WO2017119296A1 - 眼科治療用ゲル材料 - Google Patents

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polymer
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ophthalmic treatment
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崇匡 酒井
雄一 鄭
史樹 岡本
崇仁 星
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国立大学法人 東京大学
国立大学法人 筑波大学
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    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to a gel material for ophthalmic treatment which is useful as a biomaterial such as an artificial vitreous body, has a low swelling pressure, has an appropriate elastic force and has no cytotoxicity, and a polymer composition for forming the gel material About.
  • the vitreous body is a colorless and transparent gel-like substance that occupies most of the eyeball volume and is behind the lens of the eyeball.
  • surgery such as vitrectomy has been applied to diseases such as macular hole, retinal detachment, and proliferative vitreoretinopathy.
  • a vitreous replacement material so-called intraocular tamponade material
  • an intraocular tamponade material a gas such as air, SF 6 gas, C 3 F 8 gas, or a liquid such as silicone oil or perfluorocarbon has been used.
  • a gas tamponade material gas absorption or the like occurs in the eye, the effect is temporary, and the retina cannot be pressed for a long time (Patent Document 1, etc.) ).
  • a liquid tamponade material it is highly toxic to the eye tissue, and it is necessary to remove it after surgery or after a certain period of time, which is complicated.
  • Patent Document 2 a composition using polyethylene glycol having a terminal modified with a long-chain alkyl group has been proposed (for example, Patent Document 2).
  • this composition has problems such as too high hardness, and it is necessary to use a needle (21 gauge) that is thicker than the commonly used injection needle (25 gauge). There was a risk that the time required for treatment would become longer and longer.
  • hydrogels such as hyaluronic acid and polyvinyl alcohol has been carried out, but there are currently no practical applications due to problems such as inability to control expansion after a long period of time.
  • the present invention has a novel swelling pressure and an appropriate elastic force, is non-toxic to eye tissues, particularly the retina, and can stably maintain the tamponade effect for a long period of time.
  • An object of the present invention is to provide a gel material for ophthalmic treatment that is an intraocular tamponade material and is also useful as an artificial vitreous.
  • the inventors of the present invention have made a gel precursor that is intentionally in a gel-like state, more specifically, a sol state in which the storage elastic modulus G ′ is smaller than the loss elastic modulus G ′′.
  • the low polymer concentration hydrogel obtained by using the cluster as a seed in the gelation reaction can function as an intraocular tamponade material and an artificial vitreous having a low swelling pressure stable for a long period of time and an appropriate elastic modulus, and
  • the inventors have found that the gel precursor cluster can be injected into a living body in a solution in a minimally invasive manner, gelled in vivo, and self-assembled for use, and the present invention has been completed.
  • a gel material for ophthalmic treatment containing a hydrogel in which gel precursor clusters are cross-linked to form a three-dimensional network structure The gel precursor cluster has a structure in which monomer units or polymer units less than the critical gelation concentration are cross-linked, and has a relationship of G ′ ⁇ G ′′ in storage elastic modulus G ′ and loss elastic modulus G ′′.
  • the hydrogel is A polymer content of 50 g / L or less
  • the ophthalmic therapeutic gel material is characterized by having a storage elastic modulus G ′ of 1 to 10,000 Pa at a frequency of 1 Hz and a fractal dimension of 1.5 to 2.5.
  • a preferred embodiment of the ophthalmic treatment gel material of the present invention is: (2) The ophthalmic treatment gel material according to (1), wherein the hydrogel has a loss elastic modulus G ′′ of 1 to 100 Pa; (3) The volume of the hydrogel in the range of 30 to 40 ° C.
  • the nucleophilic functional group is selected from the group consisting of an amino group, —SH, and —CO 2 PhNO 2
  • the electrophilic functional group is an N-hydroxy-succinimidyl (NHS) group, sulfosk
  • the gel material for ophthalmic treatment according to (5) above selected from the group consisting of cinimidyl group, maleimidyl group, phthalimidyl group, imidazolyl group, acryloyl group, and nitrophenyl group; (7)
  • the gel precursor cluster is composed of a first gel precursor cluster and a second gel precursor cluster, In the first gel precursor cluster, the content of the first polymer unit is larger than the content of the
  • the invention in another aspect, relates to an ophthalmic therapeutic polymer composition
  • a gel precursor cluster comprising a gel precursor cluster, (14)
  • a gel precursor cluster having a structure in which monomer units or polymer units of less than the critical gelation concentration are cross-linked and having a relationship of G ′ ⁇ G ′′ in storage elastic modulus G ′ and loss elastic modulus G ′′
  • An ophthalmic treatment polymer composition comprising;
  • the gel precursor cluster has a first polymer unit having one or more nucleophilic functional groups at a side chain or a terminal, and a second polymer unit having one or more electrophilic functional groups at a side chain or a terminal.
  • the nucleophilic functional group is selected from the group consisting of an amino group, —SH, and —CO 2 PhNO 2
  • the electrophilic functional group is an N-hydroxy-succinimidyl (NHS) group, a sulfosk
  • the present invention relates to a kit comprising an ophthalmic therapeutic polymer composition, (23) A kit comprising the polymer composition for ophthalmic treatment according to any one of (16) to (22) above; (24) The kit according to (23), further including a crosslinking agent; and (25) the first polymer unit in which the gel precursor cluster has one or more nucleophilic functional groups at a side chain or a terminal. , Comprising a second polymer unit having one or more electrophilic functional groups at the side chain or terminal, and containing the following two polymer compositions (a) and (b) without being mixed with each other: 24.
  • Kit according to claim 23, characterized in that: (A) a polymer composition comprising a first gel precursor cluster in which the content of the first polymer unit is greater than the content of the second polymer unit; (B) A polymer composition including a second gel precursor cluster in which the content of the second polymer unit is higher than the content of the first polymer unit is provided.
  • a gel material for ophthalmic treatment that has a low swelling pressure and has an appropriate elastic force, is non-toxic to eye tissues, particularly the retina, and can stably maintain the tamponade effect for a long period of time.
  • Such gel materials are non-swellable, do not cause undesirable swelling even after a long time after being injected into the eye, and have excellent biocompatibility and biodegradability. It has the effect of not causing cloudiness or inflammation due to injection, and can be used as an artificial vitreous that has not been put to practical use. Furthermore, since it has a hydrophilicity with a high water content exceeding 90%, it has substance permeability such as water, ions, nutrients, and chemical mediators through the vitreous body.
  • the gel precursor cluster crosslinks to form a hydrogel with a gelation time of only a few minutes. Therefore, the gel precursor cluster is injected into the eye in a solution state and gelled and self-assembled in vivo. Can be used. In this way, since it can be injected as a solution containing a gel precursor cluster in a sol state before gelation, it is excellent in operation and used with a needle thinner than a commonly used injection needle (25 gauge). And the load on the eyeball and the time required for treatment can be shortened. Like conventional gas tamponade materials and liquid tamponade materials such as silicone oil, maintenance of the prone state after surgery or removal surgery after surgery is unnecessary, and the burden on the patient can be reduced.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the configuration and manufacturing process of a hydrogel in the ophthalmic treatment gel material of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the change in elastic modulus with time in a general gelation process.
  • FIG. 3 is a graph showing gelation time for the case of the present invention ( ⁇ ) using the gel precursor cluster 1 [TAPEG + TNPEG] and the comparative example ( ⁇ ).
  • FIG. 4 is a graph showing the gelation time for the case of the present invention ( ⁇ ) using the gel precursor cluster 2 [SHPEG + MAPEG] and the comparative example ( ⁇ ).
  • FIG. 5 is a graph showing the size distribution of gel precursor cluster 1 [TAPEG + TNPEG].
  • FIG. 6 is a graph showing the results of measuring the dynamic viscosity characteristics at the gelation critical point of gel precursor cluster 1 [TAPEG + TNPEG].
  • FIG. 7 is a graph showing the fractal dimension of gel precursor cluster 1 [TAPEG + TNPEG].
  • FIG. 8 is a graph showing the polymer concentration dependence of the elastic modulus in hydrogel 1 [TAPEG + TNPEG].
  • FIG. 9 is a graph showing the polymer concentration dependence of the elastic modulus in hydrogel 2 [SHPEG + MAPEG].
  • FIG. 10 is a graph showing the results of measuring the change in swelling pressure over time for hydrogel 2 [SHPEG + MAPEG].
  • FIG. 11 is a graph showing measurement results of intraocular pressure before and after surgery, 3 days, 7 days, and 28 days after injection of hydrogel 2 [SHPEG + MAPEG] into the eye of a rabbit rabbit from which the vitreous body was excised. It is.
  • FIG. 12 is an anterior eye image of a rabbit injected with hydrogel 2 [SHPEG + MAPEG].
  • FIG. 13 is a fundus image of a rabbit injected with hydrogel 2 [SHPEG + MAPEG].
  • the gel material for ophthalmic treatment of the present invention includes a hydrogel in which gel precursor clusters are cross-linked with each other to form a three-dimensional network structure.
  • the gel material for ophthalmic treatment is characterized by non-swelling, non-toxic and biocompatible characteristics in addition to low swelling pressure and appropriate elastic force, and is suitable for surgery such as vitreous surgery. It is suitably used as a vitreous replacement material (so-called intraocular tamponade material) in a typical ophthalmic surgery, and can be used as an artificial vitreous due to its excellent characteristics.
  • a vitreous replacement material so-called intraocular tamponade material
  • it can be gelled in a short time, it can be used, for example, by injecting a solution containing a gel precursor cluster and gelling in vivo as described later.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the configuration and manufacturing process of a hydrogel in the ophthalmic treatment gel material of the present invention.
  • a monomer unit or a polymer unit (hereinafter referred to as a “precursor unit”) that will eventually constitute a hydrogel is once on the verge of gelation.
  • a polymer cluster having a structure that does not yet lead to gel formation that is, a sol state is formed.
  • an appropriate crosslinking agent is added as the second step, and these clusters (gel precursor clusters) are further reacted with each other to crosslink three-dimensionally.
  • the gel precursor cluster is not necessarily a single species having the same composition as described later, and a plurality of gel precursor clusters having different compositions can also be used.
  • the gel precursor cluster can be used as a final gel precursor or intermediate, so that the gel can be formed in a short time even when the polymer content is low. Even in the low elastic region, the elastic modulus and degree of swelling of the gel can be controlled.
  • gel generally refers to a dispersion having high viscosity and loss of fluidity.
  • the gel precursor cluster used in the gel material for ophthalmic treatment of the present invention reacts with the precursor unit in a state immediately before gelation, that is, under a condition of less than the critical gelation concentration. Or a sol-like polymer cluster obtained by crosslinking.
  • the “critical gelation concentration” means the minimum concentration of the precursor unit necessary to achieve the gelation in a system in which a gel having a three-dimensional structure is constructed by crosslinking of specific precursor units. Also called the lowest gelling concentration.
  • critical gelation concentration means that, for example, in a system in which two or more kinds of precursor units are used, in addition to the case where the total concentration does not reach the concentration that leads to gelation, one kind of precursor is used.
  • concentration of the body unit is low, that is, the case where the ratio of each precursor unit is not equivalent does not cause gelation is also included.
  • the gel precursor cluster has a structure in which the precursor units are bonded or cross-linked to each other, it is formed under conditions that do not lead to gelation yet. Exists. Such substituents crosslink with each other in the reaction between the gel precursor clusters to form a final gel.
  • the gel precursor cluster has a relationship of G ′ ⁇ G ”in the storage elastic modulus G ′ and the loss elastic modulus G ′′.
  • the loss elastic modulus G ′′ of the polymer before gelation has a large storage elastic modulus G ′, and thereafter, along with the gelation, these physical property values are reversed and G ′′ becomes larger. It has been.
  • it has a relationship of G ′ ⁇ G ′′ ⁇ 100 G ′ at a frequency of 1 Hz.
  • G ′′ of the gel precursor cluster is in the range of 0.005 to 5 Pa at a frequency of 1 Hz, more preferably 0.01 to 1 Pa, and still more preferably 0.01 to 0.5 Pa.
  • These elastic moduli can be calculated by a known method such as dynamic viscoelasticity measurement using a known measuring instrument such as a rheometer.
  • the gel precursor cluster in the present invention preferably has a fractal dimension of 1.5 to 2.5. More preferably, it has a fractal dimension of 1.5 to 2.0.
  • the fractal dimension is an index representing how close the three-dimensional structure of the crosslinked structure by the polymer unit is, and the calculation method is, for example, (W. Hess, T. A. Vilgis, and H. H. Winter, Macromolecules 21, 2536 (1988)). Specifically, for example, it can be calculated from dynamic viscoelastic property change at the gel point using dynamic scaling theory.
  • the gel precursor cluster in the present invention preferably has a diameter of 10 to 1000 nm, more preferably 50 to 200 nm.
  • the distribution ratio of the gel precursor cluster having a diameter of about 100 nm is the largest in the distribution.
  • the precursor unit used to form the gel precursor cluster is known in the art as long as it is a monomer or polymer that can form a gel by gelation reaction (crosslinking reaction, etc.) in solution. Can be used depending on the final use or shape of the gel. More specifically, the precursor unit is preferably a polymer unit that can form a network structure, particularly a three-dimensional network structure, by cross-linking polymers in the final gel obtained from the gel precursor cluster.
  • Examples of such monomer units include those having a vinyl skeleton.
  • the polymer unit typically includes a polymer species having a plurality of polyethylene glycol skeleton branches, and a polymer species having four polyethylene glycol skeleton branches is particularly preferable.
  • Such a gel composed of a tetra-branched polyethylene glycol skeleton is generally known as a Tetra-PEG gel, and has an electrophilic functional group such as an active ester structure and a nucleophilic functional group such as an amino group at each end.
  • a network structure network is constructed by an AB-type cross-end coupling reaction between two types of four-branched polymers having the following.
  • Tetra-PEG gels have been reported by previous studies to have an ideal uniform network structure with no heterogeneity in the polymer network in the size region of 200 nm or less (Matsunaga et al., Macromolecules, Vol. 42, No. 4, pp. 1344-1351, 2009).
  • Tetra-PEG gel can be easily prepared in situ by simple two-component mixing of each polymer solution, and the gelation time can be controlled by adjusting the pH and ionic strength during gel preparation. It is. And since this gel has PEG as a main component, it is excellent also in biocompatibility.
  • polymers other than the polyethylene glycol skeleton can be used as long as they can be cross-linked to form a network structure.
  • a polymer having a polyvinyl skeleton such as methyl methacrylate can also be used.
  • the polymer unit in order to form a network structure, has a first chain having one or more nucleophilic functional groups at side chains or terminals.
  • a means for reacting and crosslinking two kinds of polymer species that is, a polymer and a second polymer having one or more electrophilic functional groups at a side chain or terminal is preferable.
  • the total of the nucleophilic functional group and the electrophilic functional group is preferably 5 or more. These functional groups are more preferably present at the terminal.
  • the gel precursor cluster may have a composition in which the content of the first polymer unit is larger than the content of the second polymer unit, or the content of the second polymer unit is the first polymer unit.
  • the composition may be higher than the content of.
  • a hydrogel can be obtained by crosslinking two or more kinds of gel precursor clusters having different compositions.
  • nucleophilic functional group present in the polymer unit examples include an amino group, —SH, or —CO 2 PhNO 2 (Ph represents an o-, m-, or p-phenylene group).
  • the nucleophilic functional group is a —SH group.
  • the nucleophilic functional groups may be the same or different, but are preferably the same. When the functional groups are the same, the reactivity with the electrophilic functional group that forms a cross-linked bond becomes uniform, and it becomes easy to obtain a gel having a uniform three-dimensional structure.
  • an active ester group can be used as the electrophilic functional group present in the polymer unit.
  • active ester groups include N-hydroxy-succinimidyl (NHS) group, sulfosuccinimidyl group, maleimidyl group, phthalimidyl group, imidazolyl group, acryloyl group, and nitrophenyl group.
  • the electrophilic functional group is a maleimidyl group.
  • the electrophilic functional groups may be the same or different, but are preferably the same. When the functional groups are the same, the reactivity with the nucleophilic functional group that forms a cross-linked bond becomes uniform, and it becomes easy to obtain a gel having a uniform three-dimensional structure.
  • a preferred combination of a nucleophilic functional group and an electrophilic functional group in the polymer unit used in the ophthalmic therapeutic gel material of the present invention is a —SH group and a maleimidyl group.
  • Preferred non-limiting specific examples of the polymer unit having a nucleophilic functional group at the end are, for example, represented by the following formula (I) having four polyethylene glycol skeleton branches and an amino group at the end. Compounds.
  • R 11 to R 14 are the same or different and each represents a C 1 -C 7 alkylene group, a C 2 -C 7 alkenylene group, —NH—R 15 —, —CO—R 15 —, —R 16 —O—R 17 —, —R 16 —NH—R 17 —, —R 16 —CO 2 —R 17 —, —R 16 —CO 2 —NH—R 17 —, —R 16 —CO—R 17 —, Or —R 16 —CO—NH—R 17 —, wherein R 15 represents a C 1 -C 7 alkylene group, R 16 represents a C 1 -C 3 alkylene group, and R 17 represents C It shows the 1 -C 5 alkylene group. )
  • n 11 to n 14 may be the same or different from each other. As the values of n 11 to n 14 are closer, a uniform three-dimensional structure can be obtained and the strength becomes higher. For this reason, in order to obtain a highly strong gel, it is preferable that it is the same. When the value of n 11 to n 14 is too high, the gel strength is weakened, and when the value of n 11 to n 14 is too low, the gel is hardly formed due to steric hindrance of the compound. Therefore, n 11 to n 14 include integer values of 25 to 250, preferably 35 to 180, more preferably 50 to 115, and particularly preferably 50 to 60. The molecular weight is 5 ⁇ 10 3 to 5 ⁇ 10 4 Da, preferably 7.5 ⁇ 10 3 to 3 ⁇ 10 4 Da, and more preferably 1 ⁇ 10 4 to 2 ⁇ 10 4 Da.
  • R 11 to R 14 are linker sites that connect the functional group and the core portion.
  • R 11 to R 14 may be the same or different, but are preferably the same in order to produce a high-strength gel having a uniform three-dimensional structure.
  • R 11 to R 14 are a C 1 -C 7 alkylene group, a C 2 -C 7 alkenylene group, —NH—R 15 —, —CO—R 15 —, —R 16 —O—R 17 —, —R 16 —NH—R 17 —, —R 16 —CO 2 —R 17 —, —R 16 —CO 2 —NH—R 17 —, —R 16 —CO—R 17 —, or —R 16 —CO—NH— R 17 -is shown.
  • R 15 represents a C 1 -C 7 alkylene group.
  • R 16 represents a C 1 -C 3 alkylene group.
  • R 17 represents a C 1 -C 5 alkylene group.
  • C 1 -C 7 alkylene group means an alkylene group having 1 to 7 carbon atoms which may have a branch, and is a straight chain C 1 -C 7 alkylene group or one or two It means a C 2 -C 7 alkylene group having 2 or more branches (the number of carbons including branches is 2 or more and 7 or less).
  • Examples of C 1 -C 7 alkylene groups are a methylene group, an ethylene group, a propylene group and a butylene group.
  • C 1 -C 7 alkylene groups are —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, —CH (CH 3 ) —, — (CH 2 ) 3 —, — ( CH (CH 3 )) 2 —, — (CH 2 ) 2 —CH (CH 3 ) —, — (CH 2 ) 3 —CH (CH 3 ) —, — (CH 2 ) 2 —CH (C 2 H 5 )-,-(CH 2 ) 6 -,-(CH 2 ) 2 -C (C 2 H 5 ) 2- , and-(CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 CH 2- .
  • the “C 2 -C 7 alkenylene group” is an alkenylene group having 2 to 7 carbon atoms in the form of a chain having one or two or more double bonds in the chain or having a branched chain. And a divalent group having a double bond formed by removing 2 to 5 hydrogen atoms of adjacent carbon atoms from an alkylene group.
  • the —SH 2 group is replaced with the —NH 2 group at the ends of the four polyethylene glycol skeleton branches in the formula (I). Those having the introduced structure can be used.
  • polymer unit having an electrophilic functional group at the terminal include, for example, four polyethylene glycol skeleton branches and an N-hydroxy-succinimidyl (NHS) group at the terminal.
  • polymer unit having an electrophilic functional group at the terminal include, for example, four polyethylene glycol skeleton branches and an N-hydroxy-succinimidyl (NHS) group at the terminal.
  • NHS N-hydroxy-succinimidyl
  • n 21 to n 24 may be the same or different. The closer the values of n 21 to n 24 are, the more preferable it is because the gel can have a uniform three-dimensional structure and has high strength, and the same is preferable. If the value of n 21 to n 24 is too high, the gel strength is weakened. If the value of n 21 to n 24 is too low, the gel is difficult to be formed due to steric hindrance of the compound. Therefore, n 21 to n 24 may be integer values of 5 to 300, preferably 20 to 250, more preferably 30 to 180, still more preferably 45 to 115, and even more preferably 45 to 55.
  • the molecular weight of the second four-branched compound of the present invention is 5 ⁇ 10 3 to 5 ⁇ 10 4 Da, preferably 7.5 ⁇ 10 3 to 3 ⁇ 10 4 Da, and 1 ⁇ 10 4 to 2 ⁇ . 10 4 Da is more preferable.
  • R 21 to R 24 are linker sites that connect the functional group and the core portion.
  • R 21 to R 24 may be the same or different, but are preferably the same in order to produce a high-strength gel having a uniform three-dimensional structure.
  • R 21 to R 24 are the same or different and each represents a C 1 -C 7 alkylene group, a C 2 -C 7 alkenylene group, —NH—R 25 —, —CO—R 25 —, —R 26 —O—R 27 —, —R 26 —NH—R 27 —, —R 26 —CO 2 —R 27 —, —R 26 —CO 2 —NH—R 17 —, —R 26 —CO—R 27 —, Or —R 26 —CO—NH—R 27 — is shown.
  • R 25 represents a C 1 -C 7 alkylene group.
  • R 26 represents a C 1 -C 3 alkylene group.
  • R 27 represents a C 1 -C 5 alkylene group.
  • a maleimidyl group is used as the electrophilic functional group
  • a structure in which a maleimidyl group is introduced instead of the NHS group at the ends of the branched chains of the four polyethylene glycol skeletons in the formula (I) is used. What it has can be used.
  • the alkylene group and the alkenylene group may have one or more arbitrary substituents.
  • substituents include an alkoxy group, a halogen atom (which may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom), an amino group, a mono- or di-substituted amino group, a substituted silyl group, and an acyl group.
  • a group, an aryl group, and the like can be mentioned, but are not limited thereto.
  • the alkyl group has two or more substituents, they may be the same or different. The same applies to the alkyl moiety of other substituents containing an alkyl moiety (for example, an alkyloxy group or an aralkyl group).
  • a functional group when defined as “may have a substituent”, the type of substituent, the substitution position, and the number of substituents are not particularly limited, When it has two or more substituents, they may be the same or different.
  • substituent group include, but are not limited to, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a halogen atom, a sulfo group, an amino group, an alkoxycarbonyl group, and an oxo group. These substituents may further have a substituent.
  • hydrogel in the ophthalmic treatment gel material of the present invention The hydrogel, which is the main component of the ophthalmic treatment gel material of the present invention, has a low swelling pressure that is stable for a long period of time while having a low polymer content. Therefore, it is suitable as an intraocular tamponade material and artificial vitreous body in surgical ophthalmic surgery such as vitreous surgery.
  • the elastic modulus in the vicinity of the gel point generally increases drastically, so that a low elastic modulus gel controlled to a specific value in a low elastic modulus range such as 10 to 1000 Pa is obtained. It was difficult.
  • the gel of the present invention has an elastic modulus controlled in a low elastic region by producing the gel via the gel precursor cluster.
  • the hydrogel is a hydrogel having a three-dimensional network structure formed by cross-linking polymer units, and has a low polymer content, a low elastic modulus, and a specific fractal dimension. It is characterized by.
  • the hydrogel in the ophthalmic treatment gel material of the present invention desirably has the following physical properties from the viewpoint of use as an intraocular tamponade material and an artificial vitreous body in surgical ophthalmic surgery.
  • the polymer content in the hydrogel of the present invention is 50 g / L or less, preferably 40 g / L or less, more preferably 15 to 30 g / L.
  • the hydrogel of the present invention has a storage elastic modulus G ′ of 1 to 10000 Pa, preferably 10 to 1000 Pa. Such a range corresponds to a vitreous body (several tens of Pa) in a living body, and is preferable for preventing peeling while suppressing the retina when used in the eye as a vitreous substitute.
  • the hydrogel of the present invention has a loss elastic modulus G ′′ of 1 to 100 Pa.
  • the hydrogel of the present invention preferably has a fractal dimension of 1.5 to 2.5. More preferably, it has a fractal dimension of 1.5 to 2.0.
  • the fractal dimension is an index representing how close the crosslinked structure in the gel is to a three-dimensional structure, and the calculation method thereof is known in the art as described above.
  • the volume of the hydrogel in the range of 30 to 40 ° C. in an aqueous solution has a degree of swelling in the range of volume change of 90 to 500% with respect to the volume at the time of gel preparation, It has a swelling pressure of ⁇ 5 kPa.
  • a low swelling pressure means that the pressure applied to the outside when the gel is placed in a closed space is low. That is, when it is used in the eye, it absorbs moisture with time and expands due to the swelling of the intraocular pressure, which can suppress the demerit that an undesired cataract or the like develops after the operation.
  • the gel precursor cluster has a first polymer unit having one or more nucleophilic functional groups on the side chain or terminal and a second polymer unit having one or more electrophilic functional groups on the side chain or terminal.
  • the gel precursor cluster comprises a first gel precursor cluster having a composition in which the content of the first polymer unit is larger than the content of the second polymer unit, and the second polymer unit.
  • Two types of gel precursor clusters of the second gel precursor cluster having a composition higher than the content of the first polymer unit can be used, and these two types of gel precursor clusters having different compositions can be used together. It can be a hydrogel having a crosslinked three-dimensional network structure.
  • the gel material for ophthalmic treatment of the present invention can be produced by performing the following gelation reaction step. a) Step of forming a cluster to be a gel precursor by cross-linking monomer units or polymer units (precursor units) of less than the critical gelation concentration (FIG. 1a) b) Step of obtaining a gel having a three-dimensional network structure as a final target object by cross-linking the gel precursor clusters with each other (FIG. 1b)
  • step a) by adjusting the initial concentration of the precursor unit, the precursor unit is reacted under a condition below the critical gelation concentration, and a sol state that does not lead to gelation, A cluster of polymers with the structure just before is formed. Since this cluster can be said to be a precursor to the final gel, it is referred to as a “gel precursor cluster” in the present application.
  • the initial concentration of the precursor unit to a condition lower than the critical gelation concentration
  • a condition lower than the critical gelation concentration for example, when using two types of polymer units having a nucleophilic functional group or an electrophilic functional group as described above, Do not cause gelation by using low-concentration conditions that include them in an equivalent amount but not enough to cause gelation as a whole, or by reducing the concentration of one polymer unit to a low concentration, ie, non-equivalents Conditions can be used.
  • the critical gelation concentration depends on the type of precursor unit used, but such concentration is known in the art or can be easily determined experimentally by those skilled in the art. be able to. Typically, it is 5 to 50 g / L, and the lower limit is about 1/5 of the overlapping density.
  • the overlapping concentration is a concentration at which the polymer unit fills the solution, and the calculation method can refer to, for example, Polymer® Physics (by M. Rubinstein, R. Colby). Specifically, for example, it can be determined from the viscosity measurement of a dilute solution using the Flory Fox equation.
  • Step a) can typically be performed by mixing or stimulating a solution containing two types of precursor units. It can also be carried out by radical polymerization of a monomer using a radical initiator.
  • concentration, the addition rate, the mixing rate, and the mixing ratio of each solution are not particularly limited, and those skilled in the art can appropriately adjust them.
  • a solution containing the corresponding precursor units can be prepared in the same manner and mixed appropriately.
  • an appropriate pH buffer solution such as a phosphate buffer solution can be used.
  • a two-component mixing syringe as disclosed in International Publication No. WO2007 / 083522 can be used.
  • the temperature of the two liquids at the time of mixing is not particularly limited as long as the precursor units are dissolved and each liquid has fluidity.
  • the temperature of the solution when mixing may be in the range of 1 ° C. to 100 ° C.
  • the temperature of the two liquids may be different, but the same temperature is preferable because the two liquids are easily mixed.
  • step b) the gel precursor clusters obtained in step a) are further reacted with each other to crosslink each other three-dimensionally to obtain a hydrogel as a final product.
  • the gel precursor cluster is formed so as to be in a state before the gel point, the substituent used for crosslinking in each precursor unit remains in an unreacted state.
  • the final gel is formed.
  • a cross-linking agent for cross-linking the gel precursor clusters can be added or stimulated.
  • a crosslinking agent those having the same substituent as the crosslinking group in the polymer unit can be used, and the polymer unit itself can be used as a crosslinking agent and can be additionally added.
  • BS 2 G bis (sulfosuccinimidyl) glutarate
  • DTT DL-dithiothreitol
  • synthetic peptide having a thiol group at the terminal is used.
  • step a when two types of polymer units having a nucleophilic functional group or an electrophilic functional group are reacted in a non-equivalent amount to obtain a gel precursor cluster, the concentration is lower.
  • a crosslinking agent having a functional group By adding a crosslinking agent having a functional group, the gel precursor clusters can be crosslinked.
  • ultraviolet light can be irradiated to a functional group (such as a maleimide group) that causes photodimerization.
  • the final gel can be obtained in a reaction time of 2 hours or less, preferably a reaction time of 1 hour or less.
  • a reaction time is required (depending on the system, for example, about 8 hours when the polymer content is 10 g / L or less).
  • the gel can be produced in a much shorter time.
  • step b) Other reaction solution conditions in step b) are the same as in step a).
  • the ophthalmic treatment gel material of the present invention can be injected into the eye using any appropriate means.
  • an aqueous solution containing a gel precursor cluster or the like can be injected into the eye with a syringe and gelled in the eye, that is, in vivo to form a hydrogel. Because it can be injected as a solution containing the gel precursor cluster in the sol state before gelation, it is excellent in operation and can be used with a needle thinner than the normally used injection needle (25 gauge) Become. Such a technique is possible because the hydrogel used in the present invention can be gelled in a much shorter time than before, as described above.
  • the present invention also relates to a polymer composition for ophthalmic treatment containing a gel precursor cluster and a kit containing the composition, which is injected into the eye when the hydrogel is thus formed in vivo.
  • the ophthalmic therapeutic polymer composition is preferably in the form of an aqueous solution containing gel precursor clusters.
  • the polymer composition for ophthalmic treatment containing the gel precursor cluster is preferably adjusted to a physiological condition (about pH 7.4), and adjusted by using any pH adjusting agent or buffering agent. obtain.
  • ionic salts such as sodium chloride and magnesium chloride can be included to make the solution conditions similar to aqueous humor.
  • the hydrogel is formed by cross-linking two or more types of gel precursor clusters having different compositions
  • a plurality of the ophthalmic therapeutic polymer compositions are in a stage before being injected into the eye.
  • Each of the gel precursor clusters should be stored as separate polymer compositions without being mixed.
  • these polymer compositions can be mixed and injected into the eye with a syringe.
  • any of these polymer compositions can contain the crosslinking agent, or a solution containing only the crosslinking agent can be mixed before injection. it can.
  • a kit containing the ophthalmic treatment polymer composition comprises The following two types of polymer compositions (a) and (b) can be stored without being mixed with each other.
  • the kit can further include a crosslinking agent.
  • TAPEG tetraamine-polyethylene glycol
  • TNPEG tetra-N-hydroxy-succinimidyl-polyethylene glycol
  • THPEG tetrahydroxyl-polyethylene glycol having a hydroxyl group at the terminal, respectively, Obtained by succinimidylation.
  • SHPEG tetrathiol-polyethylene glycol
  • MAPEG tetramaleimidyl-polyethylene glycol
  • the molecular weight is 100,000 in all cases.
  • TAPEG synthesis THPEG (0.1935 mmol, 3.87 g, 1.0 equiv) was dissolved in benzene, lyophilized, dissolved in 62 mL of THF, and triethylamine (TEA) (0.1935 mmol, 3.87 g, 1.0 equiv) was added. . To another eggplant flask, 31 mL of THF and methanesulfonyl chloride (MsCl) (0.1935 mmol, 3.87 g, 1.0 equiv) were added and placed in an ice bath.
  • TFA triethylamine
  • a THF solution of MsCl was added dropwise to a THF solution of THPEG and TEA over about 1 minute, stirred in an ice bath for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 1 hour and a half. After completion of the reaction, it was reprecipitated in diethyl ether, and the precipitate was taken out by filtration. Furthermore, it wash
  • TAPEG TAPEG
  • n 11 to n 14 were 50 to 60 when the molecular weight of TAPEG was about 10,000 (10 kDa) and 100 to 115 when the molecular weight was about 20,000 (20 kDa).
  • TNPEG THPEG (0.2395 mmol, 4.79 g, 1.0 equiv) was dissolved in THF, 0.7 mol / L glutaric acid / THF solution (4.790 mmol, 6.85 mL, 20 equiv) was added, and Ar was present for 6 hours. Stir. After completion of the reaction, it was added dropwise to 2-propanol and centrifuged 3 times. The obtained white solid was transferred to a 300 mL eggplant flask, and the solvent was distilled off under reduced pressure using an evaporator. The residue was dissolved in benzene, and the insoluble material was removed by filtration.
  • Tetra-PEG-COOH was dissolved in THF, and N-hydrosuccinamide (2.589 mmol, 0.299 g, 12 equiv), N, N′-diisopropylsk Cinamide (1.732 mmol, 0.269 mL, 8.0 equiv) was added, and the mixture was stirred with heating at 40 ° C. for 3 hr. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure using an evaporator.
  • TNPEG TNPEG as a white solid.
  • the chemical formula of the prepared TNPEG is shown in Formula (IIa).
  • n 21 to n 24 were 45 to 55 when the molecular weight of TNPEG was about 10,000 (10 k), and 90 to 115 when the molecular weight was about 20,000 (20 k).
  • TAPEG 1.0 ⁇ 10 4 g / mol
  • TNPEG 1.0 ⁇ 10 4 g / mol
  • the total polymer concentration was 60 g / L.
  • the obtained two solutions were mixed in another container, and defoamed and stirred with a rotation / revolution mixer. Thereafter, the mixture was quickly transferred to a falcon tube, capped to prevent drying, and allowed to stand at room temperature for 12 hours.
  • Gel precursor cluster 2 [SHPEG + MAPEG] Gel precursor cluster 2 was similarly synthesized using SHPEG and MAPEG. The total polymer concentration was 60 g / L. At this time, a plurality of samples containing two types of gel precursor clusters containing either one in excess were prepared so that SHPEG: MAPEG had a molar ratio of (1-r): r.
  • hydrogel synthesis Using the gel precursor cluster synthesized in Example 2, a hydrogel was synthesized as follows.
  • concentration of a gel precursor cluster is shown in FIG.
  • the vertical axis in FIG. 3 is the gelation time t gel (seconds), and the horizontal axis is the polymer content c (g / L) in the hydrogel.
  • ⁇ in the figure is an example of the hydrogel of the present invention gelled by the gel precursor cluster, ⁇ is a comparative example gelled directly from the polymer unit by a conventional method without using the gel precursor cluster is there.
  • the gelation time of 7 hours or more is required in the case of the conventional method, whereas when the gel precursor cluster of the present invention is used. Gelled within 1.5 hours. Moreover, in the region having a higher concentration than that, when the gel precursor cluster was used, the gelation time was less than 30 minutes.
  • FIG. 5 shows the result of measuring the size distribution of the gel precursor cluster 1 synthesized in Example 2. Rh on the horizontal axis is the particle diameter (nm) of the gel precursor cluster, and G ( ⁇ ⁇ 1 ) on the vertical axis is the characteristic relaxation time distribution function. As a result, it was found that the particle diameter of the gel precursor cluster is several hundred nm, and the particle diameter is about 100 nm. Similar results were obtained for the gel precursor cluster 2 synthesized in Example 2.
  • FIG. 6 shows the results of measuring the dynamic viscosity characteristics at the gelation critical point of the gel precursor cluster 1 obtained in Example 2 when using initial concentrations of various polymer units.
  • the vertical axis of FIG. 6 is the storage elastic modulus G ′ ( ⁇ in the figure) and the loss elastic modulus G ′′ ( ⁇ in the figure), and the horizontal axis is the frequency.
  • (A) to (d) are respectively
  • the power law of G 'and G "increased as the initial concentration decreased.
  • the fractal dimension of the gel precursor cluster was calculated by dynamic scaling theory.
  • the result is shown in FIG.
  • the vertical axis in FIG. 7 is the fractal dimension, and the horizontal axis is the initial density.
  • FIG. 7 suggests that the fractal dimension D deviates downward from the theoretical predicted value (dotted line in the figure) as the concentration decreases, and a more sparse structure is formed. Similar results were obtained for the gel precursor cluster 2 synthesized in Example 2.
  • the polymer concentration dependence of the elastic modulus of the hydrogel 2 obtained in Example 3 was measured.
  • the results are shown in FIG.
  • ⁇ is an example of the hydrogel of the present invention gelled by the gel precursor cluster
  • ⁇ is a comparative example gelled directly from the polymer unit by a conventional method without using the gel precursor cluster. is there.
  • the hydrogel of the present invention shows a higher elastic modulus, suggesting that an effective three-dimensional network structure is formed.
  • the range of elastic modulus was in the range of vitreous body (10 0 to 10 1 Pa) and lens (10 2 to 10 3 Pa).
  • FIG. ⁇ is an example of the hydrogel of the present invention gelled by the gel precursor cluster (polymer concentration 10 g / L), and ⁇ is directly from the polymer unit by the conventional method without using the gel precursor cluster.
  • the equilibrium reached 12 kPa with time, but in the hydrogel of the present invention, it was always constant at about 0.19 kPa.
  • Intraocular injection experiment The gel precursor cluster 2 obtained in Example 2 was injected into the eye of a rabbit to form the hydrogel 2 of Example 3, and the effect as an artificial vitreous body was verified as follows. went.
  • FIG. 11 shows the results of measuring the intraocular pressure with a tonometer before the operation and 3 days, 7 days and 28 days after the operation. There was no significant intraocular pressure difference between the group injected with the gel and the control group supplemented with balanced salt solution (BBS).
  • BBS balanced salt solution
  • FIG. 12 shows the result of a slit lamp experiment performed on the eyes of a rabbit in which the gel precursor cluster 2 obtained in Example 2 was injected to form a hydrogel in the eye.
  • FIG. 12 is an image of the anterior segment of an example in which the example of the present invention (left figure) was injected, one in which only balanced salt solution was injected (middle figure), and one in which a comparative example hydrogel was injected (right figure).
  • the hydrogel of the comparative example is a gel obtained by mixing TAPEG + TNPEG at 1: 1 (concentration: 100 g / L) and directly gelling without forming a gel precursor cluster.

Abstract

【課題】 膨潤圧が低くかつ適切な弾性力を有するとともに、眼組織、特に網膜にとって無毒であり、長期間タンポナーデ効果を安定に維持することができる新規な眼内タンポナーデ材料であって、人工硝子体としても有用な眼科治療用ゲル材料を提供すること 【解決手段】 ゲル前駆体クラスターが互いに架橋して３次元網目構造を形成しているハイドロゲルを含む眼科治療用ゲル材料であって、前記ゲル前駆体クラスターは、臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニットが架橋した構造を有し、及び貯蔵弾性率Ｇ'と損失弾性率Ｇ"においてＧ'＜Ｇ"の関係性を有するものであり、前記ハイドロゲルは、５０ｇ／Ｌ以下の高分子含有量、１Ｈｚの周波数において１～１００００Ｐａの貯蔵弾性率Ｇ'、及び１．５～２．５のフラクタル次元を有することを特徴とする、該眼科治療用ゲル材料。

Description

眼科治療用ゲル材料
　本発明は、人工硝子体などの生体材料として有用な、膨潤圧が低く、かつ適切な弾性力を有し細胞毒性が無い眼科治療用ゲル材料、及び当該ゲル材料を形成するためのポリマー組成物に関する。
　硝子体は、眼球の水晶体後方にあり、眼球容積の大部分を占める無色透明なゲル状の物質である。近年、眼内レーザー技術の開発によって、黄斑円孔や網膜剥離、増殖硝子体網膜症等の疾患に対して、硝子体切除等の手術が適用されている。かかる硝子体手術の際、閉鎖腔である硝子体腔に相当量の容積を占有する気体や液体を切除された硝子体の置換材料（いわゆる、眼内タンポナーデ材料）として注入することで、眼球内部から網膜を押さえつつ、その剥離を防ぐ必要がある。
　従来、このような眼内タンポナ―デ材料としては、空気、ＳＦ6ガス、Ｃ３Ｆ８ガス等の気体、或いは、シリコーンオイル、パ―フルオロカーボン等の液体が用いられている。しかしながら、気体のタンポナ―デ材料を用いる場合には、眼内での気体の吸収等が生じ、その効果は一時的なものであり、網膜を長期間押さえつけることができなかった（特許文献１等）。一方、液体のタンポナ―デ材料を用いる場合には、眼組織への毒性が強く、手術後或いは一定期間後に抜去する必要があり、扱いが煩雑であった。加えて、これらの眼内タンポナ―デ材料を用いる場合には、通常、術後一週間程度はうつ伏せの状態を強いられるため患者への負担が大きく、また、タンポナ―デ材料による圧力の制御が十分できないため、眼圧の上昇による白内障等の発症の懸念があった。
　また、新たなタンポナーデ材料として、末端を長鎖アルキル基で修飾したポリエチレングリコールを用いた組成物が提案されている（例えば、特許文献２）。しかし、この組成物は、硬度が高すぎる等の問題があり、また、通常使用される注射針（２５ゲージ）よりも太い針（２１ゲージ）を使用する必要があるため、眼球にかかる負荷が大きくなり、治療に要する期間も長くなるおそれがあった。また、ヒアルロン酸やポリビニルアルコール等のハイドロゲルを用いる研究も行なわれているが、長期間経過後の膨張化が制御できない等の問題により実用化に至っているものはないのが現状である。
特開平５－１８４６６３号公報 特開２０１０－１０４６３２号公報
　かかる従来技術における問題点に鑑み、本発明は、膨潤圧が低くかつ適切な弾性力を有するとともに、眼組織、特に網膜にとって無毒であり、長期間タンポナーデ効果を安定に維持することができる新規な眼内タンポナーデ材料であって、人工硝子体としても有用な眼科治療用ゲル材料を提供することを課題とする。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討の結果、作為的にゲル化寸前の状態、より詳細には貯蔵弾性率Ｇ’が損失弾性率Ｇ”より小さいゾル状態としたゲル前駆体クラスターをゲル化反応における種として用いて得られる低高分子濃度のハイドロゲルが、長期間安定した低膨潤圧と適切な弾性率を有する眼内タンポナーデ材料及び人工硝子体として機能し得ること、及び、前記ゲル前駆体クラスターを溶液状態で生体内に低侵襲で注入し、ｉｎ　ｖｉｖｏでゲル化し自己組織化させて用いることができることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
　すなわち、本発明は、一態様において、
（１）ゲル前駆体クラスターが互いに架橋して３次元網目構造を形成しているハイドロゲルを含む眼科治療用ゲル材料であって、
前記ゲル前駆体クラスターは、臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニットが架橋した構造を有し、及び貯蔵弾性率Ｇ’と損失弾性率Ｇ”においてＧ’＜Ｇ”の関係性を有するものであり、
前記ハイドロゲルは、
５０ｇ／Ｌ以下の高分子含有量、
１Ｈｚの周波数において１～１００００Ｐａの貯蔵弾性率Ｇ’、及び
１．５～２．５のフラクタル次元
を有することを特徴とする、該眼科治療用ゲル材料
を提供するものである。
　本発明の眼科治療用ゲル材料の好ましい態様は、
（２）前記ハイドロゲルが、１～１００Ｐａの損失弾性率Ｇ”を有する、上記（１）に記載の眼科治療用ゲル材料；
（３）水溶液中、３０～４０℃の範囲における前記ハイドロゲルの体積が、ゲル作成時の体積に対して９０～５００％の体積変化の範囲の膨潤度であり、０．１～５ｋＰａの膨潤圧を有する、上記（１）又は（２）に記載の眼科治療用ゲル材料；
（４）前記モノマーユニットがビニル骨格を有するものであり、又は前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有する、上記（１）～（３）のいずれか１に記載の眼科治療用ゲル材料；
（５）前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第２のポリマーユニットからなる、上記（１）～（４）のいずれか１に記載の眼科治療用ゲル材料；
（６）前記求核性官能基が、アミノ基、－ＳＨ、及び－ＣＯ２ＰｈＮＯ２よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基、スルホスクシンイミジル基、マレイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、及びニトロフェニル基よりなる群から選択される、上記（５）に記載の眼科治療用ゲル材料；
（７）前記求核性官能基が－ＳＨであり、前記求電子性官能基がマレイミジル基である、上記（５）に記載の眼科治療用ゲル材料；
（８）前記ゲル前駆体クラスターが、第１のゲル前駆体クラスターと第２のゲル前駆体クラスターからなり、
前記第１のゲル前駆体クラスターは、第１のポリマーユニットの含有量が第２のポリマーユニットの含有量より多く、
前記第２のゲル前駆体クラスターは、第２のポリマーユニットの含有量が第１のポリマーユニットの含有量より多い、
上記（５）に記載の眼科治療用ゲル材料；
（９）前記ゲル前駆体クラスターの前記損失弾性率Ｇ”が、１Ｈｚの周波数において、０．００５～５Ｐａの範囲である、上記（１）～（８）のいずれか１に記載の眼科治療用ゲル材料；
（１０）前記ゲル前駆体クラスターが、１．５～２．５のフラクタル次元を有する、上記（１）～（９）のいずれか１に記載の眼科治療用ゲル材料；
（１１）前記ゲル前駆体クラスターが、１０～１０００ｎｍの範囲の直径を有する、上記（１）～（１０）のいずれか１に記載の眼科治療用ゲル材料；
（１２）硝子体注入物として用いられる、上記（１）～（１１）のいずれか１に記載の眼科治療用ゲル材料；及び
（１３）人工硝子体として用いられる、上記（１）～（１１）のいずれか１に記載の眼科治療用ゲル材料
を提供するものである。
　別の態様において、本発明は、ゲル前駆体クラスターを含む眼科治療用ポリマー組成物に関し、
（１４）臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニットが架橋した構造を有し、及び貯蔵弾性率Ｇ’と損失弾性率Ｇ”においてＧ’＜Ｇ”の関係性を有するゲル前駆体クラスターを含む、眼科治療用ポリマー組成物；
（１５）前記モノマーユニットがビニル骨格を有するものであり、又は前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有する、上記（１４）に記載の眼科治療用ポリマー組成物；
（１６）前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第２のポリマーユニットからなる、上記（１４）又は（１５）に記載の眼科治療用ポリマー組成物；
（１７）前記求核性官能基が、アミノ基、－ＳＨ、及び－ＣＯ２ＰｈＮＯ２よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基、スルホスクシンイミジル基、マレイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、及びニトロフェニル基よりなる群から選択される、上記（１６）に記載の眼科治療用ポリマー組成物；
（１８）前記求核性官能基が－ＳＨであり、前記求電子性官能基がマレイミジル基である、上記（１６）に記載の眼科治療用ポリマー組成物；
（１９）前記ゲル前駆体クラスターは、第１のポリマーユニットの含有量が第２のポリマーユニットの含有量より多く、又は第２のポリマーユニットの含有量が第１のポリマーユニットの含有量より多い、上記（１６）に記載の眼科治療用ポリマー組成物；
（２０）前記ゲル前駆体クラスターの前記損失弾性率Ｇ”が、１Ｈｚの周波数において、０．００５～５Ｐａの範囲である、上記（１４）～（１９）のいずれか１に記載の眼科治療用ポリマー組成物；
（２１）前記ゲル前駆体クラスターが、１．５～２．５のフラクタル次元を有する、上記（１４）～（２０）のいずれか１項記載の眼科治療用ポリマー組成物；及び
（２２）前記ゲル前駆体クラスターが、１０～１０００ｎｍの範囲の直径を有する、上記（１４）～（２１）のいずれか１に記載の眼科治療用ポリマー組成物
を提供するものである。
　さらなる態様において、本発明は、眼科治療用ポリマー組成物を含むキットに関し、
（２３）上記（１６）～（２２）のいずれか１に記載の眼科治療用ポリマー組成物を含む、キット；
（２４）架橋剤をさらに含む、上記（２３）に記載のキット；及び
（２５）前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第２のポリマーユニットからなり、以下の（ａ）と（ｂ）の２種類のポリマー組成物が互いに混合されることなく収納されていることを特徴とする、請求項２３に記載のキット：
（ａ）第１のポリマーユニットの含有量が第２のポリマーユニットの含有量より多い第１のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物；
（ｂ）第２のポリマーユニットの含有量が第１のポリマーユニットの含有量より多い第２のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物
を提供するものである。
　本発明によれば、膨潤圧が低くかつ適切な弾性力を有するとともに、眼組織、特に網膜にとって無毒であり、長期間タンポナーデ効果を安定に維持することができる眼科治療用ゲル材料が提供される。かかるゲル材料は、非膨張性であって、眼内に注入し長期間経過した後でも望ましくない膨潤が生じず、また、優れた生体適合性及び生分解性を有しているため、眼内注入による白濁や炎症等が生じないという効果を奏するものであり、これまで実用化されていなかった人口硝子体として用いることが可能である。さらに、９０％を超える高い含水率の親水性を有しているため硝子体を介して、水、イオン、栄養分、化学伝達物質等の物質透過性を有する。
　また、ゲル前駆体クラスターが架橋してハイドロゲルとなるゲル化時間がわずか数分であるため、当該ゲル前駆体クラスターを溶液状態で眼内に注入し、ｉｎ　ｖｉｖｏでゲル化し自己組織化させて用いることができる。このように、ゲル化する前の段階のゾル状態にあるゲル前駆体クラスターを含む溶液として注入することができるため操作に優れ、通常使用される注射針（２５ゲージ）よりも細い針で使用することが可能となり、眼球にかかる負荷や治療に要する時間を短縮することができるという利点も有する。従来用いられていた気体タンポナーデ材料やシリコーンオイル等の液体タンポナーデ材料のように、術後のうつ伏せ状態の維持、或いは術後の抜去手術等は不要であり、患者の負担を軽減することができる。
図１は、本発明の眼科治療用ゲル材料におけるハイドロゲルの構成及び製造工程を示す模式図である。 図２は、一般的なゲル化工程における、弾性率の時間変化を示すグラフである。 図３は、ゲル前駆体クラスター１［ＴＡＰＥＧ＋ＴＮＰＥＧ］を用いた本発明の場合（△）と比較例（○）について、ゲル化時間を示すグラフである。 図４は、ゲル前駆体クラスター２［ＳＨＰＥＧ＋ＭＡＰＥＧ］を用いた本発明の場合（○）と比較例（□）について、ゲル化時間を示すグラフである。 図５は、ゲル前駆体クラスター１［ＴＡＰＥＧ＋ＴＮＰＥＧ］のサイズ分布を示すグラフである。 図６は、ゲル前駆体クラスター１［ＴＡＰＥＧ＋ＴＮＰＥＧ］のゲル化臨界点における動的粘度特性を測定した結果を示すグラフである。 図７は、ゲル前駆体クラスター１［ＴＡＰＥＧ＋ＴＮＰＥＧ］のフラクタル次元を示すグラフである。 図８は、ハイドロゲル１［ＴＡＰＥＧ＋ＴＮＰＥＧ］における弾性率の高分子濃度依存性を示すグラフである。 図９は、ハイドロゲル２［ＳＨＰＥＧ＋ＭＡＰＥＧ］における弾性率の高分子濃度依存性を示すグラフである。 図１０は、ハイドロゲル２［ＳＨＰＥＧ＋ＭＡＰＥＧ］について、膨潤圧の時間変化を測定した結果を示すグラフである。 図１１は、ハイドロゲル２［ＳＨＰＥＧ＋ＭＡＰＥＧ］を硝子体を切除したウサギウサギの眼内に注入した際の、手術前、手術後３日、７日、２８日後における眼内圧力の測定結果を示すグラフである。 図１２は、ハイドロゲル２［ＳＨＰＥＧ＋ＭＡＰＥＧ］を注入したウサギの前眼部画像である。 図１３は、ハイドロゲル２［ＳＨＰＥＧ＋ＭＡＰＥＧ］を注入したウサギの眼底画像である。
　以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
　本発明の眼科治療用ゲル材料は、ゲル前駆体クラスターが互いに架橋して３次元網目構造を形成しているハイドロゲルを含むものである。当該眼科治療用ゲル材料は、膨潤圧が低くかつ適切な弾性力を有することに加えて、非膨張性、無毒性、生体適合性であるという特徴を有するものであり、硝子体手術等の外科的眼科手術において硝子体の置換材料（いわゆる、眼内タンポナーデ材料）として好適に用いられ、その優れた特性から人工硝子体として用いることができる。また、短時間でゲル化可能であるため、眼内への適用においては、後述のように、例えば、ゲル前駆体クラスターを含む溶液を注入し、ｉｎ　ｖｉｖｏでゲル化して用いることができるという特徴を有する。
図１は、本発明の眼科治療用ゲル材料におけるハイドロゲルの構成及び製造工程を示す模式図である。第１の工程として、図１ａ）に示すように、最終的にハイドロゲルを構成することとなるモノマーユニットもしくはポリマーユニット（以下、これらを「前駆体ユニット」という。）を、いったんゲル化の寸前の状態で反応させて、未だゲル形成に至らない構造を有する、すなわちゾル状態のポリマークラスターを形成させる。そのうえで、第２の工程として、図１ｂ）に示すように、第２の工程として、適切な架橋剤を添加し、これらクラスター（ゲル前駆体クラスター）どうしをさらに反応させ、互いに３次元的に架橋させることで最終生成物であるハイドロゲルを得ることを特徴とするものである。ここで、ゲル前駆体クラスターは、後述のように必ずしも同一組成の単一種である場合に限らず、異なる組成を有する複数のゲル前駆体クラスターを用いることもできる。
　かかる手法では、ゲル前駆体クラスターを、いわば最終的なゲルの前駆体或いは中間体として用いることにより、低濃度の高分子含有量の場合でも、短時間にゲルを形成させることができ、また、低弾性領域においてもゲルの弾性率及び膨潤度を制御することができる。ここで、「ゲル」とは、一般に、高粘度で流動性を失った分散系をいう。
（１）ゲル前駆体クラスター
　本発明の眼科治療用ゲル材料において用いられるゲル前駆体クラスターは、上述のように、ゲル化の寸前の状態、すなわち臨界ゲル化濃度未満の条件で前駆体ユニットを反応ないし架橋させることによって得られるゾル状のポリマークラスターである。ここで、「臨界ゲル化濃度」とは、特定の前駆体ユニットの架橋によって３次元構造のゲルを構築する系において、当該ゲル化を達成するために必要な前駆体ユニットの最低濃度を意味し、最低ゲル化濃度とも呼ばれる。本発明において、臨界ゲル化濃度という語には、例えば、２種以上の前駆体ユニットが用いられる系では、それら全体の濃度がゲル化に至る濃度に達しない場合に加えて、１種の前駆体ユニットの濃度だけが低い場合、すなわち各前駆体ユニットの比率が非当量であることによってゲル化を生じさせない場合も含まれる。
　当該ゲル前駆体クラスターは、前駆体ユニットが相互に結合ないし架橋した構造を有するものの、未だゲル化に至らない条件で形成されたものであるため、前駆体ユニットにおいて未反応の状態の置換基が存在する。かかる置換基が、ゲル前駆体クラスター間の反応において互いに架橋することにより最終的なゲルが形成させることとなる。
　当該ゲル前駆体クラスターは、貯蔵弾性率Ｇ’と損失弾性率Ｇ”においてＧ’＜Ｇ”の関係性を有する。一般に、ゲル化する以前のポリマーでは損失弾性率Ｇ”の値が貯蔵弾性率Ｇ’が大きく、その後、ゲル化とともに、これらの物性値の大小が逆転してＧ”のほうが大きくなることが知られている。そして、Ｇ’＝Ｇ”となる点が、いわゆるゲル化点である。したがって、ゲル前駆体クラスターがＧ’＜Ｇ”であることは、それがゲル化に至っていないゾル状態であることを意味する。好ましくは、１Ｈｚの周波数においてＧ’＜Ｇ”＜１００Ｇ’の関係を有する。
　好ましくは、ゲル前駆体クラスターのＧ”は、１Ｈｚの周波数において０．００５～５Ｐａの範囲であり、より好ましくは、０．０１～１Ｐａ、さらに好ましくは、０．０１～０．５Ｐａの範囲である。これらの弾性率は、レオメーター等の公知の測定機器を用いて、動的粘弾性測定等の公知の方法で算出することができる。
　また、本発明におけるゲル前駆体クラスターは、好ましくは、１．５～２．５のフラクタル次元を有する。より好ましくは、１．５～２．０のフラクタル次元を有する。ここで、フラクタル次元とは、ポリマーユニットによる架橋構造が、どの程度３次元的な構造に近い状態かを表す指標であり、その算出方法は、例えば、（W. Hess, T. A. Vilgis, and H. H. Winter, Macromolecules 21, 2536 (1988)）を参照することができる。具体的には、例えば、ゲル化点における動的粘弾性特性の変化から、動的スケーリング理論を用いて計算することができる。
　本発明におけるゲル前駆体クラスターは、好ましくは、１０～１０００ｎｍ、より好ましくは、５０～２００ｎｍの直径を有する。また、好ましくは、その分布において、１００ｎｍ程度の直径を有するゲル前駆体クラスターの存在割合が最も多いことが望ましい。
　ゲル前駆体クラスターを形成するために用いられる前駆体ユニットは、溶液中でのゲル化反応（架橋反応等）によってゲルを形成してし得るモノマーもしくはポリマーであれば、当該技術分野において公知のものを最終的なゲルの用途や形状等に応じて用いることができる。より詳細には、前駆体ユニットとしては、ゲル前駆体クラスターから得られる最終的なゲルにおいて、ポリマーが互いに架橋にすることにより網目構造、特に、３次元網目構造を形成し得るポリマーユニットが好ましい。
　そのようなモノマーユニットは、例えば、ビニル骨格を有するもの分子が挙げられる。また、ポリマーユニットとしては、代表的には、複数のポリエチレングリコール骨格の分岐を有するポリマー種が挙げられ、特に、４つのポリエチレングリコール骨格の分岐を有するポリマー種が好ましい。かかる四分岐型のポリエチレングリコール骨格よりなるゲルは、一般に、Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧゲルとして知られており、それぞれ末端に活性エステル構造等の求電子性の官能基とアミノ基等の求核性の官能基を有する２種の四分岐高分子間のＡＢ型クロスエンドカップリング反応によって網目構造ネットワークが構築される。Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧゲルは、これまでの研究から、２００ｎｍ以下のサイズ領域で高分子網目に不均一性がなく、理想的な均一網目構造を有することが報告されている（Ｍａｔｓｕｎａｇａら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、Ｖｏｌ.４２、Ｎｏ.４、ｐｐ.１３４４－１３５１、２００９）。また、Ｔｅｔｒａ－ＰＥＧゲルは各高分子溶液の単純な二液混合で簡便にその場で作製可能であり、ゲル調製時のｐＨやイオン強度を調節することでゲル化時間を制御することも可能である。そして、このゲルはＰＥＧを主成分としているため、生体適合性にも優れている。
　ただし、互いに架橋して網目構造ネットワークを形成し得るものであればポリエチレングリコール骨格以外のポリマーも用いることができる。例えば、メチルメタクリレートなどのポリビニル骨格を有するポリマーも用いることができる。
　必ずしもこれらに限定されるものではないが、最終的なゲルにおいて、網目構造ネットワークを形成するためには、前記ポリマーユニットが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第１のポリマーと、側鎖又は末端に１以上の求電子性官能基を有する第２のポリマーの２種類のポリマー種を反応させて架橋させる手段が好適である。ここで、求核性官能基と求電子性官能基の合計は、５以上であることが好ましい。これらの官能基は、末端に存在することがさらに好ましい。また、ゲル前駆体クラスターは、第１のポリマーユニットの含有量が第２のポリマーユニットの含有量より多い組成であることもできるし、又は第２のポリマーユニットの含有量が第１のポリマーユニットの含有量より多い組成であることもできる。後述のように、好ましい態様において、このような組成が異なる２種類以上のゲル前駆体クラスターを架橋させてハイドロゲルを得ることができる。
　ポリマーユニットに存在する求核性官能基としては、アミノ基、－ＳＨ、又は－ＣＯ２ＰｈＮＯ２(Ｐｈは、ｏ－、ｍ－、又はｐ－フェニレン基を示す)などを挙げることができ、当業者であれば公知の求核性官能基を適宜用いることができる。好ましくは、求核性官能基は－ＳＨ基である。求核性官能基は、それぞれ同一であっても、異なってもよいが、同一である方が好ましい。官能基が同一であることによって、架橋結合を形成することとなる求電子性官能基との反応性が均一になり、均一な立体構造を有するゲルを得やすくなる。
　ポリマーユニットに存在する求電子性官能基としては、活性エステル基を用いることができる。このような活性エステル基としては、Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基、スルホスクシンイミジル基、マレイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基又はニトロフェニル基などを挙げることができ、当業者であればその他の公知の活性エステル基を適宜用いることができる。好ましくは、求電子性官能基はマレイミジル基である。求電子性官能基は、それぞれ同一であっても、異なってもよいが、同一である方が好ましい。官能基が同一であることによって、架橋結合を形成することとなる求核性官能基との反応性が均一になり、均一な立体構造を有するゲルを得やすくなる。
　本発明の眼科治療用ゲル材料において用いられるポリマーユニットにおける求核性官能基と求電子性官能基の好ましい組合せは、－ＳＨ基とマレイミジル基である。かかる組み合わせを用いることによって、当該ゲル材料をタンポナーデ材料或いは人工硝子体として眼内に適用した際における炎症反応を最小限に抑制できる点で好ましい。
　末端に求核性官能基を有するポリマーユニットとして好ましい非限定的な具体例には、例えば、４つのポリエチレングリコール骨格の分岐を有し、末端にアミノ基を有する下記式（Ｉ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　式（Ｉ）中、Ｒ１１～Ｒ１４は、それぞれ同一又は異なり、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン基、－ＮＨ－Ｒ１５－、－ＣＯ－Ｒ１５－、－Ｒ１６－Ｏ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ２－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ２－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ－Ｒ１７－、又は－Ｒ１６－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ１７－を示し、ここで、Ｒ１５はＣ１－Ｃ７アルキレン基を示し、Ｒ１６はＣ１－Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ１７はＣ１－Ｃ５アルキレン基を示す。）
　ｎ１１～ｎ１４は、それぞれ同一でも又は異なってもよい。ｎ１１～ｎ１４の値が近いほど、均一な立体構造をとることができ、高強度となる。このため、高強度のゲルを得るためには、同一であることが好ましい。ｎ１１～ｎ１４の値が高すぎるとゲルの強度が弱くなり、ｎ１１～ｎ１４の値が低すぎると化合物の立体障害によりゲルが形成されにくい。そのため、ｎ１１～ｎ１４は、２５～２５０の整数値が挙げられ、３５～１８０が好ましく、５０～１１５がさらに好ましく、５０～６０が特に好ましい。そして、その分子量としては、５×１０３～５×１０４Ｄａが挙げられ、７．５×１０３～３×１０４Ｄａが好ましく、１×１０４～２×１０４Ｄａがより好ましい。
　上記式（Ｉ）中、Ｒ１１～Ｒ１４は、官能基とコア部分をつなぐリンカー部位である。Ｒ１１～Ｒ１４は、それぞれ同一でも異なってもよいが、均一な立体構造を有する高強度なゲルを製造するためには同一であることが好ましい。Ｒ１１～Ｒ１４は、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン基、－ＮＨ－Ｒ１５－、－ＣＯ－Ｒ１５－、－Ｒ１６－Ｏ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ２－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ２－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ１６－ＣＯ－Ｒ１７－、又は－Ｒ１６－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ１７－を示す。ここで、Ｒ１５はＣ１－Ｃ７アルキレン基を示す。Ｒ１６はＣ１－Ｃ３アルキレン基を示す。Ｒ１７はＣ１－Ｃ５アルキレン基を示す。
　ここで、「Ｃ１－Ｃ７アルキレン基」とは、分岐を有してもよい炭素数が１以上７以下のアルキレン基を意味し、直鎖Ｃ１－Ｃ７アルキレン基又は１つ又は２つ以上の分岐を有するＣ２－Ｃ７アルキレン基（分岐を含めた炭素数が２以上７以下）を意味する。Ｃ１－Ｃ７アルキレン基の例は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基である。Ｃ１－Ｃ７アルキレン基の例は、－ＣＨ2－、－(ＣＨ2)2－、－(ＣＨ2)3－、－ＣＨ(ＣＨ3)－、－(ＣＨ2)3－、－(ＣＨ(ＣＨ3))2－、－(ＣＨ2)2－ＣＨ(ＣＨ3)－、－(ＣＨ2)3－ＣＨ(ＣＨ3)－、－(ＣＨ2)2－ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)－、－(ＣＨ2)6－、－(ＣＨ２)2－Ｃ(Ｃ2Ｈ5)2－、及び－(ＣＨ2)3Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2－などが挙げられる。
　「Ｃ２－Ｃ７アルケニレン基」とは、鎖中に１個若しくは２個以上の二重結合を有する状又は分枝鎖状の炭素原子数２～７個のアルケニレン基であり、例えば、前記アルキレン基から隣り合った炭素原子の水素原子の２～５個を除いてできる二重結合を有する２価基が挙げられる。
　なお、上述のように、求核性官能基として－ＳＨ基を用いる態様では、式（Ｉ）における４つのポリエチレングリコール骨格の分岐鎖の末端において、－ＮＨ２基に替えて、－ＳＨ基を導入した構造を有するものが用いられ得る。
　一方、末端に求電子性官能基を有するポリマーユニットとして好ましい非限定的な具体例には、例えば、４つのポリエチレングリコール骨格の分岐を有し、末端にＮ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基を有する下記式（ＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　上記式（ＩＩ）中、ｎ２１～ｎ２４は、それぞれ同一でも又は異なってもよい。ｎ２１～ｎ２４の値は近いほど、ゲルは均一な立体構造をとることができ、高強度となるので好ましく、同一である方が好ましい。ｎ２１～ｎ２４の値が高すぎるとゲルの強度が弱くなり、ｎ２１～ｎ２４の値が低すぎると化合物の立体障害によりゲルが形成されにくい。そのため、ｎ２１～ｎ２４は、５～３００の整数値が挙げられ、２０～２５０が好ましく、３０～１８０がより好ましく、４５～１１５がさらに好ましく、４５～５５であればさらに好ましい。本発明の第２の四分岐化合物の分子量としては、５×１０３～５×１０４Ｄａがあげられ、７．５×１０３～３×１０４Ｄａが好ましく、１×１０４～２×１０４Ｄａがより好ましい。
　上記式（ＩＩ）中、Ｒ２１～Ｒ２４は、官能基とコア部分をつなぐリンカー部位である。Ｒ２１～Ｒ２４は、それぞれ同一でも異なってもよいが、均一な立体構造を有する高強度なゲルを製造するためには同一であることが好ましい。式（ＩＩ）中、Ｒ２１～Ｒ２４は、それぞれ同一又は異なり、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基、Ｃ２－Ｃ７アルケニレン基、－ＮＨ－Ｒ２５－、－ＣＯ－Ｒ２５－、－Ｒ２６－Ｏ－Ｒ２７－、－Ｒ２６－ＮＨ－Ｒ２７－、－Ｒ２６－ＣＯ２－Ｒ２７－、－Ｒ２６－ＣＯ２－ＮＨ－Ｒ１７－、－Ｒ２６－ＣＯ－Ｒ２７－、又は－Ｒ２６－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ２７－を示す。ここで、Ｒ２５はＣ１－Ｃ７アルキレン基を示す。Ｒ２６はＣ１－Ｃ３アルキレン基を示す。Ｒ２７はＣ１－Ｃ５アルキレン基を示す。
　なお、上述のように、求電子性官能基としてマレイミジル基を用いる態様では、式（Ｉ）における４つのポリエチレングリコール骨格の分岐鎖の末端において、ＮＨＳ基に替えて、マレイミジル基を導入した構造を有するものが用いられ得る。
　本明細書において、アルキレン基及びアルケニレン基は任意の置換基を１個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよい）、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、アシル基、又はアリール基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アルキル部分を含む他の置換基（例えばアルキルオキシ基やアラルキル基など）のアルキル部分についても同様である。
　また、本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」と定義されている場合には、置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されず、２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、スルホ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらの置換基にはさらに置換基が存在していてもよい。
　上記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）のポリマーユニットの場合には、それらがアミド結合によって連結した構造のゲル前駆体クラスターが得られる。なお、後述のように、その場合、最終的に得られるゲルにおいても、各ポリマーユニットがアミド結合によって架橋した構造となる。
（２）本発明の眼科治療用ゲル材料におけるハイドロゲル
　本発明の眼科治療用ゲル材料の主成分であるハイドロゲルは、ポリマー含有量が低濃度でありながら、長期間安定した低膨潤圧と適切な弾性率を保持し、硝子体手術等の外科的眼科手術において眼内タンポナーデ材料及び人工硝子体として好適なものである。
　図２に示すように、一般的に、ゲル化点付近における弾性率はドラスティックに上昇するため、１０～１０００Ｐａ等の低弾性率の範囲で特定の値に制御した低弾性率のゲルを得ることは困難であった。これに対し、本発明のゲルは、上記のゲル前駆体クラスターを経由してゲルを作製することで、低弾性領域において制御された弾性率を有するものである。
　従って、当該ハイドロゲルは、ポリマーユニットが互いに架橋することにより３次元網目構造を形成したハイドロゲルであって、低濃度の高分子含有量、低領域の弾性率、及び特定のフラクタル次元を有することを特徴とする。
　本発明の眼科治療用ゲル材料におけるハイドロゲルは、外科的眼科手術において眼内タンポナーデ材料及び人工硝子体として用いられるという用途の観点から、以下に述べる物性を有することが望ましい。
　本発明のハイドロゲルにおける高分子含有量は、５０ｇ／Ｌ以下、好ましくは４０ｇ／Ｌ以下、より好ましくは、１５～３０ｇ／Ｌである。
　本発明のハイドロゲルは、１～１００００Ｐａ、好ましくは、１０～１０００Ｐａの貯蔵弾性率Ｇ’を有する。かかる範囲は、生体における硝子体（数１０Ｐａ）に対応するものであり、硝子体の置換物として眼内に用いられた際に網膜を押さえつつ、その剥離を防ぐために好ましい。また、好ましくは、本発明のハイドロゲルは１～１００Ｐａの損失弾性率Ｇ”を有する。これらの弾性率は、公知の測定機器を用いて、公知の方法で算出することができる。
　さらに、本発明のハイドロゲルは、好ましくは、１．５～２．５のフラクタル次元を有する。より好ましくは、１．５～２．０のフラクタル次元を有する。当該フラクタル次元は、ゲルにおける架橋構造がどの程度３次元的な構造に近い状態かを表す指標であり、その算出方法は、上述のとおり当該技術分野において公知である。
　本発明のハイドロゲルは、水溶液中、３０～４０℃の範囲における前記ハイドロゲルの体積が、ゲル作成時の体積に対して９０～５００％の体積変化の範囲の膨潤度であり、０．１～５ｋＰａの膨潤圧を有する。膨潤圧が低いことは、ゲルを閉鎖空有においた時の外部に与える圧力が低いことを意味する。つまり、眼内に用いられた際に、時間経過とともに水分を吸収して膨張することによって眼圧が上昇してしまい、術後に望ましくない白内障等が発症するというデメリットを抑制することができる。
　本発明のハイドロゲルを構成するポリマーユニットは、上述したゲル前駆体クラスターの場合と同様のものを用いることができる。好ましい態様において、ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１のポリマーユニットと側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第２のポリマーユニットからなる場合、当該ゲル前駆体クラスターは、第１のポリマーユニットの含有量が第２のポリマーユニットの含有量より多い組成である第１のゲル前駆体クラスターと、第２のポリマーユニットの含有量が第１のポリマーユニットの含有量より多い組成である第２のゲル前駆体クラスターの２種類のゲル前駆体クラスターを用いることができ、これら組成の異なる２種類のゲル前駆体クラスターが互いに架橋した３次元網目構造のハイドロゲルであることができる。
（３）眼科治療用ゲル材料の製造方法
　本発明の眼科治療用ゲル材料は、典型的には、以下のゲル化反応工程を行うことにより製造することができる。
ａ）臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニット（前駆体ユニット）を架橋させてゲル前駆体となるクラスターを形成する工程（図１ａ)
ｂ）前記ゲル前駆体クラスターを互いに架橋させることによって、最終的な目的物である３次元網目構造を有するゲルを得る工程（図１ｂ)
　工程ａ）では、上述のとおり、前駆体ユニットの初期濃度を調節することによって、臨界ゲル化濃度未満の条件で前駆体ユニットを反応させ、ゲル化に至らないゾル状態、好ましくは、ゲル化の寸前の構造を有するポリマーのクラスターを形成させる。このクラスターは、いわば最終的なゲルに対する前駆体といえるものであるため、本願においては、当該クラスターを「ゲル前駆体クラスター」という。
　前駆体ユニットの初期濃度を臨界ゲル化濃度未満の条件に調節する手法として、例えば、上記のように求核性官能基又は求電子性官能基を有する２種類のポリマーユニットを用いる場合には、それらを当量含むが全体としてゲル化に至るには十分ではない低濃度の条件を用いること、或いは、１種のポリマーユニットの濃度を低濃度として、すなわち非当量とすることによってゲル化を生じさせない条件を用いることができる。
　一般に、臨界ゲル化濃度（最低ゲル化濃度）は、用いる前駆体ユニットの種類に依存するが、かかる濃度は当該技術分野において公知であるか、或いは当業者であれば実験的に容易に把握することができる。典型的には、５～５０ｇ／Ｌであり、下限は重なりあい濃度の１／５程度の濃度である。ここで、重なりあい濃度は、ポリマーユニットが溶液中を充填する濃度であり、その算出方法は、例えば、Polymer Physics（M. Rubinstein, R.Colby著）を参照することができる。具体的には、例えば、希薄溶液の粘度測定より、フローリーフォックスの式を用いて求めることができる。
　工程ａ）は、典型的には、２種類の前駆体ユニットを含む溶液を混合することもしくは刺激を与えることによって行うことができる。また、ラジカル開始剤を用いたモノマーのラジカル重合によっても行うことができる。各溶液の濃度、添加速度、混合速度、混合割合は特に限定されず、当業者であれば適宜調整することができる。また、３種以上の前駆体ユニットを用いる場合でも、同様にして、対応する前駆体ユニットを含む溶液を調製し、それらを適宜混合することができることは明らかであろう。前駆体ユニットを含む溶液が水溶液である場合には、リン酸緩衝液などの適切なｐＨ緩衝液を用いることができる。
　混合する手段としては、例えば、国際公開ＷＯ２００７／０８３５２２号公報に開示されたような二液混合シリンジを用いて行うことができる。混合時の二液の温度は、特に限定されず、前駆体ユニットがそれぞれ溶解され、それぞれの液が流動性を有する状態の温度であればよい。例えば、混合するときの溶液の温度としては、１℃～１００℃の範囲が挙げられる。二液の温度は異なってもよいが、温度が同じである方が、二液が混合されやすいので好ましい。
　　次に、工程ｂ）では、工程ａ）で得られたゲル前駆体クラスターどうしをさらに反応させ、互いに３次元的に架橋させることで最終生成物であるハイドロゲルが得られる。上述のとおり、ゲル前駆体クラスターは、ゲル化点以前の状態となるよう形成されているため、各前駆体ユニットにおける架橋に用いられる置換基は未反応の状態で残存している。ゲル前駆体クラスター中の当該置換基を他のゲル前駆体クラスターの残存置換基と反応させて、架橋することにより最終的なゲルが形成させることとなるのである。
　好ましくは、当該工程では、ゲル前駆体クラスターを互いに架橋するための架橋剤を添加することや刺激を与えることができる。そのような架橋剤としては、ポリマーユニット中の架橋基と同じ置換基を有するものを用いることができ、ポリマーユニット自体を架橋剤として用い、追加で添加することもできる。典型的には、そのような架橋剤としては、ビス（スルホスクシンイミジル）　グルタレート（ＢＳ２Ｇ）やＤＬ－ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、或いは末端にチオール基を有する合成ペプチド等を用いることができる。
　例えば、工程ａ）において、求核性官能基又は求電子性官能基を有する２種類のポリマーユニットを非当量で反応させて、ゲル前駆体クラスターを得た場合には、濃度がより少ないほうの官能基を有する架橋剤を添加することによって、ゲル前駆体クラスター間を架橋することができる。そのような刺激としては、例えば光二量化を起こすような官能基（マレイミド基など）に対して、紫外光を照射することができる。
　好ましくは、工程ｂ）では、２時間以内の反応時間、好ましくは１時間以内の反応時間で、最終的なゲルを得ることができる。一般に、高分子を低濃度で含むゲルを作製する場合には、反応時間として長時間を要する（系にも依存するが、例えば、高分子含有量が１０ｇ／Ｌ以下の場合に約８時間）の対して、ゲル前駆体クラスターを用いる本発明におけるハイドロゲルの製造では、はるかに短時間でゲルを作製することができる。
　工程ｂ）における他の反応溶液条件等は、工程ａ）と同様である。
（４）眼科治療用ゲル材料の使用方法
　本発明の眼科治療用ゲル材料は、任意の適切な手段を用いて、眼内に注入することができる。好ましくは、ゲル前駆体クラスターを含む水溶液等を注射器により眼内に注入し、そのまま眼内で、すなわちｉｎ　ｖｉｖｏでゲル化させハイドロゲルを形成させて用いることができる。ゲル化する前の段階のゾル状態にあるゲル前駆体クラスターを含む溶液として注入することができるため操作に優れ、通常使用される注射針（２５ゲージ）よりも細い針で使用することが可能となる。このような手法が可能となるのは、上述のように本発明で用いるハイドロゲルが、従来よりもはるかに短時間でゲル化し得るからである。
　従って、本発明はまた、このようにｉｎ　ｖｉｖｏでハイドロゲルを形成させる場合に眼内に注入される、ゲル前駆体クラスターを含む眼科治療用ポリマー組成物、及び当該組成物を含むキットにも関する。眼科治療用ポリマー組成物は、好ましくは、ゲル前駆体クラスターを含む水溶液の形態である。
　ゲル前駆体クラスターを含む眼科治療用ポリマー組成物は、ｐＨを生理的条件（ｐＨ７．４程度）に調整されていることが好ましく、任意のｐＨ調整剤、または緩衝剤等を用いることにより調整され得る。また、房水と近似する溶液条件とするため、塩化ナトリウムおよび塩化マグネシウム等のイオン性の塩を含むことができる
　上述のように、ハイドロゲルが組成の異なる２種類以上のゲル前駆体クラスターの架橋により形成される場合には、当該眼科治療用ポリマー組成物が眼内に注入される以前に段階では、かかる複数のゲル前駆体クラスターはそれぞれ混合されずに、別個独立のポリマー組成物として保管されるべきである。そして、眼内注入時には、これら複数のポリマー組成物を混合したうえで、注射器により眼内に注入されることができる。ハイドロゲルの形成に架橋剤を用いる場合には、これら複数のポリマー組成物のうちのいずれかに架橋剤を含有させることができ、或いは別途架橋剤のみを含む溶液を注入前に混合することもできる。
　より具体的には、前記眼科治療用ポリマー組成物を含むキットは、
以下の（ａ）と（ｂ）の２種類のポリマー組成物が互いに混合されることなく収納されているものであることができる。
（ａ）第１のポリマーユニットの含有量が第２のポリマーユニットの含有量より多い第１のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物；
（ｂ）第２のポリマーユニットの含有量が第１のポリマーユニットの含有量より多い第２のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物
　さらに、上述のとおり、当該キットは架橋剤をさらに含むことができる。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
ポリマーユニットの合成
　ＴＡＰＥＧ（テトラアミン－ポリエチレングリコール）とＴＮＰＥＧ（テトラＮ－ヒドロキシ－スクシンイミジル－ポリエチレングリコール（ＮＨＳ－ＰＥＧ））を、末端にヒドロキシル基を有するＴＨＰＥＧ（テトラヒドロキシル－ポリエチレングリコール）をそれぞれアミノ化、スクシンイミジル化することによって得た。
　また、末端に－ＳＨ基を有するＳＨＰＥＧ（テトラチオール－ポリエチレングリコール）及び末端にマレイミジル基を有するＭＡＰＥＧ（テトラマレイミジル－ポリエチレングリコール）は、それぞれ日油株式会社から市販されているものを用いた。分子量はいずれも１００，０００である。
　以下の実験では、１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは、日本電子のＪＮＭ－ＥＣＳ４００(４００ＭＨｚ)を用いて解析した。重水素化クロロホルムを溶媒として用い、テトラメチルシランを内部標準とした。分子量はブルカーダルトニクスの質量分析計Ｕｌｔｒａｆｌｅｘ　ＩＩＩのリニアポジティブイオンモードを用いて決定した。
１．ＴＨＰＥＧの合成：
　開始剤のペンタエリスリトール（０．４５７２ｍｍｏｌ、６２．３ｍｇ）をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（ｖ／ｖ＝３：２）５０ｍＬの混合溶媒に溶解させ、メタル化剤にカリウムナフレン（０．４１５７ｍｍｏｌ、１．２４ｍｇ）を用い、エチレンオキシド（２００ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）を加え、約２日間、Ａｒ存在下、６０℃で加熱攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテルに再沈殿させ、濾過により沈殿物を取り出した。さらに、ジエチルエーテルで３回洗浄し、得られた白色固体を減圧乾燥することにより、２０ｋのＴＨＰＥＧを得た。
２．ＴＡＰＥＧの合成：
　ＴＨＰＥＧ（０．１９３５ｍｍｏｌ、３．８７ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）をベンゼンに溶解させ、凍結乾燥した後、ＴＨＦ６２ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．１９３５ｍｍｏｌ、３．８７ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。別のナスフラスコにＴＨＦ３１ｍＬとメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）（０．１９３５ｍｍｏｌ、３．８７ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、氷浴につけた。ＴＨＰＥＧ、ＴＥＡのＴＨＦ溶液にＭｓＣｌのＴＨＦ溶液を約１分間かけて滴下し、３０分間氷浴中で攪拌した後、室温で１時間半攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテルに再沈殿させ、濾過により沈殿物を取り出した。さらに、ジエチルエーテルで３回洗浄し、得られた白色固体をナスフラスコに移し、２５％アンモニア水２５０ｍＬを加え、４日間攪拌した。反応終了後、エバポレーターにより溶媒を減圧留去し、水を外液に２、３回透析を行い、凍結乾燥することにより、白色固体のＴＡＰＥＧを得た。作製したＴＡＰＥＧの化学式は式（Ｉａ）に示した。式（Ｉａ）中、ｎ１１～ｎ１４は、ＴＡＰＥＧの分子量が約１０，０００（１０ｋＤａ）のとき５０～６０であり、分子量が約２０，０００（２０ｋＤａ）のとき１００～１１５であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
３．ＴＮＰＥＧの合成：
　ＴＨＰＥＧ（０．２３９５ｍｍｏｌ、４．７９ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）をＴＨＦに溶解させ、０．７ｍｏｌ／Ｌグルタル酸／ＴＨＦ溶液（４．７９０ｍｍｏｌ、６．８５ｍＬ、２０ｅｑｕｉｖ）を加え、Ａｒ存在下、６時間攪拌した。反応終了後、２－プロパノールに滴下し、遠心分離機に３回かけた。得られた白色固体は３００ｍＬナスフラスコに移し、エバポレーターにより溶媒を減圧留去した。残渣をベンゼンに溶解させ、不溶物を濾過によって取り除いた。得られた濾液を凍結乾燥により溶媒を除去することで、末端がカルボキシル基で修飾された白色固体のＴｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨを得た。このＴｅｔｒａ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨ（０．２１６５ｍｍｏｌ、４．３３ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）をＴＨＦに溶解させ、Ｎ－ハイドロスクシンアミド（２．５８９ｍｍｏｌ、０．２９９ｇ、１２ｅｑｕｉｖ）、Ｎ、Ｎ’－ジイソプロピルスクシンアミド（１．７３２ｍｍｏｌ、０．２６９ｍＬ、８．０ｅｑｕｉｖ）を加え、３時間、４０℃で加熱攪拌した。反応終了後、エバポレーターにより溶媒を減圧留去した。クロロホルムに溶解させ、飽和食塩水で３回抽出し、クロロホルム層を取り出した。さらに、硫酸マグネシウムで脱水、濾過を行った後、エバポレーターにより溶媒を減圧留去した。得られた残渣のベンゼン凍結乾燥を行い、白色固体のＴＮＰＥＧを得た。作製したＴＮＰＥＧの化学式は式（ＩＩａ）に示した。式（ＩＩａ）中、ｎ２１～ｎ２４は、ＴＮＰＥＧの分子量が約１０，０００（１０ｋ）のとき４５～５５であり、分子量が約２０，０００（２０ｋ）のとき９０～１１５であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
ゲル前駆体クラスターの合成
　ゲル化反応における前駆体となるゲル前駆体クラスターを以下のとおり合成した。
（１）ゲル前駆体クラスター１［ＴＡＰＥＧ＋ＴＮＰＥＧ］
　まず、実施例１で合成したＴＡＰＥＧ(1.0 x 104 g/mol)及びＴＮＰＥＧ(1.0 x 104 g/mol)をそれぞれ同量の81 ｍＭのリン酸バッファーとクエン酸－リン酸バッファーに溶解させた。このとき、物質量比をTAPEG/TNPEG = 1/0.23、全体のポリマー濃度を60 g/Lとした。得られた２つの溶液を別の容器で混合させ、自転・公転ミキサーにより脱泡・撹拌した。その後、混合液を素早くファルコンチューブに移し、乾燥を防ぐためにキャップをした上で、室温で12時間静置した。
（２）ゲル前駆体クラスター２［ＳＨＰＥＧ＋ＭＡＰＥＧ］
ＳＨＰＥＧ及びＭＡＰＥＧを用いて、同様にゲル前駆体クラスター２を合成した。全体のポリマー濃度を60 g/Lとした。この際、ＳＨＰＥＧ：ＭＡＰＥＧが（１－ｒ）：ｒのモル比となるよう、いずれかが過剰に含まれる２種のゲル前駆体クラスターを含む複数のサンプルを調製した。 
ハイドロゲルの合成
　実施例２で合成したゲル前駆体クラスターを用いて、ハイドロゲルを以下のとおり合成した。
１）ハイドロゲル１［ＴＡＰＥＧ＋ＴＮＰＥＧ］
　実施例２で得られたゲル前駆体クラスター１の溶液を25 g/Lになるように水で希釈した。溶液中の未反応のアミノ基量を算出し、それと等量になるように架橋剤(Bis-(sulfosuccinimidyl) glutarate(BS2G))を添加し、自転・公転ミキサーにより脱泡・撹拌した。その後、混合液を素早くファルコンチューブに移し、乾燥を防ぐためにキャップをした上で、室温で12時間静置した。
　また、ゲル前駆体クラスターの濃度を変えて、ゲル化を行った場合の反応時間を図３に示す。図３の縦軸はゲル化時間ｔｇｅｌ（秒）、横軸はハイドロゲルにおける高分子含有量ｃ（ｇ／Ｌ）である。図中の△がゲル前駆体クラスターによりゲル化させた本発明のハイドロゲルの実施例であり、○がゲル前駆体クラスターを用いずに従来の手法によりポリマーユニットから直接ゲル化させた比較例である。その結果、ゲル前駆体クラスターによりゲル化させた場合には、短い反応時間でハイドロゲルが得られることが分かる。特に、高分子含有量が８ｇ／Ｌ程度の低濃度の場合では、従来手法の場合には７時間以上のゲル化時間を要するのに対し、本発明のゲル前駆体クラスターを用いた場合には、１．５時間以内でゲル化した。また、それより高濃度の領域では、ゲル前駆体クラスターを用いた場合には、３０分未満のゲル化時間であった。
２）ハイドロゲル２［ＳＨＰＥＧ＋ＭＡＰＥＧ］
　実施例２で得られたゲル前駆体クラスター２を用いて同様にハイドロゲルを作成した。ＳＨＰＥＧが過剰なゲル前駆体クラスター（10 g/L；ｒ＝０．３７）と、ＭＡＰＥＧが過剰なゲル前駆体クラスター（10 g/L；ｒ＝０．６３）をＮａＣｌを含むクエン酸バッファーでそれぞれ6 g/Lに希釈し、等量を混合した。図３と同様に、ゲル前駆体クラスターの濃度を変えてゲル化を行った場合の反応時間を図４に示す。図中の○がゲル前駆体クラスターによりゲル化させた本発明のハイドロゲルの実施例であり、□がゲル前駆体クラスターを用いずに従来の手法によりポリマーユニットから直接ゲル化させた比較例である。特に、高分子含有量が７ｇ／Ｌ程度の低濃度の場合では、本発明のゲル前駆体クラスターを用いた場合には、３分でゲル化した。これは、硝子体手術時においてゲル前駆体クラスターを眼内に注入し、ｉｎ　ｖｉｖｏでゲル化させることができることを示している。
ゲル前駆体クラスターの物性
１．ゲル前駆体クラスターのサイズ
　実施例２で合成したゲル前駆体クラスター１のサイズ分布を測定した結果を図５に示す。横軸のＲｈはゲル前駆体クラスターの粒子直径（ｎｍ）、縦軸のＧ（Γ-１）は、特性緩和時間分布関数である。その結果、ゲル前駆体クラスターの粒子直径は、数百ｎｍであり、１００ｎｍ程度のものが最も多いことが分かった。実施例２で合成したゲル前駆体クラスター２についてもほぼ同様の結果が得られた。
２．弾性率
　溶液中のゲル前駆体クラスター１について、レオメーター（Ｐｈｙｓｉｃａ　ＭＣＲ５０１、Ａｎｔｏｎ　Ｐａａｒ社製）を用いて動的粘弾性測定を行い、貯蔵弾性率Ｇ’及び損失弾性率Ｇ”を算出した。その結果、１ＨｚにおけるＧ”は、０．１＜Ｇ”＜１００Ｐａの範囲であり、Ｇ’＜Ｇ”＜１００Ｇ’であった。このことから、実施例２で得られたゲル前駆体クラスター１は、ゲル化臨界には至っていない構造であることを確認した。実施例２で合成したゲル前駆体クラスター２についてもほぼ同様の結果が得られた。
３．フラクタル次元
　実施例２で得られたゲル前駆体クラスター１について、種々のポリマーユニットの初期濃度を用いた場合の、ゲル化臨界点における動的粘度特性を測定した結果を図６に示す。図６の縦軸は、貯蔵弾性率Ｇ’（図中の○）及び損失弾性率Ｇ”（図中の△）であり、横軸は周波数である。（ａ）～（ｄ）はそれぞれ、初期濃度の条件である。図６に示すように、初期濃度が低くなるほど、Ｇ’とＧ”の冪乗則が増加した。この結果を用いて、動的スケーリング理論によりゲル前駆体クラスターのフラクタル次元を計算した。その結果を図７に示す。図７の縦軸はフラクタル次元、横軸は初期濃度である。図７より、濃度が低くなるほど、フラクタル次元Ｄは理論の予測値（図中の点線）から下方に乖離し、より疎な構造が形成されていることが示唆された。実施例２で合成したゲル前駆体クラスター２についてもほぼ同様の結果が得られた。
ハイドロゲルの物性
　また、実施例３で得られたハイドロゲル１の弾性率のポリマー濃度依存性を測定した。その結果、図８に示すように、２０ｇ／Ｌの低濃度領域であり、かつ貯蔵弾性率Ｇ’が４００Ｐａより小さい低弾性率領域において、弾性率が高分子含有量に比例することが示された。これは、ゲル前駆体クラスターからゲル化させる手法を用いることによって、低弾性率領域においても、ゲルの弾性率の制御が可能であることを実証するものである。
　同様に、実施例３で得られたハイドロゲル２の弾性率のポリマー濃度依存性を測定した。結果を図９に示す。図中の○がゲル前駆体クラスターによりゲル化させた本発明のハイドロゲルの実施例であり、□がゲル前駆体クラスターを用いずに従来の手法によりポリマーユニットから直接ゲル化させた比較例である。いずれの場合も本発明のハイドロゲルのほうが高い弾性率を示し、効果的な３次元網目構造が形成されていることが示唆される。また、弾性率の範囲は、硝子体（１００～１０１Ｐａ）及び水晶体（１０２～１０３Ｐａ）の範囲内であった。
　さらに、実施例３で得られたハイドロゲル２について、膨潤圧の時間変化を測定した結果を図１０に示す。図中の○がゲル前駆体クラスターによりゲル化させた本発明のハイドロゲルの実施例（ポリマー濃度１０ｇ／Ｌ）であり、□がゲル前駆体クラスターを用いずに従来の手法によりポリマーユニットから直接ゲル化させた比較例（ポリマー濃度１４０ｇ／Ｌ）である。図１０に示すように、比較例では時間経過とともに１２ｋＰａの平衡に至るが、本発明のハイドロゲルでは０．１９ｋＰａ程度で常に一定であった。この結果は、本発明のハイドロゲルが、眼内に適用され長時間経過した場合であっても、眼圧の上昇による白内障等の発生が生じず、長期間安定なタンポナーデ材料或いは人工硝子体として用いることが可能であることを示すものである。
眼内への注入実験
　実施例２で得られたゲル前駆体クラスター２をウサギの眼内に注入し、実施例３のハイドロゲル２を形成させ、人工硝子体としての効果を以下のとおり検証を行った。
１．眼圧の測定
　実施例２で作成したＳＨＰＥＧが過剰なゲル前駆体クラスター（10 g/L；ｒ＝０．３７）と、ＭＡＰＥＧが過剰なゲル前駆体クラスター（10 g/L；ｒ＝０．６３）の混合溶液を、硝子体を切除したウサギの左目に注射針（２７ゲージ）により注入した（サンプル数：７）。硝子体腔内でゲル化したことを確認した。
手術前、手術後３日、７日、２８日後における眼内圧力を眼圧計で測定した結果を図１１に示す。ゲルを注入した群と平衡塩類溶液（ＢＢＳ）を添加した対照群との間で有意な眼圧差は見られなかった。
２．細隙灯実験及び間接眼底検査
　実施例２で得られたゲル前駆体クラスター２を注入して眼内でハイドロゲルを形成させたウサギの眼について細隙灯実験を行った結果を図１２に示す。図１２は、本発明の実施例（左図）を注入したもの、平衡塩類溶液のみを注入したもの（中央図）、及び比較例ハイドロゲルを注入したもの（右図）の前眼部の画像である。ここで、比較例のハイドロゲルは、ＴＡＰＥＧ＋ＴＮＰＥＧを１：１（濃度：１００ｇ／Ｌ）で混合して、ゲル前駆体クラスターの形成を経ることなく、直接ゲル化させたものである。その結果、比較例のハイドロゲルを注入した右図では、炎症による硝子体の白濁が見られたが、一方、本発明の実施例（左図）と対照（中央図）では、炎症の発生は見られなかった。
　また、同様の眼底検査を行ったが、本発明の実施例について、術後３日、７日、２８日経過後でも、炎症や出血、網膜剥離は見られなかった（図１３；上段が平衡塩類溶液のみの対照；下段が実施例２で得られたゲル前駆体クラスター２を注入して眼内でハイドロゲルを形成させた本発明の実施例）。さらに、光干渉断層計検査（ＯＣＴ；ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）でも、本発明の実施例について、術後２８日経過後でも網膜剥離や網膜浮腫は観測されなかった。

Claims (25)

  1. ゲル前駆体クラスターが互いに架橋して３次元網目構造を形成しているハイドロゲルを含む眼科治療用ゲル材料であって、
    前記ゲル前駆体クラスターは、臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニットが架橋した構造を有し、及び貯蔵弾性率Ｇ’と損失弾性率Ｇ”においてＧ’＜Ｇ”の関係性を有するものであり、
    前記ハイドロゲルは、
    ５０ｇ／Ｌ以下の高分子含有量、
    １Ｈｚの周波数において１～１００００Ｐａの貯蔵弾性率Ｇ’、及び
    １．５～２．５のフラクタル次元
    を有することを特徴とする、該眼科治療用ゲル材料。
  2. 前記ハイドロゲルが、１～１００Ｐａの損失弾性率Ｇ”を有する、請求項１に記載の眼科治療用ゲル材料。
  3. 水溶液中、３０～４０℃の範囲における前記ハイドロゲルの体積が、ゲル作成時の体積に対して９０～５００％の体積変化の範囲の膨潤度であり、０．１～５ｋＰａの膨潤圧を有する、請求項１又は２に記載の眼科治療用ゲル材料。
  4. 前記モノマーユニットがビニル骨格を有するものであり、又は前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の眼科治療用ゲル材料。
  5. 前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第２のポリマーユニットからなる、請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科治療用ゲル材料。
  6. 前記求核性官能基が、アミノ基、－ＳＨ、及び－ＣＯ２ＰｈＮＯ２よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基、スルホスクシンイミジル基、マレイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、及びニトロフェニル基よりなる群から選択される、請求項５に記載の眼科治療用ゲル材料。
  7. 前記求核性官能基が－ＳＨであり、前記求電子性官能基がマレイミジル基である、請求項５に記載の眼科治療用ゲル材料。
  8. 前記ゲル前駆体クラスターが、第１のゲル前駆体クラスターと第２のゲル前駆体クラスターからなり、
    前記第１のゲル前駆体クラスターは、第１のポリマーユニットの含有量が第２のポリマーユニットの含有量より多く、
    前記第２のゲル前駆体クラスターは、第２のポリマーユニットの含有量が第１のポリマーユニットの含有量より多い、
    請求項５に記載の眼科治療用ゲル材料。
  9. 前記ゲル前駆体クラスターの前記損失弾性率Ｇ”が、１Ｈｚの周波数において、０．００５～５Ｐａの範囲である、請求項１～８のいずれか１項に記載の眼科治療用ゲル材料。
  10. 前記ゲル前駆体クラスターが、１．５～２．５のフラクタル次元を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の眼科治療用ゲル材料。
  11. 前記ゲル前駆体クラスターが、１０～１０００ｎｍの範囲の直径を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の眼科治療用ゲル材料。
  12. 硝子体注入物として用いられる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の眼科治療用ゲル材料。
  13. 人工硝子体として用いられる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の眼科治療用ゲル材料。
  14. 臨界ゲル化濃度未満のモノマーユニット又はポリマーユニットが架橋した構造を有し、及び貯蔵弾性率Ｇ’と損失弾性率Ｇ”においてＧ’＜Ｇ”の関係性を有するゲル前駆体クラスターを含む、眼科治療用ポリマー組成物。
  15. 前記モノマーユニットがビニル骨格を有するものであり、又は前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有する、請求項１４に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
  16. 前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第２のポリマーユニットからなる、請求項１４又は１５に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
  17. 前記求核性官能基が、アミノ基、－ＳＨ、及び－ＣＯ２ＰｈＮＯ２よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジル（ＮＨＳ）基、スルホスクシンイミジル基、マレイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、及びニトロフェニル基よりなる群から選択される、請求項１６に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
  18. 前記求核性官能基が－ＳＨであり、前記求電子性官能基がマレイミジル基である、請求項１６に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
  19. 前記ゲル前駆体クラスターは、第１のポリマーユニットの含有量が第２のポリマーユニットの含有量より多く、又は第２のポリマーユニットの含有量が第１のポリマーユニットの含有量より多い、請求項１６に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
  20. 前記ゲル前駆体クラスターの前記損失弾性率Ｇ”が、１Ｈｚの周波数において、０．００５～５Ｐａの範囲である、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
  21. 前記ゲル前駆体クラスターが、１．５～２．５のフラクタル次元を有する、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
  22. 前記ゲル前駆体クラスターが、１０～１０００ｎｍの範囲の直径を有する、請求項１４～２１のいずれか１項に記載の眼科治療用ポリマー組成物。
  23. 請求項１４～２２のいずれか１項に記載の眼科治療用ポリマー組成物を含む、キット。
  24. 架橋剤をさらに含む、請求項２３に記載のキット。
  25. 前記ゲル前駆体クラスターが、側鎖又は末端に１以上の求核性官能基を有する第１のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第２のポリマーユニットからなり、以下の（ａ）と（ｂ）の２種類のポリマー組成物が互いに混合されることなく収納されていることを特徴とする、請求項２３に記載のキット：
    （ａ）第１のポリマーユニットの含有量が第２のポリマーユニットの含有量より多い第１のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物；
    （ｂ）第２のポリマーユニットの含有量が第１のポリマーユニットの含有量より多い第２のゲル前駆体クラスターを含むポリマー組成物。
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