KR102640893B1 - 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법을 개시한다.
Description
본 발명은 히알루론산 또는 이의 염을 화학적으로 변형하여 수불용성 겔(gel) 형태의 히알루론산 가교물을 제조함에 있어서, 히알루론산 또는 이의 염과 화학적 가교제를 포함하는 조성물의 조성에 무관하게 히알루론산 가교물의 물리적 특성을 제어할 수 있는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법에 대한 것이다.
히알루론산(Hyaluronic Acid; HA)이라 함은 히알루론산, 이의 염 또는 이의 전구체 등 공지의 히알루론산 원료 단독 또는 혼합물을 모두 일컫는다. 히알루론산은 생체적합성이 우수하여 미용 또는 의학적 목적 등 다양한 분야에서 널리 활용되는 천연 고분자 물질이다. 자연 상태의 히알루론산은 주로 세포 외 기질에 존재하며, 섬유질 및 콜라겐과 혼합하여 기질액을 형성함으로써 조직 구조를 안정화하는 역할을 한다. 이는 모든 척추동물의 조직에서 발견되는 물질로서, 면역원성이 없어 조직수복 목적의 구성물로 활용하기에 이상적인 화학물질이다.
히알루론산은 화장품, 식품, 의료기기, 그리고 의약품 영역에서 광범위하게 응용되는 물질이다. 그리고, 히알루론산을 화학적으로 가교하여 완성되는 수불용성 히알루론산 겔(gel) 형태의 히알루론산 가교물은 물리적인 특성 조절이 용이하고, 히알루론산이 생체 내에서 잔존되는 기간을 1주일 이내에서 수개월 또는 1년 정도까지 연장할 수 있다는 특징이 있다. 히알루론산 가교물의 이러한 특징은 장기간 생체 내 잔존이 요구되는 조직수복용 생체재료, 약물전달용 지지체, 또는 골관절염 치료제로써 히알루론산 가교물을 활용하는 이유이다. 히알루론산을 히알루론산 가교물로 전환하기 위한 화학적 가교제로 가장 많이 활용되는 가교제는 1,4-부탄디올디글리시딜 에테르(1,4-butanedio diglyciyl ether; BDDE)와 같은 비스에폭사이드(bisepoxide) 계열에 속하는 것들과 디비닐설폰(divinyl sulfone; DVS)이다. 상기와 같은 화학적 가교제를 이용하여 히알루론산을 히알루론산 가교물로 전환하기 위해서는 히알루론산을 포함하는 혼합물의 수소이온 농도(pH)가 13 이상이라야 한다. 따라서, 히알루론산과 화학적 가교제(BDDE 또는 DVS)는 강염기성 용매와 혼합되어야 히알루론산 가교물이 제조될 수 있다.
히알루론산 가교물을 제조하기 위해 히알루론산, 화학적 가교제, 그리고 강염기성 용매를 혼합하여 완성되는 히알루론산 가교용 혼합물의 조성과 가교공정 내 세부조건에 의해 히알루론산 가교물의 물리적 특성과 생체 내 지속기간이 조절된다. 히알루론산 가교용 혼합물의 조성과 가교공정 내 세부조건에 의해 히알루론산과 화학적 가교제간의 결합비율인 변형율(식 1), 화학적 가교에 의해 형성되는 가교결합의 비율인 가교도(식 2)가 달라지며, 최종적으로는 히알루론산 가교물의 팽윤도(식 3)로써 히알루론산 가교물의 특성이 대표된다.
[식 1]
변형율 = × 100
[식 2]
가교율 = × 100
[식 3]
팽윤도 =
히알루론산 가교물의 팽윤도를 조절하기 위해 히알루론산 가교용 혼합물의 조성을 조절하거나, 가교공정 내 세부조건을 조절하는 방법은 두 가지 문제점이 있다.
첫 번째 문제점은 가교용 혼합물의 조성을 개발하고 관리하는 것이다. 목적하는 히알루론산 가교물의 물리적 특성에 맞추어 별도의 조성을 가진 가교용 혼합물을 개발해야 하기에, 히알루론산 가교물의 물리적 특성 목표가 변경되면, 가교용 혼합물 조성을 변경해야 한다. 가교용 혼합물의 조성을 변경하지 않고, 히알루론산 가교물의 물리적 특성을 변화시키기 위해 가교공정 중 수분을 제거하는 기술(한국등록특허 제1316401호)이 개발되기는 했지만, 수분을 제거하는 조건을 정밀하게 조절하기 어려운 진공조건이며, 가교용 혼합물의 조성에 의해 최종 히알루론산 가교물의 물리적 특성이 제어되는 문제는 동일하다. 또한 가교용 혼합물의 조성은 동일하게 하지만, 가교용 혼합물 제조 후 1차가교 그리고 추가적인 혼합을 실시하고, 2차가교를 수행하는 기술(한국공개특허 제2019-0059609호)이 제시되었지만, 여기서도 제조되는 가교용 혼합물의 조성이 히알루론산 가교물의 물리적 특성을 좌우하는 것은 동일하다. 더불어서 히알루론산의 분자량이 수십만 이상이어야 강염기 조건하에서 화학적인 가교가 가능한데, 분자량이 수십만 이상인 히알루론산은 물에 혼합되면 높은 점도를 나타내어 혼합이 어려워지고, 히알루론산의 농도가 낮은 경우, 가교물 형성이 어려워 지는 문제점으로 인해, 가교용 혼합물 내 히알루론산 함량은 10~30% 이내인 경우가 대부분이다. 즉, 가교용 혼합물의 조성을 변화시키는 것에도 한계가 있다는 것이다.
두 번째 문제점은 가교공정 내 세부조건을 조절하는 것은 한계가 있다는 것이다. 히알루론산과 화학적 가교제 간의 가교결합을 형성시키기 위해서는 강염기성 용매가 요구되는데, 강염기성 용매는 히알루론산을 분해시켜 히알루론산의 분자량을 낮추는 효과를 발현하며, 강염기에 의한 히알루론산 분해는 온도가 높을수록, 강염기성 용매와 히알루론산이 접촉하는 시간이 길수록 히알루론산의 분해가 늘어난다. 즉, 동일한 조성을 가진 가교용 혼합물을 이용하여 낮은 팽윤도를 가진 히알루론산 가교물을 제조하고자 가교온도를 높이거나 가교시간을 증가시켜야 하는데, 일정 온도이상에서 가교공정을 수행하거나, 일정 시간이상 가교공정을 수행하면 히알루론산 가교물의 팽윤도는 오히려 증가하거나, 지나치게 오랬동안 높은 온도에 가교용 혼합물을 보관하게 되면, 가교용 혼합물 내 히알루론산의 화학구조가 변형되면서 발생하는 갈변(한국공개특허 제10-2021-0009916호)이 심각하게 나타나게 되고, 결국 히알루론산 가교물이 형성되지 못하는 문제가 있다. 결국, 가교공정을 조절하는 것으로도 팽윤도로 대표되는 히알루론산 가교물의 물리적 특성을 조절하는 데 한계가 있다.
그리고, 히알루론산 가교물 제조공정 중에는 히알루론산 가교물을 제조하기 위해 투입된 화학적 가교제를 비롯한 불순물을 제거하는 정제공정이 있다. 이 정제공정에는 물을 이용하는 정제법과 물과 상용성이 있는 유기용매를 이용하는 정제법이 있다. 이 중 물을 이용한 정제공정의 경우, 정제공정 중 히알루론산 가교물이 팽창되게 되는데, 이 팽창을 조절하지 못하면 목표로 설정된 히알루론산 가교물 내 히알루론산의 함량을 달성하지 못하게 된다. 예를 들어서, 히알루론산 가교물 내 히알루론산의 함량 목표를 2 중량%, 즉, 20 ㎎/g을 달성하기 위해서는 상기 [식 3]에 의해 50배 이하의 팽윤도를 유지해야 한다. 하지만, 낮은 탄성을 가진 히알루론산 가교물의 경우 100배 이상의 팽윤도를 보이는 경우도 있다. 낮은 탄성을 가지지만 히알루론산의 함량을 2 중량%로 유지하기 위해서는 반투막을 이용한 세척이 필수적이다. 분리막으로 이루어진 주머니를 이용한 세척을 히알루론산 가교물 정제를 위한 정제공정으로 설정할 경우, 정제공정에 소요되는 시간이 수일에서 30일까지 매우 길고, 히알루론산 가교물을 분리막으로 이루어진 주머니에 넣고 빼는 조작이 번거롭다는 단점이 있다. 물론, 히알루론산 가교물 정제공정의 효율을 증대하기 위한 기술들(한국등록특허 제1922711호)이 개발되었지만, 삼투압을 활용하여 히알루론산 가교물의 팽창을 억제하거나, 그물망 내에 히알루론산 가교물을 가두어 정제공정을 수행하는 것으로, 히알루론산 가교물이 정제과정 중 팽창하는 것을 억제하는 데 한계가 있는 기술들이다.
본 발명의 발명자들은 히알루론산 가교물의 물성을 용이하게 조절할 수있으며, 정제공정 중 히알루론산 가교물의 팽윤도를 최대한 억제하여, 동일한 히알루론산 가교물을 이용하여 넓은 범위의 히알루론산 함량을 가진 히알루론산 가교물 함유 조성물을 완성할 수 있는 제조공정을 개발하고자 하였다.
본 발명의 발명자들은 가교용 혼합물의 조성과 가교조건에 무관하게 히알루론산 가교물의 물성을 조절하기 위해 가교공정을 거친 히알루론산 가교물을 대상으로 하는 물성 조절공정을 도입하여, 히알루론산 가교물의 물리적 특성을 조절하고자 하였다. 물성조절공정은 염기성 수용액을 활용하는 것으로 그 목적을 달성하였다. 그리고, 정제공정 중 히알루론산 가교물의 팽윤도를 억제할 수 있는 새로운 수단으로 히알루론산 가교물을 건조시키는 방법을 도입하였다.
본 발명을 통해 제조된 히알루론산 가교물을 함유하는 조성물은 가교용 혼합물의 조성과 가교공정 내 세부조건을 동일하게 유지하더라도, 히알루론산 가교물에 대한 후처리를 실시하는 것으로 히알루론산 가교물의 물리적 특성을 다양하게 변환시킬 수 있다. 따라서, 기존에 목표한 히알루론산 가교물 또는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물을 완성하기 위해, 가교용 혼합물의 조성과 가교공정 내 세부조건을 변화시켜기 위한 노력을 하지 않아도 된다. 또한, 팽윤을 반투막으로 만들어진 주머니나, 압력용기와 같은 물리적인 구조체를 사용하지 않아도 정제과정 중에 발생하는 히알루론산 가교물의 팽윤을 효과적으로 억제할 수 있다. 히알루론산 가교물의 팽윤이 효과적으로 억제되면서, 히알루론산 가교물 내 불순물 제거효율이 극대화되므로, 정제공정에 소요되는 비용이 절감되고, 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물 내 히알루론산 함량의 조절이 용이하게 된다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 이하에서 설명할 내용으로부터 통상의 기술자에게 자명한 범위 내에서 다양한 효과들이 포함될 수 있다.
도 1은 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조공정을 비교한 것이다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 명세서에서 사용되는 「포함하는」과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다.
본 발명의 발명자들은, 히알루론산 가교물의 물성을 용이하게 조절할 수있으며, 정제공정 중 히알루론산 가교물의 팽윤도를 최대한 억제하여, 동일한 히알루론산 가교물을 이용하여 넓은 범위의 히알루론산 함량을 가진 히알루론산 가교물 함유 조성물을 완성할 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법
본 발명은 하기 (S1) 내지 (S6) 단계에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법을 개시한다.
(S1) 히알루론산 또는 이의 염과 화학적 가교제, 그리고 염기성 물질을 포함하는 수소이온농도(pH) 12에서 14인 수용액을 혼합하는 가교 전 혼합공정;
(S2) 가교결합을 형성하는 가교공정;
(S3) 가교공정을 통해 제조된 히알루론산 가교물과 산성물질을 포함하는 수용액을 혼합하여, 수소이온농도(pH)가 9 이하인 히알루론산 가교물을 제조하는 중화공정;
(S4) (S3)을 통해 제조된 중화 혼합물 내 수분을 제거하는 건조공정;
(S5) (S4)를 통해 제조된 히알루론산 가교물의 건조물을 삼투압 조절제를 이용하여 삼투압을 0에서 600 mOsmol/kg으로 조절한 수용액인 세척액에 넣어 히알루론산 겔 내 수용성 불순물을 제거하는 세척공정; 및
(S6) (S5)를 통해 정제된 히알루론산 가교물과 염기성 물질 또는 염기성 물질과 삼투압조절제를 포함하는 수용액을 혼합하는 팽윤조절공정.
본 발명에 있어서, 히알루론산의 염은 히알루론산 나트륨일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 (S6) 이후에 하기 하기 (S7)을 더 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
(S7)(S6)을 통해 팽윤이 조절된 히알루론산 가교물을 산성물질 또는 산성물질을 포함하는 수용액, 삼투압 조절제, 항산화용 첨가제, 그리고 통증완화용 첨가제를 혼합하는 최종혼합공정.
본 발명에 있어서, 상기 (S4)는 (S3)을 통해 제조된 중화 혼합물 내 수분을 제거하여 수분함량이 건조 후 중량의 10% 이하인 히알루론산 겔 건조물을 제조하는 건조공정일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 (S4)는 건조한 공기를 순환시키면서 수분을 증발시키는 건조 공정과, 유기용매에 1차중화된 히알루론산 가교물을 담궈서 수분을 제거한 후, 건조한 공기를 순환시키면서 수분과 유기용매를 제거하는 건조 공정이 포함되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 1,2-부탄디올(1,2-butanediol), 1,3-부탄디올(1,3-butanediol), 1,5-펜탄디올(1,5-pentanediol), 1,2-헥산디올(1,2-hexanediol), 아세톤(acetone), 아세트알데히드(acetaldehyde), 아세토니트릴(acetonitrile), 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 글리세린(glycerine), 그리고, 테트라에틸렌글리콜(tetraethylene glycol)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 가교제는 2개 이상의 에폭시(epoxy) 관능기를 가진 비스에폭시드(bisepoxide) 계열 또는 디비닐설폰(divinyl sulfone) 계열의 가교제일 수 있고, 구체적으로 가교제는 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리에틸렌글리콘디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르(neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리그리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(trimethlypropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether), 그리고, 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 (S1) 및 (S6)의 염기성 물질은 금속 수화물로써, 원소주기율표 상 1족, 2족, 3족에 등재된 금속의 수화물을 의미하며, 구체적으로 염기성 수용액은 수산화리튬(lithium hydroxide) 수화물, 수산화나트륨(sodium hydroxide) 수화물, 수산화칼륨(potassium hydroxide) 수화물, 수산화칼슘(calcium hydroxide) 수화물, 그리고, 수산화알루미늄(aluminium hydroxide) 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 산성물질은 0.1 mol/L의 농도로 물에 용해되었을 때, pH 6.0 이하를 형성하는 물질을 포함하는 수용액으로서, 구체적으로 산성 수용액은 인산(phosphoric acid) 수용액, 초산(acetic acid) 수용액, 염산(hydrochloric acid) 수용액, 질산(nitric acid) 수용액, 황산(sulfuric acid) 수용액, 붕산(boric acid) 수용액, 디에틸바비투르산(diethyl barbitruic acid) 수용액, 인산이수소나트륨(Sodium phosphate monobasic) 또는 인산이수소나트륨의 수화물, 인산이수소칼륨(Potassium phosphate monobasic) 또는 인산이수소칼륨의 수화물, 인산이수소암모늄(Ammonium phosphate monobasic) 또는 인산이수소암모늄의 수화물, 초산나트륨(sodium acetate) 또는 초산나트륨의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 (S6)은 (S5)를 통해 정제된 히알루론산 가교물과 염기성 수용액을 혼합하여 수소이온농도(pH)가 11.4에서 12.0가 되도록 하는 팽윤조절공정일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 (S7)는 (S6)을 통해 물성이 조절된 히알루론산 가교물을 산성물질 또는 산성물질을 포함하는 수용액, 삼투압 조절제, 점도조절용 첨가제, 그리고 통증완화용 첨가제를 혼합하여 수소이온농도(pH)가 5에서 9이며, 히알루론산 또는 이의 염의 함량이 0.5~5 중량%인 조성물을 제조하는 최종혼합공정일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨(KCl), 염화칼슘(CaCl2) 및 염화마그네슘(MgCl2)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 통증완화용 첨가제는 리도카인(lidocaine) 또는 그 염 및 부피바카인(bupivacaine) 또는 그 염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 항산화용 첨가제는 아스코르브산(ascorbic acid) 또는 그 유도체, 글루타치온(glutathione), 리포익산(lipoic acid) 또는 그 유도체, 우릭산(uric acid) 또는 그 유도체, 토코페롤(tocopherol) 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예로서 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
통상적으로 히알루론산 가교물을 제조하기 위해서는 가교용 혼합물 제조공정, 가교공정, 정제공정을 수행한다. 본 발명의 발명자들은 가교공정을 통해 얻어지는 히알루론산 가교물을 대상으로 물리적 특성을 변화시킬 수 있는 효과적인 방법을 찾기 위해 열처리, 정제 후 염기성 용액 내 처리, 그리고, 중화처리된 히알루론산 가교물을 건조한 후 히알루론산 가교물에 대한 염기성 용액 내 처리를 히알루론산 가교물의 물성조절 방법으로 선택하여 실험하였다.
열처리 효과를 관찰하기 위해 정제공정을 거친 히알루론산 가교물을 80℃와 100℃로 보관온도를 구분하여 히알루론산 가교물을 보관하고, 보관시간에 따른 히알루론산 가교물의 팽윤도 변화와 히알루론산 가교물의 형상유지 여부를 관찰하는 것으로 수행하였다. 염기성 용액 내 처리는 정제된 히알루론산 가교물을 pH 11~13.5로 구분한 염기성 용액에 담구고, 히알루론산 가교물의 팽윤도 변화와 히알루론산 가교물의 형상유지 여부를 관찰하는 것으로 수행하였다. 이 두 가지 후처리 방법으로 일정부분 히알루론산 가교물의 팽윤도가 증가하는 것을 확인할 수 있었지만, 정제과정 중에 발생하는 히알루론산 가교물의 팽창을 조절할 수는 없었다. 결과적으로 가교용 혼합물 또는 가교공정을 조절하여, 정제공정 중에 형성하는 팽윤도가 목표한 팽윤도 대비 동등이하가 되도록 한 상황에서 적용가능한 방법이라는 것이다.
전술된 두 가지 히알루론산 가교물의 물성조절법이 가진 문제점을 극복하기 위해, 가교된 히알루론산 가교물을 건조 한 후, 정제하는 방법을 고안하였다. 히알루론산 가교물을 건조하기 위해서는 가교공정을 거쳐 완성되는 히알루론산 가교물의 pH를 조절하여야 한다. pH가 9를 초과한 상태에서 건조를 실시하면, 히알루론산 가교물의 색상이 갈색으로 변색되고, 건조를 통해 얻어진 건조된 히알루론산 가교물이 물에 들어가면 히알루론산 가교물이 아닌 용액으로 변환되게 된다는 것을 알 수 있었다. 따라서, 가교공정을 통해 얻어진 히알루론산 가교물의 pH를 낮추기 위한 중화가 필수적이며, 중화를 통해 히알루론산 가교물의 pH는 9이하가 되도록 하였다. pH가 9이하로 조절된 상태에서 건조를 실시하여 히알루론산 가교물 건조물 내 수분함량이 10% 이하가 되도록 하였다. 이렇게 건조된 히알루론산 가교물은 삼투압이 280~300 mOsmol/kg가 되도록 조절된 세척액 내에서 10~32배 수준의 팽윤도를 보였다. 반면에 건조공정을 적용하지 않은 히알루론산 가교물은 삼투압이 280~300 mOsmol/kg가 되도록 조절된 세척액 내에서 32~200배 수준의 팽윤도를 보였다. 특히 건조공정을 적용하지 않은 히알루론산 가교물이 세척액 내에서 199배의 팽윤도를 보였지만, 건조공정을 적용하고 세척액 내에 담궜을 때 31.5배의 팽윤도를 보였다. 이러한 결과는 히알루론산 함량이 최대 0.5 중량%인 조성물을 제조할 수 있는 히알루론산 가교물을 건조공정을 통해 히알루론산 함량이 최대 3.2중량%인 조성물을 제조할 수 있는 히알루론산 가교물로 변환된다는 것을 보여준다. 히알루론산 가교물을 건조하는 공정을 도입한 것으로 히알루론산 함량이 6.4배 증가할 수 있는 여지가 생긴 것이다.
[비교예 1~21, 실시예 1~21]
1. 가교 전 혼합공정
극한점도가 1.8 m3/kg인 히알루론산 나트륨(NaHA), 1,4-부탄디올디글리시딜 에테르(BDDE), 그리고 NaOH 1% 수용액(pH = 13.4)을 혼합하여 가교를 위한 혼합물을 제조하였다. 가교를 위한 혼합물의 총 중량 대비 10~25 중량%의 히알루론산 나트륨이 투입되었으며, 가교제인 BDDE는 히알루론산 내 반복단위 대비 3~5 mol%가 되도록 조절하였다. 히알루론산 나트륨, BDDE, 그리고 1% NaOH 수용액 투입량은 표 1, 표 2와 같았다.
2. 가교공정
가교를 위한 혼합물 제조가 완료된 후 25℃로 설정된 항온조에 24시간 보관하는 방법으로 가교공정을 수행하였다.
3. 중화공정
가교공정을 통해 제조된 가교물을 인산이수소나트륨(NaH2PO4)를 2.5 중량%를 함유하는 이산이수소나트륨 수용액 100 g에 담궈서 인산이수소나트륨 수용액이 히알루론산 가교물에 완전히 흡수되도록 하는 방식으로 중화공정을 수행하였다. 중화공정은 가교공정을 통해 완성된 히알루론산 가교물 조성물 내에 존재하는 강염기성 물질을 중화하기 위한 것으로, 중화공정을 통해 확보되는 히알루론산 가교물 조성물의 pH가 9이하가 되도록 조절하였다.
4. 건조공정
중화공정이 완료된 후, 중화된 히알루론산 가교물 절반은 등장액(생리식염수) 1 L에 2일간 담궈서, 가교 후 중화공정만을 실시한 히알루론산 가교물이 등장액 내에서 형성하는 팽윤도를 측정하기 위한 목적으로 사용하였고, 중화공정 후 등장액 내 팽윤도를 측정한 결과들은 비교예 1~21로 구분하여 표 1에 정리하였다.
나머지 절반의 히알루론산 가교물은 60℃로 설정된 컨벡션오븐(convection oven)에서 24시간 보관하는 방식으로 가교물 내 수분을 제거하는 건조공정을 실시하였다. 이 때 수분 함량이 건조 후 중량의 10% 이하가 되도록 건조하였다.
5. 등장액 내 세척 및 팽윤도 측정
건조공정이 종료된 후 히알루론산 가교물 건조물의 중량을 측정하고, 히알루론산 건조물을 등장액 1 L에 투입하고 팽윤중량 증가가 나타나지 않을 때까지 팽윤시키는 방식으로 세척을 실시하였고, 추가적으로 등장액 1 L를 4시간 간격으로 2회 교환하는 것으로 정제를 마무리하고, 정제된 히알루론산 가교물의 중량을 측정하였다. 1차중화 후 건조를 실시한 히알루론산 가교물 조성물에 대한 시험과정과 측정결과는 실시예 1~21로 구분하여 표 2에 정리하였다.
히알루론산 가교물 건조물 내 고형분함량을 계산하기 위해 "식 4"를 적용하였고, 히알루론산 가교물의 팽윤도를 계산하기 위해서는 "식 5"를 적용하였다.
[식 4]
고형분 함량 (%) = × 100
[식 5]
팽윤도 (배) =
비교예 1~21에서 "중화공정"만을 실시한 경우, 팽윤도가 51.8~199.1배로 나타났다. 이러한 팽윤도는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물에서 가장 많이 적용되는 2 중량% 이상의 히알루론산 함량을 달성할 수 없는 팽윤도이다. 정제과정 중에 히알루론산 가교물의 팽윤도가 목표한 히알루론산 나트륨 함량에 적합한 팽윤도 보다 높아지는 경우, 정제과정 중에 히알루론산 가교물이 팽창되지 못하도록 반투막으로 이루어진 튜브(tube)와 같은 도구에 가교공정을 마친 히알루론산 가교물을 담아서 정제공정을 수행해야 한다. 반투막을 이용한 정제공정은 히알루론산 가교물의 팽창은 억제하지만, 공정수행시간이 길고 작업자 편의성이 낮다는 문제가 있다.
[표 1]
반면에 "중화공정"과 "건조공정"을 거친 실시예 1~21은 가교용 혼합물 내 히알루론산과 1,4-부탄디올디글리시딜 에테르(BDDE) 함량에 상관없이 등장액 내에서 모두 50배 보다 월등히 낮은 팽윤도를 보였다. 특히 실시예 1~21에서 건조 후 히알루론산 가교물의 등장액 내 팽윤도는 13.7에서 31.5배, 실시예 17~21은 11.9~12.4배로 나타났다. 즉, 가교공정 후 가교물을 건조하는 것으로 8 중량% 이하의 히알루론산 함량을 가진 히알루론산 가교물 조성물을 자유롭게 제조할 수 있음을 의미한다.
[표 2]
[실시예 22~27, 비교예 22~25]
실시예 12와 동일한 조성으로 가교용 혼합물 34.3 g을 제조하고, 가교공정과 중화공정을 거쳐, 건조, 그리고 정제공정을 거쳐 얻어진 히알루론산 가교물(등장액 내 팽윤도 14.3배) 2 g(HA로써 140 ㎎)에 NaOH를 생리식염수에 용해시킨 0.01% NaOH 수용액과 생리식염수를 투입하여 히알루론산 가교물 팽윤조절공정을 수행하되, 겔 팽윤조절용 조성물의 총중량이 4 g이 되도록 하였다. 제조된 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물을 실온(20~25℃)에 보관하고서 투입된 NaOH 수용액과 생리식염수가 히알루론산 가교물에 완전히 흡수되면 팽윤조절용 조성물의 pH를 pH 미터(meter)를 이용하여 측정하고, 히알루론산 가교물 형상유지여부를 육안으로 확인하는 것으로 히알루론산 가교물의 팽윤조절을 위한 팽윤조절공정을 완료하였다.
히알루론산 가교물의 팽윤조절을 위한 조작이 완료되면, 생리식염수에 인산이수소나트륨을 용해시킨 40 mmol/kg 인산이수소나트륨 수용액과 생리식염수를 첨가하여 최종조성물을 완성하였다. 최종조성물의 총중량은 7 g이었고, pH는 6~8, 삼투압은 300~400 mOsmol/kg로 조절하였고, 최종혼합물 제조를 위해 투입된 용액이 히알루론산 가교물에 완전히 흡수되는 지와 히알루론산 가교물 성상을 유지하는 지를 육안으로 확인하였다.
이 때, 비교예 22~25는 비교예 1~21과 마찬가지로 "건조공정"을 제외하고 "중화공정"만을 실시한 경우에 해당한다.
실시예 22~27과 비교예 22~25 수행을 위한 조성비와 측정결과는 표 3에 정리하였다.
[표 3]
실시예 22에서 27을 통해 건조과정을 적용하여 히알루론산 가교물의 등장액 내 팽윤도를 낮추더라도, 팽윤조절용 혼합물의 pH를 11.4~12.0으로 조절하면 히알루론산 가교물의 형상을 유지하면서 원하는 수준까지 팽윤도를 증가시킬 수 있다는 것을 확인하였다. 실시예 22~27을 통해 특정한 히알루론산 함량을 달성하기 위해서 가교용 히알루론산 혼합물을 고안하거나, 가교조건을 조절하려는 노력은 불필요하며, 팽윤도 조절공정에서 투입하는 용액의 양을 조절하는 것만으로 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물 내 히알루론산 가교물 함량을 자유롭게 조절할 수 있다는 것을 보여준다. 반면에 팽윤조절용 혼합물의 pH가 11.4보다 낮아지면 히알루론산 가교물의 팽윤도를 조절하는 것이 불가능하며, 팽윤조절용 혼합물의 pH가 12.0보다 높아지면, 히알루론산 가교물 형상을 유지하기 어렵다는 것을 알 수 있었다.
[실시예 29~31, 비교예 26~29]
실시예 12와 동일한 조성으로 가교용 혼합물 34.3 g을 제조한 후, 25℃로 설정된 항온조에 24시간 보관하는 방식으로 가교공정 수행하였다. 가교공정을 통해 얻어진 히알루론산 가교물을 2.5 중량%를 함유하는 이산이수소나트륨 수용액 100 g에 담궈서 인산이수소나트륨 수용액이 히알루론산 가교물에 완전히 흡수되도록 하는 방식으로 중화공정 수행하였다. 중화공정을 통해 얻어진 히알루론산 가교물 조성물 134.3 g을 20 g씩 나누어 60℃로 설정된 컨벡션오븐에서 건조공정을 수행하되, 건조시간을 조절하였다. 건조시간 별로 건조된 히알루론산 가교물 조성물의 건조 후 중량을 측정하였다. 건조 후 중량을 기준으로 히알루론산 가교물 조성물 내 수분함량을 계산하고, 계산된 수분함량과 건조된 히알루론산 가교물 조성물이 등장액 내에서 팽윤되는 거동을 육안과 팽윤중량측정을 통해 실시하였다. 그 결과는 표 4에 정리하였다.
이 때, 비교예 26~29는 비교예 1~21과 마찬가지로 "건조공정"을 제외하고 "중화공정"만을 실시한 경우에 해당한다.
[표 4]
건조된 히알루론산 가교물 내 수분함량이 10중량% 이하였던 실시예 29~31의 등장액 내에서 팽윤거동을 관찰한 결과, 균일하게 팽윤되었고, 팽윤도는 14.3~14.5로 측정되었다. 반면에, 건조물 내 수분함량이 15 중량% 보다 높게 측정된 비교예 26~29에 따르면, 수분함량이 15 중량% 이상이 되면, 건조되지 않은 히알루론산 가교물의 팽윤도(실시예 12번, 14.3배)에 비해 감소하지만, 등장액 내에서 팽윤되는 거동이 불균일하여, 팽윤도가 큰 영역과 작은 영역이 섞여 있음을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 관련 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의될 것이다.
Claims (13)
- (S1) 히알루론산 또는 이의 염과 화학적 가교제, 그리고 염기성 물질을 포함하는 수소이온농도(pH) 12에서 14인 수용액을 혼합하는 가교 전 혼합공정;
(S2) 가교결합을 형성하는 가교공정;
(S3) 가교공정을 통해 제조된 히알루론산 가교물과 산성물질을 포함하는 수용액을 혼합하여, 수소이온농도(pH)가 9 이하인 히알루론산 가교물을 제조하는 중화공정;
(S4) (S3)을 통해 제조된 중화 혼합물 내 수분을 제거하는 건조공정;
(S5) (S4)를 통해 제조된 히알루론산 가교물의 건조물을 삼투압 조절제를 이용하여 삼투압을 0에서 600 mOsmol/kg으로 조절한 수용액인 세척액에 넣어 히알루론산 겔 내 수용성 불순물을 제거하는 세척공정; 및
(S6) (S5)를 통해 정제된 히알루론산 가교물과 염기성 물질 또는 염기성 물질과 삼투압조절제를 포함하는 수용액을 혼합하는 팽윤조절공정을 포함하는 히알루론산을 화학적으로 변형하여 제조되는 히알루론산 겔 형태의 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법. - 제1항에 있어서, (S6) 이후에 하기 하기 (S7)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법:
(S7) (S6)을 통해 팽윤이 조절된 히알루론산 가교물을 산성물질 또는 산성물질을 포함하는 수용액, 삼투압 조절제, 항산화용 첨가제, 그리고 통증완화용 첨가제를 혼합하는 최종혼합공정. - 제1항에 있어서, 상기 (S4)는 (S3)을 통해 제조된 중화 혼합물 내 수분을 제거하여 수분함량이 건조 후 중량의 10% 이하인 히알루론산 겔 건조물을 제조하는 건조공정인 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (S4)는 건조한 공기를 순환시키면서 수분을 증발시키는 건조 공정과, 유기용매에 1차중화된 히알루론산 가교물을 담궈서 수분을 제거한 후, 건조한 공기를 순환시키면서 수분과 유기용매를 제거하는 건조 공정이 포함되는 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 유기용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 1,2-부탄디올(1,2-butanediol), 1,3-부탄디올(1,3-butanediol), 1,5-펜탄디올(1,5-pentanediol), 1,2-헥산디올(1,2-hexanediol), 아세톤(acetone), 아세트알데히드(acetaldehyde), 아세토니트릴(acetonitrile), 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 글리세린(glycerine), 그리고, 테트라에틸렌글리콜(tetraethylene glycol)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가교제는 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리에틸렌글리콘디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르(neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리그리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(trimethlypropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether), 그리고, 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (S1) 및 (S6)의 염기성 물질은 수산화리튬(lithium hydroxide) 수화물, 수산화나트륨(sodium hydroxide) 수화물, 수산화칼륨(potassium hydroxide) 수화물, 수산화칼슘(calcium hydroxide) 수화물, 그리고, 수산화알루미늄(aluminium hydroxide) 수화물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 산성물질은 인산(phosphoric acid) 수용액, 초산(acetic acid) 수용액, 염산(hydrochloric acid) 수용액, 질산(nitric acid) 수용액, 황산(sulfuric acid) 수용액, 붕산(boric acid) 수용액, 디에틸바비투르산(diethyl barbitruic acid) 수용액, 인산이수소나트륨(Sodium phosphate monobasic) 또는 인산이수소나트륨의 수화물, 인산이수소칼륨(Potassium phosphate monobasic) 또는 인산이수소칼륨의 수화물, 인산이수소암모늄(Ammonium phosphate monobasic) 또는 인산이수소암모늄의 수화물, 초산나트륨(sodium acetate) 또는 초산나트륨의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (S6)은 (S5)를 통해 정제된 히알루론산 가교물과 염기성 수용액을 혼합하여 수소이온농도(pH)가 11.4에서 12.0가 되도록 하는 팽윤조절공정인 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 (S7)는 (S6)을 통해 물성이 조절된 히알루론산 가교물을 산성물질 또는 산성물질을 포함하는 수용액, 삼투압 조절제, 점도조절용 첨가제, 그리고 통증완화용 첨가제를 혼합하여 수소이온농도(pH)가 5에서 9이며, 히알루론산의 함량이 0.5~5 중량%인 조성물을 제조하는 최종혼합공정인 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨(KCl), 염화칼슘(CaCl2) 및 염화마그네슘(MgCl2)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 통증완화용 첨가제는 리도카인(lidocaine) 또는 그 염 및 부피바카인(bupivacaine) 또는 그 염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 항산화용 첨가제는 아스코르브산(ascorbic acid) 또는 그 유도체, 글루타치온(glutathione), 리포익산(lipoic acid) 또는 그 유도체, 우릭산(uric acid) 또는 그 유도체, 토코페롤(tocopherol) 및 만니톨(mannitol)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 히알루론산 가교물을 포함하는 조성물의 제조방법.
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