TWI768599B - 包含麻醉劑、緩衝溶液及玻尿酸水凝膠之可注射組成物、及其製造方法 - Google Patents

包含麻醉劑、緩衝溶液及玻尿酸水凝膠之可注射組成物、及其製造方法 Download PDF

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Abstract

所提供的是用於製造含有玻尿酸水凝膠及麻醉劑之可注射組成物之方法，該方法係由於包括使用含有麻醉劑之緩衝溶液洗滌及溶脹(swelling)經交聯之玻尿酸水凝膠的步驟而可精確地控制各種含有利多卡因之麻醉劑在藥物產品中的含量，不需要調整pH或滲透壓的單獨步驟，不需要在添加該麻醉劑後進行均質化的單獨步驟且容易控制製程，及提供自該方法所製造之可注射組成物。

Description

包含麻醉劑、緩衝溶液及玻尿酸水凝膠之可注射組成物、及其製造方法 相關申請案之交叉參考
此申請案主張在2019年12月24日向韓國智慧財產局(Korean Intellectual Property Office)申請之韓國專利申請案第10-2019-0174557號之優先權及利益，將其揭示內容以其全文併入本文以供參考。
本發明關於含有玻尿酸水凝膠及麻醉劑之可注射組成物、及其製造方法。更特別地，本發明關於用於製造可注射組成物之方法，其特徵在於經交聯之玻尿酸水凝膠係使用含有麻醉劑之緩衝溶液洗滌及溶脹(swollen)，由此僅以簡單的製程獲得具有精確的麻醉劑含量之玻尿酸水凝膠，及關於自該方法所製備的可注射組成物。
人類皮膚組織係藉由包括蛋白質(諸如膠原蛋白和彈性蛋白)及糖胺聚多糖的細胞外基質來維持其結構。當軟組織係由於外部衝擊、疾病、老化或類似者而發生缺損時，已將組織增量(augmentation)(例如軟組織增量)使用於醫學及美容目的。此增量係通過整形外科而以手術進行，或將生物組織或合成的聚合物化學品注入特定區域中以增加及擴充軟組織的容積，由此以非手術方式修復及矯正形狀。此時，將類似於皮膚組織之組分插入特定區域中以擴充軟組織，由此以美容方式增加臉頰、嘴唇、胸部、臀部等的容積，且通過減少皮膚的細皺紋及深皺紋而用於皺紋改善或輪廓矯正(contour correction)之物質被稱為軟組織增量材料(augmentation material)，且通常亦稱為真皮填充劑。有關該等填充劑發展的第一代真皮填充劑係源自於動物，亦即Zyderm，Zyderm，其係藉由萃取動物蛋白質(諸如牛和豬)而製得，及使用人類膠原蛋白之產品，諸如Cosmoderm或Cosmoplast，但由於短的效果持續時間且必須在手術前一個月進行皮膚過敏性試驗的麻煩事，因此大部分於近年來都未曾探討。
隨後發展的第二代填充劑為玻尿酸(在下文亦稱為「HA」)填充劑，其具有比膠原蛋白填充劑長的效果持續時間，且由N-乙醯基-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸所製成，其為類似於人類組分之多醣。因此，其具有較少的副作用(諸如皮膚過敏反應)、容易操作及移除、且可吸引水以維持皮膚的水分、容積及彈性，且因此具有適合作為皮 膚填充劑的優點。
然而，當該等填充劑特別注入人體中時，諸如皮內注射，患者可能由於注射程序而時常經歷疼痛或不適，且為了減輕此情況，已將其與適當的麻醉劑組合。
就此點而言，在過去幾年內，已致力於併入局部麻醉劑(尤其為利多卡因)至以玻尿酸為基礎之凝膠中且同時確保一定程度之安全性方面的努力。由Mentor Corporation銷售之PuragenTM Plus為含有利多卡因的以玻尿酸為基礎之第一填充劑組成物。在2005年12月1日發表的Mentor Corporation之國際公開案WO 2005/112888說明用於製造可包括利多卡因的可注射水凝膠之方法。
除了上述以外，關於以玻尿酸為基礎及含有利多卡因之組成物的許多專利申請案已由此領域中的研究員提出申請。
在2005年7月28日發表的Anika Therapeutics之國際公開案WO 2005/067994在實施例21中說明包括利多卡因的以經交聯之玻尿酸水凝膠粒子為基礎之組成物。
在2010年2月11日發表的Allergan之國際公開案WO 2010/015901說明包括利多卡因的以玻尿酸為基礎之可注射脫皮組成物。
然而，在含有各種麻醉劑(包括利多卡因)的以玻尿酸水凝膠為基礎之注射組成物中，有必須經過繁瑣的製程以包括正確的麻醉劑含量且確認該含量的缺點。
[本發明之詳細說明]
本發明經設計以解決如上述相關技術的問題。頃發現當經交聯之玻尿酸水凝膠係使用含有麻醉劑(包括利多卡因)之緩衝溶液洗滌時，不僅可容易地調整麻醉劑含量，且亦可容易地調整滲透壓、pH及類似者，使得含有具有精確的麻醉劑含量的玻尿酸水凝膠之可注射組成物可通過簡單的製程製備，藉此使精確的麻醉劑含量麻醉劑以可調整的方式內含在玻尿酸水凝膠中，其消除對麻煩的步驟之必要性，且可使由於過度投予麻醉劑而可能引起的患者副作用減至最低。本發明係基於此發現而完成。
因此，本發明之目的係提供用於製造含有麻醉劑、緩衝溶液及玻尿酸水凝膠之可注射組成物之方法，其不僅可可精確地控制內含在緩衝液中的含量及不需要單獨的pH或滲透壓控制步驟，且亦消除對添加麻醉劑後單獨的均質化步驟之必要性及容易控制製程，及提供由上述方法所製造之包含麻醉劑、緩衝溶液及玻尿酸水凝膠之可注射組成物。
因此，在一個實施態樣中，本發明關於用於製造含有麻醉劑、緩衝溶液及玻尿酸水凝膠之可注射組成物之方法，該方法包含藉由使用含有麻醉劑之緩衝溶液洗滌經交 聯之玻尿酸水凝膠而添加麻醉劑至經交聯之玻尿酸水凝膠中。
根據含有玻尿酸水凝膠及麻醉劑之可注射組成物及用於製造根據本發明之可注射組成物之方法，不僅可精確地調整各種麻醉劑(包括利多卡因)在藥物產品中的含量及不需要單獨的pH或滲透壓調整製程，且亦不需要在添加麻醉劑後單獨的均質化步驟及製程控制簡單。
[圖1a]為顯示根據本發明製造含有玻尿酸水凝膠及麻醉劑之組成物的製程(實施例1至3)之流程圖。
[圖1b]為顯示根據習知方法製造含有玻尿酸水凝膠及麻醉劑之組成物的製程(比較例1和2)之流程圖。
[實施態樣之詳細說明]
特定言之，製造方法包括以下步驟：(a)其中將玻尿酸或其鹽類添加至交聯劑及鹼性水溶液中、混合且接著反應以製備經交聯之玻尿酸水凝膠的步驟；(b)將步驟(a)中所製備的玻尿酸水凝膠粗略地切割的步驟；及 (c)將步驟(b)中所製備的經粗略地切割之玻尿酸水凝膠(玻尿酸水凝膠厚片(chunk))使用含有麻醉劑之緩衝溶液洗滌及溶脹的步驟。
步驟(a)為首先使用交聯劑及鹼性水溶液交聯玻尿酸或其鹽類以製造經交聯之玻尿酸水凝膠的步驟。在本發明中，玻尿酸(在下文亦稱為「HA」)為生物聚合物材料，其中由N-乙醯基-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸所組成之重複單元係經線性連接。玻尿酸在眼球之玻璃體液、關節之滑液、雞冠及類似者中的含量豐富及具有極佳的生物相容性，且因此被廣泛地用於醫學治療和醫學工具，諸如眼科手術助劑、關節功能改善劑、藥物遞送物質、滴眼劑、皺紋改善劑或化妝品。特定言之，內含在本發明之填充劑中的玻尿酸不僅可指玻尿酸，且亦可指其鹽類。玻尿酸之鹽類可為例如無機鹽類，諸如玻尿酸鈉、玻尿酸鉀、玻尿酸鈣、玻尿酸鎂、玻尿酸鋅和玻尿酸鈷，及有機鹽類，諸如玻尿酸四丁基銨，但不受限於此。
關於在步驟(a)中的交聯，可使用在鹼性水溶液中使用交聯劑交聯玻尿酸或其鹽類之方法。鹼性水溶液為含有NaOH、KOH、NaHCO3、LiOH或其組合之水溶液，且較佳地可使用NaOH水溶液，但不受限於此。此等鹼性水溶液較佳地可以0.1N至0.5N或0.2N至0.4N之濃度使用。
交聯劑可為各種含有二或更多個環氧基官能基之化合物，且較佳的實施例包括1,4-丁二醇二環氧丙基醚(BDDE)、乙二醇二環氧丙基醚(EGDGE)、1,6-己二醇二環 氧丙基醚、丙二醇二環氧丙基醚、聚丙二醇二環氧丙基醚、聚伸丁二醇二環氧丙基醚、新戊二醇二環氧丙基醚、聚甘油聚環氧丙基醚(polyglycerol polyglycidyl ether)、二甘油聚環氧丙基醚(diglycerol polyglycidyl ether)、甘油聚環氧丙基醚(glycerol polyglycidyl ether)、三甲基丙烷聚環氧丙基醚(tri-methylpropane polyglycidyl ether)、1,2-(雙(2,3-環氧基丙氧基)乙烯、新戊四醇聚環氧丙基醚、山梨醇聚環氧丙基醚及類似者。在該等之中，以雙環氧化物類型的1,4-丁二醇二環氧丙基醚(BDDE)特別佳，基於其低毒性的理由。
較佳地，玻尿酸或其鹽類的濃度以玻尿酸或其鹽類與鹼性水溶液之混合物總重量為基礎計係10至25重量%，且交聯劑的濃度以相對於玻尿酸或其鹽類之單元係1至10mol%。當使用超過上述範圍之高濃度的交聯劑濃度時，則獲得具有彈性過高的填充劑，且當濃度少於上述範圍時，則彈性太低而不能展現適當的黏彈性。特定言之，步驟(a)可以其中將玻尿酸或其鹽類、交聯劑與鹼性水溶液混合、攪拌且因此均勻地混合之製程進行。在交聯反應之時的溫度可在室溫或更高溫度下進行，較佳地在25至40℃之溫度範圍內進行15至22小時。
在步驟(a)中，玻尿酸或其鹽類的分子量可為800,000Da或更大，較佳為800,000至3,500,000Da、800,000至2,500,000Da、800,000至1,500,000Da、800,000至1,200,000Da、1,000,000至3,500,000Da、1,000,000至 2,500,000Da、1,500,000至3,500,000Da、1,500,000至3,000,000Da、2,500,000至3,500,000Da、2,500,000至3,000,000Da、或2,500,000或2,800,000Da。
在步驟(a)中所製造的經交聯之玻尿酸水凝膠可在隨後的步驟(b)中粗略地切割成適當的大小。
至於切割步驟，可利用玻尿酸水凝膠之各種已知的切割步驟。例如，切割步驟可藉由其中在反應後所製造的經交聯之凝膠係使用具有規律間隔的刀片或金屬線之切割器而以凝膠餅的形式獲得之製程進行，凝膠係通過切割器分割(較佳地分割二或更多次)，但不受限於此。在根據本發明之一個實施態樣中，將經交聯之玻尿酸水凝膠粗略地切割成寬度及長度各約1cm的大小。
再者，在後續的步驟(c)中，將步驟(b)中經粗略地切割的經交聯之玻尿酸水凝膠厚片使用含有麻醉劑之緩衝溶液洗滌及溶脹。
特定言之，步驟(c)可藉由製備用於洗滌及溶脹在步驟(b)中所切割的經交聯之玻尿酸水凝膠的含有麻醉劑之緩衝溶液及使用因此製備的緩衝溶液洗滌及溶脹經交聯之玻尿酸水凝膠厚片來進行。在較佳的實施態樣中，步驟(c)可重複一或多次。
如上述，本發明之特徵在於麻醉劑包括在洗滌及溶脹經交聯之玻尿酸水凝膠之緩衝溶液中。
麻醉劑包括一或多種本技術領域中已知的麻醉劑，較佳為局部麻醉劑，且一或多種麻醉劑的濃度為減輕在組成 物注射期間所經歷之疼痛的有效量。麻醉劑的實例可選自由下列者所組成之群組：氨布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、阿米卡因(amylocaine)、苯諾西納(benoxinate)、苯佐卡因(benzocaine)、貝托卡因(betoxycaine)、二苯胺明(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布他卡因(butacaine)、布坦本(butamben)、布坦卡因(butanilicaine)、布特撒明(butethamine)、丁氧卡因(butoxycaine)、卡替卡因(carticaine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、古柯乙烯(cocaethylene)、可卡因(cocaine)、環甲卡因(cyclomethycaine)、待布卡因(dibucaine)、二甲異喹(dimethysoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、狄珀洛東(diperodon)、地環奈(dycyclonine)、艾克定(ecgonidine)、艾克寧(ecgonine)、氯乙烷(ethyl chloride)、依替卡因(etidocaine)、β-優卡因(beta-eucaine)、尤普羅辛(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、福莫卡因(formocaine)、己卡因(hexylcaine)、羥丁卡因(hydroxytetracaine)、對胺基苯甲酸異丁酯、甲磺酸亮氨卡因(leucinocaine mesylate)、左沙屈爾(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、美普利兒卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、氯甲烷(methyl chloride)、麥替卡因(myrtecaine)、納帕因(naepaine)、安妥卡因(octocaine)、鄰卡因(orthocaine)、奧昔卡因(oxethazaine)、對乙氧卡因(parethoxycaine)、芬那卡因(phenacaine)、酚、匹派魯卡 因(piperocaine)、匹多卡因(piridocaine)、聚多卡醇(polidocanol)、普拉莫星(pramoxine)、必洛卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、丙泮卡因(propanocaine)、普洛拍拉卡因(proparacaine)、丙哌卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、假可卡因(psuedococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、水楊醇(salicyl alcohol)、特他卡因(tetracaine)、托利卡因(tolycaine)、三甲卡因(trimecaine)、佐拉明(zolamine)及其鹽類。在一個實施態樣中，麻醉劑可呈利多卡因形式，例如利多卡因鹽酸鹽。
麻醉劑的濃度較佳地可以用於注射之組成物總重量為基礎計係約0.1重量%至約1.0重量%，例如組成物的約0.2重量%至約0.5重量%，且其較佳地可為0.3重量%，但不受限於此。麻醉劑的濃度可由熟習本技術領域者根據麻醉劑類型容易地調整。可適當地調整內含在緩衝溶液中的麻醉劑含量，但是較佳地可包括與緩衝溶液有關的1.0g/L至10g/L、0.3至5.0g/L、0.5至4.0g/L、1.0至3.5g/L、或2至3g/L之濃度。
在步驟(c)中的麻醉劑濃度可為治療有效的，其意指適合在程序便利性及患者依從性方面提供效益而對患者無害的濃度。
可使用緩衝溶液而無限制，只要其能用於洗滌及溶脹玻尿酸水凝膠。此等緩衝溶液的實例較佳地可為含有至少一種選自由下列者所組成之群組的緩衝溶液：檸檬酸、磷 酸氫二鈉或其水合物(例如磷酸氫二鈉十二水合物)、磷酸二氫鈉或其水合物(磷酸二氫鈉單水合物)、乙酸、二乙基巴比妥酸、乙酸鈉、TAPS(參(羥基甲基)甲基胺基)丙磺酸)、Bicine(2-雙(2-羥基乙基)胺基)乙酸)、參(參(羥基甲基)銨甲烷)(tris(tris(hydroxymethyl)ammoniummethane))、Tricine(N-(2-羥基-1,1-雙(羥基甲基)乙基)甘胺酸)、HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌
Figure 109144694-A0305-02-0014-6
乙磺酸)、TES(2-[[1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基]胺基]甲磺酸)和PIPES(哌
Figure 109144694-A0305-02-0014-7
-N,N'-雙(2-乙磺酸))，不受限於此。可適當地調整內含在緩衝溶液中的組分含量，但是較佳地可包括與緩衝溶液有關的1至10g/L、2至9g/L、或3至8g/L之濃度。緩衝溶液可藉由已知用於製造緩衝溶液之方法製備。在本發明具體的實施態樣中，緩衝溶液係藉由將磷酸氫二鈉水合物(12水合物)、磷酸二氫鈉水合物(單水合物)、氯化鈉及利多卡因鹽酸鹽溶解在含有用於注射之水的緩衝槽中來製備。
含有麻醉劑之緩衝溶液的pH可較佳為6至8，更佳為6.4至7.1。
再者，除了麻醉劑以外，緩衝溶液可進一步含有等張劑，且可使用等張劑而沒有限制，只要其能用於製備玻尿酸水凝膠。可使用氯化鈉作為較佳的等張劑，但不受限於此。等張劑的含量可在必要時適當地調整，且其包括在緩衝溶液中的量可為7.0至9.0g/L，但不受限於此。
步驟(c)的洗滌及溶脹可重複一次或兩次或更多次。較佳為2至5次，且當完成洗滌及溶脹時，可移除洗滌溶液。
在洗滌及溶脹步驟中，可使用已知的玻尿酸水凝膠洗滌及溶脹步驟而沒有限制。例如，將所製備的含有麻醉劑之緩衝溶液及經交聯之玻尿酸水凝膠放入洗滌槽中、充分洗滌及溶脹且攪拌適當的時間，使麻醉劑包括在水凝膠中。攪拌時間可較佳為30分鐘或更久，更佳為30分鐘至3小時。在根據本發明之具體的實施態樣中，製備含有麻醉劑之緩衝溶液及將其轉移至洗滌槽，且接著將經粗略地切割的經交聯之玻尿酸水凝膠在洗滌槽中洗滌及溶脹，且在完成溶脹後，移除洗滌溶液。進行3次洗滌及溶脹步驟以獲得含有麻醉劑之玻尿酸水凝膠。
本發明之製造方法進一步包括藉由進一步添加緩衝溶液來進行粉碎化及HA含量校正的步驟，使得步驟(c)中所製備的經洗滌及溶脹之水凝膠達到標的重量。粉碎化可以各種粉碎方法進行，但較佳為擠壓粉碎。
再者，在另一附加態樣中，可進一步包括將HA含量經校正及經粉碎化之玻尿酸水凝膠均質化的步驟。附加的HA含量校正較佳地可在均質化步驟後進行。與習知的製造方法相比，在本發明中可進一步縮短用於調整麻醉劑含量的均質化時間。
在另一附加態樣中，在步驟(c)後所製備的水凝膠可經受諸如滅菌及/或消泡之製程。其可定量地填充至適合的容器(例如注射器)中、密封且滅菌。
如上述，根據本發明用於製造含有麻醉劑、緩衝溶液及玻尿酸水凝膠之注射溶液之方法的主要特性在於使用含 有麻醉劑之緩衝溶液洗滌及溶脹經交聯之玻尿酸水凝膠。此製程的目的為(i)中和(pH控制)在鹼性條件下反應所製備的經交聯之玻尿酸水凝膠，(ii)移除在交聯反應中尚未反應的未反應之物質(例如交聯劑)，(iii)調整經交聯之玻尿酸水凝膠的滲透壓至緩衝溶液的水平(滲透壓控制)，及(iv)添加利多卡因鹽酸鹽。
實際上，其中已根據本發明完成洗滌及溶脹的經交聯之玻尿酸水凝膠具有使其達成與意欲之藥物產品的滲透壓(260mOsm/kg或更高)、pH(6.8或更高)及利多卡因鹽酸鹽含量(0.27wt.%；2.7mg/mL或更高)幾乎相同的狀態之特性。
因此，在製造含玻尿酸水凝膠之可注射組成物中，當洗滌及溶脹係藉由添加根據本發明的含有麻醉劑之緩衝溶液來進行時，其具有以下的優點。
第一，可容易地調整在藥物產品中的麻醉劑含量。
特定言之，當使用上述洗滌及溶脹步驟時，因為在藥物產品中的麻醉劑含量變得類似用於洗滌及溶脹之緩衝溶液中的麻醉劑含量，所以僅調整緩衝溶液中的麻醉劑含量就足夠了，沒有單獨調整藥物產品中的麻醉劑含量之必要性，以致於可非常容易且精確地調整麻醉劑含量。
就此點而言，如在習知的專利所述之方法中(Allergan-Juvedurm：韓國專利第10-1747441號，Humedix-Elavie：韓國未審查專利公開案第10-2015-0029578)，當麻醉劑係在已完成經交聯之玻尿酸水凝膠的洗滌後添加時，必須經 歷麻煩的製程，其中必須測量已完成洗滌之玻尿酸水凝膠的重量及玻尿酸的含量，且必須計算所添加的利多卡因鹽酸鹽的量及進行添加。然而，在本發明的情況中，因為在緩衝溶液中的麻醉劑含量係透過製程中控制(in-process control)(IPC)測試來確認，所以可在整個製程中儘早控制麻醉劑含量且降低由於麻醉劑含量過多或不足而使製程失敗的風險。若用於緩衝溶液之麻醉劑含量的IPC測試失敗(比標準值高或低)，則具有含有所欲量的麻醉劑之玻尿酸水凝膠可注射組成物可藉由僅重新製備緩衝溶液且僅經受洗滌及溶脹步驟來製造的優點。
第二，添加麻醉劑而不需要用於調整pH及滲透壓的單獨步驟。麻醉劑通常係以強酸的酸加成鹽類的形式添加至製程中，諸如利多卡因(例如利多卡因鹽酸鹽)。此強酸加成鹽類展現酸性，其引起欲添加的經交聯之玻尿酸水凝膠之pH降低的問題。為了解決該等問題，根據先前技術，需要其中設定洗滌步驟的單獨步驟，使得玻尿酸水凝膠之pH在洗滌期間比藥物產品之標的pH更高，或將酸加成鹽類形成的麻醉劑製成水溶液且調整水溶液至中性pH條件。滲透壓亦可藉由添加麻醉劑而改變且需要用於單獨控制滲透壓的步驟，但是在本發明的例子中，不需要用於控制此等pH及滲透壓的單獨步驟。
第三，當麻醉劑係使用如上述的洗滌及溶脹步驟添加時，消除使麻醉劑均質化之必要性。根據先前技術，若嘗試添加麻醉劑，則需要添加粉末形式的麻醉劑至經交聯之 玻尿酸水凝膠的步驟，或在作為麻醉劑水溶液添加至經交聯之玻尿酸水凝膠後需要均質化步驟，使得其均勻地分布在利多卡因之凝膠中。特定言之，當麻醉劑係以水溶液添加時，在產物中的經交聯之玻尿酸凝膠的濃度因水溶液的體積而降低。因此，當添加麻醉劑時，必須增加欲添加之水溶液的濃度及必須減少體積，所以需要單獨的均質化步驟。此外，為了測定在此步驟中欲添加之麻醉劑的量及其水溶液的量，亦應測定經洗滌及溶脹之凝膠的重量及內含在其中的玻尿酸濃度。然而，根據本發明，當洗滌及溶脹係以含有麻醉劑之緩衝溶液進行時，麻醉劑可在洗滌及溶脹期間均勻地包括在玻尿酸水凝膠中。也就是說，當玻尿酸水凝膠係以含有麻醉劑之緩衝溶液洗滌及溶脹時，其變得與含有麻醉劑之緩衝溶液幾乎相同的組成，其中麻醉劑均勻地包括在水凝膠中。因此，根據本發明，具有不必通過複雜的製程來確認麻醉劑含量及玻尿酸濃度的優點。即使需要後續的HA含量校正，還是使用與洗滌及溶脹步驟中所使用之緩衝溶液相同的緩衝溶液，且因此具有可使產物中的麻醉劑濃度保持恆定的優點，甚至在洗滌及溶脹步驟後亦然。
最後，其具有使用於麻醉劑的量之IPC(製程中控制)測試簡單的優點。根據先前技術，當簡單地添加呈粉末或水溶液形式的玻尿酸水凝膠麻醉劑以製造可注射組成物時，為了精確地測量麻醉劑含量，其必須經歷在使用經交聯之玻尿酸作為酵素(玻尿酸酶等)預處理後必須測量的繁 瑣製程。然而，當可注射組成物係根據本發明製備時，因為在所製備的可注射組成物中的麻醉劑含量實質上與緩衝溶液中的麻醉劑含量相同且緩衝溶液係呈溶液狀態，所以其具有在水凝膠中的麻醉劑含量可使用光譜計精確地測量的優點，無需附加的預處理。
在另一態樣中，本發明關於含有麻醉劑、緩衝溶液及玻尿酸水凝膠之可注射組成物，其係以上述之製造方法製造。與根據可注射組成物之麻醉劑、緩衝溶液及玻尿酸水凝膠有關的物質可以彼之原樣子應用，除非另有其他限定。
根據本發明之可注射組成物較佳地以組成物總重量為基礎計可含有0.1至0.5重量%，更佳為0.3重量%之麻醉劑。
根據本發明之含有麻醉劑、緩衝溶液及玻尿酸水凝膠之可注射組成物的特徵在於麻醉劑均勻地包括在玻尿酸水凝膠上而無需單獨的均質化製程且可非常有用於化妝品或治療目的。在具體的實例中，此可注射組成物可用於填充生物組織、通過填充皺紋而改善皺紋、面部重塑、或修復或增加軟組織(諸如嘴唇、鼻、臀部、臉頰或胸部)容積。
在下文，本發明係以實施例的方式更詳細說明。然而，該等實施例僅以例證為目的，且不使本發明之範圍受限於此。
實施例1：根據本發明製造含有麻醉劑及玻尿酸水凝膠之 可注射組成物
為了根據本發明製備含有麻醉劑及玻尿酸水凝膠之可注射組成物，進行以下步驟。
將具有2.5MDa至3.5MDa的分子量之玻尿酸鈉、氫氧化鈉及BDDE(1,4-丁二醇二環氧丙基醚)秤重。在反應期間的玻尿酸鈉濃度為15wt.%及與所添加的玻尿酸鈉單元相比的BDDE之mol%為4%。單獨地製備及過濾具有0.25N濃度之氫氧化鈉(NaOH)水溶液。將經秤重之玻尿酸鈉、0.25N氫氧化鈉水溶液及BDDE(1,4-丁二醇二環氧丙基醚)放入混合容器中且均勻地混合。將混合容器放入恆溫水浴中且容許在30℃之溫度下經隔夜完成交聯反應。然後將經交聯之玻尿酸水凝膠粗略地切割。另一方面，將1.26g/L之磷酸氫二鈉水合物(十二水合物)、0.46g/L之磷酸二氫鈉水合物(單水合物)、7g/L之氯化鈉及3g/L之利多卡因鹽酸鹽濃度之鹽類及麻醉劑在含有用於注射之水的容器中溶解，且接著以0.22μm過濾器過濾以製備緩衝溶液。
將一部分緩衝溶液用作為第一緩衝溶液，且將先前製備的經粗略地切割之玻尿酸水凝膠在含有第一緩衝溶液之洗滌容器中攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第一次洗滌及溶脹，且接著當完成溶脹時，移除洗滌溶液。然後將第二緩衝溶液轉移至洗滌容器及接著攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第二次洗滌及溶脹。當完成洗滌及溶脹時，移除洗滌溶液。然後將第三緩衝溶液轉移至洗滌容器，接著攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第三次洗滌及溶脹，且在一完成洗滌 及溶脹後就移除洗滌溶液。
在完成第三次洗滌及溶脹後，確認洗滌溶液之pH是否在中性範圍內。將經洗滌及溶脹之玻尿酸水凝膠經受第一次粉碎化、秤重且添加緩衝溶液，使得凝膠重量達到標的重量，且進行第一次HA含量校正。當完成第一次HA含量校正時，將玻尿酸水凝膠經受第二次粉碎化。然後將經粉碎之玻尿酸水凝膠進行10分鐘或更久的均質化，且接著測量含量，添加緩衝溶液及進行第二次HA含量校正。將HA含量經校正之玻尿酸水凝膠在100℃或更高的溫度下進行1分鐘或更久的熱處理。然後將玻尿酸水凝膠以預定量填充至各注射器中且接著以橡皮塞密封。將經填充之注射器在最終的滅菌器中以121℃或更高的溫度進行10分鐘或更久的蒸汽滅菌。
實施例2：根據本發明大量製造含有麻醉劑及以高分子量玻尿酸所製備的玻尿酸水凝膠之可注射組成物
為了根據本發明大量製造含有麻醉劑及玻尿酸水凝膠之可注射組成物(比實施例1大約200倍的規模)，進行以下步驟。
將具有2.5MDa至3.5MDa的分子量之玻尿酸鈉、氫氧化鈉及BDDE(1,4-丁二醇二環氧丙基醚)秤重。在反應期間的玻尿酸鈉濃度為15wt.%及與所添加的玻尿酸鈉單元相比的BDDE之mol%為4%。單獨地製備及過濾具有0.25N濃度之氫氧化鈉(NaOH)水溶液。將經秤重之玻尿酸鈉、0.25 N氫氧化鈉水溶液及BDDE(1,4-丁二醇二環氧丙基醚)放入混合容器中且均勻地混合。將混合容器放入恆溫水浴中且容許在30℃之溫度下經隔夜完成交聯反應。然後將經交聯之玻尿酸水凝膠粗略切割。另一方面，將1.26g/L之磷酸氫二鈉水合物(十二水合物)、0.46g/L之磷酸二氫鈉水合物(單水合物)、7g/L之氯化鈉及3g/L之利多卡因鹽酸鹽濃度之鹽類及麻醉劑溶解在含有用於注射之水的緩衝槽中溶解，以製備緩衝溶液。
將一部分緩衝溶液通過0.22μm過濾器轉移至洗滌槽，且接著將先前製備的經粗略地切割之玻尿酸水凝膠在含有第一緩衝溶液之洗滌槽中攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第一次洗滌及溶脹，且接著當完成洗滌及溶脹時，移除洗滌溶液。然後將第二緩衝溶液通過0.22μm過濾器轉移至洗滌槽及接著攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第二次洗滌及溶脹。當完成洗滌及溶脹時，移除洗滌溶液。然後將第三緩衝溶液通過0.22μm過濾器轉移至洗滌槽及接著攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第三次洗滌及溶脹，且在一完成洗滌及溶脹後就移除洗滌溶液。
在完成第三次洗滌及溶脹後，確認洗滌溶液之pH是否在中性範圍內。將經洗滌及溶脹之玻尿酸水凝膠經受第一次粉碎化及第二次粉碎化。然後將經粉碎之玻尿酸水凝膠進行10分鐘或更久的均質化，且接著測量HA含量，添加緩衝溶液及進行第二次HA含量校正。將HA含量經校正之玻尿酸水凝膠在100℃或更高的溫度下進行1分鐘或更久的 熱處理。然後進行消泡，將玻尿酸水凝膠以預定量填充至各注射器中且接著以橡皮塞密封。將經填充之注射器在最終的滅菌器中以121℃或更高的溫度進行10分鐘或更久的蒸汽滅菌。
實施例3：根據本發明大量製造含有麻醉劑及以低分子量玻尿酸所製備的玻尿酸水凝膠之可注射組成物
為了根據本發明大量製造含有麻醉劑及玻尿酸水凝膠之可注射組成物(以玻尿酸鈉重量為基礎計比實施例1大約170倍的規模)，進行以下步驟。
將具有0.18MDa至1.2MDa的分子量之玻尿酸鈉、氫氧化鈉及BDDE(1,4-丁二醇二環氧丙基醚)秤重。在反應期間的玻尿酸鈉濃度為20wt.%及與所添加的玻尿酸鈉單元相比的BDDE之mol%為1%。單獨地製備及過濾具有0.25N濃度之氫氧化鈉(NaOH)水溶液。將經秤重之玻尿酸鈉、0.25N氫氧化鈉水溶液及BDDE(1,4-丁二醇二環氧丙基醚)放入混合容器中且均勻地混合。將混合容器放入恆溫水浴中且容許在30℃之溫度下經隔夜完成交聯反應。然後將反應後的經交聯之玻尿酸水凝膠粗粒地粉碎化。另一方面，將2.33g/L之磷酸氫二鈉水合物(十二水合物)、0.48g/L之磷酸二氫鈉水合物(單水合物)、7.5g/L之氯化鈉及3g/L之利多卡因鹽酸鹽濃度之鹽類及麻醉劑在含有用於注射之水的緩衝槽中溶解，以製備緩衝溶液。
將一部分緩衝溶液通過0.22μm過濾器轉移至洗滌 槽，且接著將先前製備的經粗略地切割之玻尿酸水凝膠在含有第一緩衝溶液之洗滌槽中攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第一次洗滌及溶脹，且接著當完成洗滌及溶脹時，移除洗滌溶液。然後將第二緩衝溶液通過0.22μm過濾器轉移至洗滌槽及接著攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第二次洗滌及溶脹。當完成洗滌及溶脹時，移除洗滌溶液。然後將第三緩衝溶液通過0.22μm過濾器轉移至洗滌槽及接著攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第三次洗滌及溶脹，且在一完成洗滌及溶脹後就移除洗滌溶液。
在完成第三次洗滌及溶脹後，確認洗滌溶液之pH是否在中性範圍內。將經洗滌及溶脹之玻尿酸水凝膠經受第一次粉碎化、秤重且添加緩衝溶液，使得水凝膠重量達到標的重量，且進行第一次HA含量校正。當完成第一次HA含量校正時，將玻尿酸水凝膠經受第二次粉碎化及第三次粉碎化。然後將經粉碎之玻尿酸水凝膠進行10分鐘或更久的均質化，且接著測量HA含量，添加緩衝溶液及進行HA含量校正。然後進行消泡，將玻尿酸水凝膠以預定量填充至各注射器中且接著以橡皮塞密封。將經填充之注射器在最終的滅菌器中以121℃或更高的溫度進行10分鐘或更久的蒸汽滅菌。
比較例1：根據先前技術藉由添加液體形式的麻醉劑來製造含有麻醉劑及玻尿酸水凝膠之可注射組成物
為了根據先前技術製造含有麻醉劑水溶液及玻尿酸水 凝膠之可注射組成物，進行以下步驟。
將具有2.5MDa至3.5MDa的分子量之玻尿酸鈉、氫氧化鈉及BDDE(1,4-丁二醇二環氧丙基醚)秤重。在反應期間的玻尿酸鈉濃度為15wt.%及與所添加的玻尿酸鈉單元相比的BDDE之mol%為4%。單獨地製備及過濾具有0.25N濃度之氫氧化鈉(NaOH)水溶液。將經秤重之玻尿酸鈉、0.25N氫氧化鈉水溶液及BDDE(1,4-丁二醇二環氧丙基醚)放入混合容器中且均勻地混合。將混合容器放入恆溫水浴中且容許在30℃之溫度下經隔夜完成交聯反應。然後將經交聯之玻尿酸水凝膠在反應後粗略地切割。另一方面，將2.26g/L之磷酸氫二鈉水合物(十二水合物)、0.46g/L之磷酸二氫鈉水合物(單水合物)及7g/L之氯化鈉濃度之鹽類在含有用於注射之水的容器中溶解以製備緩衝溶液，且將緩衝溶液以0.22μm過濾器過濾。
將與反應期間所使用之0.25N NaOH相同量的0.25N HCl添加至經粗略地切割之玻尿酸水凝膠中且接著中和，直到其被經交聯之矽膠完全吸收為止。
將一部分緩衝溶液用作為第一緩衝溶液，且將先前製備的經粗略地切割之玻尿酸水凝膠在含有第一緩衝溶液之洗滌容器中攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第一次洗滌及溶脹，且接著當完成洗滌及溶脹時，移除洗滌溶液。然後將第二緩衝溶液轉移至洗滌容器及接著攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第二次洗滌及溶脹。當完成洗滌及溶脹時，移除洗滌溶液。然後將第三緩衝溶液轉移至洗滌容器及接著攪 拌，且將玻尿酸水凝膠經受第三次洗滌及溶脹，且在一完成洗滌及溶脹後就移除洗滌溶液。
在完成第三次洗滌及溶脹後，將玻尿酸水凝膠以0.1N NaOH、0.25N NaOH及0.25 HCl調整至pH 7.6。為了改進在玻尿酸水凝膠之pH調整製程期間所添加的含酸及含鹼水溶液之吸收速率，將玻尿酸水凝膠經受第一次及第二次粉碎化。
然後將經粉碎化之玻尿酸水凝膠進行至少10分鐘的均質化及接著測量HA含量，且測定用於HA含量校正之利多卡因鹽酸鹽水溶液的量。將適量的利多卡因鹽酸鹽溶解在用於注射的水中，且接著以0.22μm過濾器過濾以製備利多卡因鹽酸鹽水溶液。將利多卡因鹽酸鹽水溶液添加至具有經調整之pH的玻尿酸水凝膠中及接著均質化。將完成HA含量校正及利多卡因鹽酸鹽添加之玻尿酸水凝膠在100℃或更高的溫度下進行1分鐘或更久的熱處理。然後將玻尿酸水凝膠以預定量填充至各注射器中且接著以橡皮塞密封。將經填充之注射器在最終的滅菌器中以121℃或更高的溫度進行10分鐘或更久的蒸汽滅菌。
比較例2：根據先前技術藉由添加粉末形式的麻醉劑來製造含有麻醉劑及玻尿酸水凝膠之可注射組成物
為了根據先前技術製造含有麻醉劑粉末及玻尿酸水凝膠之可注射組成物，進行以下步驟。
將具有2.5MDa至3.5MDa的分子量之玻尿酸鈉、氫氧 化鈉及BDDE(1,4-丁二醇二環氧丙基醚)秤重。在反應期間的玻尿酸鈉濃度為15wt.%及與所添加的玻尿酸鈉單元相比的BDDE之mol%為4%。單獨地製備及過濾具有0.25N濃度之氫氧化鈉(NaOH)水溶液。將經秤重之玻尿酸鈉、0.25N氫氧化鈉水溶液及BDDE(1,4-丁二醇二環氧丙基醚)放入混合容器中且均勻地混合。將混合容器放入恆溫水浴中且容許在30℃之溫度下經隔夜完成交聯反應。然後將經交聯之玻尿酸水凝膠在反應後粗略地切割。另一方面，將1.26g/L之磷酸氫二鈉水合物(十二水合物)、0.46g/L之磷酸二氫鈉水合物(單水合物)及7g/L之氯化鈉濃度之鹽類在含有用於注射之水的容器中溶解，且將pH使用適量的1N NaOH調整至6.8及接著使用0.22μm過濾器過濾緩衝溶液。
將一部分緩衝溶液用作為第一緩衝溶液，且將先前製備的經中和之玻尿酸水凝膠在含有第一緩衝溶液之洗滌容器中攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第一次洗滌及溶脹，且接著當完成洗滌及溶脹時，移除洗滌溶液。然後將第二緩衝溶液轉移至洗滌容器及接著攪拌，且將玻尿酸水凝膠經受第二次洗滌及溶脹。當完成洗滌及溶脹時，移除洗滌溶液。然後將第三緩衝溶液轉移至洗滌容器、攪拌且將玻尿酸水凝膠經受第三次洗滌及溶脹，且在一完成洗滌及溶脹後就移除洗滌溶液。
在完成第三次洗滌及溶脹後，為了改進緩衝溶液之吸收速率及在添加利多卡因鹽酸鹽後的均質化速率，將玻尿酸水凝膠經受第一次及第二次粉碎化。
然後將經粉碎化之玻尿酸水凝膠進行至少10分鐘的均質化及接著測量HA含量，且測定用於HA含量校正之洗滌緩衝液的量及添加至經均質化之水凝膠中，且以HA含量經校正之水凝膠的重量為基礎測定利多卡因鹽酸鹽的量，且將利多卡因鹽酸鹽粉末添加至水凝膠中及接著進行30分鐘或更久的均質化。將其中完成利多卡因鹽酸鹽添加之玻尿酸水凝膠在100℃或更高的溫度下進行1分鐘或更久的熱處理。然後將玻尿酸水凝膠以預定量填充至各注射器中且接著以橡皮塞密封。將經填充之注射器在最終的滅菌器中以121℃或更高的溫度進行10分鐘或更久的蒸汽滅菌。
實驗例1：根據本發明之含有麻醉劑及玻尿酸水凝膠之可注射組成物的利多卡因鹽酸鹽含量之研究
為了確認在實施例1中所製造之利多卡因鹽酸鹽的含量，將其使用液相層析術(liquid chromatography)(液相層析術(Liquid-Chromatography))分析。將結果顯示於以下表1中。
<分析條件> 預處理(玻尿酸水凝膠之分解)
(1)將酵素(玻尿酸酶)溶液(濃度：20mg/mL)添加至約1.0g樣品中以達成約2.0g最終重量且接著徹底混合。
(2)放入維持在37℃之恆溫水浴中且進行3小時或更久的分解。
(3)使用注射過濾器(0.2μm)過濾。
液相層析術之分析條件
(1)管柱：μBondapakTM C18(3.9 x 300mm，10μm，Waters)
(2)檢測：UV，236nm
(3)流速：1.5mL/min
(4)注射體積：20μL
(5)溶析劑：冰醋酸/H2O[50/930(v/v)]溶液(pH 3.4)：MeCN=4：1
(6)總分析時間：30分鐘
Figure 109144694-A0305-02-0029-1
(在以上表1中，頂部、中部及底部位置意指含有玻尿酸水凝膠之容器的上部、中部及下部位置。再者，「N/A」意指未分析及「-」意指無(不包括利多卡因鹽酸鹽)。關於比較例，為了檢查在玻尿酸水凝膠中的利多卡因鹽酸鹽是否均勻地分布，在各位置上取樣玻尿酸水凝膠。如自以上表1可確認，在根據本發明之實施例1、2和3的例子中，在洗滌及溶脹步驟、含量校正步驟及最終的滅菌完成步驟結束時，利多卡因鹽酸鹽含量顯示與用於洗滌及溶脹之緩衝溶液大致上相同的水平，而在比較例1和2的例子中，因為在洗滌及溶脹期間使用不含有利多卡因鹽酸鹽之緩衝溶液，所以單獨添加利多卡因鹽酸鹽水溶液，且在添加後，僅玻尿酸水凝膠含有利多卡因鹽酸鹽。實施例2為以商業規模在工廠中大量製造的等級，其中完成交聯反應及接著欲粗略地切割之玻尿酸水凝膠在縱向上的大小略大於實施例1。因此，當使用含有麻醉劑之緩衝溶液洗滌及溶脹時，溶脹需要比較多的時間，且在第一次洗滌後，在凝膠中的利多卡因鹽酸鹽含量略微降低，但在完成2nd和3rd洗滌後，利多卡因鹽酸鹽顯示與用於洗滌及溶脹之緩衝溶液相同的水平。在比較例2的例子中，由於確認在添加利多卡因鹽酸鹽粉末後在玻尿酸水凝膠中的利多卡因鹽酸鹽含量，所以證實了其為不均勻的，因為根據凝膠在槽中的位置而不同(頂部、中部及底部)
實驗例2：以本發明所製造之玻尿酸水凝膠的pH及滲透壓之研究
分析所製造之實施例1、2和3及比較例1、2的pH及滲透壓，且將結果分別顯示於表2和3中。
Figure 109144694-A0305-02-0031-2
如以上表2中可見，在根據本發明之實施例1、2和3的例子中，水凝膠之pH可調整至類似於緩衝溶液之中性範圍，無需在洗滌及溶脹步驟及含量校正步驟期間進行用於調整pH的單獨步驟。另外，在最終的滅菌完成階段之凝膠pH顯示與用於洗滌及溶脹之緩衝溶液幾乎相同的水平，且 pH不因為在製程期間添加利多卡因鹽酸鹽而增加，而在比較例1的例子中，pH值在添加利多卡因鹽酸鹽之時降低且需要單獨的pH調整步驟。
Figure 109144694-A0305-02-0032-3
如以上表3中可見，證實了根據本發明之實施例1、2和3展現類似於緩衝溶液的水平，雖然經歷洗滌及溶脹步驟、含量校正步驟及最終的滅菌完成步驟之製程，而在比較例1的例子中，因為利多卡因鹽酸鹽係以水溶液的形式添加，所以滲透壓值降低且需要單獨的滲透壓控制步驟。在比較例2中，利多卡因鹽酸鹽係以粉末的形式添加，其 不同於比較例1，所以證實了滲透壓在添加前及後僅略微地增加。
實驗例3：以本發明所製備的玻尿酸填充劑之黏彈性質的研究
為了研究所製造的實施例1和2及比較例1和2之黏彈性質，使用流變計進行分析。分析條件係如下。將結果顯示於表4和5中。
<分析條件> 震盪及旋轉流變計的分析條件 儲存模數(G')、複數黏度(η*)試驗
(1)試驗設備：流變計(Anton Paar Ltd.,MCR301)
(2)頻率：1Hz
(3)溫度：25℃
(4)應變：4%
(5)測量幾何形狀：25mm板
(9)測量間隙：1.0mm
壓縮力
(1)試驗設備：流變計(Anton Paar Ltd.,MCR301)
(2)間隙：初始位置：2.5mm，最終位置：0.9mm
(3)速度：0.8mm/min
(4)溫度：25℃
(5)測量幾何形狀：25mm板
(9)正向力測量間隙位置：1.5mm
Figure 109144694-A0305-02-0034-4
Figure 109144694-A0305-02-0034-5

Claims (16)

  1. 一種用於製造含有麻醉劑的經交聯之玻尿酸水凝膠之方法，其包含在洗滌及溶脹(swelling)經交聯之玻尿酸水凝膠之時使用添加麻醉劑之緩衝溶液的步驟，該方法包含以下步驟：(a)其中將玻尿酸或其鹽類添加至交聯劑及鹼性水溶液中、混合且接著反應以製備經交聯之玻尿酸水凝膠的步驟；(b)將步驟(a)中所製備的玻尿酸水凝膠粗略地切割的步驟；及(c)將步驟(b)中所製備的經粗略地切割之玻尿酸水凝膠(玻尿酸水凝膠厚片(chunk))使用含有麻醉劑之緩衝溶液洗滌及溶脹的步驟，其中該含有麻醉劑的經交聯之玻尿酸水凝膠在步驟(c)後具有260mOsm/kg或更高之滲透壓及6.8或更高之pH值。
  2. 如請求項1之方法，其中該玻尿酸之鹽類為玻尿酸鈉(sodium hyaluronate)。
  3. 如請求項1之方法，其中該鹼性水溶液為含有NaOH、KOH、NaHCO3、LiOH或其組合之水溶液。
  4. 如請求項1之方法，其中該交聯劑為至少一種選自由下列者所組成之群組：1,4-丁二醇二環氧丙基醚(BDDE)、乙二醇二環氧丙基醚(EGDGE)、1,6-己二醇二環氧丙基醚、丙二醇二環氧丙基醚、聚丙二醇二環氧丙基醚、聚伸丁二醇二環氧丙基醚、新戊二醇二環氧丙基醚、 聚甘油聚環氧丙基醚(polyglycerol polyglycidyl ether)、二甘油聚環氧丙基醚(diglycerol polyglycidyl ether)、甘油聚環氧丙基醚(glycerol polyglycidyl ether)、三甲基丙烷聚環氧丙基醚(tri-methylpropane polyglycidyl ether)、1,2-(雙(2,3-環氧基丙氧基)乙烯、新戊四醇聚環氧丙基醚和山梨醇聚環氧丙基醚。
  5. 如請求項1之方法，其中該玻尿酸或其鹽類的濃度以玻尿酸或其鹽類與鹼性水溶液之混合物總重量為基礎計係10至25重量%，且交聯劑的濃度以相對於玻尿酸或其鹽類之單元係1至10mol%。
  6. 如請求項1之方法，其中步驟(a)係在25至40℃之溫度範圍內進行15至22小時。
  7. 如請求項1之方法，其中該玻尿酸或其鹽類的分子量為800,000至3,500,000Da。
  8. 如請求項1之方法，其中該緩衝溶液為含有至少一種選自由下列者所組成之群組的緩衝溶液：檸檬酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乙酸、二乙基巴比妥酸、乙酸鈉、TAPS(參(羥甲基)甲基胺基)丙磺酸)、Bicine(2-雙(2-羥乙基)胺基)乙酸)、參(參(羥甲基)銨甲烷(tris(tris(hydroxymethyl)ammoniummethane))、Tricine(N-(2-羥基-1,1-雙(羥甲基)乙基)甘胺酸)、HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌
    Figure 109144694-A0305-02-0036-8
    乙磺酸)、TES(2-[[1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基]胺基]甲磺酸)和PIPES(哌
    Figure 109144694-A0305-02-0036-9
    -N,N'-雙(2-乙磺酸))。
  9. 如請求項1之方法，其中該麻醉劑為選自 由下列者所組成之群組：氨布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、阿米卡因(amylocaine)、苯諾西納(benoxinate)、苯佐卡因(benzocaine)、貝托卡因(betoxycaine)、二苯胺明(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布他卡因(butacaine)、布坦本(butamben)、布坦卡因(butanilicaine)、布特撒明(butethamine)、丁氧卡因(butoxycaine)、卡替卡因(carticaine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、古柯乙烯(cocaethylene)、可卡因(cocaine)、環甲卡因(cyclomethycaine)、待布卡因(dibucaine)、二甲異喹(dimethysoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、狄珀洛東(diperodon)、地環奈(dycyclonine)、艾克定(ecgonidine)、艾克寧(ecgonine)、氯乙烷(ethyl chloride)、依替卡因(etidocaine)、β-優卡因(beta-eucaine)、尤普羅辛(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、福莫卡因(formocaine)、己卡因(hexylcaine)、羥丁卡因(hydroxytetracaine)、對胺基苯甲酸異丁酯、甲磺酸亮氨卡因(leucinocaine mesylate)、左沙屈爾(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、美普利兒卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、氯甲烷(methyl chloride)、麥替卡因(myrtecaine)、納帕因(naepaine)、安妥卡因(octacaine)、鄰卡因(orthocaine)、奧昔卡因(oxethazaine)、對乙氧卡因(parethoxycaine)、芬那卡因(phenacaine)、酚、匹派魯卡因(piperocaine)、匹多卡因(piridocaine)、聚多卡醇 (polidocanol)、普拉莫星(pramoxine)、必洛卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、丙泮卡因(propanocaine)、普洛拍拉卡因(proparacaine)、丙哌卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、假可卡因(psuedococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、水楊醇(salicyl alcohol)、特他卡因(tetracaine)、托利卡因(tolycaine)、三甲卡因(trimecaine)、佐拉明(zolamine)及其鹽類。
  10. 如請求項1之方法，其中該麻醉劑為利多卡因鹽酸鹽。
  11. 如請求項1之方法，其中該含有麻醉劑之緩衝溶液進一步包含等張劑。
  12. 如請求項1之方法，其中在該含有麻醉劑之緩衝溶液中的該麻醉劑濃度為1至10g/L。
  13. 如請求項1之方法，其中該含有麻醉劑之緩衝溶液之pH為6至8。
  14. 如請求項1之方法，其中步驟(c)係重複一次或兩次或更多次。
  15. 如請求項1之方法，其進一步包含使步驟(c)中所製造的經交聯之玻尿酸水凝膠經受HA含量矯正及粉碎化。
  16. 如請求項1之方法，其進一步包含將步驟(c)中所製造的經交聯之玻尿酸水凝膠滅菌及消泡。
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