WO2021153489A1 - 再生医療用ゲル材料 - Google Patents
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Abstract
Description
<1>親水性のポリマーユニットが互いに架橋してなる高分子ゲルを含む再生医療用ゲル材料であって、前記高分子ゲルが、溶媒としての水を含有し、前記ポリマーユニットが密に存在する第1領域と、前記ポリマーユニットが疎に存在する第2領域の2つの領域を有する3次元網目構造を有し、前記第1領域により構成される網目サイズが、1~500μmの大きさを有することを特徴とする、該再生医療用ゲル材料
を提供するものである。
<2>ゲル化前のポリマーユニットの透過率よりも低い透過率を有する、上記<1>に記載の再生医療用ゲル材料;
<3>ゲル化前のポリマーユニットの浸透圧に対して1/5~1/2の範囲の浸透圧を有する、上記<1>又は<2>に記載の再生医療用ゲル材料;
<4>ゲル化から一定時間経過後における浸透圧(Πos)と弾性圧(Πel)が、Πel>Πosの関係性を有する、上記<1>~<3>のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料;
<5>前記第1領域の高分子濃度が10~99重量%であり、前記第2領域の高分子濃度が0~1重量%である、上記<1>~<4>のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料;
<6>5重量%以下の高分子含有量である、上記<1>~<5>のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料;
<7>前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有するポリマーである、上記<1>~<6>のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料;
<8>前記ポリマーユニットが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーユニットからなる、上記<1>~<7>のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料;
<9>前記求核性官能基が、チオール基及びアミノ基よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、マレイミジル基、N-ヒドロキシ-スクシンイミジル(NHS)基、スルホスクシンイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、ニトロフェニル基、及び-CO2PhNO2よりなる群から選択される、上記<8>に記載の再生医療用ゲル材料;
<10>組織の再生のために用いられる、上記<1>~<9>のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料;
<11>前記組織が骨、軟骨、皮膚、又は神経である、上記<10>に記載の再生医療用ゲル材料;及び
<12>上記<1>~<11>のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料を用いる、治療方法
を提供するものである。
<13>以下の(A)と(B)の2種類の溶液が互いに混合されることなく収納されていることを特徴とする、再生医療用ゲル材料を作製するためのキットであって、(A)重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度以上の親水性の第1の原料ポリマーを含む水溶液;(B)重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度以上の親水性の第2の原料ポリマーを含む水溶液;上記(A)及び/又は(B)の溶液中に、前記原料ポリマーと架橋反応をし得る官能基を分子内に有しない非反応性ポリマーをさらに含み、上記(A)及び(B)の溶液を混合することで得られる高分子ゲルが、前記第1の原料ポリマー及び前記第2の原料ポリマーが互いに架橋してなる高分子ゲルであって、前記高分子ゲルが、前記原料ポリマーに由来するポリマーユニットが密に存在する第1領域と、前記原料ポリマーに由来するポリマーユニットが疎に存在する第2領域の2つの領域より構成される構造を有する、該キット;及び
<14>以下の(A’)と(B’)の2種類の溶液が互いに混合されることなく収納されていることを特徴とする、再生医療用ゲル材料を作製するためのキットであって、(A’)第1のゲル前駆体を含む水溶液であって、前記第1のゲル前駆体は、親水性の原料ポリマーを重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度未満の条件下で架橋させることで得られたものであって、貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”においてG’<G”の関係性を有する、該溶液;(B’)第2のゲル前駆体を含む水溶液であって、前記第2のゲル前駆体は、親水性の原料ポリマーを重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度未満の条件下で架橋させることで得られたものであって、貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”においてG’<G”の関係性を有する、該溶液;上記(A’)及び/又は(B’)の溶液中に架橋剤をさらに含み、上記(A’)及び(B’)の溶液を混合することで得られる高分子ゲルが、上記第1の原料ポリマー及び上記第2の原料ポリマーが互いに架橋してなる高分子ゲルであって、前記高分子ゲルが、前記原料ポリマーに由来するポリマーユニットが密に存在する第1領域と、前記原料ポリマーに由来するポリマーユニットが疎に存在する第2領域の2つの領域より構成される構造を有する、該キット
を提供するものである。
<15>前記原料ポリマーが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有するポリマーである、上記<13>又は<14>に記載のキット;
<16>前記原料ポリマーが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーからなる、上記<13>~<15>のいずれか1に記載のキット;
<17>前記求核性官能基が、チオール基及びアミノ基よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、マレイミジル基、N-ヒドロキシ-スクシンイミジル(NHS)基、スルホスクシンイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、ニトロフェニル基、及び-CO2PhNO2よりなる群から選択される、上記<16>に記載のキット;
<18>前記非反応性ポリマーが、架橋反応基を有しないポリエチレングリコール又はセルロースである、上記<13>に記載のキット;
<19>前記第1のゲル前駆体と前記第2のゲル前駆体は、いずれも側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーからなり、前記第1のゲル前駆体は、第1のポリマーの含有量が第2のポリマーの含有量より多く、前記第2のゲル前駆体は、第2のポリマーの含有量が第1のポリマーの含有量より多い、上記<14>に記載のキット;
<20>前記ゲル前駆体が、10~1000nmの範囲の直径を有する、上記<14>に記載のキット;
<21>上記<13>~<20>のいずれか1に記載のキットを用いて、生体内において再生医療用ゲル材料を作製する方法;及び
<22>組織再生の治療における、上記<13>~<20>のいずれか1に記載のキットの使用
を提供するものである。
本発明の再生医療用ゲル材料は、μmスケールのスポンジ様の多孔体構造を有する高分子ゲルを含むことを特徴とするものである。
本発明の再生医療用ゲル材料に含まれる高分子ゲルは、親水性のポリマーユニットが互いに架橋して形成されてゲル化しており、溶媒として水を含有する、
いわゆるハイドロゲルであって、
i)前記ポリマーユニットが密に存在する第1領域と、前記ポリマーユニットが疎に存在する第2領域の2つの領域を有する3次元網目構造を有し、
ii)前記第1領域により構成される網目サイズが、1~500μmの大きさを有することを特徴とするものである。
ただし、場合によっては、エタノールなどのアルコール類、DMSOなどの有機溶媒をさらに含むものであることもできる。
本発明における高分子ゲルを形成するために用いられるポリマーユニットは、親溶媒性、すなわち、ゲルに含まれる溶媒に対して可溶性のポリマーである。すなわち、ゲルが溶媒として水を含有するハイドロゲルにおいては、当該ポリマーユニットは親水性ポリマーである。当該ポリマーユニットは、溶液中でのゲル化反応(架橋反応等)によってゲルを形成し得るものであれば、当該技術分野において公知のものを最終的なゲルの用途や形状等に応じて用いることができる。より詳細には、最終的なゲルにおいて、ポリマーユニットが互いに架橋にすることにより網目構造、特に、3次元網目構造を形成し得るポリマーユニットが好ましい。
本発明の再生医療用ゲル材料に用いられる高分子ゲルは、上述のように、ゲル中に濃厚相(第1領域)と希薄相(第2領域)により形成されるμmオーダーのスポンジ様の多孔体構造を有し、かかる構造によって種々の物性の面で特徴的な性質を持つ。
次に、本発明の再生医療用ゲル材料に用いられる高分子ゲルの製造方法(ゲル化工程)について説明する。本発明における高分子ゲルは、例えば、以下の第1態様及び第2態様に示す工程によって製造することができるが、いずれの態様においても、親溶媒性の原料ポリマーを重なり濃度未満の条件で架橋させることにより製造することができる。かかる条件でゲル化工程を行うことによって、従来は困難であったμmオーダーの多孔体構造を有する高分子ゲルを親溶媒性のポリマーから製造できる。
本発明における高分子ゲルの製造方法は、第1態様において、以下の工程を含むことを特徴とする:
a)親溶媒性の原料ポリマーを重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度未満の条件下で架橋させてゲル前駆体を形成する工程;
b)前記ゲル前駆体を架橋剤により互いに架橋させることによって最終目的物である高分子ゲルを得る工程。
本発明における高分子ゲルの製造方法は、第2態様において、は、以下の工程を含むことを特徴とする:
c)所定濃度の非反応性ポリマーの存在下で、重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度以上の親溶媒性の原料ポリマーを互いに架橋させることによって前記高分子ゲルを得る工程を含む。
の範囲である。
別の態様において、本発明は、再生医療用ゲル材料を作製するためのキットに関する。当該キットは、上述のした高分子ゲルの製造方法に基づくものである。
(A)重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度以上の親水性の第1の原料ポリマーを含む水溶液;
(B)重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度以上の親水性の第2の原料ポリマーを含む水溶液。
(A’)第1のゲル前駆体を含む水溶液であって、前記第1のゲル前駆体は、親水性の原料ポリマーを重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度未満の条件下で架橋させることで得られたものであって、貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”においてG’<G”の関係性を有する、該溶液;
(B’)第2のゲル前駆体を含む水溶液であって、前記第2のゲル前駆体は、親水性の原料ポリマーを重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度未満の条件下で架橋させることで得られたものであって、貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”においてG’<G”の関係性を有する、該溶液。
本発明の再生医療用ゲル材料は、上述のように、再生医療の用途において用いることができ、好ましくは、組織の再生のために好適である。したがって、本発明は、当該再生医療用ゲル材料を用いる治療方法(或いは組織再生方法)にも関する。
ゲル化反応における前駆体となるゲル前駆体を、末端に-SH基を有するSHPEG(テトラチオール-ポリエチレングリコール)及び末端にマレイミジル基を有するMAPEG(テトラマレイミジル-ポリエチレングリコール)を用いて以下のとおり合成した。これら原料ポリマーSHPEG及びMAPEGは、それぞれ日油株式会社から市販されているものを用いた(分子量はいずれも10,000)。
実施例1で合成したゲル前駆体を用いて、高分子ゲル(Oligo-TetraPEGゲル)を以下のとおり合成した。
実施例2のゲル化工程における透過率の変化を図2に示す。透過率は、ゲル前駆体の二液を混合後、セル内に注入し、25℃、波長400nmにおける吸光度の時間変化から算出した。なお、図中では、併せてG’とG”の変化も示しており、G’=G”となる地点がゲル化点である。
本発明の高分子ゲル(a,b)と比較例のゲル(c)の3種類について、膨潤試験を行った。ゲルa及びbは実施例2に従って合成したものである。
(a)Oligo-Tetra-PEGゲル(10g/L):
実施例2に従い、20g/L, r = 0.78;20 g/L, r = 0.22にて2種のゲル前駆体を作製。各々のゲル前駆体溶液を10g/Lに希釈し、二液を混合してゲル化。
(b)Oligo-Tetra-PEGゲル(20g/L):
実施例2に従い、20g/L, r = 0.78、20 g/L, r = 0.22にて2種のゲル前駆体を作製。各々のゲル前駆体溶液を、そのまま混合してゲル化。
(c)Tetra-PEGゲル(比較例):
60g/LのSHPEG溶液とMAPEG溶液の二液を混合してゲル化。
実施例2に従って作製した本発明の高分子ゲルについて浸透圧(Πos)と弾性圧(Πel)を測定した。比較例として、ゲル化前の原料ポリマー及びゲル前駆体を経ない通常のゲルについても同様に測定を行った。
・本発明の高分子ゲル:
実施例2に従い、ゲル前駆体溶液の濃度を10、12.5、15、17.5、20g/Lの複数の条件で作製したゲルを用いた。
・原料ポリマー:
10, 20, 30, 40, 50, 60g/Lの各MAPEG溶液を用いた。
・比較例ゲル:
それぞれ10, 20, 30, 40, 50, 60g/LのSHPEG溶液とMAPEG溶液の二液を混合してゲル化させたものを用いた。
2光子レーザー顕微鏡(Zeiss)を用いて、本発明のゲル(a)及び比較例ゲル(b)の構造を観測した。
(a)Oligo-Tetra-PEGゲル(10g/L):
実施例2に従い、20g/L, r = 0.78;20 g/L, r = 0.22にて2種のゲル前駆体を作製。各々のゲル前駆体溶液を10g/Lに希釈し、二液を混合してゲル化。
(b)Tetra-PEGゲル(比較例):
60g/LのSHPEG溶液とMAPEG溶液の二液を混合してゲル化。
一次染色:anti-PEG溶液(0.04 g/L)に浸し、1時間静置、15分洗浄の洗浄を3回行った。
二次染色:antibody-AlexaFloar488(0.04 g/L)に浸し、1時間静置、15分洗浄の洗浄を3回行った。
実施例2で作製した本発明の高分子ゲルに対する細胞の接着性についても評価を行った。その結果、本発明の高分子ゲルは、ゲル前駆体を経ない通常のTetra-PEGゲル(比較例)に比べて、ATDC5(体細胞型万能細胞)を効率的に接着できることを確認した。
(1)ラット脛骨の骨欠損モデルでの検証
ラット脛骨の骨欠損モデルを用いて、本発明のスポンジ様の多孔体構造を有する高分子ゲルの骨再生に対する効果を検証した。成獣ラット脛骨に9mmの骨欠損を作製後、骨欠損部位に実施例2の手法により高分子ゲル(Oligo-TetraPEGゲル)を充填した。具体的には、SHPEG及びMAPEGをそれぞれ含むポリマー溶液を骨欠損部位に注入・混合し、その場でゲル化させた。
次に、成獣マウス頭蓋骨に直径4mmの骨欠損を作製後、上記(1)と同様に、高分子ゲル(Oligo-TetraPEGゲル)の効果を検証した。本解析においては、骨欠損作製し欠損部周囲組織を縫合した1日後に、SHPEG及びMAPEGをそれぞれ含むポリマー溶液2液混合により高分子ゲルを欠損部位に充填した。比較対象として、sham群(ネガティブコントロール; NTC)に加えて、比較例ゲル(実施例4の「c)Tetra-PEGゲル」)を用いた。その結果、図8に示すように、マイクロCT解析の結果、sham群、比較例ゲル群においては、骨欠損後12週間で、ほとんど骨再生は認められなかったのに対して、本発明のOligo-TetraPEGゲル群(図8中の「Tetra-PEG sponge」の群)においては、顕著な骨再生効果が認められた。
本発明のゲル(a)と比較例のゲル(b)の2種類について、ラット皮下への埋植試験を行った。
(a)Oligo-TetraPEGゲル:
実施例2に従い、20g/L, r = 0.78;20 g/L, r = 0.22にて2種のゲル前駆体を作製。各々のゲル前駆体溶液を10g/Lに希釈し、二液を混合してゲル化。
(b)TetraPEGゲル (比較例):
20g/LのSHPEG溶液とMAPEG溶液の二液を混合してゲル化
Claims (22)
- 親水性のポリマーユニットが互いに架橋してなる高分子ゲルを含む再生医療用ゲル材料であって、
前記高分子ゲルが、
溶媒としての水を含有し、
前記ポリマーユニットが密に存在する第1領域と、前記ポリマーユニットが疎に存在する第2領域の2つの領域を有する3次元網目構造を有し、
前記第1領域により構成される網目サイズが、1~500μmの大きさを有することを特徴とする、該再生医療用ゲル材料。 - ゲル化前のポリマーユニットの透過率よりも低い透過率を有する、請求項1に記載の再生医療用ゲル材料。
- ゲル化前のポリマーユニットの浸透圧に対して1/5~1/2の範囲の浸透圧を有する、請求項1又は2に記載の再生医療用ゲル材料。
- ゲル化から一定時間経過後における浸透圧(Πos)と弾性圧(Πel)が、Πel>Πosの関係性を有する、請求項1~3のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料。
- 前記第1領域の高分子濃度が10~99重量%であり、前記第2領域の高分子濃度が0~1重量%である、請求項1~4のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料。
- 5重量%以下の高分子含有量である、請求項1~5のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料。
- 前記ポリマーユニットが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有するポリマーである、請求項1~6のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料。
- 前記ポリマーユニットが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーユニットと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーユニットからなる、請求項1~7のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料。
- 前記求核性官能基が、チオール基及びアミノ基よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、マレイミジル基、N-ヒドロキシ-スクシンイミジル(NHS)基、スルホスクシンイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、ニトロフェニル基、及び-CO2PhNO2よりなる群から選択される、請求項8に記載の再生医療用ゲル材料。
- 組織の再生のために用いられる、請求項1~9のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料。
- 前記組織が骨、軟骨、皮膚、又は神経である、請求項10に記載の再生医療用ゲル材料。
- 請求項1~11のいずれか1に記載の再生医療用ゲル材料を用いる、治療方法。
- 以下の(A)と(B)の2種類の溶液が互いに混合されることなく収納されていることを特徴とする、再生医療用ゲル材料を作製するためのキットであって、
(A)重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度以上の親水性の第1の原料ポリマーを含む水溶液;
(B)重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度以上の親水性の第2の原料ポリマーを含む水溶液;
上記(A)及び/又は(B)の溶液中に、前記原料ポリマーと架橋反応をし得る官能基を分子内に有しない非反応性ポリマーをさらに含み、
上記(A)及び(B)の溶液を混合することで得られる高分子ゲルが、前記第1の原料ポリマー及び前記第2の原料ポリマーが互いに架橋してなる高分子ゲルであって、
前記高分子ゲルが、前記原料ポリマーに由来するポリマーユニットが密に存在する第1領域と、前記原料ポリマーに由来するポリマーユニットが疎に存在する第2領域の2つの領域より構成される構造を有する、
該キット。 - 以下の(A’)と(B’)の2種類の溶液が互いに混合されることなく収納されていることを特徴とする、再生医療用ゲル材料を作製するためのキットであって、
(A’)第1のゲル前駆体を含む水溶液であって、前記第1のゲル前駆体は、親水性の原料ポリマーを重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度未満の条件下で架橋させることで得られたものであって、貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”においてG’<G”の関係性を有する、該溶液;
(B’)第2のゲル前駆体を含む水溶液であって、前記第2のゲル前駆体は、親水性の原料ポリマーを重なり濃度未満かつ臨界ゲル化濃度未満の条件下で架橋させることで得られたものであって、貯蔵弾性率G’と損失弾性率G”においてG’<G”の関係性を有する、該溶液;
上記(A’)及び/又は(B’)の溶液中に架橋剤をさらに含み、
上記(A’)及び(B’)の溶液を混合することで得られる高分子ゲルが、上記第1の原料ポリマー及び上記第2の原料ポリマーが互いに架橋してなる高分子ゲルであって、
前記高分子ゲルが、前記原料ポリマーに由来するポリマーユニットが密に存在する第1領域と、前記原料ポリマーに由来するポリマーユニットが疎に存在する第2領域の2つの領域より構成される構造を有する、
該キット。 - 前記原料ポリマーが、ポリエチレングリコール骨格又はポリビニル骨格を有するポリマーである、請求項13又は14に記載のキット。
- 前記原料ポリマーが、側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーからなる、請求項13~15のいずれか1に記載のキット。
- 前記求核性官能基が、チオール基及びアミノ基よりなる群から選択され、前記求電子性官能基が、マレイミジル基、N-ヒドロキシ-スクシンイミジル(NHS)基、スルホスクシンイミジル基、フタルイミジル基、イミダゾイル基、アクリロイル基、ニトロフェニル基、及び-CO2PhNO2よりなる群から選択される、請求項16に記載のキット。
- 前記非反応性ポリマーが、架橋反応基を有しないポリエチレングリコール又はセルロースである、請求項13に記載のキット。
- 前記第1のゲル前駆体と前記第2のゲル前駆体は、いずれも側鎖又は末端に1以上の求核性官能基を有する第1のポリマーと、側鎖又は末端に1以上の求電子性の官能基を有する第2のポリマーからなり、
前記第1のゲル前駆体は、第1のポリマーの含有量が第2のポリマーの含有量より多く、前記第2のゲル前駆体は、第2のポリマーの含有量が第1のポリマーの含有量より多い、請求項14に記載のキット。 - 前記ゲル前駆体が、10~1000nmの範囲の直径を有する、請求項14に記載のキット。
- 請求項13~20のいずれか1に記載のキットを用いて、生体内において再生医療用ゲル材料を作製する方法。
- 組織再生の治療における、請求項13~20のいずれか1に記載のキットの使用。
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