KR20130010973A - 가교 히알루론산 겔의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 가교제 함량이 적고 또한 우수한 점탄성을 나타내는 가교 히알루론산 겔을 간편하게 제조할 수 있는 신규의 제조 방법을 제공하는 것으로서, 상기 가교 히알루론산 겔의 제조 방법은, 가교제 및 물을 포함하는 혼합물을 산 또는 알칼리 조건하에서 교반 혼합하는 것을 특징으로 한다.

Description

가교 히알루론산 겔의 제조 방법{Method of Prepairing Crosslinked Hyaluronic Acid Gel}

본 발명은 가교 히알루론산 겔의 제조 방법, 특히 낮은 가교율과 우수한 점탄성을 갖는 가교 히알루론산 겔을 보다 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.

히알루론산을 가교한 가교 히알루론산 겔은 생체 적합성이 우수함과 동시에, 생체 내에서 경시적으로 분해가 진행되고, 최종적으로는 소멸되는 생분해성도 겸비하고 있다. 종래, 가교 히알루론산 겔의 이와 같은 성질을 이용하여, 유착방지제, 골수복제, 약물 서방성 조성물 및 조직 증대 물질 등으로의 응용에 관한 연구·개발이 활발하게 이루어지고 있다. 이 중, 조직증대 물질에 대한 대표적인 응용예로서 미용 형성의 분야에서의 주름 제거 주입제가 알려져 있다.

가교 히알루론산 겔은 일반적으로 히알루론산과 가교제를 수용액 중에서 교반 혼합하고, 히알루론산 고분자 사슬간을 가교제에 의해 화학적으로 결합시킴으로써 조제되어 있다. 여기에서 이와 같은 가교 히알루론산 겔을 생체내에 투여하는 경우에는 생체 내에서 겔이 분해된 후, 잔존하는 가교제 성분이 생체에서 이물질로서 인식되어, 염증 반응을 일으키는 등의 악영향을 미치는 점이 염려된다. 이 때문에, 생체 적합성의 유지를 목적으로 한 경우에는 가능한 한 낮은 가교율로 가교 히알루론산 겔을 조제하는 것이 요망된다.

그러나, 종래의 일반적인 가교 방법에서는 가교제의 첨가량을 적게 하면, 수득되는 가교 히알루론산 겔의 점탄성이 저하되어 부드러워지고, 예를 들어 주름 제거 주입제로서 사용한 경우에, 주입 부위에서 일정한 체적을 확보할 수 없다. 또한, 약물 서방 제제로서 가교 히알루론산 겔을 사용하는 경우에도, 약제의 적정한 효과를 일정 기간 유지하기 위해서는 생체 내에 장기간 체류시킬 필요가 있고, 보다 농밀한 고점탄성의 가교 겔이 요구되지만, 가교제량을 감소시킨 경우에 이와 같은 고점탄성의 가교 겔을 수득하기 어렵다. 이와 같이, 낮은 가교율과 우수한 점탄성의 양자를 겸비한 가교 히알루론산 겔을 조제하는 것은 매우 곤란한 과제였다.

이와 같은 문제점에 대해서 일본 특허 제3094074호에는 비교적 낮은 가교율과 우수한 점탄성을 갖는 가교 히알루론산 겔의 제조 방법이 보고되어 있다. 그러나, 상기 제조 방법은 구체적으로는 히알루론산과 가교제를 수용액 중에서 혼합하여 가교 반응을 개시하게 하고, 겔화가 일어나기 전에 물을 가하여 혼합 용액을 희석함으로써 일단 가교 반응의 진행을 방지하고, 또한 상기 혼합 용액으로부터 물을 휘발시켜 다시 가교 반응을 진행시키는 2단계의 가교 반응 공정을 거치는 것이므로, 조작이 매우 번잡하고 반응의 제어가 어려워, 대량 생산에는 적합하지 않다는 문제점이 있었다.

본 발명은 전술한 바와 같은 종래 기술의 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 그 목적은 가교율이 낮고 또한 우수한 점탄성을 나타내는 가교 히알루론산 겔을 간편하게 제조할 수 있는 신규의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명자 등이 예의 연구를 실시한 결과, 가교 반응에 제공하는 혼합물 중의 히알루론산을 10W/V% 이상의 고농도 조건으로 함으로써, 가교제의 첨가량을 감소시킨 경우에도 우수한 점탄성을 갖는 가교 히알루론산겔이 수득되는 것이 밝혀졌다. 또한, 일반적인 히알루론산을 사용한 경우, 10 W/V% 이상이라는 고농도의 히알루론산 수용액은 용액상(狀)이라고는 도저히 부를 수 없는 고체 분말상 또는 매우 고점도의 겔상을 나타내고 있다. 즉, 본 발명자들은 통상, 당업자가 사용하지 않는 매우 높은 농도 조건에서 히알루론산을 반응시킴으로써, 가교율이 낮음에도 불구하고 우수한 점탄성을 나타내는 가교 히알루론산 겔을 간편하게 제조할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이른 것이다.

본 발명에 관한 가교 히알루론산 겔의 제조 방법은 히알루론산 10 W/V% 이상, 가교제, 및 물을 포함하는 혼합물을, 산 또는 알칼리 조건하에서 교반 혼합하는 것을 특징으로 하는 것이다. 또한, 상기 가교 히알루론산 겔의 제조 방법에서, 가교반응에 제공하기 전의 상기 혼합물의 저장 탄성률(G’)(주파수 1 ㎐)이 15000 Pa 이상인 것이 바람직하다.

또한, 상기 가교 히알루론산 겔의 제조 방법에서 상기 혼합물 중의 히알루론산 고분자 사슬을 물리적으로 절단하지 않고 교반 혼합하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 가교 히알루론산 겔의 제조 방법에서, 상기 혼합물을 자전-공전식 혼합 장치에 의해 교반 혼합하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 가교 히알루론산 겔의 제조 방법에서, 빵 생지(生地) 반죽 장치 또는 떡 제조 장치에 의해, 상기 혼합물을 교반 혼합하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 가교 히알루론산 겔의 제조 방법에서 사람의 손으로 주무름으로써 상기 혼합물을 교반 혼합하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 가교 히알루론산 겔의 제조 방법에서 상기 혼합물 중의 가교제 농도가 0.02 W/V% 내지 1 W/V% 인 것이 바람직하다. 또한, 상기 가교 히알루론산 겔의 제조 방법에서, 상기 혼합물 중의 가교제 농도가 히알루론산 구성 단위에 대해서 0.02 W/W% 내지 2 W/W%인 것이 바람직하다. 또한, 상기 가교 히알루론산 겔의 제조 방법에서 가교제가 디비닐설폰, 1,4-부탄디올·디글리시딜에테르, 및 에틸렌글리콜·디글리시딜에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

[실시예]

히알루론산 41 W/V%, 디비닐설폰 가교율 0.8 %

정제수 1800 ㎕에, 2N NaOH 수용액 200 ㎕, 및 디비닐설폰 2 ㎕를 가하고, 또한 히알루론산(바이오히알로 12: 시세이도샤 제조) 1.0 g을 첨가했다. 상기 혼합물[주파수 1 ㎐에서의 저장 탄성률(G’):300000 Pa]을, 자전-공전식 혼합장치(AR-250: THINKY사 제조)에 의해, 실온에서 5분간 교반 혼합했다. 생성물을 생리 식염수 중에서 1 주간 팽윤 평형에 도달할 때까지 정치하고, 팽윤한 가교 히알루론산 겔을 샘플 밀(SK-M2형: 교리츠 리코샤 제조)로 파쇄하고, 목적으로 하는 가교 히알루론산 겔 슬러리를 수득했다. 수득된 가교 히알루론산 겔 슬러리에 대해서, 레오미터(Rheolyst AR1000-N:TA인스트루먼트사 제조)를 사용하여, 25 ℃, 주파수 0.1 ㎐ 내지 10 ㎐의 조건에서 저장 탄성율(G’) 및 손실 탄성율(G”)을 측정했다. 또한, 첨가한 가교제의 전량이 히알루론산의 반응성기와 반응한 것으로 가정하면, 수득된 가교 히알루론 겔의 가교율은 히알루론산 구성 단위 1 유닛 당 0.8 %이다.

Claims (2)

1. 히알루론산, 가교제 및 물을 포함하는 혼합물을 산 또는 알칼리 조건하에서 교반 혼합하는 것을 특징으로 하는 가교 히알루론산 겔의 제조 방법.
   
2. 제1항에 있어서,
   가교제가 디비닐설폰, 1,4-부탄디올·디글리시딜에테르, 및 틸렌글리콜·디글리시딜에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 가교 히알루론산 겔의 제조 방법.