JP2009539451A - 擬似混晶格子を含む埋め込み型の生体適合性材料の製造方法及び該製造方法によって得られる生体適合性材料 - Google Patents

Abstract

ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料の製造方法は、溶媒に少なくとも１つの生体適合性物質を分散させることにより、中間溶液を生成することを含む工程（ａ）と、中間溶液の縮合により、生体適合性物質の非晶質縮合物を生成することを含む工程（ｂ）と、生体適合性物質に対する少なくとも１つの核形成剤と生体適合性物質とを混合する工程（ｃ）と、生体適合性物質及び核形成剤により形成される擬混晶格子を非晶質縮合物内で発生させる核形成剤を活性化することにより、少なくとも部分的に結晶化された生体適合性材料を得る工程（ｄ）とを備える。本発明はまた、人体又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料に関する。
【選択図】図２

Description

本発明は、治療及び／又は美容目的のためのヒト又は動物の体内への埋め込みを目的とした（例えば、皮下注入又は手術）生体適合性材料の一般的技術分野に属する。

本発明は、特にヒト又は動物に対する埋め込み型生体適合性材料の製造方法、この製造方法を用いて得られた生体適合性材料及び該製造方法により好ましくは直接的に得られる生体適合性材料に関する。

本発明は、主に、組織体積の増加の目的（例えば、頬及び顎の体積の増加、唇の再構築又は鼻形成術後の異常の矯正）又は組織の充填を目的（例えば、特に顔の皮膚にあるしわ、小じわ及び溝を埋める）形成手術及び／又は修復手術に用いることを目的とした生体適合性材料及び該材料に関連する製造方法に関する。しかし、本発明は美容手術に用いる材料の製造のみに限らず、例えば、骨の充填、歯科矯正手術、脳神経系外科手術、整形手術、泌尿器科の手術及び眼科の分野の機能的及び修復手術に用いる材料の製造においても関わる。

組織の無い領域に充填する又は組織の体積を増やすことを目的とした、人体に埋め込むための生体適合性材料は、すでに数多く用いられている。

特に、生体非吸収性の生体材料又は特に骨の手術及び歯の手術に用いられるサンゴ及びセラミックス（例えば、ハイドロキシアパタイト）のような低く且つ遅い生体吸収能（例えば、三年を超える期間をかけて生体吸収が行われる）をもつ材料は存在する。

このような材料は、相当な骨の充填を果たすために用いられる。しかし、これらの材料は、治療的及び／又は美容的方法、特に、しわを埋める場合に材料を皮下表面に注入する処置においては完全には適合しない。このような材料は相対的に一貫して硬いため、特に顔のような敏感な領域の表面に材料を埋め込むと、患者に不快感を与えるおそれがある。さらに、体内にあるこれらの材料の生分解にかかる期間が長い場合（又は生分解性が無い場合）は、体内に長期間、材料を埋め込むことに関して適法かどうかという懸念を引き起こすおそれがあり、また、このような不安は、しわを埋める美容的な方法においてこのような材料を用いることへの同意を患者に思いとどまらせる。さらに、生体吸収のための長い期間がかかる材料及び吸収されない材料は、このような材料の使用が安全であることを立証するために、材料の販売の前に長期、複雑且つ高価格な科学的及び医学的研究を行う必要がある。これは、明らかに、このような材料の価格を上げることとなる。

生体適合性材料は、ヒアルロン酸のようなポリマー及びコラーゲンのような多くのタンパク質のように人体に速く吸収されることにより特徴づけることができる。

体内への速い吸収（数ヶ月以内に完全に吸収される）のため、これらの生体材料は、長期的に良好な美容的及び／又は機能的結果を示さない。これらを用いた結果、しわを埋める場合、患者は毎回に付随する不快感及びリスクのある材料の注入を頻繁に実施しなければならない。上記の物質、特にヒアルロン酸の吸収期間は、明らかに、網目状の付加的な治療法により増加する。しかし、網目状の治療は、繰り返し、信頼できる方法（それによってこれらの材料の価格が上昇する）により実行することが困難であり、また、強力な有毒製品の使用が必要となるおそれがある。

さらに、骨の疾病（例えば、骨折や骨への腫瘍転移）の場合、発症した骨の強化及び機械的補強のために、経皮に注入することを目的としたアクリルセメントが実在する。このセメントは注入前に手術台にて調製される。これは、液体モノマーとポリマーの粉末の混合物により構成され、この調製された注入可能なペーストは重合反応（セメントの硬化）の結果、徐々に硬化する。

このセメントは、骨の機械的補強に利点があるとして挙げたが、下記の不利な点がある。

セメントの重合反応を制御することが困難であり且つ体内注入前の硬化が非常に速い。また、セメントの注入が困難なため、このセメントの使用はいくらかの適応症（例えば、椎骨の全破壊前且つ腫瘍転移が悪化した後の手術）に限られる。さらに、重合反応は発熱し（温度はかなり高くなり、いくらかの場合に８０℃にもなる）、近くの組織にリスクが生じ、また、セメントに存在する治療物質が分解するおそれがあるといった不利な点を有する。

本発明の目的は、上記に挙げた様々な不利な点を解決すること及び用いることが容易且つ製造するためのコストが高価でない、ヒト又は動物の体内に埋め込むのに適した生体適合性材料の新しい製造方法を提供することである。また、該材料の生体吸収の程度を単純且つ正確に制御することである。

さらに、本発明の目的は、高価でない基本的な生体適合性物質を用いたヒト又は動物の体内に埋め込む生体適合性材料の新しい製造方法を提供することである。

さらに、本発明の目的は、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料であり、特に、均一なバイオ材料を得るための新しい製造方法を提供することである。

さらに、本発明の目的は、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料であり、特に、患者にとって安全且つ不快感を与えない材料の新しい製造方法を提供することである。

さらに、本発明の目的は、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料であり、特に、生体吸収期間に対して単純且つ信頼できる制御ができる材料の新しい製造方法を提供することである。

さらに、本発明の目的は、治療特性があるヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料の新しい製造方法を提供することである。

さらに、本発明の目的は、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料であり、生体吸収期間が長くあり、特にしわを埋めるために用いる際の皮下への埋め込み時に患者に不快感を与えない材料の新しい製造方法を提供することである。

さらに、本発明の目的は、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料であり、特に、保存、取り扱い及び形づくりが容易である材料の新しい製造方法を提供することである。

さらに、本発明の目的は、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料であり、正確に較正された生体吸収速度を有し、患者にとって安全且つ不快感を与えない特性を有し、また、特に有効性があり、高価でない材料の新しい製造方法を提供することである。

本発明の目的は、溶媒に少なくとも一つの生体適合性物質を添加し、中間溶液とする工程を備える工程（ａ）と、中間溶液の縮合により生体適合性物質の非晶質縮合物を生ずる工程を備える工程（ｂ）と、生体適合性物質のための少なくとも一つの核形成剤と生体適合性物質とを混合する工程を備える工程（ｃ）と、生体適合性物質と核形成剤とにより形成される擬似混晶格子を非晶質縮合物内に発生させる核形成剤を活性化することにより、少なくとも部分的に結晶化された生体適合性材料を得る工程を備える工程（ｄ）とを備える、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料の製造方法により達成される。

本発明の目的はまた、生体適合性物質の非晶質縮合物と、非晶質縮合物内で上記生体適合性物質と混合される核形成剤とにより構成され、縮合物内において生体適合性物質と核形成剤とにより形成される擬似混晶格子が発生しており、少なくとも部分的に結晶化されている、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料により達成される。

本発明の目的はまた、本発明による製造方法によって得られた部分的に結晶化された粉末であり、該粉末が、組織体積の増加及び／又は組織充填のために体内へ注入可能な形状で注入ベクターの中に散在していることにより特徴づけられる、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料により達成される。

本発明のさらなる利点は、下記の記述及び図面において詳細に説明するが、純粋に説明が目的であり、この範囲に限られない。

本発明は、治療及び／又は美容目的のためにヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料の製造方法及びそのような材料自体に関する。好ましい実施例として、本発明に係る製造方法は、特に皮膚のような柔らかい組織に対して組織を埋める及び／又は体積を増やすための埋め込み型生体適合性材料の製造方法を含む。

本発明に係る製造方法は、特に顔の皮膚のしわ及び溝を埋めること（眉間のしわ、口の周辺のしわ、目尻のしわ、表情筋によるしわ及び鼻の溝）、鼻形成術後の異常に対する治療、特に朱色の組織の組織体積の増加による唇の再構築、頭部又は顔部の体積の増加（特に顎及び／又は頬のサイズを大きくする）及び人中の再構築等の処置のうちの一つに用いることを目的とした埋め込み型の生体適合性材料の有利な製造方法を提供する。ただし、当該方法は、上記に示したものに限定されて用いられるものではない。特に、本発明に係る製造方法はしわを埋めるための埋め込み型の生体適合性材料の製造方法であり、すなわち、該生体適合性材料は特に、顔の表面のしわ又は溝の矯正のために患者の皮下に注射器を用いて注入することを目的とする。しかし、本発明に係る製造方法は、形成手術のための埋め込み型生体適合性材料の製造方法に限らず、骨の充填（特に椎骨形成）、歯科矯正手術、脳神経系外科手術、整形手術、泌尿器科の手術（特に、膀胱尿管逆流症の治療及び女性の尿失禁の治療）、生殖器の治療（特に、生殖器壁に上記生体適合性材料を注入することによるＧスポット疾患の治療）、眼科手術、声帯麻痺及び生物組織の放射標識のうちの一つに用いることを目的とした埋め込み型の生体適合性材料の製造方法においても本発明の範囲内に包含される製造方法として構成される。また、本発明は上記の適応に拘束されない。一般に、本発明に係る製造方法は、特に生体吸収といった特性を有する生体適合性材料を生産し、上記を含め、多くの治療的及び美容的適応に関連する制約を満足させるようにすぐに適応可能である。

本発明に係る製造方法は、溶媒中に少なくとも一つの生体適合性物質を分散させる操作を含む工程（ａ）を含み、該工程（ａ）により中間溶液が生成する。

言い換えると、工程（ａ）は、溶媒に生体適合性物質を溶解させるために溶質という形で生体適合性物質を溶媒と混合させる工程である。工程（ａ）に用いる溶媒は、液体であることが好ましい。また、工程（ａ）に用いる溶媒は、アルコールを含むことが好ましい。また、エチルアルコール及び／又はメチルアルコールを用いた最終生成物は良好な生体適合性を持つため、工程（ａ）に用いる溶媒は、エチルアルコール及び／又はメチルアルコールが好ましい。溶媒は、エチルアルコール又はメチルアルコールのみにより構成されても良い。しかし、溶媒は、アルコールのみにより構成されるのではなく、アルコールと水を混合したものを含む場合でも良い。従って、工程（ａ）に用いる溶媒は、エチルアルコール及び／又はメチルアルコールを含む水溶液からなることが好ましい。エチルアルコール又はメチルアルコールを含む水溶液に生体適合性物質を加えるため、この段階の生体適合性物質は、例えば乾燥粉末又は溶液である。

工程（ａ）は、溶媒に生体適合性物質を均一に分散させる及び溶解させるために溶媒を撹拌する補足工程（ａ’）を含むことが好ましい。生体適合性物質を混合する前に溶媒を撹拌しておいてもよく、また、溶媒に生体適合性物質を加えている間及びその後においても撹拌し続けるとよい。その代わりに、生体適合性物質は静置した溶媒に加えてもよく、また、その後に、その溶媒と生体適合性物質の混合物を確実に均一にするように撹拌してもよく、これも本発明の範囲内である。補足工程（ａ’）の間、生体適合性物質が溶解している溶媒と生体適合性物質とを徹底的に混合するために、溶媒に渦を発生させることが好ましい。溶媒への渦の発生は、マグネティックスターラーを高回転させることにより起こすことが好ましい。従って、本発明の好ましい実施例は、エチルアルコール又はメチルアルコールを含む水溶液からなる溶媒に生体適合性物質を均一且つ一様に溶解させるために、撹拌されている溶媒に生体適合性物質を加えた後に、マグネティックスターラーを高回転させることにより溶媒に渦を作ることである。溶媒中の生体適合性物質の均一な溶解は、マグネティックスターラーを高回転させることにより渦を発生させること以外の手段によっても可能であることは明らかであり、主たる目的は溶媒の撹拌を確実とし、溶媒に生体適合性物質が十分に溶解することを確保することである。

要約すると、工程（ａ）は、後に高い均一性をもつ最終生成物となる、高い均一性をもつ中間溶液を生産する。

工程（ａ）時において、溶媒中に散在している生体適合性物質は、粗結晶であると考えられる。

例えば、工程（ａ）において用いた生体適合性物質は、少なくともカルシウム及び／又はカルシウム誘導体からなる。カルシウムを含む生体適合性物質の使用は、主に、カルシウムは骨及び歯の構成成分でありカルシウムの生体適合性は良好であるため、特に有用である。

工程（ａ）において用いられる生体適合性物質は、主にカルシウム及び／又は少なくともカルシウム誘導体からなることが好ましい。例えば、生体適合性物質は、硝酸カルシウム及び／又は炭酸カルシウム及び／又は塩化カルシウムのようなカルシウムを含む化合物から主になる。生体適合性物質は、主に炭酸カルシウム及び／又は硝酸カルシウムからなることが特に望ましい。生体適合性物質は、生体適合性のある微量元素のような他の構成物のカルシウム置換又はカルシウム付加をした構成物が含まれていても、もちろん構わない。

例えば、生体適合性物質は、カルシウムを含む化合物に加えて、マグネシウム及び／又はカリウム及び／又はグルコース及び／又はフッ素を含む微量元素からなっても構わない。

これらの微量元素は、本発明にかかる製造方法を用いることにより得られた最終生成物の良好な制御及び生体適合特性の改善が得られるといった利点を有する。

これらの微量元素は、本発明によって得られた生体適合性材料と接触する生物組織にとって有利な生理的過程を活性化することを理由に選択しても良い。従って、これらの微量元素は、組織におけるそれらの生理活性と一致する適用目的の機能、すなわち生物組織における一又はそれ以上の特異的生理反応を引き起こす能力により選択されることが好ましい。

工程（ａ）において又は工程（ａ）より前において、生理活性微量元素を用いることは、特に有利であるが、下記において特定する工程（ａ）以後の工程段階のみにおいて、微量元素を導入することも可能である。

一般に、本発明に係る製造方法は、少なくとも一つの生理活性物質を組み入れる工程（ｉ）を備える。

特異的な具体例として、工程（ａ）は、好ましくは微量元素が追加された（例えば、マグネシウム、カリウム、フッ素又はグルコースを含んでいる）カルシウムを含む化合物（例えば、炭酸カルシウム又は硝酸カルシウム）を、溶媒であるエチルアルコール又はメチルアルコールを含む水溶液に、生体適合性物質としてなる上記の構成物を確実に溶解及び完全に混合するために、マグネティックスターラーを高回転させることにより撹拌した上記水溶液に加える工程を含んでいる。この工程（ａ）は、従って、溶媒に溶解した溶質（生体適合性物質からなる物質）からなる中間溶液を生成する。

本発明に係る製造方法は、上記中間溶液を縮合することにより生体適合性物質の非晶質縮合物を生成し、非晶質型生体適合性物質を含む該縮合物を生成する工程（ｂ）を含む。

工程（ｂ）は、工程（ａ）の後であり、互いに別々の工程であることが好ましい。

要するに、工程（ａ）及び工程（ｂ）を続けて行うことにより、例えば、炭酸カルシウム又は硝酸カルシウムのような結晶性の初期生体適合性物質から非晶質の生体適合性物質が作られる。

縮合を行う工程（ｂ）は、非晶質縮合物を得るために上記中間溶液の沈殿操作を含むことが好ましい。縮合を行う工程（ｂ）は、生体適合性物質の沈殿を起こすために、上記中間溶液に酸及び／又は塩基を加えることを含む補足工程（ｂ’）を備えることが好ましい。言い換えると、生体適合性物質と溶媒の混合物の沈殿は、該混合物に酸（例えば、フッ化水素酸）又は塩基を加える工程（ｂ）により引き起こされ、酸又は塩基の型及び量は、工程（ａ）において得られた中間溶液の構成物の機能により選択される。縮合を行う工程（ｂ）は、熱のない状態、すなわち外気温、例えば、５０℃よりも大幅に低い温度で行われることが好ましい。縮合を行う工程（ｂ）は、従って、非晶質縮合物を、換言すると、好ましくは高い粘稠性のあるペースト型の非晶質性物質を生成する。単純且つ効率がよいため沈殿段階を用いることが好ましいが、必須ではなく、他の方法（例えば蒸発）によって縮合を行ってもよい。

工程（ｂ）の最後において、残留溶媒は、非晶質縮合物と共に存在する場合があり、すなわち、工程（ｂ）は、非晶質縮合物及び残留溶媒を生成する場合がある。従って、本発明に係る製造方法は、工程（ｂ）の最後において、縮合物とともに存在する残留溶媒を除去する（例えば、熱処理によって）ために工程（ｂ）の後に工程（ｈ）を優先的に含む。工程（ｈ）において、蒸発法により縮合物と共に存在する残留溶媒を除去するために、残留溶媒と非晶質縮合物との混合物は５０℃〜３００℃、好ましくは１００℃〜２００℃で熱せられる。

本発明に係る製造方法は、生体適合性物質と少なくとも生体適合性物質に対する核形成剤とを混合する工程（ｃ）を備える。言い換えると、工程（ｃ）は、生体適合性物質の結晶化反応を開始させるために、該生体適合性物質の物理化学的特性と特に適合する核形成剤と該生体適合性物質とが接触する状態に置く工程を含む。特に、生体適合性物質が炭酸カルシウム又は硝酸カルシウムを含む場合、核形成剤は、少なくとも１つの金属酸化物及び／又は非金属酸化物を含み、この場合、少なくとも、酸化チタン、酸化ジルコニウム及び／又は酸化ケイ素を含むことが好ましい。

上記のような金属酸化物及び／又は非金属酸化物を、主に、カルシウム（又はカルシウム誘導体）からなる生体適合性物質のために用いる核形成剤として用いることは、最終材料の結晶化度の正確且つ単純な制御が可能となるため、特に便利であり、また、該最終材料は、高い生体適合性を有するため、使用するのに非常に安全である。縮合物が有する生体適合性物質と核形成剤との良好で、均一で且つ一様な混合物の形成を可能にするために、核形成剤は、分散型、例えば、粉末又は液体型であることが好ましい。

工程（ｃ）は、下記に示すような効率的な結晶化の手法により、結晶化を開始する操作を備える。

核形成剤を加える工程を含む工程（ｃ）は、本発明に係る製造方法の別の段階において実行しても構わない。

例えば、核形成剤を加える工程を含む工程（ｃ）は、工程（ａ）の前に又は際中に、また、工程（ｂ）の沈殿操作よりも前に行っても有用であり、この場合、工程（ａ）の後に得られる中間溶液は核形成剤を含むこととなる。また、この場合、沈殿を行う工程（ｂ）は、溶媒、溶媒に溶解している生体適合性物質及び核形成剤を含む中間溶液に対して行われる。核形成剤を既に含む中間溶液の沈殿により、核形成剤を含む非晶質縮合物が生成される。

本発明の範囲内であるが、工程（ｃ）は、核形成剤を含む非晶質縮合物の生成を確保するために、工程（ｂ）の前に、すなわち、非晶質縮合物が得られる前に、行われてもよい。核形成剤を非晶質縮合物に直接に加える場合、残留溶媒を除去する工程（ｈ）の後に行うことが好ましい。

核形成剤を含む生体適合性物質の非晶質縮合物を生成し、該非晶質縮合物中には核形成剤を含む生体適合性物質がくまなく均一に分散していることが好ましい。

従って、工程（ｃ）の終了時において、非晶質縮合物は、縮合物の結晶化を引き起こすように設計された核形成剤を含むはずである。

工程（ｃ）は、工程（ｃ）の終了時において、非晶質縮合物が、該非晶質縮合物の重量の１％〜８０％の核形成剤を含むように行われることが好ましい。工程（ｃ）は、工程（ｃ）の終了時において、非晶質縮合物が、非晶質縮合物の重量の１０％〜６０％の核形成剤を含むことが確実になるように行われることが好ましい。また、１年〜５年の生体吸収期間を持つ準結晶材料を確保するためには、非晶質縮合物が、非晶質縮合物の重量の１０％〜４０％が好ましく、これは、特に、美容医学（例えば、骨の充填、頭及び顔の体積の増加又はしわの充填）におけるいくつかの処置に適する。

本発明に係る製造方法は、工程（ｄ）を備え、工程（ｄ）は、工程（ｂ）及び工程（ｃ）、さらに好ましくは残留溶媒を除去する工程（ｈ）の後に行い、工程（ｄ）は、少なくとも部分的に結晶化されている生体適合性材料を得るために、非晶質縮合物において生体適合性物質及び核形成剤により形成される擬混晶格子の発生を起こすための核形成剤の活性化操作を含む。

言い換えると、核形成剤の活性化操作を含む工程（ｄ）において、非晶質縮合物は、分散した核形成剤を含み、非晶質縮合物に分散する核形成剤からなる発芽核から始まる初期の非晶質縮合物の結晶成長につながる工程を経る。核形成剤の原子と生体適合性物質の原子とにより作られた骨格（擬結晶格子）の発生に相当する非晶質縮合物において起こる結晶化を確実にするために、生体適合性物質及び核形成剤の濃度は、互いに関連して選択され、上記骨格を形成するために互いに結合している上記原子は、同じ比率（混合格子）で存在する。

活性化を起こす工程（ｄ）は、初期は完全に非晶質であった縮合物において、隣接した核形成剤の結晶化及びこの結晶化の伝播を起こさせる。

工程（ｄ）は、初期の非晶質縮合物が少なくとも部分的に結晶化した生体適合性材料に転換するための、非晶質縮合物の結晶化に関する工程とみなされる。この結晶化現象は、工程（ｄ）の後に生体適合性材料を得ることを確保するために、特に前述のように、生体適合性物質の縮合物に形成された結晶格子への核形成剤の組み込みの結果として生じる。初期の生体適合性物質の結晶型は単純でなく、核形成剤を含む擬結晶格子の新しい材料である。もし本発明に係る製造方法が、リン酸カルシウム（又は炭酸カルシウム）を含む生体適合性物質を用いて行われるならば、工程（ｄ）の最後に得られる生体適合性材料は、リン酸カルシウム（又は炭酸カルシウム）でなく、カルシウムを含み、少なくとも部分的に結晶化し、核形成剤を含む擬結晶格子を構成する新しい物質を構成する。同様に、本発明に係る製造方法により生成した擬結晶格子は、核形成剤のみにより形成されたのではなく、核形成剤と生体適合性物質との組み合わせ（混合格子）により生成されている。この格子を生じた混合物の特性は、この擬結晶格子の性質の一部が要因であり、縮合物の擬結晶化の程度及び生体吸収性の程度を簡単に及び正確に操作させる。

工程（ｄ）は、工程（ｄ）の終了時に得られる生体適合性材料が部分的にのみ結晶化すること、すなわち、全体に結晶化（又は擬結晶化）構造が存在しないことを確保するように行われることが好ましい。言い換えると、最終生体適合性材料は、非晶質性の一方で結晶性（又は擬結晶性）の割合も残っており、結晶性の割合が該材料の結晶化度に相当し、どの場合においても１００％よりも低い。

しかし、本発明の範囲内であるが、核形成剤を活性化させる工程（ｄ）は、完全に結晶化（又は擬結晶化）した生体適合性材料を生成することを確保するように行われてもよい。

本発明は、特に、上記のようにして得られた非晶質材料の（擬）結晶化に基づくものであり、結晶化度は、ヒト又は動物の体内に１度埋め込んだ該材料の生体吸収の期間と直接に関連する（出願人により行われた研究において証明された）。本発明は、結晶化度の程度を制御する生体材料の生産をさせる。

本発明は、急速な生体吸収性（１年以下の吸収期間）、準持続性の生体吸収性（１〜２年の吸収期間）、長期の生体吸収性（２年以上の吸収期間）又は非常に長期の生体吸収性（５年以上の吸収期間）等を持つ材料を得られる非常に簡便な方法を提供する。

本発明が優先的に目的とする適用、すなわち１年〜３年の相対的に長期の吸収期間を必要とするしわの充填及び組織体積の増加への適用における必要性に応じるために、工程（ｄ）は、工程（ｄ）の終了時において結晶化度が１０％〜８０％、好ましくは３０％〜６０％である生体適合性材料を生成することを確保するように行われることが好ましい。また、このような結晶化度は、骨の充填を行うのに特に適している。

独立的に、本発明はまた、部分的に結晶化した生体適合性材料を生産するための非晶質縮合物における部分的な結晶化に関する工程を含むヒト又は動物の体内へ埋め込む生体適合性材料の製造方法に関する。

工程（ｄ）は、１２ヶ月〜１８ヶ月、好ましくは１５ヶ月から１８ヶ月の生体吸収期間に相当する結晶化度を持つ生体適合性材料を工程（ｄ）の終了時に得られることを確保するように行われることが好ましい。このような材料は、しわの充填及び／又は組織体積の増加に特に適している。

結晶化を開始させる２つの工程（核形成剤の添加と、それに続く核形成剤の活性化）は、結晶化の正確な制御が可能であり、また、効率的且つ急速な結晶化をさせ、さらに、最終結晶化度及び材料の生体吸収期間の良好な制御をさせ、この発明自体も独立に構成される。言い換えると、本発明は、前述の他の特徴とは独立して、ヒト又は動物の体内に埋め込む生体適合性材料の製造方法に関し、該製造方法は、一方は生体適合性物質の縮合物と核形成剤の混合過程と、もう一方では、生体適合性物質の結晶化を引き起こすための核形成剤の活性化工程を構成し、少なくとも部分的に結晶化、好ましくは部分的にのみ結晶化している生体適合性材料を生成する。

活性化操作を含む工程（ｄ）は、核形成剤を含む非晶質縮合物の加熱処理を備える。言い換えると、本発明の特に有利な変形例は、１つ又はそれ以上の核形成剤、好ましくは金属酸化物を非晶質縮合物に加え、縮合物と核形成剤との混合物を熱処理することにより、結晶化をさせる。例えば、活性化の工程（ｄ）は、３５℃〜１０００℃、好ましくは３００℃〜９００℃の温度で行う核形成剤を含む非晶質縮合物の熱処理を含む。

この有利な実施例において、工程（ｃ）の最後に得られる生体適合性材料の結晶化度は、核形成剤の濃度に依存し、さらに核形成剤を含む縮合物において、結晶化の発生及び伝播をさせる活性化のための熱処理の温度及び時間に依存する。

本発明に係るこの好ましい実施例を用いることは、適する核形成剤の量及び適する活性化温度の選択により得られる最終材料の結晶化度及び生体吸収度の正確な制御が簡便となる。

例えば、カルシウムを含む非晶質縮合物において、金属酸化物を含む核形成剤が縮合物の重量の１０％〜２０％含まれている場合、３００℃〜７００℃で熱処理をすると、３０％〜５０％の結晶化度を有する生体材料が得られる。

同一の縮合物において、重量の３０％〜４０％の核形成剤が含まれている場合、３００℃〜７００℃で熱処理すると５０％以上の結晶化度を有する生体材料が得られる。

本発明は、物質が初期に完全な結晶性であるという事実にもかかわらず、物質の結晶化度の制御をさせる特に有利な方法を提供する。初期の結晶化物質は、工程（ａ）及び工程（ｂ）によって非晶質物質となり、その後、工程（ｃ）及び工程（ｄ）による制御された方法により再結晶化が成される。本発明は、本発明自体及び独立した手法の両方において、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料の製造方法に関し、該製造方法は、一方で、中間非晶質物質を生成するために初期の結晶性の生体適合性物質が非晶質にされる工程（溶解及び分離によって行うことが好ましいが、例えば、非常に低温の処理又は超音速の投射のような他の方法が用いられてもよい）を有し、他方で、部分的に結晶化された生体適合性材料を生じる非晶質中間物質の結晶化を含む工程を有する。結晶化を行う工程は、好ましくは、核形成剤の添加及び熱処理による核形成剤の活性化より行われる工程である。

前述のように、本発明に係る製造方法は、少なくとも１つの生理活性物質（すなわち、少なくとも１つの有益な生理的過程を活性化できる物質）を組み入れる操作を有する工程（ｉ）を含むことが好ましく、これは、工程（ｄ）の最後に得られる生体適合性材料が生理活性物質を含むことを確保するためである。

特に、本発明は独立的に、ヒト又は動物の体内に埋め込む生体適合性材料の製造方法に関し、また、溶媒に少なくとも１つの生体適合性物質を分散させ、中間溶液を生成する工程（ａ）と、該中間溶液を縮合（好ましくは、沈殿操作を経る）することにより、生体適合性物質の非晶質縮合物を生成する工程（ｂ）と、少なくとも生体適合性物質に対する核形成剤と生体適合性物質を混合する工程（ｃ）と、部分的に結晶化された生体適合性材料を得るために、生体適合性物質と核形成剤とにより形成した擬混晶格子を非晶質縮合物において発生させる引き金となる核形成剤の活性化を起こす工程（ｄ）と、工程（ｄ）の終了時に得られた生体適合性材料が生理活性物質を含むように、少なくとも１つの生理活性物質を組み入れる工程（ｉ）とを備える。

生理活性物質は、セレン、銅、亜鉛及びストロンチウムのうちの１つ又はそれ以上を含むことが好ましい。

例えば、本発明に係る製造方法を用いて得られた生体適合性材料を骨に埋め込むことを目的とした場合、ストロンチウムを生体適合性材料に組み入れることが好ましく、これは、ストロンチウムは骨芽細胞の増殖を支持しそれにより骨の充填が強化されるためである。例えば、本発明に係る製造方法から得られた生体適合性材料をしわの充填のように皮下に埋め込むことを目的とした場合、セレン、銅及び亜鉛を該材料に組み入れると有益であり、これは、上記の元素が繊維芽細胞の細胞活性及び天然のコラーゲンの生成を促進し、それにより組織が充填されるためである。

生理活性物質を組み入れる工程（ｉ）は、遅くとも工程（ｄ）中までに行われている方が良く、また、好ましくは工程（ｄ）の前に行うのが良い。この好ましい実施例を用いると、生理活性物質を含む非晶質縮合物において結晶化が起こることにより、工程（ｄ）の終了時には生理活性物質を有し、結晶格子を含む材料が生成される。この好ましく且つ有利な実施例を有する本発明は、生理活性成分を閉じこめ、均一に分散させたマトリックスを構成する生体材料の生産をさせる。埋め込み後において、この材料は、生体吸収期間の間、生理活性物質を制御し徐々に且つ持続的に放出でき、これにより最適な有効性を示す。結論として、マトリックスの特性によって作用の持続時間及び迅速性が決定される上記材料は、治療させる患者の細胞と生理活性物質とを接触させる。また、この材料の吸収速度及び生理活性物質を形成する微量元素の生体利用度は、材料の結晶化度（全量に対する結晶相の量の比）によって決定し、周辺組織による組み込みの程度は、材料の空隙率（結晶格子に存在する間隙の数及び大きさ）によって決定する。

ここで、例えば、生理活性物質と工程（ｄ）の終了時に得られる材料とを単純に混合するように、工程（ｄ）の後に工程（ｉ）を行うことは可能であり、これは本発明の範囲内である。

本発明に係る製造方法において、工程（ｄ）の最後に得られる生体適合性材料が治療物質を含むことを確保するために、工程（ｉ）を含むこととは別に、少なくとも１つの治療物質を組み入れる工程（ｊ）を含むことは有利である。

治療物質とは、本文において、ヒト若しくは動物の疾患のうちの１種類以上に関して治療能又は予防能があること、ヒト若しくは動物の器質的機能のうちの１種類以上を回復、矯正若しくは改変できること、又は、実施すべき治療のために医学的又は獣医学的診断をさせることといった特徴を有する物質又は活性医薬を意味する。

用いられる治療物質は、化学療法剤、鎮痛剤及び抗生物質のうちの１つ又はそれ以上を含むことが好ましい。

例えば、本発明に係る製造方法を用いて得られた生体適合性材料を腫瘍転移により腫瘍が浸潤した骨に埋め込むことを目的とした場合、上記生体適合性材料は、化学療法剤及び鎮痛剤を含んでいると有益である。この材料は、骨の強化及び補強といった力学的効果だけでなく、治療的効果も果たす（腫瘍転移及びそれに随伴する痛みの治療）。

特別な実施例として、治療物質を組み入れる工程（ｊ）は、工程（ｄ）よりも後に行われるのではなく、工程（ｄ）よりも前に行われることが好ましい。この実施例において、工程（ｄ）の終了時に治療物質を有している擬結晶格子を含む材料が得られることを確保するために、治療物質を含む非晶質縮合物において結晶化を起こす。この場合に、本発明は、マトリックスの中に閉じこめられ且つくまなく均一に分散した治療物質を含む生体材料を生成させる。

別の好ましい実施例としては、工程（ｊ）は、工程（ｄ）の後に、すなわち結晶化工程の後に実施される。この場合、工程（ｊ）は、例えば、溶液を加圧することにより、工程（ｄ）において得られた材料に浸透させる方法を行ってもよい。この浸透工程により、材料の孔内へ治療物質を浸透される。

本発明において、工程（ｄ）の終了時に得られる材料を含むマトリックス内の治療物質は分散しており、また、治療物質はマトリックスと弱く結合（非共有結合）しているため、治療物質の放出が促進される。本発明により得られた材料は、埋め込み後において、生体吸収期間の間、制御され、徐々に且つ持続的に治療物質を放出することができ、それによって、治療物質の最適な有効性を確保する。要するに、この材料は、治療が必要な患者の細胞と活性薬理物質との接触を確保し、活性薬理物質は、マトリックスの特性によってその作用の持続期間及び迅速性が決定される。この材料の吸収比及び生理活性物質を形成する微量元素の生体利用度は、材料の結晶化度（全量に対する結晶相の量比）によって決定し、また、隣接する組織による取り込みの程度は空隙率（結晶格子に存在する間隙の数及び大きさ）によって決定される。本発明は、医薬物質の放出速度及び放出期間の制御を提供し、それによって、薬剤の大量放出を避けられる。さらに、使用される充填材料による発熱反応が発生せず、この充填操作が重合反応に依存しないため、凝固反応及び粘性率を制御することができる。

本発明の付加的な実施例として、工程（ｃ）及び工程（ｄ）に進まずに、工程（ｂ）において得られた縮合物に治療物質を混合することが可能である。

本発明に係る製造方法は、活性化の工程（ｄ）において得られた生体適合性材料の微粉砕操作を含む工程（ｅ）を有し、該工程（ｅ）により生体適合性粉末が得られる。この粉末の粒径が、肉眼で見えるレベル、顕微鏡レベル又はそれより小さいナノサイズであるのかは、生体適合性粉末の最終的な使用目的に基づく。本発明に係る製造方法は、生体適合性粉末を好ましくはフリット状及び／又は緻密にする製剤化を含む工程（ｆ）を有する。例えば、工程（ｄ）において得られた部分的に結晶化した生体材料を微粉砕した後に、この粉末を９００℃以上の状態で緻密化及びフリット状にすることにより、外傷又は整形手術における修復（整形）外科的処置用に連続して切断し又は形づくられたブロック状の材料が得られる。

また、フリット状にする代わりに、例えば、骨腫瘍（椎骨形成）に用いることができる骨充填剤を得るために、生体適合性粉末をポリマー又は無機化合物と混合することができる。

また、充填を行うため及び／又は柔らかい組織を増やすために、生体適合性材料を注射器によって皮下に注入させるのに適したベクターと生体適合性粉末とを混合することができる。この場合、本発明に係る製造方法は、注入ベクターに生体適合性粉末を懸濁する工程（ｇ）を含み、また、該工程（ｇ）により注射剤を生成する。例えば、注入ベクターは、ヒアルロン酸溶液を含んでもよい。例えば、工程（ｅ）において得られたカルシウムを含む粉末は、溶液（例えば、ヒアルロン酸溶液）又はゲル（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グリセリン及び水を含むゲル）と混合してもよく、それによって、患者の体内に製品を注射器により簡単に導入することができる。

本発明は、例えば、組織体積を増やす又は充填する（しわに製品を充填するように）ために形成されたヒト又は動物の体内に注入できる生体適合性材料の製造方法に関し、また、この製造方法は、例えば吸収性生体適合性材料の粘稠性溶液を含む注入ベクターの生成を備える工程と、部分的に結晶化された生体適合性材料（例えば、結晶化度が５％〜８０％、好ましくは１０％〜６０％）を、例えば、上記の工程により粉末にする操作を含む工程と、上記粉末と注入ベクターとの懸濁液を生成するために、上記粉末を注入ベクターと混合する工程とを備える。

粉末の結晶化度は、生体吸収期間が１２ヶ月〜１８ヶ月、好ましくは１５ヶ月となる程度に調節することが好ましい。粉末は、径が５μｍ〜３００μｍ、好ましくは１０μｍ〜２００μｍの粒子から形成されることが好ましい。

本発明は、少なくとも部分的に結晶化され、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができ、また、生体適合性物質の非晶質縮合物及び該非晶質縮合物と混合するための核形成剤を含み、生体適合性物質及び核形成剤により形成された縮合物において発生する擬混晶格子を有する生体適合性材料自体に関する。好ましくは、上記のように、生体適合性物質は主にカルシウム及び／又は少なくとも１つのカルシウム誘導体を構成し、核形成剤は少なくとも１つの金属酸化物を含むことが好ましい。

ヒト又は動物の体内に埋め込む生体適合性材料は、部分的にのみ結晶化していることが好ましく、上記本発明に係る製造方法によって得られることが好ましい。

本発明は、特に、本発明に係る製造方法により得られる埋め込み型生体適合性材料に関し、好ましくは該生体適合性材料が部分的結晶性であり、該生体適合性材料は、骨の充填、歯科手術、神経系手術、整形手術、泌尿器手術（膀胱尿管逆流症及び女性の尿失禁）、組織の放射性標識、声帯の修復、頭部又は顔部体積の増加、美容手術特に、皮膚のしわ及び溝の充填並びに眼科手術のうちの１つ又はそれ以外の適用のために用いられるように設計された特別に適応された物理化学的特性を有する。また、上記に示した適用に制限されない。

本発明は、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料自体に関し、該生体適合性材料は、好ましくは本発明に係る製造方法により得られた部分的結晶性粉末を含み、該粉末は、組織の充填及び／又は組織体積の増加のために、注入可能な複合体を形成するための注入ベクターに分散されている。

例えば、しわの充填及び／又は組織体積の増加を目的とした注入可能の化合物の場合、本発明に係る製造方法により得られた粉末の結晶化度は、該粉末の生体吸収期間（体内における生体分解能）が１２ヶ月〜１８ヶ月、好ましくは１５ヶ月〜１８ヶ月となるように選択されるとよい。

特に、本発明は、組織の体積の増加及び／又は充填のための生体適合性材料自体に関し、該生体適合性材料は、形状（固形物、液体、ペースト、粉末）にかかわらず部分的結晶性である。生体適合性材料の結晶化度は、５％〜８０％、好ましくは、１０％〜６０％が良い。この結晶化度は、該材料が１２ヶ月〜１８ヶ月、好ましくは１５ヶ月の生体吸収期間を持つことを確保するために選択される。この生体吸収期間は、有意な期間中に可塑性及び／又は機能上の効果を提供し、適切な期間内に材料の生体分解を終了することを確保し、また、患者が自分の体内に永久に材料が埋め込まれたままになるというような正しい又は誤った恐怖をもつため、とにかく２年間といった適切な期間が、患者に安全と解釈させる。

本発明は、例えば、体積の増加及び／又は組織の充填（例えば、しわに製品を充填する）を行うために形成されたヒト又は動物の体内に注入できる生体適合性材料自体に特に関する。また、該生体適合性材料は、例えば、吸収性生体適合性物質の粘稠性溶液を含む注入ベクター及び上記の工程を用いて得られた部分的に結晶化した生体適合性材料の粉末（結晶化度が、例えば５％〜８０％、好ましくは１０％〜６０％がよい）を備え、また、上記粉末が注入ベクターに懸濁されることを確保するために、上記注入ベクターと上記粉末とを混合する。粉末の結晶化度は、該粉末の生体吸収期間が１２ヶ月〜１８ヶ月、好ましくは１５ヶ月になるように決定される。粉末は、径が５μｍ〜３００μｍ、好ましくは１０μｍ〜２００μｍの粒子によって構成されるのがよい。

下記の実施例は、例示の目的で単に提供しただけであり、これに限られず、発明のより詳細な説明を提供する。

＜実施例１＞
工程（ａ）：
溶媒は、水とアルコールにより調製される（４モルの水と１モルのアルコール）。生体適合性物質は、硝酸カルシウム、塩化マグネシウム、炭酸カリウム及び塩化ナトリウムにより調製される。

工程（ｃ）は、工程（ａ）の際中に行われる、すなわち、上記の生体適合性物質にテトラエチルケイ素（テトラエチルオクトケイ酸）からなる核形成剤を加える。

工程（ｃ）の終了時に、下記を有する粉末が得られる。

硝酸カルシウム：５５重量％
塩化マグネシウム：１０重量％
炭酸カリウム：２．５重量％
塩化ナトリウム：２．５重量％
テトラエチルオクトケイ酸：３０重量％
溶媒（エチルアルコール水溶液）は容器に入れ、マグネティックスターラーを用いて渦を発生させ続ける。

上記工程（ｃ）により得られた粉末は、撹拌しながら溶媒内に分散させ、溶媒に粉末を溶解させる。

上記工程により、中間溶液が得られる。

工程（ｂ）：
中間溶液の沈殿を得るのに十分な量の中間溶液にリン酸を加える（補足工程（ｂ’））ことにより、残留溶媒と共に非晶質縮合物が得られる。

工程（ｈ）：
残留溶媒を１５０℃の熱処理により除去する（残留溶媒の蒸発）。

従って、工程（ｈ）の終わりに、非晶質縮合物のみが残る。図１のグラフは、Ｘ線回折によって決定した非晶質縮合物の構造を示すスペクトルである。

工程（ｄ）：
縮合物の部分的な結晶化を起こすために、縮合物に対して３５０℃〜４５０℃で熱処理を約１時間行う。

これにより、約５０％の結晶化度を有する埋め込み型生体適合性材料が産生される。

産生した埋め込み型生体適合性材料の構造のＸ線回折の結果を図２のグラフに示し、また、このグラフは、参考のために皮質骨のスペクトルカーブ及びサンゴのスペクトルカーブも記載している。図２のグラフに示す本発明に係る材料のスペクトルカーブは、サンゴとは対照的に天然骨のスペクトルカーブと非常に近接している。本発明に係る製造方法による生体適合性材料と天然骨との構造の近接は、工程（ｃ）及び工程（ｄ）により得られることを、図１と図２との比較により示される。

本発明に係る材料の分子構造と天然骨の分子構造との近接は、骨病変に対し、急速で、頑丈な、耐久性のある補強を確保する。

＜実施例２＞
実施例２は、実施例１と同一の方法に従うが、以下の２点が異なる。

１）工程（ａ）において、工程（ｃ）の後の粉末は、以下を有する
硝酸カルシウム：４５重量％
塩化マグネシウム：１０重量％
炭酸カリウム：２．５重量％
塩化ナトリウム：２．５重量％
テトラエチルオクトケイ酸：４５重量％
２）工程（ｄ）において、縮合物の部分的結晶化を起こすために、縮合物に対して７５０℃の熱処理を約２時間行う。これにより、結晶化度が約７５％の埋め込み型生体適合性材料を生成する。

＜実施例３＞
実施例３は、実施例１と同一の方法に従うが、以下の２点が異なる。

１）工程（ａ）において、工程（ｃ）の終わりに得られる粉末は、以下の構成を有する
硝酸カルシウム：４５重量％
塩化マグネシウム：５重量％
炭酸カリウム：２．５重量％
塩化ナトリウム：２．５重量％
テトラエチルオクトケイ酸：４５重量％
２）工程（ｄ）において、縮合物の部分的結晶化を起こすために、縮合物に対して８５０℃の熱処理を約２時間行う。これにより、結晶化度が約９０％の埋め込み型生体適合性材料を生成する。

＜実施例４＞
上記の実施例１〜３により得られた埋め込み型生体適合性材料は、例えば、粒径が５μｍ〜２００μｍの微細な粉末状に縮小される。この粉末は、注入ベクターとして形成されるヒアルロン酸の粘稠性溶液に懸濁される。これにより、可塑的及び美容的手術（組織充填及び／又は体積の増加）に用いることを目的とした注射剤が生成される。

＜実施例５＞
上記の実施例１〜３により得られた埋め込み型生体適合性材料は、例えば、粒径が５μｍ〜２００μｍの微細な粉末状に縮小させる。この微細な粒子は、非動物由来のヒアルロン酸溶液に２４時間浸される。粒子は、個々にヒアルロン酸コーティングがなされる。ヒアルロン酸コーティングがなされた粒子は、乾燥され、凍結乾燥され、約４０００ｂａｒの圧力下において緻密にされる。これにより、整形及び歯科矯正の手術に用いることを目的とした材料が生成される。

本発明の産業上の利用は、治療的、美容的及び／又は外科的の適応のため、特に、組織の体積増加及び充填のためにヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料の製造及び使用に関する。

非晶質縮合物のＸ線回折により得られたスペクトルを示す。 本発明の製造方法を用いて、図１に示した非晶質縮合物から作られた材料のＸ線回折により得られたスペクトルを示す。また、参考として自然骨及びサンゴのスペクトルも示す。

Claims (45)

1. ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料の製造方法であって、
   溶媒に少なくとも１つの生体適合性物質を分散させることにより、中間溶液を生成することを含む工程（ａ）と、
   前記中間溶液の縮合により、前記生体適合性物質の非晶質縮合物を生成することを含む工程（ｂ）と、
   前記生体適合性物質に対する少なくとも１つの核形成剤と前記生体適合性物質とを混合する工程（ｃ）と、
   前記生体適合性物質及び前記核形成剤により形成される擬混晶格子を前記非晶質縮合物内で発生させる核形成剤を活性化することにより、少なくとも部分的に結晶化された生体適合性材料を得る工程（ｄ）とを備える生体適合性材料の製造方法。
2. 前記工程（ｂ）は、前記非晶質縮合物を得るために前記中間溶液を沈殿させることを含む縮合反応を含むことを特徴とする請求項１に記載の生体適合性材料の製造方法。
3. 前記工程（ｄ）において得られた前記生体適合性材料が治療物質を含むように、少なくとも１つの前記治療物質を組み入れることを含む工程（ｊ）を備えることを特徴とする請求項１又は２に記載の生体適合性材料の製造方法。
4. 前記工程（ｊ）における前記治療物質の組み入れは、前記工程（ｄ）よりも前に行われることを特徴とする請求項３に記載の生体適合性材料の製造方法。
5. 前記治療物質は、化学療法剤、鎮痛剤及び抗生物質のうちいずれか１つ又はそれ以上を含むことを特徴とする請求項３又は４に記載の生体適合性材料の製造方法。
6. 前記工程（ａ）において用いられた前記溶媒は、アルコールを含むことを特徴とする請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
7. 前記工程（ａ）において用いられた前記溶媒は、エチルアルコール及び／又はメチルアルコールを含むことを特徴とする請求項６に記載の生体適合性材料の製造方法。
8. 前記溶媒は、水溶性であることを特徴とする請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
9. 前記溶媒は、エチル及び／又はメチル培地を含む水溶液からなることを特徴とする請求項７又は８に記載の生体適合性材料の製造方法。
10. 前記工程（ａ）は、前記生体適合性物質が均一に分散するように前記溶媒を撹拌する補足工程（ａ’）を含むことを特徴とする請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
11. 前記補足工程（ａ’）における撹拌は、前記溶媒に渦を発生させることを特徴とする請求項１０に記載の生体適合性材料の製造方法。
12. 前記工程（ａ）において用いられた前記生体適合性物質は、少なくともカルシウム及び／又は少なくとも１つのカルシウム誘導体を含むことを特徴とする請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
13. 前記生体適合性物質は、主にカルシウム及び／又は少なくとも１つのカルシウム誘導体からなることを特徴とする請求項１２に記載の生体適合性材料の製造方法。
14. 前記生体適合性物質は、主に炭酸カルシウム及び／又は硝酸カルシウムからなることを特徴とする請求項１３に記載の生体適合性材料の製造方法。
15. 前記工程（ｃ）は、前記中間溶液が前記核形成剤を含むように、前記工程（ａ）の前に又は前記工程（ａ）の際中に行われることを特徴とする請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
16. 前記工程（ｃ）は、前記非晶質縮合物が前記核形成剤を含むように、前記工程（ｂ）の後に行われることを特徴とする請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
17. 前記工程（ｃ）は、前記非晶質縮合物に重量の１０％〜６０％の前記核形成剤を含ませるように行われることを特徴とする請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
18. 前記核形成剤は、少なくとも１つの金属酸化物を含むことを特徴とする請求項１〜１７のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
19. 前記核形成剤は、少なくとも１つの非金属酸化物を含むことを特徴とする請求項１〜１８のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
20. 前記核形成剤は、少なくとも酸化チタン及び／又は酸化ジルコニウム及び／又は酸化ケイ素を含むことを特徴とする請求項１８又は１９に記載の生体適合性材料の製造方法。
21. 前記工程（ｄ）は、前記核形成剤を含む前記非晶質縮合物の熱処理を含む前記活性化を含むことを特徴とする請求項１〜２０のうちいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
22. 前記工程（ｄ）において、前記核形成剤を含む前記非晶質縮合物の前記活性化における前記熱処理は、３５℃〜１０００℃で行われることを特徴とする請求項２１に記載の生体適合性材料の製造方法。
23. 前記工程（ｄ）において、前記核形成剤を含む前記非晶質縮合物の前記活性化における前記熱処理は、３００℃〜９００℃で行われることを特徴とする請求項２２に記載の生体適合性材料の製造方法。
24. 前記工程（ａ）において、前記溶媒に分散させるための前記生体適合性物質は、粗結晶であることを特徴とする請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
25. 前記工程（ｄ）は、前記工程（ｄ）において得られる前記生体適合性材料が部分的にのみ結晶化されるように行われることを特徴とする請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
26. 前記工程（ｄ）は、前記工程（ｄ）において得られる前記生体適合性材料が１０％〜８０％、また、好ましくは３０％〜６０％の結晶化度を有するように行われることを特徴とする請求項２５に記載の生体適合性材料の製造方法。
27. 前記工程（ｄ）は、前記工程（ｄ）の終了時に得られる前記生体適合性材料が、１２ヶ月〜１８ヶ月、好ましくは１５ヶ月〜１８ヶ月の生体吸収期間に対応する結晶化度を有することを特徴とする請求項２５又は２６に記載の生体適合性材料の製造方法。
28. 前記工程（ｄ）は、前記工程（ｂ）の後に行われることを特徴とする請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
29. 前記工程（ｄ）の終了時に得られる前記生体適合性材料は、リン酸カルシウムを含まないことを特徴とする請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
30. 前記工程（ｄ）において得られた前記生体適合性材料を微粉砕することにより、生体適合性粉末を生産することを含む工程（ｅ）を含むことを特徴とする請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
31. 前記生体適合性粉末の、好ましくはフリット状及び／又は緻密である製剤設計を含む工程（ｆ）を含むことを特徴とする請求項３０に記載の生体適合性材料の製造方法。
32. 前記生体適合性粉末を注入ベクターに懸濁する工程（ｇ）を含み、
    前記工程（ｇ）は、注射剤を生成することを特徴とする請求項３０に記載の生体適合性材料の製造方法。
33. 前記注入ベクターは、ヒアルロン酸溶液を含むことを特徴とする請求項３２に記載の生体適合性材料の製造方法。
34. 前記工程（ｂ）における前記縮合は、前記生体適合性物質を沈殿させるために、前記中間溶液に酸又は塩基を加えることを含む補足工程（ｂ’）を含むことを特徴とする請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
35. 前記工程（ｂ）に引き続いて、前記工程（ｂ）の後に前記縮合物と共に存在する残留溶媒を例えば熱処理により除去することを含む工程（ｈ）を備えることを特徴とする請求項１〜３４のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
36. 少なくとも１つの生理活性物質を組み入れることを含む工程（ｉ）を備え、
    前記工程（ｄ）の終了時に得られる前記生体適合性材料は、前記生理活性物質を含むことを特徴とする請求項１〜３５のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
37. 遅くとも前記工程（ｄ）中までに、前記生理活性物質の組み入れる操作を含む工程（ｉ）を備えることを特徴とする請求項３６に記載の生体適合性材料の製造方法。
38. 前記生理活性物質は、セレン、銅、亜鉛及びストロンチウムのうちの１つ又はそれ以上を含むことを特徴とする請求項３６又は３７に記載の生体適合性材料の製造方法。
39. 皮膚におけるしわ及び溝の充填、
    鼻形成術後の欠陥の治療、
    唇の再構築、
    頭部又は顔部の体積の増加、
    人中の再構築、
    骨の充填、
    歯科矯正手術、
    脳神経形手術、
    整形手術、
    泌尿器科手術、
    眼科手術、
    声帯麻痺、
    生物組織の放射標識、及び
    Ｇスポット疾患の治療のうちの１つに用いることを目的とすることを特徴とする請求項１〜３８のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料の製造方法。
40. 少なくとも部分的に結晶化されており、ヒト又は動物の体内に埋め込むことができる生体適合性材料であって、
    生体適合性物質の非晶質縮合物と、
    前記非晶質縮合物において前記生体適合性物質と混合される生体適合性物質用の核形成剤とを備えており、
    前記非晶質縮合物内では、前記生体適合性物質及び前記核形成剤により形成される擬混晶格子が発生している、ことを特徴とする生体適合性材料。
41. 前記生体適合性物質は、主にカルシウム及び／又は少なくとも１つのカルシウム誘導体からなることを特徴とする請求項４０に記載の生体適合性材料。
42. 前記核形成剤は、少なくとも１つの金属酸化物を含むことを特徴とする請求項４０又は４１に記載の生体適合性材料。
43. 請求項１〜３８のうちのいずれか１項に記載の製造方法により得られることを特徴とする請求項４０〜４２のうちのいずれか１項に記載の生体適合性材料。
44. 請求項１〜３９のうちのいずれか１項に記載の製造方法により得られる部分的に結晶化された粉末を含み、
    前記粉末は、組織充填及び／又は組織体積の増加用の前記粉末を含む注射剤を形成するために、注入ベクターに分散していることを特徴とする生体適合性材料。
45. 前記粉末は、請求項１〜３８のうちのいずれか１項に記載の製造方法により得られることを特徴とする請求項４４に記載の生体適合性材料。

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