7.12인 실시예 2의 겔 E 50 ml에, 1 질량% 소듐 하이드록사이드 수용액 32 ㎕를 첨가한 다음, 주걱으로 5분 동안 혼합한다. pH는 7.22인 것으로 측정된다.
다음, 0.3% 리도카인 하이드로클로라이드를 첨가하고, 주걱으로 5분 동안 혼합한다. 본 발명에 따른 제조 방법과는 달리, pH를 약 7.2로 조정한 후, 리도카인 하이드로클로라이드를 분말로서 첨가하는 사실은 혼합물 내에 리도카인이 백색 입자로서 존재하도록 유도하며, 이 입자는 더이상 겔 내로 용해될 수 없는 것으로 보인다. 이는 또한, 화합물을 히알루론산 겔 내로 도입하는 순서의 중요성을 보여준다.
실시예 5: 본 발명에 따른 겔의 안정성 - 선행 기술의 안정한 겔과 비교
가교된 NaHA를 기본 성분으로 하는 겔은, 분자량이 3.1x106 Da인 소듐 히알루로네이트를 1 질량%의 소듐 하이드록사이드 용액에서 수화시키고, 가교도 9.2%를 수득하기 위해 가교제 BDDE를 첨가한 다음, 50℃에서 2시간 동안 가교시키고, 겔을 24시간 동안 투석시킴으로써 수득된다(재생된 셀룰로스, 분리 한계: 몰 질량 = 60 kDa). 이렇게 해서 수득된 겔은 소듐 히알루로네이트 농도가 24.9 mg/ml이며 pH가 7.08이다.
다음, 0.3% 리도카인 하이드로클로라이드를 첨가하고, 겔을 주걱으로 5분 동안 혼합한다. 측정되는 pH는 6.77이다.
마지막으로, 2 질량%의 소듐 하이드록사이드 수용액 144 ㎕를 첨가하고, 주걱으로 5분 동안 혼합한다. 최종 pH는 7.26이다.
제조되는 겔 테라피를 유리 주사기에 충전한 다음, 열(131℃, 2분)을 이용해 살균한다.
겔 X가 수득된다. 겔 X는 균질한 측면을 가지며 투명하고, 육안으로 봤을 때 보이는 임의의 입자를 포함하지 않는다.
겔 X의 pH 및 오스몰 농도(osmolarity)를 측정한다. 하기와 같이 수득된다:
- 23℃의 온도에서 pH = 7.23
- 오스몰 농도 = 316 mOsm/kg
겔 X의 리도카인 하이드로클로라이드의 농도를 3개의 서로 다른 주사기에서 HPLC에 의해 분석하여, 겔 내에서 활성 성분의 균질성을 확인한다. 시험되는 3개의 주사기에 대해 0.29±0.01 mg/ml의 평균값이 측정된다.
겔 X의 유동학적 특성(진동수 스캔 - 0.01 Hz 내지 100 Hz)을 측정하며, 하기 표 3에 나타낸다.
| 제형 | G'( 1Hz) (Pa) | G"(1Hz) (Pa) | tan δ ( 1 Hz) |
| 겔 X | 152 | 56 | 0.37 |
그런 다음, 겔 X의 시간 경과에 따른 안정성을, 안정한 것으로 간주되는 선행 기술의 리도카인을 포함하는 제품과 비교하였다.
비교 제품은, 본 발명의 방법과 상이한 제조 방법(WO 2010/015901)으로 수득되는, 가교된 NaHA(25 mg/ml) 및 리도카인(3 mg/ml, 즉 0.3 질량%)을 기본 성분으로 하는 시판 제품인 Juvederm® Ultra 3이다.
두 제품 모두의 시간 경과에 따른 안정성은, 제품을 40℃의 보관 온도에서 유지시킴으로써, t=0, t=3개월 및 t=6개월에서 유동학에 의해 평가한다. 1 Hz에서의 하기 G' 값(= 탄성 계수)을 수득하고, 하기 표 4에 나타낸다:
| 겔 X |
비교 제품
Juvederm ® Ultra 3 |
|
| t=0에서 G'(1 Hz) | 152 Pa | 158 Pa |
| 40℃에서 t=3개월에서 G'(1 Hz) | 107 Pa | 114 Pa |
| 40℃에서 t=6개월에서 G'(1 Hz) | 93 Pa | 93 Pa |
두 제품 겔 X 및 Juvederm® Ultra 3는 이들의 유동학에 있어서 동등한 시간-의존적인 변화를 가진다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은 유동학적 측면에서 선행 기술의 겔과 동등한 분해율을 가지며, 따라서 시간 경과에 따라 안정한 것으로 간주되는 히알루론산의 하이드로겔을 제공한다.
Claims (15)
- 하기의 연속 단계들을 포함하는, 가교된 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종 및 리도카인을 기본 성분으로 하는 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법:
i) 가교된 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종을 기본 성분으로 하는 겔을 제조하는 단계,
ii) 상기 겔에 리도카인 하이드로클로라이드를 분말로서 첨가한 다음, 혼합하는 단계,
iii) 겔 + 리도카인 하이드로클로라이드 혼합물에 알칼리 제제를 첨가함으로써 pH를 pH 6.5 내지 pH 7.6의 값으로 조정하고, 전체 혼합물을 균질화하여, 부유 고체 리도카인 입자가 함유되어 있지 않은 하이드로겔을 수득하는 가능성을 제공하는 단계,
iv) 하이드로겔을 열에 의해 살균하는 단계. - 제1항에 있어서,
단계 i)에서 수득되는 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종의 농도가 1 mg/ml mg/ml 내지 50 mg/ml, 또는 4 mg/ml 내지 40 mg/ml, 또는 14 mg/ml 내지 35 mg/ml인 것을 특징으로 하는, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법. - 제1항에 있어서,
하이드로겔의 제조에 사용되는 히알루론산 또는 이의 염들 중 1종의 분자량이 1,000 Da 내지 10x106 Da, 또는 2x105 Da 내지 5x106 Da, 또는 5x105 Da 내지 4x106 Da인 것을 특징으로 하는, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법. - 제1항에 있어서,
히알루론산 또는 이의 염들 중 1종이 또는 에폭사이드, 에피할로하이드린 및 다이비닐설폰으로부터 선택되는 이관능성 분자 또는 다관능성 분자에 의해 가교되는 것을 특징으로 하는, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법. - 제4항에 있어서,
히알루론산 또는 이의 염들 중 1종이 0.1% 내지 25%, 또는 0.5% 내지 15%, 또는 1.5% 내지 14%의 가교도(crosslinking degree)에 따라 가교되는 것을 특징으로 하는, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법. - 제1항에 있어서,
상기 겔의 리도카인 하이드로클로라이드의 농도가 0.1 mg/ml 내지 50 mg/ml, 또는 1 mg/ml 내지 30 mg/ml, 또는 2 mg/ml 내지 20 mg/ml인 것을 특징으로 하는, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법. - 제1항에 있어서,
상기 알칼리 제제가 소듐 바이카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법. - 제1항에 있어서,
상기 알칼리 제제의 첨가 후, 상기 겔의 희석 백분율(dilution percentage)이 2.5% 이하, 또는 1.5% 이하, 또는 1% 이하인 것을 특징으로 하는, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법. - 제1항에 있어서,
살균 전과 살균 후의 상기 하이드로겔의 pH가 6.5 내지 7.6, 또는 6.9 내지 7.5, 또는 7.0 내지 7.4, 또는 7.1 내지 7.3인 것을 특징으로 하는, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법. - 제1항에 있어서,
상기 하이드로겔의 살균이 습비열(humid heat)에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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