KR101650414B1

KR101650414B1 - 가교 결합된 히알루론산을 포함하는 치과용 골 충전재의 제조방법

Info

Publication number: KR101650414B1
Application number: KR1020140130992A
Authority: KR
Inventors: 권순익
Original assignee: (주)아크로스
Priority date: 2014-09-30
Filing date: 2014-09-30
Publication date: 2016-08-30
Also published as: KR20160038330A

Abstract

본 발명은 가교결합 기술을 이용하여 골 합성이 종료되는 시점까지 가교결합된 히알루론산이 서서히 분해되도록 하여 골 충전재로써의 효과와 안전성을 갖도록 한 가교 결합된 히알루론산을 포함하는 치과용 골 충전재(bone filler)의 제조방법에 관한 것으로, 수산화나트륨 용액을 제조하는 제1공정; 상기 제조된 수산화나트륨 용액에 소정량의 히알루론산나트륨을 혼합하여 교반하는 제2공정; 상기 제2공정을 통해 제조된 혼합용액에 BDDE 가교제를 가하여 교반하는 제3공정; 상기 제3공정을 통해 생성된 히알루론산나트륨 겔 원료를 가교 반응시키는 제4공정; 상기 제4공정을 통해 가교 반응된 히알루론산나트륨 겔을 소정의 염화나트륨 용액을 통해 1차 투석하는 제5공정; 상기 제5공정을 통해 1차 투석된 히알루론산나트륨 겔을 소정의 투석용 PBS 용액을 통해 2차 투석하는 제6공정; 상기 제6공정을 통해 투석 완료된 히알루론산나트륨 겔에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합한 후, 미분쇄하여 주고 기포를 제거하여 주는 제7공정; 상기 제7공정을 통해 제조 완료된 히알루론산나트륨 겔에 BMP(Bone Morphology Protein) 원료를 혼합 교반하여 치과용 골 충전재를 제조하는 제8공정; 상기 제8공정을 통해 제조 완료된 치과용 골 충전재를 프리필드 실린지(prefilled syringe)에 충전하는 제9공정; 및 상기 제9공정에서 생성되는 히알루론산나트륨 겔 치과용 골 충전재가 충진된 프리필드 실린지를 고압 멸균 소독하는 제10공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

가교 결합된 히알루론산을 포함하는 치과용 골 충전재의 제조방법{Manufacturing method of dental-bone filler including crosslinked hyaluronic acid}

본 발명은 가교결합 기술을 이용하여 골 합성이 종료되는 시점까지 가교결합된 히알루론산이 서서히 분해되도록 하여 골 충전재로써의 효과와 안전성을 갖도록 한 가교 결합된 히알루론산을 포함하는 치과용 골 충전재(bone filler)의 제조방법에 관한 것이다.

주지한 바와 같은 골 충전재는 골이 부족한 부분에 충전하여 골이 잘 합성되도록 도움을 주는 역할을 하는 재료이다.

예를 들어, 임플란트(dental implant) 치료 시 잔존 치조골의 양이 불충분하거나 골 결손부가 존재하는 다양한 상황을 맞이하게 되는 데, 임플란트의 길이나 굵기에 비해 수직적 수평적 골량이 절대적으로 부족한 경우, 과함기화된 상악동으로 인한 골량 부족, 발치 후 즉시 식립시의 골 결손부 등, 임플란트 식립에는 문제가 없지만 심미적으로 불리한 잔조 치조제 등이 이에 해당 된다.

이러한 부위에서의 임플란트 치료는 많은 문제점에 봉착했고 필연적으로 골유도재생술(guided bone regeneration)이나 골이식술과 같은 부가적인 방법을 통해 이를 극복하려는 시도가 이루어지면서 다양한 골 충전재가 개발되기 시작했다.

골 충전재의 종류는 자가골(autograft), 동종골(allograft), 이종골(xenograft), 합성골(alloplast)로 크게 4가지로 구분된다.

자신의 골을 채취해서 골 결손을 메우는 자가골 이식은 면역반응을 일으키지 않기 때문에 현존하는 골 재생 방법 중 가장 효율적인 것으로 알려져 있지만, 골 채취가 쉽지 않을뿐더러 채취 가능한 양도 매우 적고 골이 채취된 조직에서 괴사가 일어날 수도 있어 심각한 합병증을 유발시킬 수도 있다.

이종골 이식은 다른 동물의 골을 사용하는 것으로 골 채취를 많이 할 수 있다는 장점을 가지고 있지만, 면역반응으로 인한 골 유합이 지연될 가능성이 보고되고 있다.

이러한 단점들은 보완하기 위하여 최근에 여러 종류의 합성골 충전재가 개발 되어 지고 있다.

생체 재료 분야의 발전과 더불어 새로운 종류의 골 이식재로서 인공적으로 합성된 물질들이 각광을 받게 되었는데 이러한 합성골은 흡수성이고 골전도성을 가지면서 골재생을 위한 토대(scaffold)로서 작용할 수 있는 것과 흡수되지 않으며 단지 형태유지만을 위한 비흡수성 물질로 나눌 수 있다.

이는 부가적인 골 채취 수술이 필요하지 않고 양적 제한이 없다는 점 외에도 동종골이나 이종골과 같이 질병의 전파 우려와 같은 단점이 전혀 없다는 것이 커다란 장점이다.

이 외에도 뼈 형성을 도와주는 단백질(Bone Morphology Protein; BMP)을 첨가시켜 골재생을 촉진하는 방법과, 줄기 세포를 사용해서 골 재생이 활발하게 일어나도록 하는 방법(한국 등록특허공보 10-1000491) 등에 대한 연구가 진행되어져 왔다.

하지만, BMP의 가격이 대단히 비싸고 또한 면역반응을 야기할 위험성이 존재하기 때문에 널리 사용되지 못하고 있는 실정이며, 또한 줄기세포를 사용하는 경우에 있어서도 줄기세포의 안전성 및 줄기세포를 조골세포로 분화시키기 위해 필요한 단백질의 면역반응을 억제해야 되는 문제점 등이 해결되어야 하기 때문에 임상시험 및 이를 바탕으로 한 상업화를 추진하기 위해서는 많은 노력과 투자가 필요로 한다.

최근에는 히알루론산(hyaluronic acid, HA)이 골분화유도 작용으로 골 재생을 촉진한다고 알려져 있어 골 충전재로서 좋은 생체재료로 부각되고 있다.

히알루론산은 진피층에서 존재하는 무코다당류로서 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산이 beta-1,3 glycosidic bond로 연결되어 있고 상기 반복단위가 선형으로 연결되어 있는 생체고분자 물질이며, 체액, 소의안구, 닭 벼슬, 동물의 완충조직, 태반 등에서 발견되는 생체 구성 물질로 특히 결합조직 및 피부에 고농도로 존재한다.

자기무게의 1000배 정도의 물을 함유할 수 있는 능력이 있기 때문에 피부의 건조를 방지시키는 보습제로 널리 사용되어 왔으며, 또한 히알루론산은 점탄성, 생체적합성, 생분해성이 탁월하여 사용범위가 피부미용뿐 아니라 의학적 용도로써 그 범위가 점점 확대되고 있다.

히알루론산은 골관절염 치료제, 상처치료제, 안구수술보조제, 수술시 유착방지제, 주름 치료제, 화장품, 건강식품 등으로 널리 사용되고 있으나, native 히알루론산은 생체 내에서 hyaluronidase와 free radical에 의해서 빠르게 분해되어 반감기가 하루정도로 매우 짧기 때문에 이러한 단점을 극복하기 위하여 여러 종류의 가교결합 기술(Cross-linking technology)이 개발되어 왔다.

등록특허공보 10-1000491, 한국특허출원 10-2005-59521, 미국특허 5.143,724, 미국특허 5.399,351

본 발명은 상기한 배경 하에서 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 가교결합 기술을 이용하여 골 합성이 종료되는 시점까지 가교 결합된 히알루론산이 서서히 분해되도록 하여 골 충전재로써의 효과와 안전성을 갖도록 한 가교 결합된 히알루론산을 포함하는 치과용 골 충전재의 제조방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적은 가교결합 기술을 이용하여 골 합성이 종료되는 시점까지 가교 결합된 히알루론산이 서서히 분해될 수 있는 분해 속도가 조절되는 가교 결합된 히알루론산을 포함하는 치과용 골 충전재의 제조방법을 제공하는 것에 있다.

또한 본 발명의 다른 목적은 골 재생기간 동안 분해된 히알루론산 하이드로겔로부터 지속적으로 히알루론산이 공급되어지도록 함으로써 골 재생이 보다 효과적으로 유도될 수 있도록 한 가교 결합된 히알루론산을 포함하는 치과용 골 충전재의 제조방법을 제공하는 것에 있다.

이와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명은 수산화나트륨 용액을 제조하는 제1공정; 상기 제조된 수산화나트륨 용액에 소정량의 히알루론산나트륨을 혼합하여 교반하는 제2공정; 상기 제2공정을 통해 제조된 혼합용액에 BDDE 가교제를 가하여 교반하는 제3공정; 상기 제3공정을 통해 생성된 히알루론산나트륨 겔 원료를 가교 반응시키는 제4공정; 상기 제4공정을 통해 가교 반응된 히알루론산나트륨 겔을 소정의 염화나트륨 용액을 통해 1차 투석하는 제5공정; 상기 제5공정을 통해 1차 투석된 히알루론산나트륨 겔을 소정의 투석용 PBS 용액을 통해 2차 투석하는 제6공정; 상기 제6공정을 통해 투석 완료된 히알루론산나트륨 겔에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합한 후, 미분쇄하여 주고 기포를 제거하여 주는 제7공정; 상기 제7공정을 통해 제조 완료된 히알루론산나트륨 겔에 BMP(Bone Morphology Protein) 원료를 혼합 교반하여 치과용 골 충전재를 제조하는 제8공정; 상기 제8공정을 통해 제조 완료된 치과용 골 충전재를 프리필드 실린지(prefilled syringe)에 충전하는 제9공정; 및 상기 제9공정에서 생성되는 히알루론산나트륨 겔 치과용 골 충전재가 충진된 프리필드 실린지를 고압 멸균 소독하는 제10공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명에 따르자면, 상기 제1공정은 주사용수에 소분한 수산화나트륨을 녹인 다음 주사용수를 제조분량으로 맞추는 단계와, 상기 수산화나트륨이 용해된 용액을 제균 여과하여 필요한 양의 수산화나트륨 용액을 취하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명에 따르자면, 상기 제2공정은 상기 수산화나트륨 용액 150~250mL를 반응조에 먼저 투입하고, 소분된 히알루론산나트륨 제조분량인 18~25g을 투입하는 단계와, 상기 반응조에 투입된 수산화나트륨 용액에 히알루론산나트륨이 완전히 용해되도록 교반하여 주는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명에 따르자면, 상기 제4공정은 일정한 규격을 가지는 트레이에 상기 히알루론산나트륨 겔 원료를 일정량 충진하는 단계와, 상기 히알루론산나트륨 겔 원료가 충진된 트레이를 인큐베이터에 넣고 가교 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명에 따르자면, 상기 제5공정은 투석용기에 주사용수와 소분한 염화나트륨 분량을 투입하고 교반하여 완전히 용해시킨 후 주사용수로 맞추어 염화나트륨 용액을 생성하는 제1단계와, 상기 염화나트륨 용액을 여과한 후 상기 히알루론산나트륨 겔의 투석을 수행하는 제2단계와, 상기 제1단계 및 제2단계를 적어도 2회 이상 실시하는 제3단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명에 따르자면, 상기 제6공정은 투석용기에 주사용수와 소분된 PBS원료 분량을 투입하고 교반하여 완전히 용해시킨 후 주사용수로 투석약 용량으로 맞추어 PBS 용액을 생성하는 제1단계와, 상기 PBS 용액을 여과한 후 여과된 PBS 용액을 상기 히알루론산나트륨 겔의 투석을 수행하는 제2단계와, 상기 제1단계 및 제2단계를 적어도 2회 이상 실시하는 제3단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명에 따르자면, 상기 제7공정은 투석 완료된 히알루론산나트륨 겔에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합하는 단계와, 상기 혼합을 분쇄기를 통해 미분쇄하는 단계와, 분쇄된 혼합물을 탈포기를 통해 기포를 제거하여 히알루론산나트륨 겔 치과용 골 충전재의 제조를 완료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명에 따르자면, 상기 제7공정은 투석 완료된 히알루론산나트륨 겔에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합하는 단계와, 리도카인 0.3~0.5%를 투입하여 교반하는 단계와, 상기 혼합물을 분쇄기를 통해 미분쇄하는 단계와, 분쇄된 혼합물을 탈포기를 통해 기포를 제거하여 히알루론산나트륨 겔 치과용 골 충전재의 제조를 완료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

이와 같이 본 발명은 가교결합 기술을 이용하여 골 합성이 종료되는 시점까지 가교 결합된 히알루론산이 서서히 분해되도록 하여 골 충전재로써의 효과와 안전성을 갖도록 한 장점을 제공한다.

또한 본 발명에 따른 골 충전재는 가교도를 달리하면 발치 수복용 재료, 수술 후에 발생되는 창상의 치료, 잇몸 질환의 개선과 같은 치과 치료에서 사용될 수 있는 장점을 제공한다.

또한 본 발명 히알루론산 골 충전재는 프리필드 시린지에 담긴 하이드로겔(hydrogel) 형태의 제품으로 기존의 분말이나 스폰지 형태의 제품보다 시술 시 매우 편리하며 손실량이 거의 없는 장점을 제공한다.

삭제

도 1은 본 발명에 따른 가교 결합된 히알루론산을 포함하는 치과용 골 충전재의 제조방법의 공정도이다.

이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 예를 보다 상세히 설명한다.

도 1은 본 발명에 따른 가교 결합된 히알루론산을 포함하는 치과용 골 충전재 제조방법의 공정 순서도이다.

도시된 바와 같이 본 발명 치과용 골 충전재의 제조방법은,

수산화나트륨(NaOH) 용액을 제조하는 제1공정(S10)과, 상기 제조된 수산화나트륨 용액에 소정량의 히알루론산나트륨(Sodium Hyaluronate)을 혼합하여 교반하는 제2공정(S20)과, 상기 제2공정을 통해 제조된 혼합용액에 BDDE(1,4-Butanediol diglycidyl ether) 가교제를 첨가하여 교반하는 제3공정(S30)과, 상기 제3공정을 통해 생성된 히알루론산나트륨 겔 원료를 정량화된 규격의 트레이에 담아 인큐베이터 내에서 가교 반응시키는 제4공정(S40)과, 상기 제4공정을 통해 가교 반응된 히알루론산나트륨 겔을 소정의 염화나트륨(NaCl) 용액을 통해 1차 투석하는 제5공정(S50)과, 상기 제5공정을 통해 1차 투석된 히알루론산나트륨 겔을 소정의 투석용 PBS(Phosphate-buffered physiological saline) 용액을 통해 2차 투석하는 제6공정(S60)과, 상기 제6공정을 통해 투석 완료된 히알루론산나트륨 겔에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합한 후, 미분쇄하여 주고 기포를 제거하여 주는 제7공정(S70)과, 상기 제7공정을 통해 제조 완료된 히알루론산나트륨 겔에 BMP(Bone Morphology Protein) 원료를 혼합 교반하여 치과용 골 충전재를 제조하는 제8공정(S80)과, 상기 제8공정을 통해 제조 완료된 치과용 골 충전재를 프리필드 실린지(prefilled syringe)에 충전하는 제9공정(S90)과, 상기 제9공정에서 생성되는 히알루론산나트륨 겔 치과용 골 충전재가 충진된 프리필드 실린지를 고압 멸균 소독하는 제10공정(S100)을 포함한다.

여기서 상기 제7공정(S70)에는 히알루론산나트륨 겔과 혼합되는 소정의 PBS 용액을 제조하는 공정(S71)이 더 포함된다.

상기 본 발명 치과용 골 충전재의 제조방법을 보다 상세히 설명하면,

상기 제1공정(S10)은 수산화나트륨 용액을 제조하는 공정으로,

주사용수에 소분한 수산화나트륨을 녹인 다음 상기 주사용수를 제조분량으로 맞추는 단계와, 상기 수산화나트륨이 용해된 용액을 제균 여과하여 필요한 양의 수산화나트륨 용액을 취하는 단계를 포함한다.

상기 제2공정(S20)은 상기 수산화나트륨 용액에 소정량의 히알루론산나트륨(Sodium Hyaluronate)을 혼합하여 교반하는 공정으로,

상기 수산화나트륨 용액 150~250mL를 반응조에 먼저 투입하고, 소분된 히알루론산나트륨 18~25g을 투입하는 단계와, 상기 반응조에 투입된 수산화나트륨 용액에 히알루론산나트륨이 완전히 용해되도록 교반하여 주는 단계를 포함한다.

상기 제3공정(S30)은 상기 제2공정을 통해 제조된 혼합용액에 BDDE 가교제를 첨가하여 교반하는 공정으로,

상기 제2공정(S20)을 통해 제조된 혼합용액이 충진된 반응조에 BDDE 0.1~0.5%를 투입한 후, 교반하여 히알루론산나트륨 겔 원료를 생성하는 공정이다.

상기 제4공정(S40)은 상기 제3공정을 통해 생성된 히알루론산나트륨 겔 원료를 가교 반응시키는 공정으로,

일정한 규격을 가지는 트레이(tray)에 상기 히알루론산나트륨 겔 원료를 일정량 충진하는 단계와, 상기 히알루론산나트륨 겔 원료가 충진된 트레이를 인큐베이터에 넣고 가교 반응시키는 단계를 포함한다.

따라서 본 발명에서는 상기 규격화된 트레이를 이용하여 가교 반응 및 투석 공정을 순차적으로 진행함으로써, 원료의 제조단위를 키울 경우 공정에 사용할 트레이의 수만 늘리면 되므로 제조단위의 확장이 용이하고, 작업이 편리한 장점을 제공한다.

또한 상기 가교 온도는 20~30℃, 가교 반응시간은 10~20시간이 바람직하다.

또한 상기 가교 반응 후, 히알루론산나트륨 겔의 무게를 측정하여 최종 조제량을 계산하게 된다.

상기 제5공정(S50)은 상기 제4공정을 통해 가교 반응된 히알루론산나트륨 겔을 1차 투석하는 공정으로,

투석용기에 주사용수와 소분한 염화나트륨을 투입하고 교반하여 완전히 용해시킨 후 주사용수로 투석액 용량으로 맞추어 염화나트륨 용액을 생성하는 제1단계와, 상기 염화나트륨 용액을 여과한 후 히알루론산나트륨 겔의 투석을 수행하는 제2단계와, 상기 제1단계 및 제2단계를 적어도 2회 이상 반복 실시하는 제3단계를 포함한다.

상기 투석시 교반기의 속도는 50~150RPM이고, 1회의 교반시간은 20~30시간이 바람직하다.

상기 제6공정(S60)은 제5공정을 통해 1차 투석된 히알루론산나트륨 겔을 2차 투석하는 공정으로,

투석용기에 주사용수와 PBS원료 1회분량을 투입하여 제5공정(S50)과 동일하게 실시하는 제1단계와, 상기 PBS 용액을 여과한 후 여과된 PBS 용액을 다른 조제용기로 옮긴 다음 상기 히알루론산나트륨 겔의 투석을 수행하는 제2단계와, 상기 제1단계 및 제2단계를 적어도 2회 이상 반복 실시하는 제3단계를 포함한다.

여기서 상기 PBS원료 1회 분량은, 인산2수소나트륨(Sodium dihydrogen Phosphate dihydrate) 2.5~4.2g, 인산1수소나트륨(Disodium Hydrogen Phosphate dihydrate) 0.7~12.5g, 염화나트륨 60.0~72.4g을 혼합하여 제조되는 분량이다.

또한 상기 투석 시 교반기의 속도는 50~150RPM이고, 1회의 교반시간은 20~30시간이 바람직하다.

이와 같이 본 발명에 따른 상기 1차 및 2차 투석은, 제품에 잔존하는 BDDE를 완벽하게 제거함으로써 인체에 대해 유해성을 완전하게 배제할 수 있는 장점을 제공하게 된다.

상기 제7공정(S70)은 투석 완료된 히알루론산나트륨 겔에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합한 후, 분쇄기를 통해 미분쇄 공정을 수행하고 기포를 제거하여 주는 공정으로,

투석 완료된 히알루론산나트륨 겔에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합하는 단계와, 상기 혼합을 분쇄기를 통해 미분쇄하는 단계와, 분쇄된 혼합물을 탈포기를 통해 기포를 제거하여 히알루론산나트륨 겔 필러를 제조 완료하는 단계를 포함한다.

여기서 상기 PBS 용액은 S71 공정에 의해 제조되는 데, 이는 다음과 같다.

PBS 원료인 인산2수소나트륨 0.15~0.35g, 인산1수소나트륨 0.43~0.78g, 염화나트륨 3.82~4.35g을 주사용수에 투입하고, 완전히 용해한 후 주사용수로 1롯트 제조분량으로 맞추는 단계와, 상기 PBS 원료가 용해된 용액을 제균 여과하여 PBS 용액을 취하는 단계로 구성된다.

또한 본 발명에 따르자면, 상기 제7공정(S70)의 투석 완료된 히알루론산나트륨 겔에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합하는 단계 이후에는 리도카인 0.3~0.5%를 더 투입하여 겔에 골고루 섞이도록 교반하여 주는 단계가 더 포함될 수 있다.

이는 무통화제 조직수복용 생체재료를 제조하기 위한 방법으로, 이와 같이 리도카인이 투입된 경우에는 무통화제 조직수복용 생체재료를 제조할 수 있게 된다.

상기 제8공정(S80)은 상기 제7공정을 통해 제조 완료된 히알루론산나트륨 겔에 BMP(Bone Morphology Protein) 원료를 혼합 교반하여 치과용 골 충전재를 제조하는 공정으로, 상기 제7공정을 통해 제조된 히알루론산나트륨 겔 100ml에 BMP 원료 10μg의 비율로 혼합 및 교반하여 본 발명에 따른 치과용 골 충전재를 제조하는 공정이다.

제9공정(S90)은 상기 제8공정을 통해 제조 완료된 치과용 골 충전재를 프리필드 실린지(prefilled syringe)에 충전하는 공정이다.

상기 제10공정(S100)은 상기 제9공정에서 생성되는 히알루론산나트륨 겔 치과용 골 충전재가 충진된 프리필드 실린지를 고압증기멸균기를 통해 멸균 소독하는 공정으로, 제품의 제조 중에 발생할 수 있는 균을 최종 공정에서 완전하게 사멸시켜 제품의 안정성을 높여주는 공정이다.

이와 같이 구성된 본 발명의 실시 예를 이하 설명한다.

<실시예>

<제1공정>

멸균된 비이커에 주사용수 200ml를 투입하고 소분한 수산화나트륨 2g을 상기 주사용수에 녹여 1회 제조분량(250ml)으로 맞추었다.

그리고 투입된 수산화나트륨을 완전히 용해시킨 후 제균 여과하여 필요한량(200ml)을 메스실린더로 취한다.

<제2공정>

교반기에 임펠러를 장착하고, 여과된 상기 수산화나트륨 용액 200mL를 반응조에 먼저 투입하고, 소분된 히알루론산나트륨 20g을 투입하였다.

상기 교반기를 100RPM으로 6시간 가동시켜 히알루론산나트륨이 수산화나트륨 용액에 완전히 용해되도록 하여주었다.

<제3공정>

상기 반응조에 BDDE 0.3%를 투입하고 교반기를 100RPM으로 10분 가동시켜 히알루론산나트륨 겔 원료를 생성하였다.

<제4공정>

상기 제3공정에서 생성된 히알루론산나트륨 겔 원료를 1개의 트레이에 1L 충진하고 인큐베이터에서 25℃ 온도로 18시간 동안 가교 반응 시켰다.

<제5공정>

투석막을 80℃ 이상의 주사용수에 담구어 활성화 시킨 다음 실온에서 냉각시킨다.

상기 제4공정에서 가교 반응한 히알루론산나트륨 겔을 상기 투석막에 투입하고 상기 투석막의 양단을 밀봉한 후, 서스(SUS)재질의 투석탱크로 옮겼다.

그리고 투석용기에 주사용수 7L를 투입하고 소분한 염화나트륨 1회 분량인 450g을 투입한 후 교반기를 이용하여 완전히 용해시킨 다음 주사용수를 이용하여 1회 제조분량(8L)로 맞추어주었다.

이와 같이 제조된 염화나트륨 용액을 제균 여과시킨후 투석용기에서 100rpm 사이로 25시간 동안 투석을 수행하되, 이러한 투석 과정을 5회 수행하였다.

<제6공정>

PBS 원료인 인산2수소나트륨 0.25g, 인산1수소나트륨 0.53g, 염화나트륨 3.97g을 주사용수에 투입하고, 완전히 용해한 후 주사용수로 1롯트 제조분량으로 맞추고, 제균 여과하여 교반기에 100rpm으로 24시간 동안 2차 투석을 진행하되, 이런 투석 과정을 5회 수행하였다.

<제7공정>

상기 제5 및 제6공정을 통해 투석 완료된 히알루론산나트륨 겔을 투석막으로부터 꺼내어 조제 탱크에 투입하고,

인산2수소나트륨 0.25g, 인산1수소나트륨 0.53g, 염화나트륨 4.12g을 주사용수에 투입하고, 완전히 용해한 후 주사용수로 1롯트 제조분량으로 맞추어 PBS 용액을 생성한 후, 상기 PBS 용액을 분쇄기를 이용하여 20분 동안 미분쇄를 수행하였다.

<제8공정>

상기 제7공정을 통해 제조 완료된 히알루론산나트륨 겔 100mL 당 BMP(Bone Morphology Protein) 원료 10μg의 비율로 혼합하고 이를 교반하여 치과용 골 충전재를 제조하였다.

그리고 탈포기를 이용하여 기포를 제거 후, 충전탱크로 옮겼다.

<제9공정>

상기 충전탱크에 충진된 히알루론산나트륨 겔 치과용 골 충전재를 충진기를 이용하여 1.0mL씩 프리필드 실린지에 충전하여 주었다.

<제10공정>

상기 히알루론산나트륨 겔 치과용 골 충전재의 충진이 완료된 프리필드 실린지를 고압멸균기에 로딩하여 멸군소독을 실시한 후, 이물검사와 포장을 통해 제품 제조를 완료하였다.

Claims

수산화나트륨 용액을 제조하는 제1공정;
상기 제조된 수산화나트륨 용액에 소정량의 히알루론산나트륨을 혼합하여 교반하는 제2공정;
상기 제2공정을 통해 제조된 혼합용액에 BDDE (1,4-Butanediol diglycidyl ether) 가교제를 첨가하여 교반하는 제3공정;
상기 제3공정을 통해 생성된 히알루론산나트륨 겔 원료를 가교 반응시키는 제4공정;
상기 제4공정을 통해 가교 반응된 히알루론산나트륨 겔을 소정의 염화나트륨 용액을 통해 1차 투석하는 제5공정;
상기 제5공정을 통해 1차 투석된 히알루론산나트륨 겔을 소정의 투석용 PBS 용액을 통해 2차 투석하는 제6공정;
상기 제6공정을 통해 투석 완료된 히알루론산나트륨 겔에 소정의 PBS (Phosphate-buffered physiological saline) 용액을 일정한 비율로 혼합한 후, 리도카인을 투입하여 겔에 골고루 섞이도록 교반하고, 이를 미분쇄하여 주고 기포를 제거하여 주는 제7공정;
상기 제7공정을 통해 제조 완료된 히알루론산나트륨 겔에 BMP(Bone Morphology Protein) 원료를 혼합 교반하여 치과용 골 충전재를 제조하는 제8공정;
상기 제8공정을 통해 제조 완료된 치과용 골 충전재를 프리필드 실린지(prefilled syringe)에 충전하는 제9공정; 및
상기 제9공정에서 생성되는 히알루론산나트륨 겔 치과용 골 충전재가 충진된 프리필드 실린지를 고압 멸균 소독하는 제10공정;을 포함하며,
상기 제4공정은 규격화된 트레이에 상기 히알루론산나트륨 겔 원료를 일정량 충진하는 단계와, 상기 히알루론산나트륨 겔 원료가 충진된 트레이를 인큐베이터에 넣고 가교 반응시키는 단계를 포함하는 가교 결합된 히알루론산을 포함하는 치과용 골 충전재의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 제1공정은 주사용수에 소분한 수산화나트륨을 녹인 다음 주사용수를 제조분량으로 맞추는 단계와, 상기 수산화나트륨이 용해된 용액을 제균 여과하여 필요한 양의 수산화나트륨 용액을 취하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 골 충전재의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 제2공정은 상기 수산화나트륨 용액 150~250mL를 반응조에 먼저 투입하고, 소분된 히알루론산나트륨 제조분량인 18~25g을 투입하는 단계와, 상기 반응조에 투입된 수산화나트륨 용액에 히알루론산나트륨이 완전히 용해되도록 교반하여 주는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 골 충전재의 제조방법.
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제 1 항에 있어서,
상기 제5공정은 투석용기에 주사용수와 소분한 염화나트륨 분량을 투입하고 교반하여 완전히 용해시킨 후 주사용수로 맞추어 염화나트륨 용액을 생성하는 제1단계와, 상기 염화나트륨 용액을 여과한 후 상기 히알루론산나트륨 겔의 투석을 수행하는 제2단계와, 상기 제1단계 및 제2단계를 적어도 2회 이상 실시하는 제3단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 골 충전재의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 제6공정은 투석용기에 주사용수와 소분된 PBS원료 분량을 투입하고 교반하여 완전히 용해시킨 후 주사용수로 투석약 용량으로 맞추어 PBS 용액을 생성하는 제1단계와, 상기 PBS 용액을 여과한 후 여과된 PBS 용액을 상기 히알루론산나트륨 겔의 투석을 수행하는 제2단계와, 상기 제1단계 및 제2단계를 적어도 2회 이상 실시하는 제3단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 골 충전재의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 제7공정은 투석 완료된 히알루론산나트륨 겔에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합하는 단계와, 상기 혼합을 분쇄기를 통해 미분쇄하는 단계와, 분쇄된 혼합물을 탈포기를 통해 기포를 제거하여 히알루론산나트륨 겔 치과용 골 충전재의 제조를 완료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 골 충전재의 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 제7공정은 투석 완료된 히알루론산나트륨 겔에 소정의 PBS 용액을 일정한 비율로 혼합하는 단계와, 리도카인 0.3~0.5%를 투입하여 교반하는 단계와, 상기 혼합물을 분쇄기를 통해 미분쇄하는 단계와, 분쇄된 혼합물을 탈포기를 통해 기포를 제거하여 히알루론산나트륨 겔 치과용 골 충전재의 제조를 완료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 골 충전재의 제조방법.