KR102251375B1 - 필러 조성물용 진동기를 이용한 필러용 조성물의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 필러 조성물용 진동기를 이용하여 필러용 조성물을 제조하기 위한 필러용 조성물의 제조 방법으로서, 필러 조성물에 진동을 가하여 공급된 진동에 의해 필러 조성물의 내부에 형성된 공극을 감소시키는 진동 압축 단계를 수행하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 필러용 조성물의 제조방법을 제공하고자 한다.

Description

필러 조성물용 진동기를 이용한 필러용 조성물의 제조 방법{Method for producing filler composition using vibrator for filler composition}

본 발명은 필러 조성물용 진동기를 이용한 필러 용 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 히알루론산(HA)을 포함하는 필러 조성물용 진동기를 이용한 필러 용 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

필러(Filler)는 피부조직과 유사한 성분으로 특정부위에 삽입되어 연부조직을 확장시킴으로써 주름개선이나 윤곽교정 등에 사용되는 물질로서, 피부충전제(dermal filler )라고도 한다.

이러한 필러는 작용기전에 따라 다음과 같이 두 가지 형태로 분류될 수 있다.

첫째, 직접 부피를 키워서 확대효과를 내는 필러인데, 이러한 피부 충전제의 주요성분은 콜라겐(Collagen)이나 히알루론산(Hyaluronic Acid) 등과 같은 물질로 이루어져 있다.

둘째, 가교된 텍스트란과 같이 직접 부피를 키우는 작용을 일부 함과 동시에 일정기간 이상 동안 이물반응을 일으켜 장기간 또는 영구적으로 자가 콜라겐 형성을 유도하여 확대효과를 내는 필러도 있다.

현재 사용되고 있는 필러로서, 콜라겐이나 히알루론산 각각을 주성분으로 하는 제품들이 많다. 먼저 콜라겐을 주성분으로 하는 피부 충전제로는, 돼지 콜라겐 (porcine collagen)을 주성분으로 하는 EVOLENCE 30(ColBar LifeScience사), 소 콜라겐 (bovine collagen)을 주성분으로 하는 Zyderm 이나 Zyplast(Inamed사), 인간 콜라겐을 주성분으로 하는 CosmoDerm 이나 CosmoPlast(Inamed사) 등이 알려져 있다.

히알루론산을 주성분으로 하는 것으로는 Rofilan(Rofil/Philoderm사), Perlane, Restylane(이상 Medicis/Q-MedAB사), Teosyal(Teoxane SA사), Surgiderm(Corneal Laboratoire사) 등이 있다.

그러나 콜라겐이나 히알루론산을 주성분으로 하는 피부 충전제들은 값이 고가인데 비해 효과의 지속기간이 너무 짧다는 문제점과 함께, 유해성분에 따른 부작용도 보고되고 있는 실정이다.

따라서, 보다 낮은 비용으로 효과의 지속기간을 연장할 수 있는 필러용 조성물을 제조할 수 있는 기술이 요구되고 있는 실정이다.

본 발명은 보다 낮은 비용으로 효과의 지속기간을 연장할 수 있는 필러 조성물용 진동기 및 이를 이용한 필러용 조성물의 제조 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 필러용 조성물의 점탄성은 유지함과 동시에, 가교제 투입량은 감소시킬 수 있는 필러 조성물용 진동기 및 이를 이용한 필러용 조성물의 제조 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따르면, 필러 조성물이 수용되는 소정의 공간을 갖는 용기; 용기를 지지하며, 필러 조성물에 진동을 전달하도록 마련된 스프링 지지부; 및 스프링 지지부에 진동을 공급하도록 마련된 진동 장치; 및 진동 장치를 제어하기 위한 제어부; 를 포함하며, 제어부는, 140 내지 180 rpm에서, 18 내지 22분 동안 용기에 진동이 가해지도록 진동장치를 제어하는 필러 조성물용 진동기를 제공한다.

또한, 제어부는, 필러 조성물에 160rpm에서, 20분 동안 용기에 진동이 가해지도록 진동장치를 제어하는 것을 포함한다.

또한, 제어부는, 필러 조성물의 점탄성이 진동이 가해지기 전 대비 5% 내지 10% 증가하도록 진동장치를 제어하는 것을 포함한다.

이에 더하여, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 전술한 필러 조성물용 진동기를 이용하여 필러 조성물에 진동을 가하는 진동 압축단계를 포함하는 필러용 조성물의 제조 방법을 제공한다.

또한, 필러 조성물은, 가교된 히알루론산 겔 조성물인 것을 포함한다.

본 발명에 따르면, 진동기 및 이를 이용한 진동 압축 단계에 의해, 보다 적은 양의 가교제를 투입하여 보다 높은 점탄성을 갖는 필러용 조성물을 제조할 수 있으므로, 효과의 지속기간을 연장할 수 있는 효과가 있다.

또한, 투입되는 가교제가 감소함에 따라, 미 반응된 가교제를 제거하기 위한 투석 용액 및 투석 공정을 줄일 수 있는 효과가 있다.

또한, 투입되는 가교제가 감소함에 따라, 부작용을 감소시킬 수 있는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 필러 조성물 용 진동기를 나타낸 모식도 이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 진동기를 이용한 필러 용 조성물의 제조 방법을 나타낸 공정 흐름도 이다.
도 3은 본 발명의 진동기를 이용한 필러용 조성물의 점탄성을 측정한 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1의 측정 결과이다.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 일 실시예를 상세히 설명하도록 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.

또한, 도면 부호에 관계없이 동일하거나 대응되는 구성요소는 동일 또는 유사한 참조번호를 부여하고 이에 대한 중복 설명은 생략하기로 하며, 설명의 편의를 위하여 도시된 각 구성 부재의 크기 및 형상은 과장되거나 축소될 수 있다.

따라서, 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형 예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 진동기를 나타낸 모식도, 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 진동기를 이용한 필러용 조성물 제조 방법의 공정 흐름도 이다.

이하, 도 1 및 도 2를 참조하여, 본 발명의 필러 조성물용 진동기 및 이를 이용한 필러용 조성물의 제조 방법에 대해 상세히 설명한다.

도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 필러 조성물용 진동기(10, 이하 '진동기'라고 함)는 필러 조성물이 수용되는 소정의 공간을 갖는 용기(100), 용기를 지지하며, 필러 조성물에 진동을 전달하도록 마련된 스프링 지지부(200), 스프링 지지부(200)에 진동을 공급하도록 마련된 진동 장치(300) 및 진동 장치(300)를 제어하기 위한 제어부(400)를 포함한다.

상기 제어부(400)는, 140 내지 180 rpm에서, 18 내지 22분 동안 용기(100)에 진동이 가해지도록 진동 장치(300)를 제어하도록 마련될 수 있다.

특히, 상기 제어부(400)는, 필러 조성물에 160rpm에서, 20분 동안 용기(100)에 진동이 가해지도록 진동 장치(300)를 제어하도록 마련될 수 있다.

또한, 상기 제어부(400)는, 필러 조성물의 점탄성이, 진동이 가해지기 전 대비 5% 내지 10% 증가하도록 진동 장치(400)를 제어하도록 마련될 수 있다.

보다 구체적으로, 상기 진동기(10)는, 진동 장치(300)가 내부에 수용되는 본체(101)를 포함한다.

상기 본체(101)의 상부에는, 스프링 지지부(200)가 용기(100)를 지지하도록 마련될 수 있다.

보다 구체적으로, 스프링 지지부(200)는, 본체(101)로부터 소정간격 떨어지도록 용기(100)를 지지하는 제1 지지부재(210), 제1 지지부재(210)를 지지하며, 진동 장치(300)로부터 전달되는 진동량을 증대시키는 스프링(230)을 포함한다.

또한, 상기 스프링 지지부(200)는, 본체(101)의 상부에서 수직한 방향으로 연장 형성된 제2 지지부재(220)를 포함하며, 상기 스프링은 제2 지지부재(220) 의 일부 영역 상에 장착될 수 있다.

특히, 상기 제1 지지부재(210)의 적어도 일부 영역은 스프링(230)의 종단부와 접촉하도록 배치되어, 스프링의 탄성력에 의해 제1 지지부재(210)에 증대된 진동이 가해질 수 있다.

즉, 제1 지지부재(210)의 일측은 용기(100)와 연결되고, 타측은 제2 지지부재(220)측과 연결되어, 제2 지지부재는 제1 지지부재(210)를 지지할 수 있다.

여기서, 상기 스프링(220)은, 본체(101)의 상부에서 연장 형성된 제2 지지부재(220)에 장착되어 제1 지지부재(210)와 본체(101)를 연결할 수 있다.

이에 더하여, 상기 진동기(300)는, 제1 지지부재(210)에 진동을 전달하도록 마련된 진동부재(310)를 포함할 수 있다.

여기서, 상기 용기(100)는, 본체(101)의 중앙부에서 수직한 방향으로 소정간격 떨어지도록 배치될 수 있다.

상기 진동 부재(310)는, 진동 장치(300)로부터 전달된 진동을 제1 지지부재(210)로 전달하고, 제1 지지부재와 연결된 스프링(230)은, 용기(100)로 전달되는 진동량을 증가시킬 수 있다.

구체적으로, 상기 진동 부재(310)는, 제1 지지부재(210)의 하면에 연결 장착되어, 진동을 발생시키는 진동 장치(300)로부터 용기(100)에 진동을 전달할 수 있다.

즉, 상기 진동 부재(310)에 의해 제1 지지부재(210)와 진동 장치(300)는 연결될 수 있다.

여기서, 상기 진동 장치(300)는 수직한 방향으로 진동을 공급할 수 있으며, 진동 장치(300)에 전력을 공급하는 전력공급장치(미도시)와 전기적으로 연결될 수 있다.

또한, 상기 진동 장치(300)는, 진동 장치(300)를 제어하도록 마련된 제어부(400)와 연결될 수 있다.

상기 제어부(400)는, 진동 장치(300)의 회전수(rpm) 및 진동 시간 등을 제어하도록 마련될 수 있다.

여기서, 진동 장치(300)는 일 예로, 모터 일 수 있으며, 상기 모터의 rpm을 조절하여 용기(100)에 즉, 필러 조성물(가교된 히알루론산 겔 조성물)에 진동을 가할 수 있다.

상기와 같이 형성된 진동기(10)의 작동원리는 다음과 같다.

필러 조성물이 용기(100)에 충진 되면, 제어부(400)를 이용하여 진동 장치(300)를 작동 시킨다.

상기 진동 장치(300)로부터 진동이 진동 부재(310)로 전달되면, 진동 부재(310)와 연결된 제1 지지부재(210)로 진동이 공급된다.

제1 지지부재(210)로 공급된 진동은 용기(100)로 전달되고, 이 때, 제1 지지부재(210)를 지지하는 스프링(230)에 의해, 공급된 진동은 증대되어 용기(100) 내부에 충진된 필러 조성물에 진동을 공급하게 된다.

이에 따라, 진동이 공급된 필러 조성물은, 진동에 의해 내부에 형성된 공극이 감소되어 조밀도가 향상됨에 따라 진동이 공급되기 전의 필러 조성물 대비 점탄성이 보다 향상된다.

여기서, 필러 조성물은, 가교된 히알루론산 겔 조성물일 수 있다.

한편, 본 발명은 또한, 필러용 조성물의 제조방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 필러용 조성물의 제조방법은, 전술한 진동기(10)를 이용한 필러용 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 후술하는 필러용 조성물에 대한 구체적인 사항은 진동기(10)에서 기술한 내용이 동일하게 적용될 수 있다.

먼저, 본 발명의 일 실시예에 따른 필러용 조성물의 제조방법은, 전술한 필러 조성물용 진동기(10)를 이용하여 필러 조성물에 진동을 가하는 진동 압축 단계를 포함한다.

여기서, 상기 필러 조성물은, 가교된 히알루론산 겔 조성물일 수 있다.

도 2를 참조하면, 본 발명의 필러용 조성물의 제조 방법은, 다음의 공정 단계들을 포함한다.

보다 구체적으로, 본 발명의 필러용 조성물의 제조 방법은, 원료를 교반 혼합하는 제1 혼합단계(S10), 혼합된 원료에 가교제를 첨가하고 교반 혼합하여 원료 혼합물을 수득하는 제2 혼합단계(S20), 원료 혼합물을 가교 반응시켜 가교된 조성물을 수득하는 가교 반응 단계(S30), 가교된 조성물에 포함된 미반응 가교제를 제거하는 투석 단계(S40), 가교된 조성물을 미분쇄하는 분쇄 단계 및 분쇄된 가교된 조성물의 기포를 제거하여 가교된 히알루론산 겔 조성물을 수득하는 탈포 단계를 포함하는 기포 제거 단계(S50), 점탄성을 증가시키기 위하여 가교된 히알루론산 겔 조성물에 진동을 가하는 진동 압축 단계(S60) 및 제품 제조를 완료하는 제품 제조 완료 단계(S70)를 포함한다.

상기 제1 혼합단계(S10)는, 원료인 수산화나트륨(NaOH)과 히알루론산나트륨(Sodium Hyaluronate)을 혼합하는 단계로, 수산화나트륨 용액을 제조하는 제1공정, 제조된 수산화나트륨 용액에 소정량의 히알루론산나트륨을 혼합하여 교반하는 제2공정을 포함한다.

보다 구체적으로, 상기 제1공정은 수산화나트륨 용액을 제조하는 공정으로, 수산화나트륨 용액은, 제2공정에 투입될 히알루론산나트륨 100 중량부에 대하여 3 내지 15 중량부의 수산화나트륨(NaOH)을 서스(SUS) 재질의 비이커에 소분하고 소정량의 주사용수를 투입하여 교반기에 장착된 임펠러를 이용하여 용해시켜 제조할 수 있다. 상기 수산화나트륨(NaOH)은 히알루론산나트륨 100 중량부에 대하여, 3 내지 15 중량부, 4 내지 13 중량부 또는 5 내지 10 중량부의 범위 내로 투입될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 주사용수의 투입량은 투입되는 수산화나트륩의 함량에 따라 통상의 기술자가 적절히 조절할 수 있으며, 예를 들어, 300 내지 1500mL 또는 500 내지 1000mL의 범위 내일 수 있다.

본 명세서에서, 용어 「중량부」는 각 성분 간의 중량 비율을 의미할 수 있다.

또한, 상기 제2공정은 수산화나트륨 용액에 소정량의 히알루론산나트륨을 혼합하여 교반하는 공정으로, 히알루론산나트륨을 소분하여 반응조에 먼저 투입하고, 수산화나트륨 용액을 투입하는 단계와, 상기 반응조에 투입된 수산화나트륨 용액에 히알루론산나트륨이 완전히 용해되도록 교반하여 주는 단계를 포함한다.

상기 제2 혼합단계(S20)는, 혼합된 원료에 가교제를 첨가하여 교반하는 공정이다. 상기 가교제는 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-Butanediol diglycidyl ether: 이하, BDDE)를 포함할 수 있다. 상기 가교제는 히알루론산나트륨 100 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부, 또는 1 내지 3중량부의 비율로 포함될 수 있다.

보다 구체적으로, 제2 혼합단계(S20)는, 혼합된 원료가 충진된 반응조에 가교제를 투입한 후, 교반하여 원료 혼합물을 수득하는 공정이다.

여기서, 상기 원료 혼합물은 후술할 가교된 히알루론산 겔 조성물의 원료를 의미할 수 있다.

상기 가교 반응 단계(S30)는 원료 혼합물을 가교 반응 시키는 공정이다.

보다 구체적으로, 가교 반응 단계(S30)는, 일정한 규격을 가지는 트레이(tray)에 상기 원료 혼합물을 일정량 충진하는 제3공정과, 상기 원료 혼합물이 충진된 트레이를 인큐베이터에 넣고 가교 반응시켜 가교된 조성물을 수득하는 제4공정을 포함한다.

따라서, 본 발명에서는 상기 규격화된 트레이를 이용하여 가교 반응 및 투석 공정을 순차적으로 진행함으로써, 원료의 제조단위를 키울 경우 공정에 사용할 트레이의 수만 늘리면 되므로 제조단위의 확장이 용이하고, 작업이 편리한 장점을 제공할 수 있다.

여기서, 가교 반응온도는 22 내지 28도(℃), 가교 반응시간은 12 내지 18 시간으로, 가교 반응을 수행하는 것이 바람직하며, 25도(℃), 18시간 동안 가교 반응을 수행하는 것이 보다 바람직하다.

상기와 같이 가교 반응 후, 가교된 조성물의 무게를 측정하여 최종 조제량을 계산하게 된다.

여기서, 상기 가교된 조성물은 가교된 히알루론산 겔 조성물을 의미할 수 있으며, 상기 가교된 히알루론산 겔 조성물은 투석 및 기포를 제거하기 전의 조성물을 의미한다.

상기 투석 단계(S40)는, 가교된 조성물에 포함된 미반응 가교제를 제거하는 단계로, 가교된 조성물을 소정의 염화나트륨(NaCl) 용액을 통해 1차 투석하는 제5공정, 제5공정을 통해 1차 투석된 가교된 조성물을 소정의 투석용 PBS(Phosphate-buffered physiological saline)용액을 통해 2차 투석하는 제6공정을 포함한다.

보다 구체적으로, 상기 제5공정은, 투석용기에 정제수와 소분한 염화나트륨을 투입하고 교반하여 완전히 용해시켜 염화나트륨 용액을 생성하는 제1단계와, 상기 염화나트륨 용액에 가교된 조성물의 투석을 수행하는 제2단계와, 상기 제1단계 및 제2단계를 적어도 2회 이상 반복 실시하는 제3단계를 포함한다.

여기서, 상기 제1단계에서, 소분한 염화나트륨 1회분을 정제수와 1:0.5 내지 1:1.5의 부피 비로 함께 투석용기에 투입한 후 교반기를 이용하여 용해시키는 것이 바람직하다. 하나의 예시에서, 상기 염화나트륨 1회분은 25 내지 35L일 수 있고, 1000g 내지 2500g의 중량 범위 내로 투석 용기에 투입될 수 있다.

상기 제6공정은 제5공정을 통해 1차 투석된 가교된 조성물을 2차 투석하는 공정으로, 다른 투석용기에 정제수와 PBS원료 1회분량을 투입하고 교반하여 완전히 용해시켜 PBS 용액을 생성하는 제1단계와, 상기 PBS 용액에 1차 투석된 가교된 조성물의 투석을 수행하는 제2단계와, 상기 제1단계 및 제2단계를 적어도 2회 이상 반복 실시하는 제3단계를 포함한다.

여기서, 상기 PBS원료 1회 분량은, 인산1수소나트륨(Disodium Hydrogen Phosphate dihydrate), 인산2수소나트륨(Sodium dihydrogen Phosphate dihydrate), 염화나트륨을 혼합하여 제조되는 분량이며, PBS 원료 1회 분량과 정제수를 함께 용해시켜 투석용 PBS 용액을 제조한다. 상기에서, 인산1수소나트륨(Disodium Hydrogen Phosphate dihydrate), 인산2수소나트륨(Sodium dihydrogen Phosphate dihydrate) 및 염화나트륨은 각각 20 내지 50 중량부, 5 내지 30 중량부 및 150 내지 250 중량부의 비율로 혼합될 수 있다. 일 실시예에서, 본 출원은 상기 인산1수소나트륨(Disodium Hydrogen Phosphate dihydrate) 40.32g, 인산2수소나트륨(Sodium dihydrogen Phosphate dihydrate) 14.72g, 염화나트륨 208.0g 혼합하여 PBS원료를 제조하였으며, 정제수는 25 내지 35L의 범위 내로 투입되어 투석용 PBS 용액를 제조할 수 있다

이와 같이 본 발명에 따른 상기 1차 및 2차 투석은, 제품에 잔존하는 BDDE를 완벽하게 제거함으로써 인체에 대해 유해성을 완전하게 배제할 수 있는 장점을 제공하게 된다.

상기 기포 제거 단계(S50)는, 분쇄 단계 및 탈포 단계를 포함하며, 상기 분쇄 단계는 가교된 조성물을 미분쇄 하는 공정이고, 탈포 단계는 분쇄된 가교된 조성물의 기포를 제거하여 가교된 히알루론산 겔 조성물을 수득하는 공정이다.

여기서, 가교된 히알루론산 겔 조성물은, 투석 및 기포 제거를 완료한 가교된 조성물 즉, 투석 및 기포 제거를 완료한 가교된 히알루론산 겔 조성물을 의미할 수 있다.

보다 구체적으로, 기포 제거 단계(S50)는, 투석 완료된 가교된 조성물에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합한 후, 분쇄기를 통해 미분쇄 공정을 수행하고 기포를 제거하여 주는 공정이다.

상기 분쇄 단계는, 투석 완료된 가교된 조성물에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합하는 제7공정과, 제7공정을 통해 제조된 혼합물을 분쇄기를 통해 미분쇄하는 제8공정을 포함한다.

또한, 상기 탈포 단계는, 분쇄된 혼합물을 탈포기를 통해 기포를 제거하여 가교된 히알루론산 겔 조성물을 수득 하는 공정이다.

또한 본 발명에 따르면, 투석 완료된 가교된 조성물에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합하는 제7공정은, 소정의 PBS 용액에 리도카인을 더 투입하여 PBS 용액과 골고루 섞이도록 교반하여 주는 단계가 더 포함될 수 있다. 여기서, 상기 리도카인은 소정용량의 PBS 용액에 투입되어 용해될 수 있다. 상기 리도카인은 상기 PBS원료 1회 분량 100 중량부에 대하여 2 내지 10 중량부 또는 3 내지 7중량부의 범위 내로 투입될 수 있다.

이는 무통화제 조직수복용 생체재료를 제조하기 위한 방법으로, 이와 같이 리도카인이 투입된 경우에는 무통화제 조직수복용 생체재료를 제조할 수 있게 된다.

상기 진동 압축 단계(S60)는, 가교된 히알루론산 겔 조성물에 진동을 가하여 점탄성을 증가시키는 단계로, 진동기(10, 도1 참조)를 이용하여 가교된 히알루론산 겔 조성물을 다지는 공정이다.

보다 구체적으로, 상기 진동 압축 단계(S60)는, 가교된 히알루론산 겔 조성물에 진동을 가하기 위한 진동기(10)에 의해 수행되는 단계로, 진동 장치(10)는 용기(100), 스프링 지지부(200) 및 진동기(300)를 포함한다.

특히, 상기 가교된 히알루론산 겔 조성물은, 가교된 히알루론산 겔 조성물은, 140 내지 180rpm 에서, 18 내지 22분 동안 진동이 가해질 수 있으며, 보다 바람직하게 160rpm 에서, 20분 동안 진동이 가해질 수 있다.

상기와 같이, 진동 압축 단계(S60)는, 분산되어 있는 겔을 다지는 공법으로, 가교된 히알루론산 겔 조성물을 140 내지 180rpm 보다 바람직하게, 160rpm에서 18 내지 22분, 보다 바람직하게 20분 동안 진동을 가하여 줌으로써, 내부에 형성된 공극이 공급된 진동에 의해 공극이 감소하게 되고, 조밀도가 향상되며 점탄성이 향상될 수 있다.

보다 구체적으로, 진동 압축 단계 완료 후의 가교된 히알루론산 겔 조성물의 점탄성은, 전술한 범위에서 진동을 가할 때, 진동 압축 단계 전의 가교된 히알루론산 겔 조성물의 점탄성 대비 5% 내지 10% 증가할 수 있다.

즉, 진동 압축 단계를 거치면서 보다 높은 점탄성을 갖는 가교된 히알루론산 겔 조성물을 제조할 수 있게 되므로, 점탄성이 향상된 겔은 제품 형태를 유지하는 시간이 보다 길어지는 효과를 갖게 된다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 진동 압축 단계(S60)는, 보다 높은 점탄성을 갖는 필러용 조성물을 제조할 수 있다.

다시 말해, 보다 높은 점탄성을 얻을 수 있으므로, 히알루론산 겔 조성물의 점탄성을 조절하기 위해 제2 혼합 단계(S20)에서 투입되는 가교제의 양을 감소시킬 수 있는 효과가 있다.

상기와 같이, 가교제 투입량이 감소함에 따라, 미반응 가교제를 제거하기 위한 투석 단계(S40)의 공정을 감소시킬 수 있는 이점이 있게 된다.

예를 들어, 250Pa 의 점탄성을 갖는 제품 1을 제조하기 위해, 일반적으로 2g의 가교제를 투입하였다면, 본 발명의 진동 압축 단계(S60)를 거침으로써, 1.8g의 가교제를 투입하여도 250Pa의 점탄성을 갖는 제품 1을 동일하게 제조할 수 있게 된다.

또한, 250Pa의 점탄성을 갖는 제품 1을 제조하기 위해, 일반적으로 투입되는 2g의 가교제를 투입한 후, 본 발명의 진동 압축 단계(S60)를 수행하게 되면, 제품 1은 280Pa의 점탄성을 갖게 되어, 제품의 형태를 유지하는 시간이 보다 길어진 제품을 제조할 수 있게 된다.

이에 더하여, 상기 제품 제조 완료 단계(S70)는, 진동 압축 단계(S60)를 완료하여 수득된 가교된 히알루론산 겔 조성물을 프리필드 실린지(Prefilled Syringe)에 충전하여, 충전된 프리필드 실린지를 고압증기멸균기를 통해 멸균 소독하는 공정으로, 제품의 제조 중에 발생할 수 있는 균을 최종 공정에서 완전하게 사멸시켜 제품의 안정성을 높여주는 공정이다.

이하 본 발명에 따르는 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

제조예 1: 기포 제거 단계(S50)를 완료한 가교된 히알루론산 겔 조성물의 제조

멸균된 메스실린더에 주사용수 800mL를 투입하고, 소분한 수산화나트륨 8g을 서스(SUS) 재질의 비이커에 소분한 후 주사용수 800mL를 투입한 후, 교반기에 임펠러를 장착하여 투입된 수산화나트륨을 주사용수에 완전히 용해시켜 수산화나트륨 용액을 제조하였다.

그리고 히알루론산나트륨 96g을 소분하여 반응조에 먼저 투입한 후 수산화나트륨 용액 800mL를 투입하고 교반기를 이용하여 히알루론산나트륨이 수산화나트륨 용액에 완전히 용해되도록 하여 제1 혼합단계(S10)를 완료하였다.

그 다음 상기 반응조에 BDDE를 투입하여 투입된 BDDE가 골고루 섞이도록 15분간 교반기를 가동시켜 원료 혼합물을 수득하는 제2 혼합단계(S20)를 완료하였다.

그 다음 수득된 원료 혼합물을 서스(SUS) 재질의 트레이에 충진하고 인큐베이터에서 25℃ 온도로 18시간 동안 가교 반응 시켜 가교된 조성물을 수득하는 가교 반응 단계(S30)를 완료하였다.

그 다음 투석막을 90℃ 이상의 정제수에 담구어 20분간 활성화 시켰다. 이 때, 상기 투석막을 투입할 PBS 용액을 서스(SUS) 재질의 비이커를 사용하여 인산2수소나트륨 10.08g, 인산1수소나트륨 3.68g, 염화나트륨 52.0g을 주사용수 3L에 완전히 용해하여 제조한 후 pH를 7.0이 되도록 조절하였다.

그 다음 준비된 밧드에 PBS 용액 3L를 붓고 주사용수5L를 투입한 다음 활성화시킨 투석막을 PBS 용액에 담가 넣었다.

그 다음 전 단계에서 수득된 가교된 조성물을 투석막에 기포가 생기지 않도록 투입한 후 투석막의 양단을 밀봉하였다.

그 후, 투석 용기에 염화나트륨 32L 1회분을 정제수 32L와 함께 투입한 후 교반기를 이용하여 완전히 용해시켜 염화나트륨 용액을 제조한 다음 투석막에 넣어진 가교된 조성물을 염화나트륨 용액에 투입하였다.

그 다음 교반기를 설치하여 임펠러를 고정시킨 후 투석막에 넣은 가교된 조성물이 임펠러에 의해 교반되도록 rpm을 조절하여 1차 투석을 수행하되, 이러한 투석 과정을 반복 수행하여 1차 투석하는 제5공정을 완료하였다.

그 후 PBS 원료인 인산1수소나트륨 40.32g, 인산2수소나트륨 14.72g, 염화나트륨 208.0g을 정제수 32L와 함께 용해시켜 투석용 PBS용액을 제조한 후, 1차 투석이 완료된 가교된 조성물을 투석용 PBS용액에 투입하고, 임펠러에 의해 교반되도록 rpm을 조절하여 2차 투석을 수행하되, 이러한 투석 과정을 반복 수행하여 2차 투석하는 제6공정을 완료하여 가교된 조성물에 포함된 미반응 가교제를 제거하는 투석 단계(S40)를 완료하였다.

전술한 투석 단계(S40)를 통해 투석 완료된 가교된 조성물을 투석막으로부터 꺼내어 충전 탱크에 투입하였다.

이 때, 미리 조제한 리도카인이 포함된 PBS 용액을 충전 탱크에 투입하여 분쇄기의 rpm을 500까지 천천히 올리면서 5분동안 교반하여 제7공정을 완료한 후, 분쇄기를 이용하여 25분동안 미분쇄를 수행하여 제8공정을 완료하였다.

상기 제8공정은, 타이머를 25분으로 맞춘 다음 분쇄기의 rpm을 500까지 올린 후 1분동안 계류시키고, 천천히 800rpm까지 올린 후 1분동안 계류시키고, 1100rpm까지 올려 남은 시간 동안 분쇄시켰다.

그 후, 탈포기를 이용하여 기포를 제거하는 탈포 단계를 완료함으로써, 기포 제거 단계(S50)를 완료하여 가교된 히알루론산 겔 조성물을 제조하였다.

상기, 탈포 단계는, 타이머를 40분으로 맞춘 후 180rpm에서 40분간 수행될 수 있다.

실시예 1:

(1) 진동 압축 단계(S60)를 완료한 가교된 히알루론산 겔 조성물의 제조

제조예 1에서 제조된 가교된 히알루론산 겔 조성물을 용기(100,충전탱크)에 충진하고, 진동기(10)를 이용하여 160rpm에서, 10분 동안 진동 압축 단계(S60)를 수행하였다.

(2) 점탄성 측정

실시예 1에서 제조된 가교된 히알루론산 겔 조성물의 점탄성을 측정하였다. 점탄성 측정장비(KINEXUS Pro+, Model: KNX2212)를 이용하여 하기의 표 1의 분석 조건에서 점탄성(G')을 측정하였다.

Target temperature	25 ℃
Start frequency	0.01 Hz
End frequency	10 Hz
Shear strain	1.0 %
Samples per decade	10

그 결과는 도 3에 도시하였다.

도 3에 도시된 바와 같이, 가교된 히알루론산 겔 조성물의 점탄성(G')은 193.5Pa로 나타났으며, 비교예 1 대비 점탄성은 1.89% 증가함을 확인할 수 있었다.

실시예 2:

(1) 진동 압축 단계(S60)를 완료한 가교된 히알루론산 겔 조성물의 제조

제조예 1에서 제조된 가교된 히알루론산 겔 조성물을 용기(100,충전탱크)에 충진하고, 진동기(10)를 이용하여 160rpm 에서, 20분 동안 진동을 가하여 진동 압축 단계를 수행하였다.

(2) 점탄성 측정

실시예 2에서 제조된 가교된 히알루론산 겔 조성물의 점탄성을 측정하였다.

점탄성 측정은 실시예 1과 동일한 조건으로 측정하였다.

그 결과는 도 3에 도시하였다.

도 3에 도시된 바와 같이, 진동 압축 단계(S60)를 완료한 가교된 히알루론산 겔 조성물의 점탄성(G')은 207.0Pa로 나타났으며 비교예 1 대비 점탄성이 9% 증가했으며, 실시예 1 보다 높은 점탄성을 갖음을 확인할 수 있었다.

비교예 1:

제조예 1에서 제조된 가교된 히알루론산 겔 조성물의 점탄성을 측정하였다. 점탄성 측정은 실시예 1과 동일한 조건으로 측정하였다.

그 결과는 도 3에 도시하였다.

도 3에 도시된 바와 같이, 진동 압축 단계를 실시하지 않은 가교된 히알루론산 겔 조성물의 점탄성(G')은 189.9Pa인 것을 확인할 수 있었다.

10: 진동기
100: 용기
200: 스프링 지지부
300: 진동 장치

Claims (2)

1. 필러 조성물용 진동기를 이용하여 필러용 조성물을 제조하기 위한 필러용 조성물의 제조 방법으로서,
   필러 조성물용 진동기는,
   필러 조성물이 수용되는 소정의 공간을 갖는 용기;
   용기를 지지하며, 필러 조성물에 진동을 전달하도록 마련된 스프링 지지부; 및
   스프링 지지부에 진동을 공급하도록 마련된 진동 장치;
   진동 장치가 내부에 수용되는 본체; 및
   진동 장치를 제어하기 위한 제어부; 를 포함하며,
   스프링 지지부는, 본체로부터 소정간격 떨어지도록 용기를 지지하는 제1 지지부재, 본체의 상부에서 수직한 방향으로 연장 형성된 제2 지지부재 및 제2 지지부재의 일부 영역 상에 장착되고, 제1 지지부재를 지지하며 진동 장치로부터 전달되는 진동량을 증대시키는 스프링을 포함하고,
   진동 장치는, 제1 지지부재에 수직한 방향으로 진동을 전달하도록 마련된 진동 부재를 포함하며,
   제1 지지부재의 일측은 용기와 연결되고, 타측은 제2 지지부재에 장착된 스프링의 종단부와 접촉하도록 연결되며, 진동 부재는, 제1 지지부재의 하면에 연결 장착되어, 진동 장치로부터 전달된 진동은 제1 지지부재로 전달되고, 제1 지지부재와 연결된 스프링은 용기로 전달되는 진동량을 증가시키도록 마련되며,
   필러 조성물은,
   히알루론산을 포함하는 원료를 교반 혼합하는 제1 혼합단계;
   히알루론산 100 중량부 대비 0.1 내지 5 중량부의 가교제를 첨가하고 교반 혼합하여 원료 혼합물을 수득하는 제2 혼합단계;
   원료 혼합물을 가교 반응시켜 가교된 조성물을 수득하는 가교 반응 단계; 및
   염화나트륨(NaCl) 용액을 이용한 제1 투석과 PBS 용액을 이용한 제2 투석을 통하여, 가교된 조성물에 포함된 미반응 가교제를 제거하는 투석 단계;
   분쇄 단계 및 탈포 단계를 포함하는 기포 제거 단계; 및
   필러 조성물용 진동기를 이용하여 필러 조성물에 진동을 가하여 공급된 진동에 의해 필러 조성물의 내부에 형성된 공극을 감소시키는 진동 압축 단계를 수행하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 필러용 조성물의 제조방법.
2. 제 1항에 있어서,
   진동 압축 단계에서, 제어부는 140 내지 180 rpm에서, 18 내지 22분 동안 용기에 진동이 가해지도록 진동 장치를 제어하는 필러용 조성물의 제조 방법.

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