WO2022139614A1 - Композиционный материал для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи и способ его получения - Google Patents

Композиционный материал для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
WO2022139614A1
WO2022139614A1 PCT/RU2020/000398 RU2020000398W WO2022139614A1 WO 2022139614 A1 WO2022139614 A1 WO 2022139614A1 RU 2020000398 W RU2020000398 W RU 2020000398W WO 2022139614 A1 WO2022139614 A1 WO 2022139614A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydroxyapatite
modified
composite material
solution
producing
Prior art date
Application number
PCT/RU2020/000398
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Андрей Александрович НЕСТЕРЕНКО
Виталий Васильевич ГУЗЕЕВ
Татьяна Ивановна ГУЗЕЕВА
Елена Алексеевна ЗЕЛИЧЕНКО
Оксана Александровна ГУРОВА
Original Assignee
Андрей Александрович НЕСТЕРЕНКО
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Андрей Александрович НЕСТЕРЕНКО filed Critical Андрей Александрович НЕСТЕРЕНКО
Publication of WO2022139614A1 publication Critical patent/WO2022139614A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/24—Phosphorous; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/733—Alginic acid; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the invention relates to the field of aesthetic, plastic and reconstructive cosmetology/medicine, namely to bioactive composites, including those based on synthetic hydroxyapatite (CaHA) microparticles, placed in a hydrogel, designed to correct aesthetic and age-related changes in the skin of the face and body, and methods for their preparation .
  • bioactive composites including those based on synthetic hydroxyapatite (CaHA) microparticles, placed in a hydrogel, designed to correct aesthetic and age-related changes in the skin of the face and body, and methods for their preparation .
  • CaHA synthetic hydroxyapatite
  • Hydroxyapatite - is the main inorganic component of the bone tissue of living beings. Dermal fillers based on various materials, including hydroxyapatite, are used not only for cosmetic purposes - to eliminate wrinkles, but also to increase the volume of soft tissues. For example, preparations based on stabilized hyaluronic acid (HA), hydroxyapatite (CaHA) and liquid silicone are widely used to correct nasal deformities. However, silicone can cause a severe granulomatous reaction in some patients, so its use is not recommended. Hyaluronic acid and CaHA are fairly safe materials. Currently, HA and CaHA are the optimal materials for correcting various deformities after rhinoplasty or for increasing the amount of soft tissue deficiency resulting from trauma, surgery, or in HIV-infected patients.
  • the aim of the invention is the development of bioactive and biocompatible materials with a long-term effect of clinical action for use as aesthetic facial soft tissue volume fillers with agents, as well as methods for their preparation.
  • the ideal properties of soft tissue implants are biocompatibility, non-immunogenicity, non-carcinogenicity, long-term effect when used, ease of use and minimal migration to distant places in the body.
  • bioactive composite for tissue extension [EN 2641053, Cl, A61K 8/04, A61K 8/85, A61K 9/19, A61F 2/00, A61L 27/18, A61L 27/50, A61L 27/58, A61Q 19/ 00, A61Q 19/08, 01/15/2018], including hyaluronic acid or its salt as a matrix and microparticles of polylactide or its copolymers with glycolide, as a filler, characterized in that it is obtained by interacting solid-phase powders of hyaluronic acid or its salt and polylactide or its copolymers with glycolide under conditions of simultaneous exposure to pressure in the range from 20 to 50 MPa and shear deformation in a mechanochemical reactor at a temperature of 20 to -20°C.
  • composition of the dermal filler [EP 1080698, Al, A61L 27/00, A61L 27/40, A61L 27/44, 03/07/2001] based on cross-linked hyaluronic acid and carboxymethylcellulose ligament, including hyaluronic acid (HA), carboxymethylcellulose (CMC) and containing finely ground biocompatible ceramic particles of calcium phosphates - hydroxyapatite and tricalcium phosphate, distributed in a liquid carrier, which is a biocompatible polymer selected from the group of polysaccharides, namely: hyaluronic acid and carboxymethylcellulose gel, containing an additional biocompatible liquid binder solution glycerin.
  • the particle sizes of biocompatible calcium phosphates are distributed in the range of 15-150 microns, and the ceramic particles are combined in the carrier liquid in an amount of 15 to 50 vol.% of the total composition.
  • the disadvantage of the known composition of the dermal filler is the low biological activity of synthetic hydroxyapatite and carrier gel, which is part of the known filler.
  • the problem, which is solved in the proposed invention regarding a composite material for the correction of aesthetic and age-related changes in the skin, is the creation of a material with a higher biological activity.
  • the required technical result is to increase the biological activity.
  • a solid-phase method for producing a bioactive composite for tissue extension based on hyaluronic acid and polylactide microparticles or its copolymers is known [RU 2641053, Cl, A61K 8/04, A61K 8/85, A61K 9/19, A61F 2/00, A61L 27 /18, A61L 27/50, A61L 27/58, A61Q 19/00, A61Q 19/08, 01/15/2018], which consists in the fact that the interaction of solid-phase powders of hyaluronic acid or its salt and polylactide or its copolymers with glycolide in conditions of simultaneous exposure to pressure in the range from 20 to 50 MPa and shear deformation in a mechanochemical reactor at a temperature of 20 to -20°C.
  • the disadvantage of this method is a relatively narrow scope and relatively low efficiency, since the bioactive composite obtained with its help has weak bioactive properties.
  • the resulting composite leads to the formation of lactic acid, an increase in the concentration of which in the body gives painful sensations.
  • hyaluronic acid gives a temporary effect for a maximum of 6-12 months, since the increase in tissue volume is associated with the hydrophilic properties of hyaluronic acid. Moreover, the production of the body's own hyaluronic acid when it is introduced from the outside decreases, and therefore, to maintain the effect, the time between injections is reduced.
  • the disadvantage of this method is its relatively high complexity and duration of drug preparation, as well as a relatively limited scope, due to the need to use autologous dermal tissue isolated from the patient's own skin, which is associated with additional patient injury.
  • the closest in technical essence and the achieved result is regarding the method of obtaining a composite material for the correction of aesthetic and age-related changes in the skin (composition of the dermal filler) is the method [EP 1080698, Al, A61L 27/00, A61L 27/40, A61L 27/44, 07.03 .2001], which consists in the fact that, in a liquid carrier, which is a biocompatible polymer selected from the group of polysaccharides, namely, hyaluronic acid and carboxymethylcellulose gel, finely divided biocompatible ceramic particles are introduced in an amount of 15 to 50 vol.% of the total composition calcium phosphates - hydroxyapatite and tricalcium phosphate, the sizes of which are distributed in the range of 15-150 microns in the amount from 15
  • the resulting composite leads to the formation of lactic acid, an increase in the concentration of which in the body gives painful sensations.
  • hyaluronic acid gives a temporary effect for a maximum of 6-12 months, since the increase in tissue volume is associated with the hydrophilic properties of hyaluronic acid. Moreover, the production of the body's own hyaluronic acid when it is introduced from the outside decreases, and therefore, to maintain the effect, the time between injections is reduced.
  • the problem that is solved in the proposed invention regarding the method of obtaining a composite material for the correction of aesthetic and age-related changes in the skin is to expand the scope of its application by providing a material with a higher biological activity, which will expand the arsenal of technical means used for these purposes.
  • the desired technical result consists in expanding the scope of the method by providing a material with a higher biological activity and expanding the arsenal of technical means used for these purposes.
  • Mg 2+ magnesium
  • SOP 2 ' carbonate
  • Si 4+ silicate ions
  • the task is solved, and the required technical result regarding the method is achieved in that the filtered hydroxyapatite is dried at a stepwise rise in temperature of 80-150°C in increments of 30°C for 5 hours, then calcined at 500°C for an hour and at 800°C for 2 hours.
  • the task is solved, and the required technical result is achieved by the fact that, when obtaining a solution of components, the powder of synthetic modified hydroxyapatite is first mixed with a solution of glycerin until a stable suspension and uniform distribution of hydroxyapatite are added, then sodium alginate gel is added and mixing is continued for 15- 20 minutes at an average mixing speed of 100-150 rpm.
  • Fig. 1 examples of the results of the introduction of the proposed composite material - filling mimic wrinkles "crow's feet”); in fig. 2 - examples of the results of filling the nasolabial folds and eliminating wrinkles "puppets"; in fig. 3 - examples of results when filling nasolabial folds and eliminating wrinkles "puppets”; in fig. 4 - examples of results when filling nasolabial folds; in fig. 5 - examples of results when filling the nasolabial folds and eliminating "marionette” wrinkles.
  • Composite material for the correction of aesthetic and age-related changes in the skin is obtained and used as follows.
  • the elemental composition of the dry powder of hydroxyapatite must correspond to the following data:
  • Table 1 Composition of hydroxyapatite, % wt.
  • Silicon modification is carried out by introducing micro amounts of potassium silicate into a suspension of freshly precipitated hydroxyapatite, which is then filtered and washed many times with distilled water, dried at a stepwise temperature increase of 80-150°C in 30°C increments for 5 hours, then calcined at 500°C for an hour and at 800°C for 2 hours.
  • the hydroxyapatite powder is cooled in the calcination furnace for 8 hours, crushed, and a fraction of 20-40 ⁇ m is selected.
  • EXAMPLE 1 Sodium alginate gel is prepared by mixing 1.5 g of dry powder and 50 ml of bidistilled water and hyaluronic acid gel by mixing 0.4 g of dry powder and 48.1 ml of bidistilled water. Then the resulting gels are mixed in an electric mixer for 10-15 minutes at an average mixing speed of 100-120 rpm. The resulting gel in the amount of 0.8 and 1 ml is filled into sterile syringes with a volume of 1.5 and 2 ml, respectively, and additionally sterilized by steam sterilization at a temperature of 120-130°C, the finished fillers are stored at a temperature of 5-15°C. For injection use 27G needles and cannulas.
  • Embodiment 2 A sodium alginate gel was prepared by mixing 2 g of dry powder and 50 ml of bidistilled water, and a hyaluronic acid gel was prepared by mixing 0.5 g of dry powder and 47.5 ml of bidistilled water. Then the resulting gels are mixed in an electric mixer for 10-15 minutes at an average mixing speed of 100-120 rpm. The resulting gel in the amount of 0.8 and 1 ml is filled into sterile syringes with a volume of 1.5 and 2 ml, respectively, and additionally sterilized by steam sterilization at a temperature of 120-130°C, the finished fillers are stored at a temperature of 5-15°C. For injection use 27G needles and cannulas.
  • Example 3 A mixture is prepared from 5 g of powder of synthetic modified hydroxyapatite with a Ca/P ratio of 1.67, with a particle size of 20-40 ⁇ m and 95 g of a gel containing 2 g of sodium alginate and 5 g (3.97 ml) of 99 .9% glycerin and 88.5 g of bidistilled water. Prior to mixing, a sodium alginate gel is prepared by mixing 1.5 g of dry powder and 50 ml of water and a glycerol solution by mixing 5 g (3.97 99.9% glycerol) with 37.5 g of water.
  • Hydroxyapatite powder is first thoroughly mixed with a solution of glycerol in an electric mixer until a stable suspension and uniform distribution of hydroxyapatite are added, then sodium alginate gel is added and mixing is continued for 15-20 minutes at an average mixing speed of 100-150 rpm.
  • the resulting suspension in the amount of 0.8 and 1 ml is filled into sterile syringes with a volume of 1.5 and 2 ml, respectively, and additionally sterilized by steam sterilization at a temperature of 120-130°C, the finished fillers are stored at a temperature of 5-15°C.
  • For injection use 27G needles and cannulas.
  • Example 4 A mixture is prepared from 10 g of a powder of synthetic modified hydroxyapatite with a Ca/P ratio of 1.67, with a particle size of 20-40 ⁇ m and 90 g of a gel containing 1.5 g of alginate and 4 g (3.17 ml) 99.9% glycerin and 85 g of bidistilled water. Before mixing, a sodium alginate gel is prepared by mixing 1.0 g of dry powder and 40 ml of water and a glycerol solution by mixing 5 g (3.17 ml of 99.9% glycerol) with 45 g of water. The sequence and conditions for mixing the glycerin solution, hydroxyapatite powder and gel are the same as in example 1.
  • the resulting suspension in the amount of 0.8 and 1 ml is filled into sterile syringes with a volume of 1.5 and 2 ml, respectively, and additionally sterilized by steam sterilization at a temperature of 120-130°C, the finished fillers are stored at a temperature of 5-15°C.
  • For injection use 27G needles and cannulas.
  • the resulting suspension in the amount of 0.8 and 1 ml is filled into sterile syringes with a volume of 1.5 and 2 ml, respectively, and additionally sterilized by steam sterilization at a temperature of 120-130°C, the finished fillers are stored at a temperature of 5-15°C.
  • For injection use 27G needles and cannulas.
  • the resulting suspension in the amount of 0.8 and 1 ml is filled into sterile syringes with a volume of 1.5 and 2 ml, respectively, and is additionally sterilized by steam sterilization at temperature of 120-130°C, store finished fillers at a temperature of 5-15°C.
  • steam sterilization at temperature of 120-130°C, store finished fillers at a temperature of 5-15°C.
  • 27G needles and cannulas for injection use 27G needles and cannulas.
  • microparticles of synthetic modified hydroxyapatite containing magnesium, carbonate and silicate ions as microimpurities corresponding to the composition of natural bone in the filler increases the bioactivity of the composition and will improve the process of neocollagenesis, as was ⁇ 1 established by studies on the use of biological hydroxyapatite, obtained from animal bones [1] and used in the composition of bone-replacing materials, cements and implant coatings.
  • the method of introducing microimpurities into the composition by co-precipitating them from solutions makes it possible to evenly distribute them throughout the volume of synthetic hydroxyapatite and integrate them into the structure by a substitution mechanism, similar to biological hydroxyapatite.
  • hydroxyapatite When using synthetic hydroxyapatite modified with microimpurities, there is no danger of the body's immune response, which is possible when using biological hydroxyapatite.
  • the use of hydroxyapatite in the filler composition of less than 5% is ineffective due to the small proportion of neocollagenesis, and at a concentration above 30%, the viscosity of the suspension increases, and great efforts are required when introducing the filler material into the tissues of the body, while increasing the risk of tissue injury.
  • a polysaccharide as a carrier gel in the filler - sodium alginate, obtained from seaweed, which is a biologically active substance containing iodine and representing a salt of alginic acid, which consists of two monomeric acids - mannuric and guluronic and is capable of adsorbing water weighing 300 times more own.
  • Sodium alginate when dissolved in water, forms viscous solutions. When added to a solution of sodium alginate, a gel is easily formed.
  • Sodium alginate has a number of extremely useful properties: it is an immune regulator, cholesterol and fatty acid sorbents, and reduces the concentration of atherogenic substances in the blood.
  • the concentration range of sodium alginate 1-2% is determined by the following parameters: at a concentration of less than 1% of the effect of augmentation at the time of the introduction of the filler material, the filler will be less noticeable, and at a concentration of more than 2%, the viscosity of the composition increases, and difficulties arise when injecting the drug.
  • Hyaluronic acid is one of the main components of our skin and a regulator of its water balance. It perfectly moisturizes, this is its main value.
  • HA or hyaluronate, is a non-sulfated glycosaminoglycan, which is normally found in the skin and other tissues (especially connective, epithelial and nervous), filling the space of the extracellular matrix. HA is found in all animals, so it is not immunogenic. This polysaccharide is able to bind a volume of water that is 1000 times the volume of the polysaccharide. The mechanism of occurrence of the biological effect of HA is predictable. Substance Increases volume and hydration with a water-based, flexible structure that adheres to collagen, elastin and cells. An increased concentration of HA, above the value of 5 mg/ml (above 0.5 wt.%) leads to a dose-dependent decrease in the survival of fibroblasts, below 0.3% - produces a slight effect.
  • Glycerin in the filler material acts as a lubricant, in addition, it envelops the hydroxyapatite microspheres and prevents conglomeration.
  • the concentration of 3-6% provides an improvement in the injection of the suspension of the biomaterial.
  • the proposed invention achieves the desired technical result, which consists in expanding the scope of the method by providing a material with a higher biological activity and expanding the arsenal of technical means used for these purposes.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области эстетической косметологии/медицины, а именно к композиционному материалу для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи, содержащему гель-носитель, отличающемуся тем, что, дополнительно введен глицерин и гидроксиапатит, модифицированный при следующем соотношении компонентов в композиционном материале мас. %: альгинат натрия − 1-2; глицерин - 3,0-6,0; гидроксиапатит, модифицированный с соотношением Са/Р=1,67 − 5,0-30,0; бидистиллированная вода − остальное; причем, в качестве гидроксиапатита модифицированного используют синтетический гидроксиапатит, который модифицируют магнием (Mg2+) 0,670,02 мас. %, карбонатом (СО3 2-) 5,1±0,02 мас. %, и силикат-ионами (Si4+)-0,07±0,02 мас. %; а также к способу получения указанного материала, заключающемуся в получении раствора указанных компонентов. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала технических средств, используемых для целей эстетической косметологии и медицины.

Description

Композиционный материал для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи и способ его получения
Изобретение относится к области эстетической, пластической и реконструкционной косметологии/медицины, а именно к биоактивным композитам, в том числе на основе микрочастиц синтетического гидроксиапатита (СаНА), помещенных в гидрогель, предназначенный для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи лица и тела и способам их получения.
Г идроксиапатит - является основной неорганической составляющей костной ткани живых существ. Дермальные филлеры на основе различных материалов, в том числе гидроксиапатита, используются не только в косметических целях - устранения морщи, но и для увеличения объема мягких тканей. Например, для коррекции деформаций носа широко применяются препараты на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты (ГК), гидроксиапатита (СаНА) и жидкого силикона. Однако силикон может вызывать тяжелую гранулематозную реакцию у некоторых пациентов, поэтому его использование не рекомендуется. Гиалуроновая кислота и СаНА являются достаточно безопасными материалами. В настоящее время ГК и СаНА являются оптимальными материалами для коррекции различных деформаций после ринопластики или для увеличения объема дефицита мягких тканей, полученных в результате травм, оперативного вмешательства или у ВИЧ-инфицированных.
Целью изобретения является разработка биоактивных и биосовместимых материалов с длительным эффектом клинического действия для использования их в качестве эстетических лицевых наполнителей объема мягких тканей агентами, а также способов их получения.
Идеальные свойства имплантатов мягких тканей - это биосовместимость, неиммуногенность, неконцерогенность, долговременный эффект при использовании, простота применения и минимальная миграция в отдаленные места организма.
Известен биоактивный композит для наращивания ткани [RU 2641053, Cl, А61К 8/04, А61К 8/85, А61К 9/19, A61F 2/00, A61L 27/18, A61L 27/50, A61L 27/58, A61Q 19/00, A61Q 19/08, 15.01.2018], включающий гиалуроновую кислоту или ее соль в качестве матрицы и микрочастицы полилактида или его сополимеров с гликолидом, как наполнителем, характеризующийся тем, что он получен тем, что, осуществляют взаимодействие твердофазных порошков гиалуроновой кислоты или ее соли и полилактида или его сополимеров с гликолидом в условиях одновременного воздействия давления в пределах от 20 до 50 МПа и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до -20°С.
Недостатком этого биоактивного композита является относительно слабые биоактивные свойства.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является состав дермального наполнителя [ЕР 1080698, Al, A61L 27/00, A61L 27/40, A61L 27/44, 07.03.2001] на основе сшитой гиалуроновой кислоты и карбоксиметилцеллюлозной связки, включающих гиалуроновую кислоту (НА), карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) и содержащий тонкоизмельченные биосовместимые керамические частицы фосфатов кальция - гидроксиапатита и трикальцийфосфата, распределенные в жидком носителе, представляющим собой биосовместимый полимер, выбранный из группы полисахаридов, а именно: гиалуроновую кислоту и гель карбоксиметилцелюлозу, содержащим дополнительно биосовместимую жидкую связку раствор глицерина. При этом, размеры частиц биосовместимых фосфатов кальция распределены в диапазоне 15-150 мкм и керамические частицы объединяются в жидкости - носителе в количестве от 15 до 50 об.% от общего состава.
Недостатком известного состава дермального филлера является невысокая биологическая активность синтетического гидроксиапатита и геля-носителя, входящего в состав известного филлера.
Задача, которая решается в предложенном изобретении относительно композиционного материала для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи, является создание материала с более высокой биологической активностью.
Требуемый технический результат заключается в повышении биологической активности.
Поставленная задача решается, а требуемый технический результат относительно композиционного материала для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи, достигается тем, что, в композиционный материал, содержащий гель-носитель и гиалуроновую кислоту, согласно изобретению, дополнительно введен глицерин и гидроксиапатит модифицированный при следующем соотношении компонентов в композиционном материале мас.%: альгинат натрия - 1-2; глицерин - 3, 0-6,0; гидроксиапатит, модифицированный с соотношением Са/Р= 1,67-5, 0-30,0; бидистиллированная вода - остальное, причем, в качестве гидроксиапатита модифицированного используют синтетический гидроксиапатит, который модифицируют магнием (Mg2+)-0,67±0,02 масс %, карбонатом (С0з2')’5,1±0,02 мас.%, и силикат-ионами (Si4+)-0,07±0,02 масс %.
Кроме того, известны способы получения композиционного материала для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи.
В частности, известен твердофазный способ получения биоактивного композита для наращивания ткани на основе гиалуроновой кислоты и микрочастиц полилактида или его сополимеров [RU 2641053, Cl, А61К 8/04, А61К 8/85, А61К 9/19, A61F 2/00, A61L 27/18, A61L 27/50, A61L 27/58, A61Q 19/00, A61Q 19/08, 15.01.2018], заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие твердофазных порошков гиалуроновой кислоты или ее соли и полилактида или его сополимеров с гликолидом в условиях одновременного воздействия давления в пределах от 20 до 50 МПа и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до -20°С.
Недостатком этого способа является относительно узкая область применения и относительно низкая эффективность, поскольку получаемый с его помощью биоактивный композит обладает слабыми биоактивными свойствами.
Кроме этого, при разложении в биологических жидкостях организма получаемый композит приводят к образованию молочной кислоты, повышение концентрации которой в организме дает болезненные ощущения.
Дополнительно следует отметить, что, гиалуроновая кислота дает временный эффект максимально на 6-12 месяцев, поскольку увеличение объема тканей связано с гидрофильными свойствами гиалуроновой кислоты. Причем, выработка организмом собственной гиалуроновой кислоты при введении ее извне уменьшается, и поэтому для поддержания эффекта время между инъекциями сокращается.
Известен также способ получения комплексного препарата [RU 2396083, Cl, А61К 31/65, А61Р 31/00, А61Р 37/04, 10.08.2010], включающий смешивание 90 мас.ч. 0,2- 0,3%-ной суспензии агара, 2,5 мас.ч. концентрата очищенного полисахаридного комплекса, 3,5 мас.ч. (-)2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо-[2,1-Ь]-тиазола гидрохлорида и 0,2 мас.ч. формалина, при этом, при смешивании дополнительно вводят 0,1 мас.ч. тетрациклина гидрохлорида, объем доводят до 100 мас.ч.
Недостатком этого способа его относительно высокие сложность и длительность приготовления препарата, а также относительно ограниченная область применения, обусловленная и необходимостью использования аутологичной дермальной ткани, выделенной из собственной кожи пациента, что связано с дополнительней травматизмом пациента. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является относительно способа получения композиционного материала для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи (состава дермального наполнителя) является способ [ЕР 1080698, Al, A61L 27/00, A61L 27/40, A61L 27/44, 07.03.2001], заключающийся в том, что, в жидком носителе, представляющим собой биосовместимый полимер, выбранный из группы полисахаридов, а именно, гиалуроновую кислоту и гель карбоксиметилцелюлозу, вводят в количестве от 15 до 50 об.% от общего состава тонкоизмельченные биосовместимые керамические частицы фосфатов кальция - гидроксиапатита и трикальцийфосфата, размеры которых распределены в диапазоне 15-150 мкм количестве от 15 до 50 об.% от общего состава.
Недостатком наиболее близкого технического решения относительно способа является его узкая область применения и относительно низкая эффективность, поскольку получаемый с его помощью биоактивный композит обладает слабыми биоактивными свойствами.
Кроме этого, при разложении в биологических жидкостях организма получаемый композит приводят к образованию молочной кислоты, повышение концентрации которой в организме дает болезненные ощущения.
Дополнительно следует отметить, что, гиалуроновая кислота дает временный эффект максимально на 6-12 месяцев, поскольку увеличение объема тканей связано с гидрофильными свойствами гиалуроновой кислоты. Причем, выработка организмом собственной гиалуроновой кислоты при введении ее извне уменьшается, и поэтому для поддержания эффекта время между инъекциями сокращается.
Задача, которая решается в предложенном изобретении относительно способа получения композиционного материала для коррекции эстетических и возрастншх изменений кожи, является расширение области его применения путем обеспечения получения материала с более высокой биологической активностью, что позволит расширить арсенал технических средств, используемых для этих целей.
Требуемый технический результат заключается в расширении области применения способа путем обеспечения получения материала с более высокой биологической активностью и расширении арсенала технических средств, используемых для этих целей.
Поставленная задача решается, а требуемый технический результат относительно способа, достигается тем, что, в способе, заключающемся в получении раствора компонентов, в который входит раствор гиалуроновой кислоты, согласно изобретению, в раствор компонентов вводят раствор альгината натрия, глицерин и гидроксиапатит модифицированный при следующем соотношении компонентов, мас.%: альгинат натрия - 1, 0-2,0%; глицерин - 3, 0-6,0%; гидроксиапатит модифицированный (с соотношением Са/Р=1,67) - 5,0-30,0% бидистиллированная вода - остальное, причем, гидроксиапатит модифицированный получают путем модификации гидроксиапатита синтетического магнием (Mg2+) - 0,67±0,02 масс %, карбонатом (СОЗ2')'5, 1±0,02 масс %, и силикат-ионами (Si4+) - 0,07±0,02 масс %.
Кроме того, поставленная задача решается, а требуемый технический результат относительно способа достигается тем, что, модификацию гидроксиапатита магнием и карбонатом производят перед его осаждением путем введения растворов сол!й хлорида магния и солей карбоната натрия.
Кроме того, поставленная задача решается, а требуемый технический результат относительно способа достигается тем, что, модификацию гидроксиапатита силикат- ионами производят путем введения силиката калия в суспензию свежеосажденного гидроксиапатита, который затем фильтруют и многократно промывают дистиллированной водой.
Кроме того, поставленная задача решается, а требуемый технический результат относительно способа достигается тем, что, отфильтрованный гидроксиапатит сушат при ступенчатом подъеме температуры 80-150°С с шагом 30°С в течение 5 ч, затем прокаливают при 500°С в течение часа и при 800°С в течение 2 ч.
Кроме того, поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что, при получении раствора компонентов вначале смешивают порошок синтетического модифицированного гидроксиапатита с раствором глицерина до состояния устойчивой суспензии и однородного распределения гидроксиапатита, затем добавляют гель альгината натрия и продолжают смешивание в течение 15-20 минут при средней скорости смешивания 100-150 об/мин.
На изображениях представлены: на фиг. 1 - примеры результатов введения предложенного композиционного материала - заполнение мимических морщин «гусиные лапки»); на фиг. 2 - примеры результатов заполнения носогубных складок и устранение морщинок «марионеток»; на фиг. 3 - примеры результатов при заполнении носогубных складок и устранения морщинок «марионеток»; на фиг. 4 - примеры результатов при заполнении носогубных складок; на фиг. 5 - примеры результатов при заполнении носогубных складок и устранен^ морщинок «марионеток».
Композиционный материал для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи получают и используют следующим образом.
Элементный состав сухого порошка гидроксиапатита должен соответствовать следующим данным:
Таблица 1 Состав гидроксиапатита, % масс.
Figure imgf000008_0001
Гидроксиапатит синтезируют из раствора хлорида кальция, в который дополнительно вводятся растворимые соли (хлориды) магния, железа, в количествах, соответствующих расчетным значениям в конечном продукте; кремний вводится в раствор для осаждения в виде гидратированного хлорида кремния. Осаждение проводят по реакции: lOCaCh + eNaallPOj + SNaOM = Cai«(PO4)ft(OHh + 20NaCl т бМзО (i).
Осаждение проводят до установления рН=8-8,5. Реакции модифицирования гидроксиапатита карбонат ионами, магнием и кремнием представлены уравнениями 2- 3:
( 10-х) CaCh + 6NajHPO. + xMgClj + 8NaOH — Cai<t.Mg.(PO4 МОН)! * 6НгО + 20ЫаС1 (2)i
1 OCoCTj * (6-x) NajHPO. + xNaCOi т (8-x) NaOH — CaMPOiWCOihfOHh-. + 20NaCI (6-x)H?O (J).
Модификацию кремнием осуществляют введением микроколичеств силиката калия в суспензию свежеосажденного гидроксиапатита, который затем фильтруют и многократно промывают дистиллированной водой, сушат при ступенчатом подъеме температуры 80-150°С с шагом 30°С в течение 5 ч, затем прокаливают при 500°С в течение часа и при 800°С в течение 2 часов. Порошок гидроксиапатита остужают в печи прокаливания в течение 8 часов, измельчают, выбирают фракцию 20-40 мкм.
Пример осуществления 1. Приготавливают гель из альгината натрия смешиванием 1 ,5 г сухого порошка и 50 мл бидистиллированной воды и гель гиалуроновой кислоты смешиванием 0,4 г сухого порошка и 48,1 мл бидистиллированной воды. Затем полученные гели смешивают в электрическом смесителе 10-15 минут при средней скорости смешивания 100-120 об/мин. Полученным гелем в количестве 0,8 и 1 мл, заполняют в стерильные шприцы объемом 1 ,5 и 2 мл, соответственно, и дополнительно стерилизуют паровой стерилизацией при температуре 120-130°С, хранят готовые филлеры при температуре 5-15°С. Для инъецирования используют иглы 27G и канюли.
Пример осуществления 2. Приготавливают гель из альгината натрия смешиванием 2 г сухого порошка и 50 мл бидистиллированной воды и гель гиалуроновой кислоты смешиванием 0,5 г сухого порошка и 47,5 мл бидистиллированной воды. Затем полученные гели смешивают в электрическом смесителе 10-15 минут при средней скорости смешивания 100-120 об/мин. Полученным гелем в количестве 0,8 и 1 мл, заполняют в стерильные шприцы объемом 1 ,5 и 2 мл, соответственно, и дополнительно стерилизуют паровой стерилизацией при температуре 120-130°С, хранят готовые филлеры при температуре 5-15°С. Для инъецирования используют иглы 27G и канюли.
Пример осуществления 3. Приготавливают смесь из 5 г порошка синтетического модифицированного гидроксиапатита с соотношением Са/Р=1,67, с размерами частиц 20-40 мкм и 95 г геля, содержащего 2 г альгината натрия и 5 г (3,97 мл) 99,9% глицерина и 88,5 г бидистиллированной воды. Предварительно перед смешиванием приготавливают гель из альгината натрия смешиванием 1,5 г сухого порошка и 50 мл воды и раствор глицерина смешиванием 5 г (3,97 99,9% глицерина) с 37,5 г воды. Порошок гидроксиапатита сначала тщательно перемешивают с раствором глицерина в электрическом смесителе до состояния устойчивой суспензии и однородного распределения гидроксиапатита, затем добавляют гель альгината натрия и продолжают смешивание в течение 15-20 минут при средней скорости смешивания 100-150 об/мин.
Полученной суспензией в количестве 0,8 и 1 мл, заполняют в стерильные шприцы объемом 1,5 и 2 мл, соответственно, и дополнительно стерилизуют паровой стерилизацией при температуре 120-130°С, хранят готовые филлеры при температуре 5-15°С. Для инъецирования используют иглы 27G и канюли.
Пример осуществления 4. Приготавливают смесь из 10 г порошка синтетического модифицированного гидроксиапатита с соотношением Са/Р=1,67, с размерами частиц 20-40 мкм и 90 г геля, содержащего 1,5 г альгината и 4 г (3,17 мл) 99,9% глицерина и 85 г бидистиллированной воды. Предварительно перед смешиванием приготавливают гель из альгината натрия смешиванием 1 ,0 г сухого порошка и 40 мл воды и раствор глицерина смешиванием 5 г (3,17 мл 99,9% глицерина) с 45 г воды. Последовательность и условия смешивания раствора глицерина, порошка гидроксиапатита и геля такая же, как в примере 1.
Полученной суспензией в количестве 0,8 и 1 мл заполняют в стерильные шприцы объемом 1,5 и 2 мл, соответственно, и дополнительно стерилизуют паровой стерилизацией при температуре 120-130°С, хранят готовые филлеры при температуре 5-15°С. Для инъецирования используют иглы 27G и канюли.
Пример осуществления 5. Приготавливают смесь из 20 г порошка синтетического модифицированного гидроксиапатита с соотношением Са/Р=1,67, с размерами частиц 20-40 мкм и 80 г геля, содержащего 1,5 г альгината и 6 г (4,76 мл) 99,9% глицерина и 72,5 г бидистиллированной воды. Предварительно перед смешиванием приготавливают гель из альгината натрия смешиванием 2 г сухого порошка и 35 мл воды и раствор глицерина смешиванием 6 г (4,76 мл 99,9% глицерина) с 37,5 г воды. Последовательность и условия смешивания раствора глицерина, порошка гидроксиапатита и геля такая же, как в примере 1.
Полученной суспензией в количестве 0,8 и 1 мл, заполняют в стерильные шприцы объемом 1,5 и 2 мл, соответственно, и дополнительно стерилизуют паровой стерилизацией при температуре 120-130°С, хранят готовые филлеры при температуре 5-15°С. Для инъецирования используют иглы 27G и канюли.
Пример осуществления 6. Приготавливают смесь из 30 г порошка синтетического модифицированного гидроксиапатита с соотношением Са/Р=1,67, с размерами частиц 20-40 мкм и 70 г геля, содержащего 1,0 г альгината и 5 г (3,97 мл) 99,9% глицерина и 63 г бидистиллированной воды. Предварительно перед смешиванием приготавливают гель из альгината натрия смешиванием 2 г сухого порошка и 30 мл воды и раствор глицерина смешиванием 6 г (4,76 мл 99,9% глицерина) с 33 г воды. Последовательность и условия смешивания раствора глицерина, порошка гидроксиапатита и геля такая же, как в примере 1. Полученной суспензией в количестве 0,8 и 1 мл, заполняют в стерильные шприцы объемом 1,5 и 2 мл, соответственно, и дополнительно стерилизуют паровой стерилизацией при температуре 120-130°С, хранят готовые филлеры при температуре 5-15°С. Для инъецирования используют иглы 27G и канюли.
Использование в составе филлера микрочастиц синтетического модифицированного гидроксиапатита, содержащего магний, карбонат- и силикат-ионы в качестве микропримесей, соответствующих составу природной кости, повышает биоактивность состава и будет способствовать улучшению процесса неоколлагенеза, как был<1 установлено исследованиями по использованию биологического гидроксиапатита, получаемого из костей животных [1] и используемого в составе костнозамещающих материалов цементов и покрытий имплантатов. Способ введения микропримесей в состав путем совместного осаждения их из растворов позволяет равномерно распределять их по всему объему синтетического гидроксиапатита и встраивать их в структуру по механизму замещения, подобно биологическому гидроксиапатиту. При использовании синтетического модифицированного микропримесями гидроксиапатита отсутствует опасность иммунного ответа организма, возможная при использовании биологического гидроксиапатита. Использование гидроксиапатита в составе филлера менее 5% неэффективно из-за малой доли неоколлагенеза, а при концентрации выше 30% вязкость суспензии повышается, и требуются большие усилия при введении материала филлера в ткани организма, при этом повышается риск травматизма тканей.
Использование в составе филлера в качестве геля носителя полисахарида - альгината натрия, получаемого из морских водорослей, являющегося биологически активным веществом, содержащим йод и представляющим соль альгиновой кислоты, которая состоит из двух мономерных кислот - маннуровой и гулуроновой и способна адсорбировать воду весом в 300 раз больше собственного. Альгинат натрия при растворении в воде образуют вязкие растворы. При добавлении в раствор альгината натрия легко образуется гель. Альгинат натрия обладает целым рядом чрезвычайно полезных свойств: является иммунным регулятором, сорбентам холестерина и жирных кислот, снижает концентрацию атерогенных веществ в крови. Альгинаты, стимулируя фагоцитоз, оказывают противоопухолевый эффект, используется в составе ранозаживляющих покрытий и т.д. [2]. Диапазон концентраций альгината натрия 1-2% определяется по следующим параметрам: при концентрации менее 1% эффек^ аугментации в момент введения материала филлера будет менее заметен, а при концентрации более 2% вязкость состава повышается, и возникают трудности при инъецировании препарата.
Г иалуроновая кислота - один из основных компонентов нашей кожи и регулятор ее водного баланса. Она превосходно увлажняет, это ее главная ценность. ГК, или гиалуронат, является не сульфатированным гликозаминогликаном, который в норме находится в коже и других тканях (особенно соединительной, эпителиальной и нервной), заполняя пространство внеклеточного матрикса. ГК имеется у всех животных, поэтому она не является иммуногенной. Этот полисахарид способен связывать объем воды, в 1000 раз превышающий объем полисахарида. Механизм возникновения биологического эффекта ГК является предсказуемым. Вещество увеличивает объем и степень увлажнения с помощью водосодержащей гибкой структуры, которая склеивается с коллагеном, эластином и клетками. Повышенная концентрация ГК, выше значения 5 мг/мл (выше 0,5 мас.%) приводит к дозозависимому снижению выживаемости фибробластов, ниже 0,3% - производит незначительный эффект.
Глицерин в составе материала филлера действует как смазка, кроме этого, он обволакивает микросферы гидроксиапатита и препятствует конгломерации. Концентрация 3-6% обеспечивая улучшение инъецирования суспензии биоматериала.
Филлеры вышеуказанного состава были опробованы на группе добровольцев. Были использованы разновозрастные группы по 4 человека на каждый состав. Наиболее типичные случаи приведены на Фиг. 1-5. Пациенты после процедуры чувствовали себя великолепно.
Сразу после процедуры виден результат: заполнены межбровные морщины, на лб| , мимические «гусиные лапки», носогубные складки, улучшен овал лица. Эстетически процедура соблюдена и не оставляет следов на коже. Сразу после процедуры пациент может вернуться к обычному распорядку дня. Препарат начинает активно работать через 3-4 месяца и качество кожи улучшается. Кожа становится более плотной и эластичной.
Таким образом, в предложенном изобретении достигается требуемый технический результат, заключающийся в расширении области применения способа путем обеспечения получения материала с более высокой биологической активностью и расширении арсенала технических средств, используемых для этих целей.

Claims

Формула изобретения
1. Композиционный материал для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи, содержащий гель-носитель, отличающийся тем, что, дополнительно введен глицерин и гидроксиапатит, модифицированный при следующем соотношении компонентов в композиционном материале, мас.%: альгинат натрия - 1, 0-2,0; глицерин - 3, 0-6,0; гидроксиапатит, модифицированный с соотношением Са/Р=1,67 - 5,0-30,0; бидистиллированная вода - остальное, причем, в качестве гидроксиапатита модифицированного используют синтетический гидроксиапатит, который модифицируют магнием (Mg2+) 0,67±0,02 мас.%, карбонатом (СОз2‘) 5,1±0,02 мас.%, и силикат-ионами (Si4+) 0,07±0,02 мас.%.
2. Способ получения композиционного материала по п. 1, заключающийся в получении раствора компонентов, отличающийся тем, что, в раствор компонентов вводят раствор альгината натрия, глицерин и гидроксиапатит модифицированный при следующем соотношении компонентов, мас.%: альгинат натрия - 1, 0-2,0; глицерин - 3, 0-6,0; гидроксиапатит модифицированный с соотношением Са/Р=1,67 - 5,0-30,0 бидистиллированная вода - остальное, причем, гидроксиапатит модифицированный получают путем модификации гидроксиапатита синтетического магнием (Mg2+) 0,67±0,02 мас.%, карбонатом (СОз2’) 5,1±0,02 мас.%, и силикат-ионами (Si4+) 0,07±0,02 мас.%.
3. Способ получения композиционного материала по п. 2, отличающийся тем, что, модификацию гидроксиапатита магнием и карбонатом производят перед его осаждением путем введения растворов солей хлорида магния и солей карбоната натрия.
4. Способ получения композиционного материала по п. 2, отличающийся тем, что, модификацию гидроксиапатита силикат-ионами производят путем введения силиката калия в суспензию свежеосажденного гидроксиапатита, который затем фильтруют и многократно промывают дистиллированной водой.
5. Способ получения композиционного материала по п. 4, отличающийся тем, что, отфильтрованный гидроксиапатит сушат при ступенчатом подъеме температуры 80- 150°С с шагом 30°С в течение 5 ч, затем прокаливают при 500°С в течение ч и при 800°С в течение 2 ч.
6. Способ получения композиционного материала по п. 2, отличающийся тем, что, при получении раствора компонентов вначале смешивают порошок синтетического модифицированного гидроксиапатита с раствором глицерина до состояния устойчивой суспензии и однородного распределения гидроксиапатита, затем добавляют гель альгината натрия и продолжают смешивание в течение 15-20 мин при средней скорости смешивания 100-150 об/мин.
PCT/RU2020/000398 2019-09-27 2020-07-31 Композиционный материал для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи и способ его получения WO2022139614A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019130508 2019-09-27
RU2019130508A RU2724599C1 (ru) 2019-09-27 2019-09-27 Композиционный материал для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи и способ его получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022139614A1 true WO2022139614A1 (ru) 2022-06-30

Family

ID=71135725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2020/000398 WO2022139614A1 (ru) 2019-09-27 2020-07-31 Композиционный материал для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи и способ его получения

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2724599C1 (ru)
WO (1) WO2022139614A1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100100179A1 (en) * 1992-02-11 2010-04-22 Bioform Medical, Inc. Tissue Augmentation Material and Method

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2034465C1 (ru) * 1992-08-05 1995-05-10 Малое Внедренческое Предприятие "Интерфалл" Состав для инъекции при эндопротезировании

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100100179A1 (en) * 1992-02-11 2010-04-22 Bioform Medical, Inc. Tissue Augmentation Material and Method

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GHOLIZADEH BAHADOR SAFIKHANI, BUAZAR FOAD, HOSSEINI SEYED MEHDI, MOUSAVI SEYED MOHAMMAD: "Enhanced antibacterial activity, mechanical and physical properties of alginate/hydroxyapatite bionanocomposite film", INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES, vol. 116, no. 2018, 2018, pages 786 - 792, XP055952351, Retrieved from the Internet <URL:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0141813018318397> DOI: doi.org/10.1016/j.ijbiomac. 2018.05.10 4 *
JACOVELLA PATRICIO.F: "Use of calcium hydroxylapatite (Radiesse@) for facial augmentation", CLINICAL INTERVENTIONS IN AGING, vol. 3, no. 1, 21 January 2021 (2021-01-21), pages 161 - 174, XP055704227, Retrieved from the Internet <URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2544361> *
JEONG SEOL-HA ET AL.: "Long-lasting and bioactive hyaluronic acid-hydroxyapatite composite hydrogels for injectable dermal fillers: Physical properties and in vivo durability", JOURNAL OF BIOMATERIALS APPLLICATIONS, vol. 31, no. 3, 12 January 2021 (2021-01-12), pages 464 - 474, XP055704273, Retrieved from the Internet <URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27164868> DOI: 10.1177/0885328216648809 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2724599C1 (ru) 2020-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2683286C2 (ru) Способ поперечного сшивания гиалуроновой кислоты, способ приготовления инъекционного гидрогеля, гидрогель и его применение
CA2158638C (en) A composition and a method for tissue augmentation
US20070184087A1 (en) Polysaccharide compositions for use in tissue augmentation
JP5563984B2 (ja) 注射用アロプラスト皮膚充填材およびその使用方法
JP6476120B2 (ja) 治療的使用のための架橋ヒアルロン酸及びハイドロキシアパタイトに基づく注入用無菌水性製剤
JP6342906B2 (ja) 架橋されたヒアルロン酸及びヒドロキシアパタイトに基づく、美容用途のための注射可能な無菌水性製剤
CN105705137B (zh) 获得基于含有以粉末形式添加的利多卡因和碱剂的透明质酸且热灭菌的可注射水凝胶的方法
US20200038552A1 (en) Method of manufacturing and dermal filler compositions containing hyaluronic acid and hydroxyapatite
US20160095880A1 (en) Hydroxyapatite tissue filler and its preparation and use
RU2724599C1 (ru) Композиционный материал для коррекции эстетических и возрастных изменений кожи и способ его получения
EA043436B1 (ru) Способ получения и композиции кожного наполнителя, содержащие гиалуроновую кислоту и гидроксиапатит
CN114395144A (zh) 一种透明质酸-聚乙二醇-层状二氧化硅复合水凝胶及其应用
CN116761640A (zh) 羟磷灰石钙粒子及其用途
JP2009539451A (ja) 擬似混晶格子を含む埋め込み型の生体適合性材料の製造方法及び該製造方法によって得られる生体適合性材料

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20967127

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20967127

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1