CN116615261A - 使用交联剂和多元醇交联的交联透明质酸水凝胶和包含它的填充剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种交联透明质酸水凝胶,其中使用交联剂和多元醇来降低交联期间的毒性,从而增强安全性并同时提高在体内的持久性,并且本发明还提供了包含所述交联透明质酸水凝胶的填充组合物。
Description
技术领域
本发明涉及使用多元醇和交联剂交联的透明质酸水凝胶和包含它的填充剂。
背景技术
被开发用于皱纹改善的填充剂广泛使用透明质酸这种具有高生物相容性的天然聚合物。为了增加透明质酸在体内的持续时间,目前已将使用各种不同交联剂交联的透明质酸水凝胶用于填充剂。然而,由于所述交联剂通常具有高毒性,因此存在着难以大量使用的缺点。此外,当尽管形成了交联水凝胶但交联率低时,存在着被透明质酸酶或活性氧物质(自由基)快速分解的缺点,因此难以提高在体内的稳定性和持久性两者。
发明内容
技术问题
作为为了解决如上所述的现有技术问题而进行的反复研究的结果,本发明人确认了当使用多元醇例如糖醇与常规使用的交联剂一起将透明质酸交联时,出色地改善了对透明质酸酶、活性氧物质(自由基)和/或热的稳定性,并且由于使用的交联剂量少而使毒性显著降低,因此可以制备具有高生物相容性的填充剂,从而完成本发明。
因此,本发明的目的是提供在交联期间降低毒性以在体内具有高安全性和高持久性的交联透明质酸水凝胶,以及包含它的填充剂。
技术解决方案
根据本发明的一个方面,提供了一种交联透明质酸水凝胶,所述交联透明质酸水凝胶包含透明质酸或其盐、交联剂和多元醇,其中所述透明质酸或其盐与所述交联剂和多元醇交联,还提供了一种包含所述交联透明质酸水凝胶的填充剂。
根据本发明的一个方面,所述填充剂用于软组织注射,例如用于皮肤注射,并且所述填充剂可以因填充性质而使用,例如填充剂用途,例如生物组织的填充、填充皱纹的皱纹改善、面部重塑或轮廓校正或软组织的体积修复或增加。
根据本发明的一个方面,所述多元醇可以是糖醇。
根据本发明的一个方面,可以提供一种所述交联透明质酸水凝胶的制备方法,所述方法包括将透明质酸或其盐与多元醇混合,并将交联剂和碱水溶液的混合溶液添加到所述透明质酸或其盐和多元醇的混合物中并使其反应。
根据本发明的一个方面,提供了一种预装填注射器,其装填有包含所述交联透明质酸的填充剂。
有利效果
由于根据本发明的交联透明质酸水凝胶使用交联剂和多元醇,因此对体内的透明质酸酶、活性氧物质和储存温度的抗性提高。因此,包含这种交联透明质酸水凝胶的填充剂在储存期间具有提高的稳定性和降低的毒性,从而表现出高安全性并在体内具有出色的持久性,因此软组织修复或体积增大和皱纹改善效果出色。
附图说明
图1是根据本发明的实施例1-1的使用交联剂和甘露糖醇交联的交联透明质酸水凝胶的体外酶抗性结果与比较例2至4比较的图。
图2是根据本发明的实施例1-1的使用交联剂和甘露糖醇交联的交联透明质酸水凝胶的体外自由基抗性结果与比较例2至4比较的图。
图3是根据本发明的实施例1-1的使用交联剂和甘露糖醇交联的交联透明质酸水凝胶的体外热抗性结果与比较例2至4比较的图。
图4是根据本发明的实施例1-1的使用交联剂和甘露糖醇交联的交联透明质酸水凝胶的体内生物相容性测试结果与比较例2至4比较的图。
具体实施方式
在下文中将详细描述本发明。
本发明的交联透明质酸水凝胶中包含的透明质酸(在后文中也被称为“HA”)是一种生物聚合物物质,其中由N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的二糖重复单元(二糖单元)被线性连接,丰富地存在于眼的玻璃体液、关节的滑液、鸡冠等中,并具有出色的生物相容性,因此它被广泛用于医学治疗和医疗装置或美容用途,例如眼科手术助剂、关节黏性补充、药物递送材料、滴眼液、皱纹改善剂等。
具体来说,根据本发明的透明质酸水凝胶中包含的透明质酸可以是指透明质酸或透明质酸的盐。透明质酸的盐包括例如所有有机盐例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴和透明质酸四丁基铵,但不限于此。
在本发明中,用于交联反应的透明质酸的重均分子量可以是1,000,000Da或更高、1,500,000Da或更高、2,000,000Da或更高、2,300,000Da或更高或2,500,000Da或更高,例如它是1,000,000至1,500,000Da、1,000,000至2,000,000Da、1,000,000至3,000,000Da、1,000,000至4,000,000Da、1,500,000至2,000,000Da、1,500,000至3,000,000Da、1,500,000至4,000,000Da、2,000,000至4,000,000Da、2,300,000至4,000,000Da、2,000,000至3,700,000Da、2,200,000至3,700,000Da或2,500,000至3,500,000Da。
根据本发明的交联透明质酸水凝胶的特征在于所述透明质酸或其盐使用交联剂和多元醇来交联。
本发明中使用的术语“交联”是指将独立的聚合物分子或单体链结合成更稳定的结构例如凝胶的分子间键。因此,交联聚合物具有将至少一个独立的聚合物分子连接到另一个聚合物分子的至少一个分子间键。
根据本发明的交联透明质酸水凝胶的特征在于所述透明质酸或其盐使用交联剂和多元醇来交联,不同于仅用交联剂交联的常规透明质酸水凝胶。
术语“交联剂”是指能够诱导透明质酸链之间的交联的任何化合物,并且在本发明中可以不受限制地使用可以交联透明质酸或其盐的交联剂,并且例如它是可变的,例如作为包含两个或更多个环氧基官能团的化合物。作为交联剂的优选实例,可以包括内源性多胺、醛、碳二亚胺、二乙烯砜作为非环氧交联剂。此外,环氧交联剂可以包括丁二醇二缩水甘油醚(1,4-丁二醇二缩水甘油醚:BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)、己二醇二缩水甘油醚(1,6-己二醇二缩水甘油醚)、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、双环氧丙氧基乙烯(1,2-(双(2,3-环氧丙氧基)乙烯)、季戊四醇聚缩水甘油醚和山梨糖醇聚缩水甘油醚等,其中基于二环氧化物的1,4-丁二醇二缩水甘油醚因低毒性而是特别优选的。
与所述交联剂一起使透明质酸或其可接受的盐交联的多元醇与所述交联剂连接,以使透明质酸或其可接受的盐交联。这种多元醇是指包含2个或更多个游离羟基的有机分子,并且它可以是具有2至20个碳原子的多元醇,更具体来说是糖醇。适合于本发明的多元醇可以是饱和或不饱和的、直链、支链或环状的带烷基化合物,其在烷基链上具有至少2个-OH官能团,例如3个或更多个-OH官能团,特别是4个或更多个-OH官能团。所述多元醇的非限制性实例如下:甘油、1,3-丙二醇、异戊二醇、戊二醇、己二醇;二醇例如乙二醇、丙二醇、丁二醇、二乙二醇;2至6个重复单元的聚甘油例如双甘油;赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、侧金盏花醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、卫矛醇、葡萄糖、果糖、木糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖;以及它们的衍生物和混合物,例如磷酸甲基葡萄糖苷。更具体来说,所述多元醇可以选自甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇。在本发明中,在所述多元醇中,-OH官能团与活性氧物质反应以使所述活性氧物质失活,从而抑制填充剂被活性氧物质分解。
作为一个具体实例,所述透明质酸或其可接受的盐可以如下所述与交联剂和多元醇连接。
换句话说,透明质酸或其可接受的盐的羟基被连接到交联剂的两个末端处的环氧化物基团之一,并且所述交联剂的另一个末端的环氧化物基团与多元醇的羟基连接,成为透明质酸-交联剂-多元醇的形式。此外,所述多元醇的另一个羟基如下所述继续连接到新的透明质酸或其可接受的盐的羟基,并最终制备交联透明质酸水凝胶。
根据本发明的交联透明质酸水凝胶具有约3至约100、优选地约3至约80、更优选地约3至约50范围内的修饰度(MoD)。
此外,在本发明中,术语“修饰度(MoD)”是指连接到透明质酸的总交联剂与总单元透明质酸的摩尔数的摩尔比,并且它可以如下述方程1中所表示。
[方程1]
修饰度(MoD)=连接到透明质酸的交联剂的摩尔数/单元透明质酸的摩尔数
根据本发明的交联透明质酸水凝胶可以包含以所述交联透明质酸水凝胶的总重量计约10mg/g至约40mg/g、优选地约15mg/g至约35mg/g、更优选地约20mg/g至约30mg/g的总透明质酸。
根据本发明的交联透明质酸水凝胶表现出改变透明质酸被活性氧物质分解的效果,其中多元醇被化学结合到透明质酸或其盐,并在结构上干扰透明质酸酶的结合和分解的机制,因此它具有当将包含交联透明质酸水凝胶的填充剂注射到人体中时表现出抑制所述填充剂分解的效果,使得在注射到体内后持久性增加的优点。此外,当其中透明质酸分子之间的化学键相对弱处的β-1-4-糖苷键不仅被如上所述的酶而且被热断裂时,所述交联透明质酸水凝胶可能分解,而根据本发明,所述多元醇具有抑制此类透明质酸的热分解的热稳定性,并在储存期间具有优势,因此它作为填充剂非常有用。
作为另一方面,本发明涉及一种使用交联剂和多元醇制备所述交联透明质酸水凝胶的方法。具体来说,根据本发明的交联透明质酸水凝胶的制备方法可以包括:(i)将透明质酸或其盐与多元醇混合;和(ii)将交联剂和碱水溶液的混合溶液添加到所述透明质酸或其盐和多元醇的混合物中并使其反应。
在所述制备方法中,对于与透明质酸或其盐、交联剂和多元醇有关的事项来说,除非另有陈述,否则与所述交联透明质酸水凝胶有关的事项可以同样地适用。
此外,所述透明质酸或其盐的重均分子量可以是1,000,000Da或更高、1,500,000Da或更高、2,000,000Da或更高、2,300,000Da或更高或2,500,000Da或更高,例如,它是1,000,000至1,500,000Da、1,000,000至2,000,000Da、1,000,000至3,000,000Da、1,000,000至4,000,000Da、1,500,000至2,000,000Da、1,500,000至3,000,000Da、1,500,000至4,000,000Da、2,000,000至4,000,000Da、2,300,000至4,000,000Da、2,000,000至3,700,000Da、2,200,000至3,700,000Da或2,500,000至3,500,000Da。
另一方面,以透明质酸或其盐计,在所述制备方法中使用的多元醇的浓度可以是5至100mol%、10至100mol%、10至90mol%或10至80mol%,但不限于此,并且可以根据反应条件适当调整。
此外,所述碱水溶液可以不受限制地使用,只要它是已知适合于透明质酸的交联的碱水溶液即可,例如,它可以是NaOH、KOH、NaHCO3、LiOH或其组合,并且优选地它可以是NaOH。所述碱水溶液的浓度可以是0.1至0.5N,但不限于此。以透明质酸或其盐计,在所述制备方法中使用的碱水溶液的浓度可以是5至100mol%、10至100mol%、10至90mol%或10至80mol%,但不限于此,并且可以根据反应条件适当调整。
当所述交联剂和/或多元醇的浓度以超过上述范围的高浓度使用时,获得具有过高弹性的填充剂,而当所述浓度低于上述范围时,弹性过低而无法表现出适当的黏弹性。具体来说,交联反应可以如下进行:将透明质酸或其盐和多元醇的混合物以及交联剂和碱水溶液搅拌以均匀地混合它们,然后将它们维持一定时间段。交联反应期间的温度可以是室温或更高,优选地在25至65℃或27至55℃的温度范围内,历时1至22小时或2至20小时。
在根据本发明的制备方法中,总反应浓度(即透明质酸和多元醇的重量之和与透明质酸、多元醇和溶剂的总重量之比)可以是5至30%(w/w)或10至30%(w/w)。
在本发明的一个具体实例中,物质如下制备:将以透明质酸计10mol%的甘露糖醇、山梨糖醇或木糖醇与透明质酸混合,与NaOH溶液和1,4-BDDE的混合溶液混合并在30至50℃维持2小时,然后清洗/中和/溶胀交联的凝胶,然后使用筛网将其粉碎,然后灭菌。
在其他方面,本发明涉及一种包含所述交联透明质酸水凝胶的填充剂。
所述填充剂可以包含以总填充剂重量计0.5至10重量%、优选1至5重量%的量的交联透明质酸水凝胶。
此外,根据本发明的包含交联透明质酸水凝胶的填充剂除了所述交联透明质酸水凝胶之外,还可以包含麻醉剂以减轻注射期间患者的疼痛。
所述麻醉剂包括至少一种本领域中已知的麻醉剂,优选为局部麻醉剂,并且一种或多种此类麻醉剂的浓度是有效缓解注射组合物时经历的疼痛的量。麻醉剂的实例可以选自氨布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、阿米洛卡因(amylocaine)、奥布卡因(benoxinate)、苯佐卡因(benzocaine)、贝托卡因(betoxycaine)、珍尼柳酯(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布他卡因(butacaine)、氨苯丁酯(butamben)、布坦卡因(butanilicaine)、丁胺卡因(butethamine)、丁氧卡因(butoxycaine)、卡替卡因(carticaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、可可乙烯(cocaethylene)、可卡因、环甲卡因(cyclomethycaine)、地布卡因(dibucaine)、奎尼卡因(dimethysoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、地哌冬(diperodon)、双环胺(dycyclonine)、芽子定(ecgonidine)、芽子碱(ecgonine)、乙基氯、依替卡因(etidocaine)、β-优卡因(beta-eucaine)、尤普罗辛(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、福莫卡因(formocaine)、海克卡因(hexylcaine)、羟丁卡因(hydroxytetracaine)、对氨基苯甲酸异丁酯、甲磺酸亮氨卡因(leucinocainemesylate)、左沙屈尔(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、美普卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、甲基氯、麦替卡因(myrtecaine)、纳依卡因(naepaine)、奥他卡因(octacaine)、奥索卡因(orthocaine)、羟乙卡因(oxethazaine)、对乙氧卡因(parethoxycaine)、非那卡因(phenacaine)、苯酚、哌罗卡因(piperocaine)、匹多卡因(piridocaine)、聚多卡醇(polidocanol)、普莫卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普鲁卡因(procaine)、丙泮卡因(propanocaine)、丙美卡因(proparacaine)、丙哌卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、假可卡因(psuedococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、罗哌卡因(ropivacaine)、水杨醇、丁卡因(tetracaine)、托利卡因(tolycaine)、美索卡因(trimecaine)、佐拉敏(zolamine)及其盐。在一个实施方式中,所述麻醉剂可以是利多卡因,例如采取利多卡因盐酸盐的形式。
在根据本发明的包含交联透明质酸水凝胶的填充剂中,所述填充剂中包含的麻醉剂的浓度可以是以所述填充剂的总重量计约0.1重量%至约1.0重量%,例如所述组合物的约0.2重量%至约0.5重量%。优选地,它可以是0.3重量%。
根据本发明的填充剂中的麻醉剂的浓度可以是治疗有效的,这意味着适合在手术便利性和患者顺从性方面提供优势而不伤害患者的浓度。
此外,根据本发明的填充剂还可以包含缓冲溶液,并且所述缓冲溶液可以不受限制地使用,只要它被用于制备透明质酸水凝胶即可。优选的缓冲溶液的实例可以包括包含选自下述的一者或多者的缓冲溶液:柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、二乙基巴比妥酸、乙酸钠、TAPS(三(羟甲基)甲基氨基)丙磺酸盐)、Bicine(2-双(2-羟基乙基)氨基)乙酸盐)、Tris(三(羟甲基)铵基甲烷)、Tricine(N-(2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)甘氨酸)、HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸盐)、TES(2-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基]氨基]甲磺酸盐)和PIPES(哌嗪-N,N′-双(2-乙磺酸盐)),但不限于此。所述缓冲溶液中包含的上述组分的含量可以适当调整,但优选地,它可以以所述缓冲溶液计0.3至2.0g/L的浓度被包含。
此外,根据本发明的填充剂还可以包含等渗剂,并且这种等渗剂可以不受限制地使用,只要它被用于制备填充剂,并且它可以包含在所述缓冲溶液中即可。作为优选的等渗剂,可以使用氯化钠,但不限于此。如果需要,所述等渗剂的含量可以适当调整,例如,它可以以所述缓冲溶液计7.0至9.0g/L被包含,但不限于此。
在根据本发明的一个实例中,使用在注射用水中包含氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的缓冲溶液。
作为另一方面,根据本发明的包含交联透明质酸水凝胶的填充剂除了上述组分之外,还可以包含在填充剂的制备中所包含的可接受的组分。
根据本发明的包含交联透明质酸水凝胶的填充剂由于高的热稳定性而具有与常规透明质酸填充剂制剂相比储存期可以显著增加的优点。此外,它对由透明质酸酶和活性氧物质(自由基)引起的降解具有高抗性,因此在注射到人体中后可以显著增加持续时间。因为它在生物相容性和毒性方面表现出非常出色的性质,因此它可以非常有用地用于美容或治疗目的。
作为一个特定方面,根据本发明的包含交联透明质酸水凝胶的填充剂可以通过填充生物组织和填充皱纹而用于皱纹改善,用于面部重塑或软组织例如唇、鼻、臀、颊或乳房等的修复或体积增加。所述包含透明质酸水凝胶的填充剂可以以适合于此用途的给药形式给药,并且它优选地可以是注射剂,更优选为预装填注射剂(预装填注射器)。
作为另一方面,本发明涉及一种如上所述的包含交联透明质酸水凝胶的填充剂的制备方法,所述方法包括下述步骤:
(a)将透明质酸或其盐与多元醇混合;
(b)将交联剂和碱水溶液的混合溶液添加到所述透明质酸或其盐和多元醇的混合物中并使其反应,以制备交联透明质酸水凝胶;
(c)对在(b)中制备的透明质酸水凝胶进行粗切割;
(d)使用缓冲溶液清洗并溶胀粗切割的在(b)中制备的透明质酸水凝胶;和
(e)粉碎在(d)中清洗并溶胀的透明质酸水凝胶。
步骤(a)和(b)是通过在碱水溶液中使用交联剂和多元醇交联透明质酸或其盐来制备交联透明质酸水凝胶的步骤,并且对于与所述透明质酸或其盐、交联剂、多元醇和交联透明质酸水凝胶有关的事项来说,在所述交联透明质酸水凝胶及其制备方法中提到的那些事项可以同等地适用。
在粗切割过程(步骤(c))中,可以使用透明质酸水凝胶的各种不同粗切割过程。在一个实例中,在反应后制备的交联透明质酸水凝胶可以以饼(或圆柱体)的形状获得,并且可以将其分割成半月形,例如使用切割机如铡刀分割成6份。然后,可以通过将如上所述分割的凝胶通过具有恒定刀刃间隔的切割机(优选地两次或更多次)来进行粗切割过程。
可以根据已知的缓冲溶液制备方法来制备在步骤(d)中使用的缓冲溶液。此外,在所述缓冲溶液中,可以另外进一步包含麻醉剂。缓冲溶液可以不受限制地使用,只要它被用于透明质酸水凝胶的制备即可。作为这种优选缓冲溶液的实例,可以使用包含选自下述一者或多者的缓冲溶液:柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、二乙基巴比妥酸、乙酸钠、TAPS(三(羟甲基)甲基氨基)丙磺酸盐)、Bicine(2-双(2-羟基乙基)氨基)乙酸盐)、Tris(三(羟甲基)铵基甲烷)、Tricine(N-(2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)甘氨酸)、HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸盐)、TES(2-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基]氨基]甲磺酸盐)和PIPES(哌嗪-N,N′-双(2-乙磺酸盐)),但不限于此。
此外,清洗和溶胀可以重复一次或两次。当清洗和溶胀完成时,可以除去清洗溶液。
步骤(e)是粉碎所述清洗并溶胀的水凝胶的步骤,并且这种粉碎可以通过各种不同的粉碎方法进行,但优选地它是挤出粉碎。
作为另一方面,可以将所述在步骤(e)后制备的交联水凝胶填充剂通过灭菌和/或消泡等过程,并且它可以在适合的容器例如预装填注射器中批量装填、密封和灭菌。
执行本发明的方式
在下文中,为了帮助理解本发明,将使用实施例进行详细描述。然而,下面的实施例仅仅旨在说明本发明的内容,但本发明的范围不受下述实施例限制。提供本发明的实施例是为了向本领域技术人员更完整地解释本发明。
[实施例]
实施例1-1:根据本发明的使用甘露糖醇和交联剂交联的交联透明质酸水凝胶的
制备(1)
为了制备根据本发明的使用甘露糖醇和交联剂交联的交联透明质酸水凝胶,进行了下述过程。
具体来说,分别称出平均分子量为3百万Da的透明质酸钠盐、氢氧化钠、作为交联剂的BDDE(1,4-丁二醇二缩水甘油醚)和甘露糖醇。
称出1g透明质酸和以透明质酸重量计10mol%的甘露糖醇,然后将它们置于混合机容器中并混合。向另外的容器(50mL管)添加浓度为0.25N的氢氧化钠(NaOH)水溶液,添加以透明质酸重量计100mol%的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)并混合,使得总反应浓度以透明质酸重量计为10%(w/w)。将所述容器中包含的混合物置于透明质酸和甘露糖醇已在其中混合的混合机容器中并使用混合机混合,然后将混合机容器置于恒温水浴中,在50℃维持2小时完成交联。然后,将反应完成后得到的交联透明质酸水凝胶粗切割成一定尺寸,并使用缓冲溶液(通过将1.26g/L磷酸氢二钠水合物(十二水合物)、0.46g/L磷酸二氢钠水合物(单水合物)、7g/L氯化钠和3g/L利多卡因盐酸盐溶解在含有注射用水的500ml瓶容器中而制备的缓冲溶液)将它清洗和溶胀6次,每次1小时。在粉碎已完成清洗和溶胀的透明质酸水凝胶后,将它转移到250ml瓶容器中并测量重量,添加缓冲溶液使得凝胶重量达到目标重量,由此进行初次含量校正。在初次含量校正完成时,将透明质酸水凝胶从250ml瓶容器挤出并使用筛网粉碎。然后将所述粉碎的透明质酸水凝胶转移到250ml瓶容器中并均质化,然后测量含量并添加缓冲溶液,由此进行二次含量校正。通过在121℃或更高温度下热处理10分钟或更长时间将所述完成含量校正的透明质酸水凝胶灭菌,以制备根据本发明的交联透明质酸水凝胶。
实施例1-2:根据本发明的使用甘露糖醇和交联剂交联的交联透明质酸水凝胶的
制备(2)
为了制备根据本发明的使用甘露糖醇和交联剂交联的交联透明质酸水凝胶,进行了下述过程。
具体来说,分别称出平均分子量为3百万Da的透明质酸钠盐、氢氧化钠、作为交联剂的BDDE(1,4-丁二醇二缩水甘油醚)和甘露糖醇。
称出2g透明质酸并称出以透明质酸重量计10mol%的甘露糖醇,然后将它们置于混合机容器中并混合。向另外的容器(50mL管)添加浓度为0.25N的氢氧化钠(NaOH)水溶液,添加以透明质酸重量计5mol%的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)并混合,使得总反应浓度以透明质酸重量计为15%(w/w)。将所述容器中包含的混合物置于透明质酸和甘露糖醇已在其中混合的混合机容器中并使用混合机混合,然后将混合机容器置于恒温水浴中,在30℃维持19小时完成交联。然后,将反应完成后得到的交联透明质酸水凝胶粗切割成一定尺寸,并使用缓冲溶液(通过将1.26g/L磷酸氢二钠水合物(十二水合物)、0.46g/L磷酸二氢钠水合物(单水合物)、7g/L氯化钠和3g/L利多卡因盐酸盐溶解在含有注射用水的500ml瓶容器中而制备的缓冲溶液)将它清洗和溶胀,一次2小时和两次各1小时。在粉碎已完成清洗和溶胀的透明质酸水凝胶后,将它转移到150ml瓶容器中并测量重量,添加缓冲溶液使得凝胶重量达到目标重量,由此进行初次含量校正。在初次含量校正完成时,将透明质酸水凝胶从150ml瓶容器挤出并使用筛网粉碎。然后将所述粉碎的透明质酸水凝胶转移到150ml瓶容器中并均质化,然后测量含量并添加缓冲溶液,由此进行二次含量校正。通过在121℃或更高温度下热处理10分钟或更长时间将所述完成含量校正的透明质酸水凝胶灭菌,以制备根据本发明的交联透明质酸水凝胶。
实施例2:根据本发明的使用山梨糖醇和交联剂交联的交联透明质酸水凝胶的制
备
为了制备根据本发明的使用山梨糖醇和交联剂交联的交联透明质酸水凝胶,进行了下述过程。
具体来说,分别称出平均分子量为3百万Da的透明质酸钠盐、氢氧化钠、作为交联剂的BDDE(1,4-丁二醇二缩水甘油醚)和山梨糖醇。
称出2g透明质酸并称出以透明质酸重量计10mol%的山梨糖醇,然后将它们置于混合机容器中并混合。向另外的容器(50mL管)添加浓度为0.25N的氢氧化钠(NaOH)水溶液,添加以透明质酸重量计5mol%的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)并混合,使得总反应浓度以透明质酸重量计为15%(w/w)。将所述容器中包含的混合物置于透明质酸和山梨糖醇已在其中混合的混合机容器中并使用混合机混合,然后将混合机容器置于恒温水浴中,在30℃维持19小时完成交联。然后,将反应完成后得到的交联透明质酸水凝胶粗切割成一定尺寸,并使用缓冲溶液(通过将1.26g/L磷酸氢二钠水合物(十二水合物)、0.46g/L磷酸二氢钠水合物(单水合物)、7g/L氯化钠和3g/L利多卡因盐酸盐溶解在含有注射用水的500ml瓶容器中而制备的缓冲溶液)将它清洗和溶胀,一次2小时和两次各1小时。在粉碎已完成清洗和溶胀的透明质酸水凝胶后,将它转移到150ml瓶容器中并测量重量,添加缓冲溶液使得凝胶重量达到目标重量,由此进行初次含量校正。在初次含量校正完成时,将透明质酸水凝胶从150ml瓶容器挤出并使用筛网粉碎。然后将所述粉碎的透明质酸水凝胶转移到150ml瓶容器中并均质化,然后测量含量并添加缓冲溶液,由此进行二次含量校正。通过在121℃或更高温度下热处理10分钟或更长时间将所述完成含量校正的透明质酸水凝胶灭菌,以制备根据本发明的交联透明质酸水凝胶。
实施例3:根据本发明的使用木糖醇和交联剂交联的交联透明质酸水凝胶的制备
为了制备根据本发明的使用木糖醇和交联剂交联的交联透明质酸水凝胶,进行了下述过程。
具体来说,分别称出平均分子量为3百万Da的透明质酸钠盐、氢氧化钠、作为交联剂的BDDE(1,4-丁二醇二缩水甘油醚)和木糖醇。
称出2g透明质酸并称出以透明质酸重量计10mol%的木糖醇,然后将它们置于混合机容器中并混合。向另外的容器(50mL管)添加浓度为0.25N的氢氧化钠(NaOH)水溶液,添加以透明质酸重量计5mol%的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)并混合,使得总反应浓度以透明质酸重量计为15%(w/w)。将所述容器中包含的混合物置于透明质酸和木糖醇已在其中混合的混合机容器中并使用混合机混合,然后将混合机容器置于恒温水浴中,在30℃维持19小时完成交联。然后,将反应完成后得到的交联透明质酸水凝胶粗切割成一定尺寸,并使用缓冲溶液(通过将1.26g/L磷酸氢二钠水合物(十二水合物)、0.46g/L磷酸二氢钠水合物(单水合物)、7g/L氯化钠和3g/L利多卡因盐酸盐溶解在含有注射用水的500ml瓶容器中而制备的缓冲溶液)将它清洗和溶胀,一次2小时和两次各1小时。在粉碎已完成清洗和溶胀的透明质酸水凝胶后,将它转移到150ml瓶容器中并测量重量,添加缓冲溶液使得凝胶重量达到目标重量,由此进行初次含量校正。在初次含量校正完成时,将透明质酸水凝胶从150ml瓶容器挤出并使用筛网粉碎。然后将所述粉碎的透明质酸水凝胶转移到150ml瓶容器中并均质化,然后测量含量并添加缓冲溶液,由此进行二次含量校正。通过在121℃或更高温度下热处理10分钟或更长时间将所述完成含量校正的透明质酸水凝胶灭菌,以制备根据本发明的交联透明质酸水凝胶。
比较例1:根据常规方法的使用交联剂交联的交联透明质酸水凝胶的制备
为了制备根据常规方法的使用交联剂交联的交联透明质酸水凝胶,进行了下述过程。
具体来说,分别称出平均分子量为3百万Da的透明质酸钠盐、氢氧化钠和作为交联剂的BDDE(1,4-丁二醇二缩水甘油醚)。
称出2g透明质酸,并向另外的容器(50mL管)添加浓度为0.25N的氢氧化钠(NaOH)水溶液,添加以透明质酸重量计5mol%的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)并混合,使得总反应浓度以透明质酸重量计为15%(w/w)。将所述容器中包含的混合物置于透明质酸已在其中混合的混合机容器中并使用混合机混合,然后将混合机容器置于恒温水浴中,在30℃维持19小时完成交联。然后,将反应完成后得到的交联透明质酸水凝胶粗切割成一定尺寸,并使用缓冲溶液(通过将1.26g/L磷酸氢二钠水合物(十二水合物)、0.46g/L磷酸二氢钠水合物(单水合物)、7g/L氯化钠和3g/L利多卡因盐酸盐溶解在含有注射用水的500ml瓶容器中而制备的缓冲溶液)将它清洗和溶胀,一次2小时和两次各1小时。在粉碎已完成清洗和溶胀的透明质酸水凝胶后,将它转移到150ml瓶容器中并测量重量,添加缓冲溶液使得凝胶重量达到目标重量,由此进行初次含量校正。在初次含量校正完成时,将透明质酸水凝胶从150ml瓶容器挤出并使用筛网粉碎。然后将所述粉碎的透明质酸水凝胶转移到150ml瓶容器中并均质化,然后测量含量并添加缓冲溶液,由此进行二次含量校正。通过在121℃或更高温度下热处理10分钟或更长时间将所述完成含量校正的透明质酸水凝胶灭菌,以制备根据本发明的交联透明质酸水凝胶。
比较例2、3、4、5、6和7
将可商购的皮肤填充剂A、B、C、D、E和F分别作为比较例2至7进行测试。
[比较例2-7的填充剂]
A:Juvederm voluma利多卡因,Allergan
B:Restylane利多卡因,Galderma
C:YVOIRE volume s,LG Chem
D:Ellanse,Sinclair
E:Cleviel,Pharma Research Products
F:YVOIRE classic plus,LG Chem
实验例1:根据本发明制备的交联透明质酸水凝胶的黏弹性质的研究
为了研究制备的实施例1-2、2、3和比较例1的流变性质,使用流变仪对它们进行了分析。分析条件如下。
<分析条件>
振荡和旋转流变仪的分析条件
在复数黏度(η*)测试的情况下
(1)测试设备:流变仪(Anton Paar Ltd.,MCR301)
(2)频率:1Hz
(3)温度:25℃
(4)应变:4%
(5)测量几何:25mm板
(9)测量间隙:1.0mm
分析结果示出在表1中。
【表1】
样品 | 复数黏度(x104cP) |
实施例1-2 | 380 |
实施例2 | 381 |
实施例3 | 410 |
比较例1 | 370 |
作为每个样品的复数黏度分析的结果,证实了使用作为糖醇的甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇制备的实施例1-2、2和3的交联透明质酸水凝胶的复数黏度高于仅使用交联剂制备的比较例1。
实验例2-1:体外酶抗性研究(1)
当将交联透明质酸(HA)水凝胶注射到体内时,这种交联透明质酸水凝胶经历被透明质酸酶攻击的直接分解而被分解。通过将透明质酸酶直接注射到样品中,可以检查降解倾向并测量对酶的抗性。具体来说,酶抗性测试根据下述方法使用流变仪原位进行。
在分别粉碎通过实施例1-2、2和3制备的交联透明质酸水凝胶和比较例1的交联透明质酸水凝胶,然后进行最终灭菌后,称取1g灭菌的样品到50mL管中,然后添加200uL透明质酸酶(制备成500单位/mL)并混合。将所述与酶混合的样品装载到流变仪上并将温度设置到37℃,然后实时测量样品的复数黏度。透明质酸酶抗性越高,与复数黏度的初始值相比复数黏度的残留率越高。这意味着复数黏度的残留率越高,对酶的抗性越高。在测量结果的基础上计算%50Hase(min),结果示出在表2中。%50Hase(min)是指交联透明质酸水凝胶的复数黏度由于酶分解而降低到其初始物理性质的50%所花费的时间。换句话说,它意味着%50Hase(min)的值越高,所述交联透明质酸水凝胶的抗性越高。
【表2】
样品 | %50Hase(分钟) |
实施例1-2 | 42 |
实施例2 | 45 |
实施例3 | 41 |
比较例1 | 33 |
正如表2中证实的,实施例1至3的根据本发明的包含糖醇的交联透明质酸水凝胶的%50Hase(min)分别为42分钟、45分钟和41分钟,而比较例1的通过常规方法制备的交联透明质酸水凝胶显示出33分钟的%50Hase(min),从而证实了根据本发明的交联透明质酸水凝胶显示出相对高的酶抗性。
实验例2-2:体外酶抗性研究(2)
酶抗性测试按照下述方法使用流变仪原位进行。
在分别粉碎通过实施例1-1制备的交联透明质酸水凝胶和比较例2至4的交联透明质酸水凝胶,然后进行最终灭菌后,称取1g灭菌的样品到50mL管中,然后添加10uL透明质酸酶(制备成500单位/mL)并混合。将所述与酶混合的样品装载到流变仪上并将温度设置到37℃,然后实时测量样品的复数黏度。在测量结果的基础上计算%50Hase(min),结果示出在图1中。
正如图1中证实的,实施例1-1的根据本发明的交联透明质酸水凝胶的%50Hase(min)为约32分钟,而比较例2至4的通过常规方法制备的交联透明质酸水凝胶分别显示出10、4和6分钟的%50Hase(min),从而证实了根据本发明的交联透明质酸水凝胶显示出3倍或更多倍高的酶抗性。
实验例3-1:体外自由基抗性研究(1)
为了测量通过实施例1-1制备的交联透明质酸水凝胶和比较例2至4的交联透明质酸水凝胶对过氧自由基诱导的降解的抗性,与酶抗性实验相同,通过下述方法使用流变仪对其进行实时测量。
在称取1g灭菌样品到50mL管中后,添加10uL 1摩尔过氧化氢(H2O2)和10uL 1摩尔抗坏血酸并混合。将所述混合的样品装载到流变仪上并将温度设定到37℃,然后实时测量样品的复数黏度6小时。从结果计算%50H2O2(min)并示出在图2中。%50H2O2(min)是指交联透明质酸水凝胶的复数黏度由于被活性氧物质(自由基)降解而降低到其初始物理性质(复数黏度)的50%所花费的时间。换句话说,它意味着%50H2O2(min)的值越高,所述交联透明质酸水凝胶对活性氧物质(自由基)的抗性越高。
正如图2中证实的,实施例1的根据本发明的交联透明质酸水凝胶的%50H2O2(min)为约32分钟,而比较例2至4的可商购的交联透明质酸水凝胶分别显示出5、7.5和18分钟的%50H2O2(min),从而证实了根据本发明的实施例1-1的交联透明质酸水凝胶显示出3倍或更多倍高的酶抗性。
实验例3-2:体外自由基抗性研究(2)
为了测量通过实施例1-2、2和3制备的包含糖醇的交联透明质酸水凝胶和比较例1的交联透明质酸水凝胶对过氧自由基诱导的降解的抗性,与酶抗性实验相同,通过下述方法使用流变仪对其进行实时测量。
在称取1g灭菌样品到50mL管中后,添加10uL 1摩尔过氧化氢(H2O2)和10uL 1摩尔抗坏血酸并混合。将所述混合的样品装载到流变仪上并将温度设定到37℃,然后实时测量样品的复数黏度6小时。从结果计算%50H2O2(min)并示出在表3中。%50H2O2(min)是指交联透明质酸水凝胶的复数黏度由于被活性氧物质(自由基)降解而降低到其初始物理性质(复数黏度)的50%所花费的时间。换句话说,它意味着%50H2O2(min)的值越高,所述交联透明质酸水凝胶对活性氧物质(自由基)的抗性越高。
【表3】
正如在表3中证实的,实施例1-2、2和3的根据本发明的包含糖醇的交联透明质酸水凝胶的%50H2O2(min)分别为16.5分钟、18.4分钟和17.6分钟,而比较例1的通过常规方法制备的交联透明质酸水凝胶显示出14.6分钟的%50H2O2(min),从而证实了根据本发明的交联透明质酸水凝胶显示出相对高的自由基抗性。
实验例4:体外热抗性研究
将通过实施例1-1制备的交联透明质酸水凝胶和比较例2至4的交联透明质酸水凝胶在严苛条件(55℃±2℃,75% RH±5% RH)下储存4小时,并使用流变仪以0.02Hz测量复数黏度,计算复数黏度的残留率(%),结果示出在图3中(单位:cP)。复数黏度残留率(%)表示当前复数黏度与初始复数黏度之比,并且它意味着所述值越高,物理性质(复数黏度)的稳定性越好。
正如图3中所示,在根据本发明的实施例1-1的交联透明质酸水凝胶中,与比较例1至3的交联透明质酸相比保留(维持)了约93%或更高的复数黏度残留率,而比较例2至4显示出低的复数黏度残留率,因此可以证实根据本发明的交联透明质酸水凝胶对热显示出非常出色的稳定性。
实验例5:体内生物相容性研究
为了确认通过实施例1-1制备的交联透明质酸水凝胶和比较例5至7的交联透明质酸水凝胶的生物相容性,进行了如下所述的测试。
使用雄兔(新西兰白兔,Orient Bio),将0.3mL样品皮下给药到每组6只兔,并在4周后进行组织病理学检查。根据ISO10993-6附录E(评估植入后局部生物效应的实例)进行实验。皮肤反应的结果通过刺激指数来评估。刺激指数是在将物质给药到动物时所述物质的组织反应的评估值,并意味着所述值越高,生物相容性越低,并且无刺激被评估为0.0~2.9,轻微刺激被评估为3.0~8.9,中度刺激被评估为9.0~15.0,严重刺激被评估为>15.0,结果示出在图4中。如图4中所示,比较例5和6的刺激指数分别为约18和8,而实施例1的刺激指数显示出约5的刺激指数值,因此它与可商购的皱纹改善填充剂相比表现出低或相近的水平,因此可以证实,作为注射到体内的填充剂,它表现出适合的生物相容性。
Claims (23)
1.一种交联透明质酸水凝胶,
所述交联透明质酸水凝胶包含透明质酸或其盐、交联剂和多元醇,
其中所述透明质酸或其盐与所述交联剂和多元醇交联。
2.根据权利要求1所述的交联透明质酸水凝胶,其中所述透明质酸的盐选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴和透明质酸四丁基铵。
3.根据权利要求1所述的交联透明质酸水凝胶,其中对平均分子量为1,000,000至4,000,000Da的透明质酸或其盐进行交联。
4.根据权利要求1所述的交联透明质酸水凝胶,其中所述交联剂是选自下述的一者或多者:内源性多胺、醛、碳二亚胺、二乙烯砜、丁二醇二缩水甘油醚(1,4-丁二醇二缩水甘油醚:BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)、己二醇二缩水甘油醚(1,6-己二醇二缩水甘油醚)、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、双环氧丙氧基乙烯(1,2-(双(2,3-环氧丙氧基)乙烯)、季戊四醇聚缩水甘油醚和山梨糖醇聚缩水甘油醚。
5.根据权利要求1所述的交联透明质酸水凝胶,其中所述多元醇是具有2至20个碳原子的多元醇。
6.根据权利要求5所述的交联透明质酸水凝胶,其中所述多元醇是选自下述的一者或多者:甘油、1,3-丙二醇、异戊二醇、戊二醇、己二醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、二乙二醇、二丙二醇、双甘油、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、侧金盏花醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、卫矛醇、葡萄糖、果糖、木糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖和磷酸甲基葡萄糖苷。
7.根据权利要求1所述的交联透明质酸水凝胶,其具有0.1至100的修饰度。
8.根据权利要求1所述的交联透明质酸水凝胶,其包含以所述交联透明质酸水凝胶的总重量计10mg/g至35mg/g的总透明质酸。
9.一种根据权利要求1至权利要求8中的任一项所述的交联透明质酸水凝胶的制备方法,所述方法包括:
(i)将透明质酸或其盐与多元醇混合;和
(ii)将交联剂和碱水溶液的混合溶液添加到所述透明质酸或其盐和多元醇的混合物中并使其反应。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其中以所述透明质酸或其盐计,所述多元醇的浓度为5至100mol%。
11.根据权利要求9所述的制备方法,其中以所述透明质酸或其盐计,所述交联剂的浓度为5至100mol%。
12.根据权利要求9所述的制备方法,其中以所述透明质酸的重量计,总反应浓度为5至30%(w/w)。
13.根据权利要求9所述的制备方法,其中所述碱水溶液的浓度为0.1至0.5N。
14.根据权利要求9所述的制备方法,其中所述碱水溶液是NaOH、KOH、NaHCO3、LiOH或其组合。
15.一种填充剂,其包含根据权利要求1至权利要求8所述的交联透明质酸水凝胶。
16.根据权利要求15所述的填充剂,其中所述填充剂用于皮肤注射。
17.根据权利要求15所述的填充剂,其中所述填充剂用于皱纹改善、软组织修复或体积增大或轮廓校正。
18.根据权利要求15所述的填充剂,其还包含麻醉剂。
19.根据权利要求18所述的填充剂,其中所述麻醉剂选自氨布卡因、阿莫拉酮、阿米洛卡因、奥布卡因、苯佐卡因、贝托卡因、珍尼柳酯、布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁氧卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、可可乙烯、可卡因、环甲卡因、地布卡因、奎尼卡因、二甲卡因、地哌冬、双环胺、芽子定、芽子碱、乙基氯、依替卡因、β-优卡因、尤普罗辛、非那可明、福莫卡因、海克卡因、羟丁卡因、对氨基苯甲酸异丁酯、甲磺酸亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、甲基氯、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、奥索卡因、羟乙卡因、对乙氧卡因、非那卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚多卡醇、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、托利卡因、美索卡因、佐拉敏及其盐。
20.根据权利要求15所述的填充剂,其还包含缓冲溶液和等渗剂。
21.一种根据权利要求15所述的填充剂的制备方法,所述方法包括下述步骤:
(a)将透明质酸或其盐与多元醇混合;
(b)将交联剂和碱水溶液的混合溶液添加到所述透明质酸或其盐和多元醇的混合物中并使其反应,以制备交联透明质酸水凝胶;
(c)对在(b)中制备的透明质酸水凝胶进行粗切割;
(d)使用缓冲溶液清洗并溶胀粗切割的在(b)中制备的透明质酸水凝胶;和
(e)粉碎在(d)中清洗并溶胀的透明质酸水凝胶。
22.一种预装填注射器,其装填有根据权利要求15所述的填充剂。
23.一种用于皱纹改善、软组织修复或体积增大或轮廓校正的方法,所述方法包括注射根据权利要求15所述的填充剂。
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