WO2007083522A1 - 医療用ゲル形成組成物，その組成物の投与デバイス及び薬剤放出制御担体 - Google Patents

医療用ゲル形成組成物，その組成物の投与デバイス及び薬剤放出制御担体 Download PDF

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WO2007083522A1
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gel
composition
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drug
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Nobuo Sasaki
Yuichi Tei
Shigeki Suzuki
Toru Hakukawa
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Next21 K. K.
The University Of Tokyo
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Definitions

  • Medical gel-forming composition administration device for the composition, and drug release control carrier
  • the present invention relates to a two-component gel-forming composition and the like. More specifically, the present invention mainly relates to a gel-forming composition used for treating bones such as osteoarthritis and cartilage-related diseases, and administration for administering such a gel-forming composition. It relates to devices and medical kits.
  • Bone diseases mainly include fractures, bone deformities, deformed spondylosis, osteosarcoma, myeloma, bone formation failure, non-metabolic bone diseases such as scoliosis, and osteoporosis, osteomalacia, rickets,
  • metabolic bone diseases such as fibroblastic osteoiditis, renal osteodystrophy, and bone Behcet's disease.
  • osteoporosis which is one of the metabolic bone diseases, is a systemic disease characterized by low bone mass and increased bone fragility caused by changes in the microstructure of bone tissue, and increased ease of fracture.
  • Clinical signs include fractures of the posterior heel, lumbar spine and vertebral body, femoral neck, lower radius, radius, and upper humerus.
  • bone tissue bone formation and bone destruction by bone resorption are always repeated in a balanced manner.
  • Osteoblasts including progenitor osteoblasts, play a central role in bone formation, and osteoclasts play a central role in bone resorption. If the balance between bone formation and bone destruction by bone resorption is lost, bone is quantitative. To decrease. Therefore, there is a request to recover the decreased bone mass.
  • joint diseases are diseases whose main lesion is degeneration of articular cartilage (for example, rheumatoid arthritis or osteoarthritis).
  • Cartilage is a tissue composed of collagen and proteodalycan.
  • proteodarican release is promoted from cartilage tissue due to various causes, and the ability to synthesize proteodarican in the tissue decreases.
  • the release of matrix meta-proteases such as collagenase_3 increases and collagen in the cartilage tissue is degraded.
  • the progression of the lesion causes the synovial membrane to increase, the destruction of the subchondral bone, the cartilage enlargement of the margin of the joint, or osteogenesis, etc., resulting in joint deformity and, in severe cases, dysfunction.
  • Joint disease is most common in the knee joint but also in the elbows, hips, feet and finger joints.
  • the most common disease is osteoarthritis. As aging is considered as one of the causes of osteoarthritis, an increase in patients is expected in the aging society in the future.
  • Osteoarthritis is mainly caused by cartilage defects. And in baboons over 65 years of age, 7 O o / o and above have deformable changes in the joints.
  • Analgesic anti-inflammatory agents and hyaluronic acid preparations are used as treatments for osteoarthritis. However, these are mainly aimed at removing the pain associated with cartilage degeneration and subchondral bone sclerosis and destruction, and thus cannot provide sufficient therapeutic effects. Therefore, promoting cartilage formation, inhibiting cartilage destruction, and promoting differentiation induction of chondrocytes including progenitor chondrocytes are considered effective for the treatment (or prevention) of cartilage diseases.
  • pharmaceutical compositions that exhibit excellent effects on their prevention and treatment are desired.
  • a wound covering for covering such a wound part and a wound covering for recovering the damaged living tissue are desired.
  • a wound dressing that can cover a ulcer and administer a prescribed drug at an appropriate concentration over a long period of time is desired.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2 00 2 _ 3 5 6 4 1 9
  • the present invention provides a gel-forming composition capable of effectively administering a cartilage formation promoting agent, a medical composition comprising such a gel-forming composition, an administration device, and a medical kit.
  • a gel-forming composition capable of effectively administering a cartilage formation promoting agent
  • a medical composition comprising such a gel-forming composition
  • an administration device for the purpose.
  • An object of the present invention is to provide an administration device, a medical kit and a gel-forming composition that can promote the development of bone or cartilage tissue without cell transplantation and are minimally invasive.
  • the present invention relates to a wound dressing that covers such a wound when wound or a part of skin or biological tissue is damaged by injury, and a wound coating for recovering the defective biological tissue.
  • the purpose of the present invention is to provide a medical composition, an administration device, and a medical kit that are used as such.
  • An object of the present invention is to provide a drug release control carrier capable of controlling the release of a drug.
  • an object of the present invention is to provide a pressure-sensitive drug release control carrier capable of controlling drug release by applying pressure.
  • the present invention aims to provide a drug release control carrier that can suppress the amount of drug released and maintain an appropriate drug concentration by continuously applying repeated pressure.
  • the present invention relates to a drug release control carrier capable of exerting a preferable release of a drug even under a situation in which continuous pressure is applied, such as a knee joint, and a pharmaceutical composition, an administration device, and a medical use comprising such a carrier.
  • the purpose is to provide kits etc. To do.
  • the present invention is for solving the above-mentioned problems, and basically uses a two-component gel-forming composition containing a drug such as a bone-soft bone formation promoter. . Based on the knowledge that two components (two compositions) can be mixed and administered directly to the affected area when the drug is administered to the affected area, so that the drug can be easily and easily administered to the target site. It is.
  • the present invention also provides a knowledge that a gel having appropriate drug release rate, biocompatibility, elasticity, shape stability, and the like can be obtained by using a predetermined gelling agent in combination. It is based on.
  • the present invention is based on the knowledge that such a gelling agent should be mixed immediately before administration of a drug because gelation starts when two components are mixed.
  • a cartilage formation promoter or the like can be effectively administered on-site using the gel-forming composition described above. It is based on the knowledge that it can be done.
  • a drug release controlling carrier capable of exhibiting a preferred drug release property even under a situation where pressure is intermittently applied can be obtained. It is based on the knowledge of the embodiment that it can do.
  • a first aspect of the present invention is a gel-forming composition comprising a first composition and a second composition that are brought into a gel state upon mixing, wherein the first composition comprises: 1st gelling agent containing 1 type, or 2 or more types of a compound which contains 3-8 repeating units shown by general formula (I) or (II), or the repeating unit shown by general formula (III) , And a first diluent, and the second composition comprises a compound represented by the general formula (I) or (II) or a repeating unit represented by the general formula (III) 3-8.
  • the present invention relates to a gel-forming composition comprising a second gelling agent containing one or two or more compounds, and a second diluent.
  • ⁇ - (OCH 2 CH 2 ) n -X 2 (I) (In the formula (I), X and X 2 are the same or different, and _R 1 COON HS (R 1 represents a —C 7 alkylene group), one COR 1 COON HS, -NOCOR 1 -R 2 (R 2 Represents a maleimide group)), _R 1 NH 2 , _R 1 SH or one CO 2P h N0 2 (P h represents o_, m- or p-phenylene group), and n represents Represents an integer of 80 to 1 000).
  • ⁇ and ⁇ are -R COON HS (R 1 is d-C? Indicates a xylene group. ), 1 COR 1 COONHS, 1 NOCOR 1 — R 2 (R 2 represents a maleimide group), _R 1 NH 2 , —RSH or _C0 2 P h N0 2 (P h is o_, m— or p Ni II represents an integer from 10 to 150. )
  • the first gelling agent is represented by the general formula:
  • the first gelling agent is represented by the general formula:
  • X, X 2, or X, to X, 4 are, same or different, respectively, _1 ⁇ 10_Rei_0 1 _ 2 or _ 1 1 ⁇ 11 "I 1 2 Dea, Containing one or more compounds having a number average molecular weight of 3 ⁇ 10 3 to 4 ⁇ 10 4 ,
  • the second gelling agent are the compounds of formula (I) or (II), X, chi 2, or X,! ⁇ ,, _ 4 are the same or different and are _COR 1 COONHS, _R 1 SH or _C0 2 P h N0 2 (P h represents o _, m- or p-phenylene group). And one or more compounds having a number average molecular weight of 3 ⁇ 10 3 to 4 ⁇ 10 4
  • any one or two of water, phosphate buffer solution, citrate buffer solution, phosphate buffered saline solution, and saline solution are used as the diluent.
  • the present invention relates to the gel-forming composition according to any one of the above, using a solvent composed of a mixture of at least seeds.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention is the gel according to any one of the above, wherein either or both of the first composition and the second composition contain a stabilizer. Relates to the forming composition.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention is that the drug includes a bone / cartilage formation promoting agent, a joint disease treatment agent, a bone / cartilage disease prevention / treatment agent, a bone regenerative agent, a bone resorption inhibitory substance, It is related with the gel formation composition in any one of the above which comprises an angiogenesis promoter or an anticancer agent.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention is a thienoindazole derivative represented by the general formula (IV), a prostaglandin A 1 derivative, a vitamin D derivative, a vitamin K 2 derivative, eicosapentaene as the drug.
  • Acid benzyl sulfonic acid, bisphosphonic acid derivative, sex hormone derivative, thiolsulfophthalein derivative, benzothiopyran or benzochepine derivative, menatetrenone derivative, helioxanthine derivative, dihydrobenz [c] thiophene compound, or tricyclic thiof I compound, Indian hedgehog (Indianhedgehog, I hh) or its signal pathway agonist, PTH r P (PTH-re I ated peptide) or its signal pathway agonist, pharmaceutically acceptable salts thereof, Or comprising these pharmaceutically acceptable solvates,
  • R IV represents a carboxamide group.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention relates to the gel-forming composition according to any one of the above, wherein the drug contains a gene.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention relates to the gel-forming composition according to any one of the above, comprising a release controlling agent that controls the release of the drug after gel formation.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention relates to the gel-forming composition as described above, which contains a ligand as the drug or separately from the drug.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention relates to the gel-forming composition as described above, which is used as a wound dressing.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention comprises trafermin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable solvate or a prodrug thereof as the drug, and a wound dressing
  • the gel-forming composition as described in any one of the above, which is used as a gel.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention relates to the gel-forming composition according to any one of the above, comprising a polyrotaxane or a pseudopolyrotaxane as a drug release controlling carrier.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention is as a drug release controlling carrier, "cyclodextrin, crown ether, benzocrown, dibenzocrown, dicyclohexanocrown, cyclophane, force lixarene, cucurbituril, bibilidium salt.
  • a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable solvate thereof one or more selected from the group consisting of a cyclic molecule, , Copolymers of polyalkylene glycol, polyethers, polyolefins, polyorganosiloxanes, derivatives thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable solvates thereof.
  • 1 or 2 types The above is a chain molecule
  • gel-forming composition according to any one of the above, which contains a poly (oral) taxane or a pseudopolyrotaxane.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention is a pseudo-dextrin containing, as a drug release controlling carrier, cyclodextrin and polyethylene glycol, polypropylene glycol, or a copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol.
  • the gel-forming composition according to any one of the above, which contains a polymouth taxane.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention is that the drug release control carrier is cyclodextrin, crown ether, benzocrown, dibenzocrown, dicyclohexanocrown, cyclophane, force rickallen, cucurbituril, bibilidium.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention is a drug-release-controlling carrier comprising: "cyclodextrin, crown ether, benzocrown, dibenzocrown, dicyclohexanocrown, cyclophane, force lixarene, cucurbituril, bibilidium salt.
  • a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable solvate thereof one or more selected from the group consisting of a cyclic molecule, , Copolymers of polyalkylene glycol, polyethers, polyolefins, polyorganosiloxane derivatives thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, and these One or more selected from the group consisting of “pharmaceutically acceptable solvates” are chain molecules.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention is a pseudo-dextrin containing a cyclodextrin and polyethylene glycol, polypropylene glycol, or a copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol as a drug release controlling carrier.
  • the gel-forming composition according to any one of the above, which comprises a polymouth taxane and is used for treating a knee joint disease.
  • a preferred embodiment of the first aspect of the present invention is a pseudo-dextrin containing a cyclodextrin and polyethylene glycol, polypropylene glycol, or a copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol as a drug release controlling carrier.
  • thienoindazole derivative represented by the general formula (IV), prostaglandin A 1 derivative, vitamin D derivative, vitamin K 2 derivative, eicosapentaenoic acid, benzyl sulfonic acid, bisphosphon Acid derivatives, sex hormone derivatives, thiolsulfoftalenes derivatives, benzothiopyran or benzochepine derivatives, menatetrenone derivatives, helioxanthine derivatives, dihydrobennes [c] thiophene compounds, or tricyclic thiophene compounds , Indian Hedgehog (Indianhedgehog, Ihh) or its signal pathway agonist, PTH r P (PTH-reIated peptide) or its signal pathway agonist, its pharmaceutically acceptable salts, or solvates thereof
  • the gel-forming composition according to any one of the above, which is used for the treatment of a knee joint disease.
  • a second aspect of the present invention is an administration device (1) containing the gel-forming composition according to any one of the above, which contains the first composition and the second composition. , Two storage chambers (2, 3) that are spatially separated, and the two storage chambers
  • a preferred embodiment of the second aspect of the present invention relates to the administration device according to any one of the above, wherein the discharge part (6) has a spray port.
  • a preferred embodiment of the second aspect of the present invention is that a mixing section (5) in which the first composition and the second composition that have moved in the moving section are mixed with the mixing section.
  • a mixing section (5) in which the first composition and the second composition that have moved in the moving section are mixed with the mixing section.
  • a preferred embodiment of the second aspect of the present invention relates to the administration device according to any one of the above, wherein the discharge part (6a, 6b) has a spray nozzle.
  • the third aspect of the present invention is a drug, a compound represented by the general formula (I) or (II), or one compound containing 3 to 8 repeating units represented by the general formula (III). Or a first gelling agent containing two or more, general formula (I)
  • An administration device comprising a syringe, the administration device comprising: the drug; the first gelling agent; the first composition containing the diluent; the second gelling agent; Two storage chambers (2, 3) capable of storing a second composition containing a diluent and being spatially separated; and the first composition connected to the two storage chambers (2, 3) or A moving part (4a, 4b) to which each of the second compositions can move; and a mixing part (5) for mixing the first composition and the second composition that have moved through the moving part; And a discharge part (6) for discharging the first composition and the second composition mixed in the mixing part.
  • Either a given device, or, can accommodate the first and second compositions, Two accommodating chambers (2, 3) that can be spatially separated, and a moving part (1) connected to the two accommodating chambers (2, 3) that can move the first composition or the second composition, respectively ( 4 a, 4 b) and a discharge part (6 a, 6 b) from which the first composition and the second composition moved through the moving part (4 a, 4 b) are released separately.
  • the present invention relates to a medical kit that is an administration device comprising:
  • a preferred embodiment of the third aspect of the present invention relates to the medical kit as described above, wherein the discharge part (6, 6a, 6b) has a spray port.
  • a preferred embodiment of the third aspect of the present invention relates to the medical kit according to any one of the above, further comprising a stabilizer.
  • the fourth aspect of the present invention is as follows: "cyclodextrin, crown ether, benzocrown, dibenzocrown, dicyclohexanocrown, cyclophane, force lixarene, cucurbituril, bibilidium salt, derivatives thereof, pharmaceuticals thereof One or two or more kinds selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable solvates thereof as a cyclic molecule, and a co-polymer of polyalkylene glycol and polyalkylene glycol.
  • a compound selected from the group consisting of a compound, a polyether, a polyolefin, a polyorganosiloxane, a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
  • a compound a polyether, a polyolefin, a polyorganosiloxane, a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
  • the present invention relates to a drug release control carrier capable of controlling release.
  • a preferred embodiment of the fourth aspect of the present invention includes cyclodextrin as the cyclic molecule, polyethylene glycol, polypropylene glycol, or a copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol as the chain molecule, It relates to a drug release control carrier capable of controlling the release of the drug according to any one of the above, which contains a pseudopolyrotaxane containing.
  • a preferred embodiment of the fourth aspect of the present invention includes cyclodextrin as the cyclic molecule and polyethylene glycol, polypropylene glycol, or polyethylene glycol and polypropylene glycol as the chain molecule.
  • the drug release control carrier according to any one of the above, wherein the release of the drug can be limited by applying a pressure containing a copolymer of the above and a pseudopolyrotaxane containing
  • a preferred embodiment of the fourth aspect of the present invention includes cyclodextrin as the cyclic molecule, polyethylene glycol, polypropylene glycol, or a copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol as the chain molecule,
  • the drug release controlling carrier according to any one of the above, which is used for the treatment of a knee joint containing a pseudopolyrotaxane containing.
  • a gel-forming composition having an appropriate strength and an appropriate sustained-release property and can be administered to an affected area on-site, so a drug such as a bone / cartilage formation promoter.
  • a medical composition comprising such a gel-forming composition, an administration device, and a medical kit can be provided.
  • the gel obtained by the gel-forming composition of the present invention can be used even when administered to a knee joint cartilage defect site filled with joint fluid, for example. It has favorable elasticity and shape stability in vivo, and also has strong adhesion to bone cell surface tissue. Therefore, according to the present invention, a gel-forming composition that can be used particularly effectively for bone and cartilage diseases, and a medical kit containing the gel-forming composition can be provided. Furthermore, the elasticity of the gel can be adjusted as appropriate by adjusting the conditions such as the concentration and type of the gelling agent and the type of the diluent. Thus, according to the present invention, a gel having a suitable elastic force can be obtained. It is possible to provide a gel-forming composition that can be prepared.
  • the gel of the present invention is excellent in sustained release, can gradually release the drug at an appropriate concentration and speed, and can maintain the release amount almost constant for a long time. Therefore, according to the present invention, a gel that can be used particularly effectively for bone and cartilage diseases. And a medical kit containing the gel-forming composition.
  • kits of the present invention When the kit of the present invention is used, a gel containing a drug can be directly administered to a drug administration site such as a cartilage defect site. Furthermore, the kit of the present invention eliminates the need for oral administration of the drug and eliminates the need for transplanting regenerative cells. According to the kit of the present invention, since it can be administered directly (on-site) to the target site using an arthroscope or the like, minimally invasive treatment can be performed. Ie
  • the kit of the present invention functions as an excellent DDS together with the gel-forming composition of the present invention.
  • the composition of the present invention provides a wound dressing for covering such a wound part and a recovery of the deficient living tissue when a part of the skin or the living tissue is deficient due to injury. Functions as a wound dressing.
  • the wound is covered with gel, it is possible to prevent the invasion of germs into the wound.
  • a composition containing a prescribed drug is used, recovery of the wound can be promoted.
  • a drug release control carrier capable of exhibiting a preferable drug release property even under a situation in which repeated pressure is continuously applied.
  • a drug release control carrier capable of exhibiting a preferable drug release property under a situation where pressure is continuously applied, a pharmaceutical composition comprising such a carrier, an administration device, and a medical use Kits can be provided.
  • FIG. 1 is a schematic view of an administration device according to one embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic view of an administration device according to an embodiment of the present invention.
  • Fig. 3 is a photograph replacing a drawing showing the time course of gel in PBS.
  • Fig. 3 (A) shows the gel after 1 week
  • Fig. 3 (B) shows the gel after 14 weeks
  • Fig. 3 (C) shows the gel after 28 weeks.
  • FIG. 4 is a photograph showing a leudin blue-stained photograph replacing the drawing for verifying the sustained release property of the chondrogenesis promoting factor TM in the gel of the present invention.
  • Figure 4 (A) shows T 7 shows the evaluation of leudin blue staining after 7 days (7d) or 14 days (14d) after M concentration was 0 or 1M.
  • Fig. 4 (B) shows the evaluation of ⁇ izidine blue staining one week after gelation at a TM concentration of 0.1 M or 10 ⁇ .
  • FIG. 5 is a photograph replacing a drawing of a syringe for mixing two components (the administration device of the present invention).
  • Fig. 5 ( ⁇ ) shows the overall view
  • Fig. 5 ( ⁇ ) shows the vicinity of the moving part
  • Fig. 5 (C) shows the vicinity of the discharge part.
  • FIG. 6 is a photograph converted to a drawing showing an administration device having two spray ports in the discharge part.
  • Figure 6 ( ⁇ ) shows an overall view of the dosing device
  • Fig. 6 ( ⁇ ) shows the vicinity of the moving part
  • Fig. 6 (C) shows the vicinity of the discharge part.
  • FIG. 7 is a photograph replacing a drawing for explaining a porcine knee joint cartilage defect model.
  • Fig. 7 ( ⁇ ) shows the defect site before injection of the gel-forming composition
  • Fig. 7 ( ⁇ ) shows the gel filled in the defect site
  • Fig. 7 (C) shows the administration of the gel-forming composition. 5 minutes later, the cartilage is removed from the PBS and the water is removed.
  • FIG. 8 is a photograph replacing a drawing for verifying the effect of promoting cartilage formation.
  • Fig. 9 shows the effect of repeated pressurization on the release ability of the drug release control carrier of the present invention when the gelling agent solvent No. 1 is used.
  • FIG. 10 is a graph showing the amount of pseudo drug released when the gelling agent solvent No. 1 is used and when pressure is applied and when pressure is not repeatedly applied.
  • FIG. 11 is a graph showing the effect of repeated pressurization on the release ability of the drug release controlling carrier of the present invention when the gelling agent solvent No. 2 is used.
  • FIG. 12 is a graph showing the amount of pseudo drug released when the gelling agent solvent No. 2 is used and when pressure is applied and when pressure is not applied repeatedly.
  • the gel-forming composition is a gel-forming composition comprising a first composition and a second composition that are brought into a gel state when mixed, wherein the first composition comprises a drug,
  • a first gelling agent comprising one or more compounds represented by the formula (I) or (II) or 3 to 8 repeating units represented by the following general formula (III);
  • the second composition comprises a compound represented by the following general formula (I) or (II) or a compound containing 3 to 8 repeating units represented by the following general formula (III): Is a gel-forming composition comprising a second gelling agent containing one or more, and a second diluent. Note that the second composition may also contain the same or different drug as the first composition.
  • X and X 2 are the same or different and _R 1 COON HS (R 1 represents a d _C 7 alkylene group), _COR 1 COON HS (R 1 represents a d -C 7 alkylene group) ), _NOCOR 1 _R 2 (R 1 represents a d—C? Alkylene group, R 2 represents a maleimide group), _R 1 NH 2 (R 1 represents a dC 7 alkylene group) ), _R 1 SH (R 1 is C ⁇ —C? Alkylene group)) or _C0 2 P h N0 2 (P h is o_, m— or p-phenylene group) N is an integer between 80 and 1 000.)
  • _R 1 SH (R 1 represents a C, _C 7 alkylene group) or _C0 2 P h N0 2 (P h represents o_, m— or ),!
  • ⁇ , _ 4 are the same or different and represent an integer of 20 to 250.
  • X and X 2 are the same or different, - Ri COON HS, -COR 1 COON HS, - NOCOR 1 - R 2 (R 2 is , _R 1 NH 2 , _R 1 SH or _C0 2 P h N0 2 , n is a compound showing an integer of 80 to 1,000.
  • ⁇ and ⁇ ⁇ are preferably the same.
  • R 1 represents a C ⁇ —C? Alkylene group, preferably a C ⁇ —Cs alkylene group, more preferably a C ⁇ —C ⁇ alkylene group or a C 5 alkylene group. is there .
  • Ph represents o_, m- or p-phenylene group, preferably p-phenylene group.
  • n represents an integer of 80 to 1 000, preferably 100 to 500.
  • compound represented by the general formula (II), in formula (II), chi .eta. chi Eta -4 are the same or respectively, _R 1 COON HS, -COR 1 COON HS, one NOCOR 1 - R 2 (R 2 represents a maleimide group), 1 R 1 NH 2 , -R 1 SH or _C0 2 P h N0 2 , ⁇ ,! ⁇ ,, _ 4 are the same or different each represents an integer of 20 to 250.
  • ⁇ ! , ⁇ X -4 are preferably all the same.
  • R 1 represents a C —C?
  • Alkylene group preferably a C ⁇ —Cs alkylene group, more preferably a C ⁇ —C ⁇ alkylene group or a C 5 alkylene group.
  • P h represents o_, m- or p-phenylene group, preferably P-phenylene group.
  • ⁇ ,! ⁇ ⁇ ,, _ 4 are preferably all identical.
  • ⁇ ,! ⁇ ,, _ 4 represents an integer of 20 to 250, preferably an integer of 40 to 200.
  • a compound having a repeating unit represented by the general formula (I I I) is represented by the formula (I I I
  • ⁇ are -R COON HS, -COR 1 COON HS, —NO COR -R 2 (R 2 is a maleimide group), 1 R 1 NH 2 , 1 R 1 SH or Represents _C0 2 P h N0 2 , and n,, represent integers from 10 to 150. )
  • R 1 represents a C ⁇ —C? Alkylene group, preferably
  • P h represents o_, m- or p-phenylene group, preferably p-phenylene group.
  • the number of the repeating unit of the compound having the repeating unit represented by the general formula (III) is preferably 3 to 5 and more preferably 4. Further, it is preferable that the terminal of the compound represented by the general formula (III) also has a functional group represented by the general formula (III).
  • the first gelling agent are the compounds of formula (I) or (II), X, X 2 , or X, to X, 4, but it Each containing the same or different compounds, one NOCOR 1 — R 2 or one R 1 NH 2 , and the second gelling agent has the general formula (I) or (II) Oite to, X, X 2, or X,!
  • ⁇ ,, 4 are the same or different, one C OR 1 COON HS, — R 1 SH or one C0 2 P h N0 2 (P h represents o-, m- or p-furylene group) It is a gel formation composition as described in the above which contains 1 type, or 2 or more types of compounds which are.
  • the first gelling agent mixed in the first composition containing the drug is _nocor 1 _R 2 or _R 1 NH 2 as a functional group, as demonstrated in Examples below. It is preferable to use a compound (particularly a compound having a functional group of 1 R 1 NH 2 ).
  • the second gelling agent is mixed with the first gelling agent, so that the cross-linking reaction is rapidly performed, and the finally obtained gel has a predetermined strength (elasticity) and shape stability. It is preferable to have it.
  • the resulting gel has a specific three-dimensional structure. It is desirable to form a gel that continues to release an appropriate amount of the drug it contains.
  • the second gelling agent mixed in the second composition is one COR 1 COON HS, _R 1 SH or _C0 2 P h N 0 2 (P h is o_, A compound having an m- or p-phenylene group (particularly a compound having a functional group of 1 CO R 1 COON HS) is preferred.
  • the compounds represented by the general formula (II) are preferable for both the first gelling agent and the second gelling agent.
  • the combination of the functional group of the first gelling agent and the functional group of the second gelling agent is preferably a propylamine group-succinimidyl group combination.
  • the first gelling agent are the compounds of formula (I) or (II), X, X 2 , or X,!
  • ⁇ , 4 are the same or different and _NOCOR 1 _R 2 (R 1 represents a C ⁇ —Cs alkyl group) or one R 1 NH 2 (R 1 represents a Ci—Cs alkyl group) shows a.)
  • the second gelling agent are the compounds of formula (I) or (II), X, X 2, or X,! ⁇
  • _COR 1 COON HS, -RSH .
  • R 1 represents a C _ C 5 alkyl group
  • _C0 2 P h N0 2 P h is, p- 1 type or 2 types or more of compounds which are phenylene groups).
  • the molecular weight of the compound constituting the gelling agent is not particularly limited, but as demonstrated in the examples described later, the molecular weight (number average molecular weight) is 3 X 10 3 to 4 X 104
  • a good gel can be obtained by using a compound (gelling agent), and a better gel can be obtained by using a gelling agent containing a compound having a molecular weight of 1 ⁇ 10 4 to 3 ⁇ 10 4. it can.
  • the concentration of the gelling agent is not particularly limited, but the concentration of the compound constituting the gelling agent is 5 ml in each of the first composition and the second composition! It is in the range of ⁇ 20mM. As demonstrated by the examples described later, it can be seen that a particularly good gel can be prepared by using such a gelling agent. Also The concentration of gelling agent is 6 ml in each composition! It is speculated that a particularly effective gel can be obtained in the case of ⁇ 3 OmM.
  • the compound represented by the general formula (I) or (II) and the compound containing 3 to 8 repeating units represented by the general formula (III) are commercially available, and may be obtained by known synthesis methods. Can be re-synthesized.
  • the compound represented by the general formula (I) or (II) and the compound containing 3 to 8 repeating units represented by the general formula (III) are each a pharmaceutically acceptable salt, or The solvate may be used.
  • “Pharmaceutically acceptable salt thereof” means a salt of the above compound, particularly a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.
  • “pharmaceutically acceptable” means not harmful to the recipient.
  • the polyphosphoric acid of the present invention can be converted into a salt according to a conventional method.
  • the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt and zinc.
  • Metal salts such as salts, copper salts, nickel salts, cobalt salts, inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, darcosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldal Camine salt, guanidine salt, jetylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, black pro-in salt, pro-power in salt, diethanolamine salt, N-benzyl-N -Phenethylamine
  • amine salts such as organic salts such as salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, and squirrel (hydroxymethyl) aminomethane salt.
  • the alkali metal salt is preferable as the salt of polyphosphoric acid, and the sodium salt is more preferable.
  • pharmaceutically acceptable salts thereof may include not only anhydrous salts but also hydrated salts. These salts, for example, ionize in vivo and function in the same way as the above compounds.
  • “Pharmaceutically acceptable solvate” means a solvate of the above compound.
  • Solvates include hydrates.
  • the agent of the present invention may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the atmosphere or recrystallized. The formation of such solvates is also included in “the pharmaceutically acceptable solvate”. These solvates function in the same way as the above compounds by being ionized in vivo.
  • a known pharmaceutically acceptable diluent is used as the diluent.
  • a solvent comprising one or a mixture of two or more of water, phosphate buffer, citrate buffer, phosphate buffered saline, or physiological saline is used. Can be given.
  • the acidity of the diluent is not particularly limited, but may be pH 3 to PH 11 , and as demonstrated in Example 4 and the like described below, the strength of the gel obtained to some extent In order to increase, it is preferably PH 5 to pH 10, more preferably pH 6 to pH 9, and further preferably pH 7 to pH 8.
  • the molar concentration (M) of the diluent is not particularly limited, but 1 ml! As demonstrated in Example 5 below, 5 ml is preferable to increase the strength of the resulting gel to some extent! ⁇ 30 OmM, more preferably 1 Oml! ⁇ 2 O OmM, more preferably 15 ml! ⁇ 1 O OmM.
  • a preferred embodiment of the gel-forming composition of the present invention is the gel-forming composition described above, wherein either or both of the first composition and the second composition contain a stabilizer. is there.
  • a stabilizer known stabilizers used for polymers and the like, particularly pharmaceutically acceptable stabilizers can be used as appropriate.
  • the gel obtained by the gel-forming composition of the present invention maintains its strength for a long period of time mainly in vivo. And in the living body, there are enzymes such as proteases, so it is assumed that the gel will be degraded. Therefore, in a preferred embodiment of the present invention, a stabilizer containing an inhibitor such as a protease inhibitor can be mentioned as a stabilizer. As such an inhibitor, a known enzyme inhibitor can be appropriately used.
  • protease inhibitors include 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonyl fluoride and aprotinin.
  • a protinin Bestin
  • Bestin Bestin
  • Calpain inhibitor I Calpain inhibitor II
  • Chymo stain 3, 4-Dichloroisocoumain
  • E-64 EDTA
  • EGTA Lactacystin
  • Leupeptin MG-1 1 5, MG-1 32
  • Pepstain A Phenylmethylsulfonylfluoride
  • Proteasome inhibitor I One or more of p-toluenesulfonyl mono-L-lysine chloromethyl ketone, p_toluenesulfonyl_L-phenylalanine chloromethyl ketone, or tyrosine inhibitor.
  • protease inhibitors are commercially available, and the inhibitory concentrations of these protease inhibitors are also known.
  • a preferred embodiment of the gel formed by the gel-forming composition of the present invention is that it maintains in vivo for a long period of time and has a sustained release property to the drug. Therefore, the gel-forming composition of the present invention preferably contains 2 to 100 times, more preferably 2 to 50 times the dose of the protease inhibitor described above. Is included.
  • the specific amount of protease inhibitor varies depending on the type of protease inhibitor used, but it is preferable to include an amount that effectively functions as a protease inhibitor (effective amount).
  • 1 mL of gel-forming composition It may include 0.1 g to 0.5 mg, or 1 g to 0.1 mg, or 10 g to 0.1 mg.
  • the amount of stabilizer added By controlling the amount of stabilizer added, the degradability of the gel can be controlled, and the drug release can be adjusted accordingly. That is, the present invention can also provide a method for controlling the drug release by controlling the amount of stabilizer added to the gel composition.
  • Preferred embodiments of the gel-forming composition of the present invention include, as the drug, bone, cartilage formation promoting agent (including chondrogenesis promoting factor), joint disease therapeutic agent, bone / cartilage disease prevention / treatment agent, bone regeneration agent, The gel-forming composition as described above, comprising a bone resorption inhibitor, an angiogenesis promoter, or an anticancer agent.
  • Preferred gel-forming composition of the present invention An embodiment is the gel-forming composition as described above, wherein the drug comprises a thienoindazole derivative represented by the following formula (IV).
  • the thienoindazole derivative represented by the formula (IV) can be produced, for example, according to the method described in JP 2002-356419 A.
  • the drug is desirably contained in the gel-forming composition of the present invention in an effective amount for obtaining a predetermined medicinal effect.
  • R IV represents a carboxamide group (_CONH 2 ).
  • bone / cartilage formation promoting agent known agents can be appropriately used as long as they can promote the formation of bone or cartilage.
  • Osteogenesis-promoting factor is generally called BMP (Bone Morphogenetic Protein), and this BMP acts on undifferentiated mesenchymal cells from the outside of the cell and differentiates its inherited traits into chondrocytes and osteoblasts. It is a substance that induces cartilage and bone.
  • BMP Bone Morphogenetic Protein
  • Examples include BMP 1 to 13.
  • BMP can be obtained by genetic isolation or purification from Dunn osteosarcoma and purification (Ta kaoka, K. Biomedical Research, 2 (5) Any of 466-47 1 (1991)) can be obtained by a known production method.
  • P38MAP kinase inhibitors thiazole compounds described in WO00Z648 94, etc.
  • matrix meta-oral protease inhibitors MMP I
  • prednisolone hydrocortisone
  • methylprednisolone dexamethamethasone
  • betamethasone betamethasone
  • Anti-inflammatory steroids and nonsteroidal anti-inflammatory analgesics such as indomethacin, diclofenac, loxoprofen, ibuprofen, piroxicam, sulindac.
  • prostaglandin A 1 derivative As an agent for the prevention and treatment of bone-cartilage disease, for example, prostaglandin A 1 derivative, vitamin D derivative, vitamin K2 derivative, eicosapentaenoic acid derivative, benzylphosphonic acid, bisphosphonic acid derivative, sex hormone derivative, phenol monosulfophthalate
  • non-peptide osteogenesis promoting substances such as rhein derivatives, benzothiopyran or benzochepine derivatives, thienoindazole derivatives, menatetrenone derivatives, helioxanthin derivatives, poorly soluble peptide osteogenesis promoting substances
  • a mixture of seeds or more can be mentioned. Any of these can be obtained by known methods.
  • Examples of the preventive agent for bone and cartilage disease include either or both of an agent for preventing the occurrence of bone and soft bone disease and an agent for preventing the occurrence of bone / cartilage disease.
  • Bone and cartilage diseases mean either or both of bone-related diseases and cartilage-related diseases and are also referred to herein as bone and cartilage-related diseases.
  • Bone and cartilage diseases osteoarthritis of the hip, bone defect / deformation due to trauma, osteochondrosplasia (osteochondrodysplas ia), dysostosis, achondroplasia, cartilage hypoplasia Disease (hypochondroplasia), chondroectodermal dysplasia 3 ⁇ 4E (chondroectodermal dys plasia), (spondy I oep i physea I dysplasia congen i ta)
  • the drug release control carrier of the present invention and the pharmaceutical composition containing the carrier are osteoarthritis, bone or soft bone defect or deformation due to trauma. It can be preferably used for the treatment of.
  • osteoarthritis of the present invention in which the present invention is used include primary osteoarthritis and secondary osteoarthritis of unknown cause.
  • the causes of secondary osteoarthritis include acetabular dysplasia, (congenital) hip dislocation, Perthes disease, trauma (femoral neck fracture, hip dislocation, etc.), inflammation, and infection.
  • Bone regenerative agents include calmodulin, actinomycin D, cyclosporin A, darcosamine sulfate, darcosamine hydrochloride, bone marrow extract, calcium phosphate, lactate Z glycolate ⁇ _ force prolactone copolymer, platelet-rich plasma, or human ⁇
  • calmodulin actinomycin D
  • cyclosporin A darcosamine sulfate
  • darcosamine hydrochloride include calcium phosphate, lactate Z glycolate ⁇ _ force prolactone copolymer, platelet-rich plasma, or human ⁇
  • One or a mixture of two or more bone marrow mesenchymal cells can be obtained by known methods.
  • Bone resorption inhibitors include one or a mixture of two or more of estrogen, calcinine, and bisphosphones. All of these can be obtained by publicly known methods.
  • HG F Hepatocyte growth factor
  • angiopoietin including angiopoietin 1-1 and angiopoietin 1-2
  • PDG F platelet-derived growth factor
  • IGF insulin-like growth factor
  • Semb fetal smooth muscle myosin heavy chain
  • fibroblast growth factor is preferred (Hocke I, M. eta I., Arc h. Surg., 128, 423, 1 993).
  • the fibroblast growth factor is preferably basic fibroblast growth factor (bFG F), and more specifically, trough elmin (genetical recombination).
  • one of the preferred embodiments of the gel-forming composition of the present invention comprises, as the drug, ⁇ ⁇ ramine, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable solvate or a prodrug thereof.
  • the gel-forming composition as described above.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the salt of trafelmin, and the specific salts are the same as those described above.
  • “The pharmaceutically acceptable solvate” means a solvate of traflumin, and the specific solvate is the same as the solvate described above.
  • “Prodrug” means a prodrug of trough ermin, an agent that, after administration, replaces trafermin, its ionized ion or its pharmaceutically acceptable salt in vivo. .
  • Specific examples include those having a protecting group such as an amino group and having the same function as trough aermin after the protecting group is removed in vivo.
  • Anticancer drugs are drugs for treating or preventing cancer.
  • Known anticancer agents can be used as appropriate as anticancer agents.
  • anti-cancer streptococcal preparations such as OK-432 (trade name Pisibanil), anti-cancer polysaccharides such as krestin, lentinan, lentinan, schizophyllan, and sonifilan, mitomycin C (trade name Mitomycin, etc.) Brand name Cosmegen), Breomycin hydrochloride (Brand name), Bleomycin sulfate (Brand name S), Daunorubicin hydrochloride (Brand name daunomycin), Doxorubicin hydrochloride (Brand name Adriacin), Neocartinostatin (Brand name Neocartinostatin) ), Anticancer antibiotics such as aclarubicin hydrochloride (trade name Acracinone), or ebubirubicin hydrochloride (trade name Falmorubicin), mitotic cle
  • Examples include platinum complexes such as cyclotriphosphazene-platinum complex and cisbratin-platinum complex.
  • a preferred embodiment of the gel forming composition of the present invention is a gel forming composition containing a gene as the drug.
  • This gene is a gene that is effective in the treatment or prevention of specific diseases. Specific examples include the force luponin gene disclosed in Japanese Patent 37 1 3290.
  • the gene should be contained in the gel-forming composition in an amount effective for gene therapy.
  • the gene may be included as it is (naked), in the form of a micelle, or in the form of a recombinant vector transformed into a known vector such as a viral vector.
  • the drug may be an antibody of a known gene.
  • a specific gene may be produced by a known method in the field of biotechnology.
  • a preferred embodiment of the gel-forming composition of the present invention is a gel-forming composition containing a release controlling agent that controls the release of a drug after gel formation.
  • a release control agent is a solution prepared by dropping a chisan aqueous solution into a metal ion-containing aqueous solution (Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 5-1 45 8 7 3).
  • increasing the amount of pharmaceutically acceptable carrier can function as a controlled release agent.
  • the receptor or a partial peptide of the receptor may be included, for example, as a release controlling agent. If the peptide has the property of staying in the gel, the release of the ligand can be suppressed and a favorable release (sustained release) can be obtained.
  • a preferred embodiment of the gel-forming composition of the present invention is a gel-forming composition containing a ligand as the drug or separately from the drug. That is, since a ligand is known to function as a blocker, an agonist, an antagonist, or the like, a gel-forming composition containing an effective amount of a known ligand as a drug can prevent or treat a disease involving such a ligand. It can be used effectively. That is, the present invention can also provide a gel-forming composition containing a ligand related to a specific disease, and a method for treating a specific disease using such a gel-forming composition.
  • ligands have the ability to bind to receptors, etc.
  • a ligand high affinity for gel
  • the release of the drug can be suppressed and a preferable release property can be obtained.
  • known components such as a pharmaceutically acceptable carrier may be appropriately added to the gel-forming composition.
  • a pharmaceutically acceptable carrier in order to control the release time of the drug of the present invention, the drug itself or a part of the drug is contained in a known pharmaceutically acceptable carrier, or the drug surface is coated. Also good. Specific examples of the coating include polymers of oxacin, an organic acid having a reactive vinyl group, and Z or a salt thereof described in JP-A No. 2000-087953.
  • [Drug release control carrier] As described above, for example, when a bone defect disease or a bone deformity disease is treated using the gel-forming composition of the present invention, it is desirable that the release amount of the drug is constant over a long period of time. On the other hand, for example, even when a drug is administered together with a gel-forming composition to treat bone loss or bone deformity in load joints (weight-bearing joints) such as the hip joint, knee joint, ankle or spine, it is formed. Pressure is applied to the gel. Therefore, when a normal gel-forming composition is used, the drug release is enhanced, the drug is released in a large amount at an early stage, and the sustainability is poor.
  • load joints weight-bearing joints
  • the drug release controlling carrier of the present invention and the pharmaceutical composition containing the carrier are used for the treatment of bone and cartilage diseases in the hip joint, knee joint, ankle joint or spine.
  • the drug release controlling carrier of the present invention and the pharmaceutical composition containing the carrier are used particularly for treatment of bone and cartilage diseases in the knee joint (treatment of osteoarthritis of the hip).
  • Bone and cartilage diseases include osteoarthritis of the hips or bone or cartilage defects or deformation due to trauma.
  • a chain molecule is included in a cyclic molecule in a comb-like manner, and a bulky group is bonded to the end of the chain molecule as a sealing group (stopper, end group).
  • the cyclic molecule cannot be detached.
  • a molecule capable of detaching a cyclic molecule from a chain molecule, such as when the blocking group is insufficient in bulk is called a pseudo-rotaxane.
  • the chain molecule that forms the axis A pseudo-rotaxane having a plurality of cyclic molecules is called a pseudo-poly oral taxane. Examples and production examples of pseudorotaxane and pseudopolyrotaxane are disclosed in, for example, Japanese Patent No. 3704194. In the present invention, pseudopolyrotaxane is preferable because it is used as a carrier for a drug.
  • cyclodextrin include Hiichi cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, r-cyclodextrin, dimethylcyclodextrin, and daricosylcyclodextrin.
  • the number of rings in the crown ether molecule is not particularly limited, but is preferably 22-30, more preferably 24-28.
  • the ring of the crown ether molecule may contain one or more nitrogen atoms, sulfur atoms, phosphorus atoms, etc., which are not only carbon and oxygen atoms.
  • crown ethers examples include dibenzo 1-24-crown 1-8, 24-crown-8, benzo-2 4-crown-8, bis (binaphthyl) -28-crown-8, bis (biphenyl) -28-crown- 8, dicyclohexyl-24-crown-8, benzo / binaphthyl-24-crown-8, 1—aza 1 2—crown 1, 4—1—aza 1 5 —crown 1, 5, 1— The _ 1 8—Crown 1 6, 4, 1 0—Dither 1 2 —Crown 1 4, 4, 1 0—Dither 1 5—Crown 1 5, 4, and 1 3—Diaza _ 1 8—Crown 1 6 and so on, among them dibenzo 1
  • benzo 1 1 2 As derivatives of benzocrown, benzo 1 1 2—crown 1 4, benzo 1 1
  • a force-like allene derivative is a general term for compounds having a cyclic structure in which a phenol derivative is bonded with an alkylene group or an oxyalkylene group, and the phenolic hydroxyl group in the molecule is substituted with a substituent. It doesn't matter.
  • chain molecule constituting a poly (or polytaxane) or a pseudopolyrotaxane
  • Polyalkylene glycol includes polyethylene glycol, and poly One example is propylene dallycol.
  • Examples of “polyalkylene glycol copolymers” include copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol.
  • the chain molecule is not limited to a linear polymer, and may have a branched chain. For example, the chain molecule may be branched into three or more. Moreover, it may be optionally substituted with a substituent.
  • the molecular weight of the chain molecule is not limited, but the preferred number average molecular weight is 4 0 00 to 5 0 0, 0 0 0, more preferably 2, 0 0 0 to 2 0 0, 0 0 0 is there.
  • the ratio of the cyclic molecule to the chain molecule may be appropriately selected according to the characteristics of the polypolytaxane obtained.
  • the molar ratio is 10: 0 to 1: 1 100. can give.
  • the ratio of the chain molecule included in the cyclic molecule to the chain molecule not included in the ring molecule may be appropriately selected according to the characteristics of the polypolytaxane obtained. 1 0 0: 1 to 1: 1 0 0.
  • a pseudopolyrotaxane containing cyclodextrin and polyethylene glycol, polypropylene glycol, or a copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol is preferable as the drug release controlling carrier.
  • the drug release control carrier is preferably used for the treatment of bone / cartilage diseases such as osteodegenesis.
  • the drug release control carrier of the present invention is continuously used. Since the drug release may be suppressed under pressure, it is suitable for the treatment of hip, knee, ankle or spine (especially knee) diseases. That is, the drug release control carrier of the present invention can also provide a pressure-sensitive drug release carrier, particularly a drug release carrier that can suppress the release of the drug under a pressurized condition and can maintain a good release of the drug. it can.
  • the drug release-controlling carrier has a compatibility for exerting a preferable release ability in relation to the drug.
  • a pseudodextrin containing polyethylene glycol, polypropylene glycol, or a copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol for example, a pseudodextrin containing polyethylene glycol, polypropylene glycol, or a copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol.
  • a drug release control carrier containing poly (oral taxane) has a general formula (IV
  • Thienoindazole derivatives prostaglandin A 1 derivatives, vitamin D derivatives, vitamin K 2 derivatives, eicosapentaenoic acid, benzyl sulfonic acid, bisphosphonic acid derivatives, sex hormone derivatives, phenol sulfophthalein derivatives, benzothiopyran or benzochepine Derivatives, menatetrenone derivatives, helioxanthin derivatives, dihydrobennes [c] thiophene compounds, or tricyclic thiophene compounds, Indian hedgehog (Indianhedgehog, Ihh) or agonists of its signal pathway, PTH It exhibits particularly effective release ability when it contains rP (PTH-re Iated peptide) or its signal pathway agonist, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.
  • rP PTH-re Iated peptide
  • Indian hedgehog is a secreted protein belonging to the hedgehog family. Secreted I hh binds to the cell surface receptor, Patched. P atched suppresses Smo othened in the absence of I hh, but when I hh binds, the suppression is removed and a signal flows. Smo othen ed activates the GI i family of transcription factors, and GI i activates transcription of the target gene.
  • PTH r P is a parathyroid hormone-related peptide and a secreted protein. Secreted PTH r P binds to the cell surface receptor PTHZP THRP receptor. The bound receptor activates intracellular G proteins, Gs and Gq.
  • Gs activates adenylate cycle, produces cA MP, activates kinases such as protein kinase A, and activates target genes. Gq activates PLC and leads to the activation of target genes.
  • the amount of drug release control carrier may be set appropriately according to the target disease or application.
  • the gelling composition of the present invention may not be contained at all, and may be contained in an amount of 0.1 wt% to 80 wt%, and may be 1 wt% to 50 wt%.
  • the amount of drug used may be appropriately adjusted according to symptoms, age, sex, administration method, and the like.
  • the lower limit of the drug is 0.05 mgZk g body weight (preferably 0.05 mgZk g body weight) and the upper limit is 500 mgZk g body weight ( Preferably, 5 OmgZ kg body weight) should be administered.
  • the number of administration may be, for example, once to several times per day depending on the symptom and the like, but the gel obtained by the gel-forming composition of the present invention has a preferable sustained release property. It may be administered only once or once every 1-3 months.
  • Trafermin an example of a drug, is commercially available as Fiblast (registered trademark). According to the accompanying text, 100 g of lytotrafamine dissolved in 1 mL of the solution is administered once a day (30 g in terms of trafelmin).
  • the forming composition of the present invention contains trafelmin as a drug and is used as a wound dressing, it may be sprayed onto a wound or ulcer, for example, using the administration device of the present invention having a spray port.
  • the gel-forming composition of the present invention may be used so that the dosage is similar to the above.
  • the gel composition of the present invention preferably has a sustained release property, for example, a gel composition containing 0.5 g to 5 g of trafermin is administered once (or once a month). You just have to do it.
  • strength of the resulting gel with a gel-forming composition of the present invention is particularly limited, such bur, as demonstrated by the Examples below, 0. 3NZcm 2 ⁇ 3NZc m 2 and the like, It is preferably 1 NZcm 2 to 2 NZcm 2 , more preferably 1.2 NZcm 2 to 2 NZcm 2 .
  • the gel-forming composition of the present invention when administered on-site to a bone defect or the like, it is desirable that the gel has an appropriate strength. And since it has desired intensity
  • Gel strength means the value indicated by the load (NZ cm 2 ) when the approach rod (diameter 2 mm) is advanced to 98% of the gel sample height.
  • the gel obtained from the gel-forming composition of the present invention has particularly useful properties for the treatment of deficient bones. Therefore, the gel-forming composition of the present invention can be effectively used as a medical composition such as a composition for treating osteoarthritis that is used to treat osteoarthritis.
  • the two composition components may be mixed immediately before administration, and the mixed solution applied to the administration site. The two compositions may also be administered directly onsite.
  • the gel-forming composition of the present invention can be effectively used as a wound dressing composition by directly administering to a tumor or an affected area.
  • the present invention can further provide the use of a predetermined agent for producing a gel-forming composition comprising the first composition and the second composition.
  • FIG. 1 is a schematic view of the administration device of the present invention.
  • the administration device of the present invention is basically an administration device (1) containing the above-mentioned gel-forming composition, which comprises the first composition and the second composition.
  • Two storage chambers (2, 3) for spatially separating and storing objects, and the first composition or the second composition connected to the two storage chambers (2, 3).
  • a discharge part (6) for releasing the first composition and the second composition.
  • reference numeral 7 is a syringe for extruding the composition from the storage chamber to the moving part by applying pressure to the composition.
  • the gelation starts as soon as the two compositions are mixed, or if some time has passed after the two compositions are mixed, the gel progresses.
  • the mixed composition that has become a gel in the mixing part (5) is administered from the discharge part (6) to the affected part such as a bone defect.
  • advanced techniques are required to control the gelation state favorable for administration. Therefore, as described above, when using an administration device with a mixing section (5), the gel-forming composition that begins to gel immediately after mixing the two compositions, and after mixing the two compositions 1 It is preferable to use a gelled composition that begins to gel in about a minute and then cures.
  • each element of the administration device of the present invention will be described.
  • the two storage chambers (2, 3) are for storing the first composition and the second composition and separating them spatially.
  • the storage chamber is not particularly limited as long as it has a volume capable of storing the first composition and the second composition.
  • the capacity of each containment chamber is 0.5 ml to 10 ml.
  • the moving section (4) is a section for moving the first composition or the second composition connected to the two storage chambers to the mixing section, and the storage chamber and the mixing section are directly connected to each other. It may be a thing.
  • the mixing part (5) is the part where the first composition and the second composition that have moved through the moving part are mixed. If the volume of this mixing part (5) is large, there are many two compositions. Because they are mixed well, gelation may progress in the mixing section. Therefore, the volume of the mixing section is preferably 0.1 mL to 1 OmL, more preferably 0.5 mL to 1 mL.
  • the discharge part (6) is a part for discharging the first composition and the second composition mixed in the mixing part.
  • the tube connecting the mixing section (5) and discharge section (6) may become gelled in the mixing section and the viscosity of the liquid may increase.
  • syringe pressurizing section (7)
  • a known syringe used in a general syringe can be used as appropriate.
  • Another preferable aspect of the administration device of the present invention is that the mixing unit (5) in which the first composition and the second composition that have moved in the moving unit are mixed, and mixing in the mixing unit Instead of the release part (6) that releases the first composition and the second composition, the first composition and the second composition moved through the moving parts (4a, 4b).
  • This is a dosing device comprising a release part (6a, 6b) from which the composition of the substance is released separately.
  • the administration device includes two storage chambers (2, 3) for storing the first composition and the second composition in a spatially separated manner, and the two storage chambers.
  • the two compositions will be mixed on-site. Therefore, when the two compositions are mixed, they immediately gel.
  • the administration device according to this embodiment can be suitably used. Furthermore, since the administration device of this embodiment does not have a mixing part, it is possible to prevent a gel from being formed in the administration device.
  • the discharge part (6a, 6b) of the administration device it is preferable to use one having a spray port. If an administration device with such a spray port is used, a liquid composition can be applied in a spray form to the affected area. In other words, the two compositions released in a spray form are mixed on-site and gelation begins. And since it is applied in the form of a spray, even if the two compositions are administered separately, the two compositions are mixed appropriately at the administration site, and gelation is promoted.
  • a method for treating bone / cartilage-related diseases such as osteoarthritis using the gel-forming composition of the present invention or the administration device of the present invention can also be provided.
  • the present invention can also provide a medical kit comprising the above gel-forming composition and the above administration device.
  • a medical kit includes a drug, a compound represented by general formula (I) or (II), or one compound containing 3 to 8 repeating units represented by general formula (III).
  • the medical kit of the present invention may appropriately contain agents other than those described above.
  • the drug, the first gelling agent, the second gelling agent and the diluent may be contained in separate containers or may be mixed as appropriate. Furthermore, the medicine and diluent may be mixed and contained, or the medicine, the first gelling agent, and the second gelling agent may be contained and mixed. In addition, the medicine, the second gelling agent, and the diluent may be contained in a mixture.
  • the medical kit contains the stabilizer described above. It may be rare. The stabilizer may be contained with any of the drug, gelling agent, and diluent, or may be stored separately from these agents.
  • a first composition containing a drug, a first gelling agent, and a diluent is contained in one of the accommodation chambers (2),
  • the second composition containing the gelling agent and diluent is contained in the remaining containment chamber (3).
  • a compound containing a compound that is easily hydrolyzed such as a compound contained in a gelling agent
  • a medical kit containing a gelling agent and a diluent separately is used. It is recommended that the composition be prepared just prior to administration and mixed and administered after mixing.
  • kits of the present invention can be directly administered to an administration site such as a cartilage defect site. Furthermore, according to the kit of the present invention, since a drug can be directly administered to a target site using an arthroscope or the like without administering a drug orally and without cell transplantation, a minimally invasive treatment can be performed. . That is, the kit of the present invention functions as an excellent DDS in combination with the gel of the present invention.
  • Example 1
  • the first component (gel composition) consists of pentaerythriol with a weight average molecular weight of 10 000
  • the second component is pentaerythritol tetrapolyethylene glycol ether with a weight average molecular weight of 10 000 ⁇ succinimidyl glutarate (“4G SP EG 10 0, 000”) in a prescribed solvent and a concentration of 1 OmM And dissolved.
  • the same solvent was used for the first component and the second component. Specifically, pure water, phosphate buffer of pH 6, pH 7.4, and pH 9, phosphate buffer of PH 6, pH 7.4, and pH 9, phosphate buffer, Acid buffered saline (PBS) and physiological saline were used.
  • the phosphate buffer was adjusted to the desired pH phosphate buffer by mixing 200 mM sodium dihydrogen phosphate and 200 mM sodium hydrogen phosphate.
  • the citrate buffer was prepared by mixing 20 OmM citrate and 200 mM trisodium citrate to prepare the desired pH citrate buffer.
  • Phosphate buffered saline is mixed with 1 37 mM sodium chloride, 8.1 mM disodium hydrogen phosphate, 2.68 mM potassium chloride, 1.47 mM potassium dihydrogen phosphate, and around pH 7.4. It was adjusted by confirming that there was.
  • As the physiological saline “Otsuka Saline Injection (Japanese Pharmacopoeia)” manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. was used.
  • the first component was adjusted before the second component, and the second component was adjusted immediately before use. This is because the solution of the second component, 4GS—P EG 1 0000, is unstable in aqueous solvents.
  • a two-component gel composition was prepared in order to study the physical properties of the gel composition.
  • the first component consists of a pH 7.4 2 OmM phosphate buffer, a weight average molecular weight of 20000 pentaerythritol I ⁇ monotetrapolyethylene glycol ether propylamine (“4PA_PEG20,000,”) and a weight average.
  • Difunctional propylamine-polyethylene glycol with a molecular weight of 5000 ( ⁇ 2 -P EG 5,000 ”) was prepared by dissolving it at 1 OmM and 2 OmM, respectively.
  • the second component consists of a 2 OmM phosphate buffer with pH 7.4, pentaerythritol I ⁇ monotetrapolyethylene glycol ether with a weight average molecular weight of 20000 ⁇ succinimidyl glutarate (“4GS_PEG20,000, 000 )) And a bifunctional succinimidylglutarate with a weight average molecular weight of 5 000-polyethylene Glycol (“2GS_PEG5,000, 000”) was adjusted to 1 OmM and 2 OmM, respectively.
  • the first component was adjusted before the second component, and the second component was adjusted immediately before use. This is because the mixed solution of the second component, 4GS—P EG 20,000 and 2GS—PEG 5,000, is unstable in aqueous solvents.
  • Example 1 4PA-PEG10,000 and 4GS-PEG10,000 were dissolved in a predetermined solvent so that each concentration was 1 OmM to prepare a two-component solution.
  • As specified solvents pure water, 20 mM phosphate buffer with pH 7.4, PBS with pH 7.4, and physiological saline were used. In this way, 0.5 mL of each solution was adjusted. After preparing the two solutions, they were mixed immediately in a 50 mL tube manufactured by BD Falcon. The gel was then gelled at 37 ° C and the strength of the gel was measured.
  • each gelling agent powder is weighed and mixed, then 1. OmL of 2 OmM phosphate buffer (pH 7.4) is added and heated in an 80 ° C heating bath to dissolve the powder. I let you. After the powder was dissolved, it was gelled at 4 ° C and the gel strength was measured.
  • 2 OmM phosphate buffer pH 7.4
  • a high-strength gel can be obtained even using an aqueous solvent.
  • a gel with high strength can be obtained by using 2 OmM phosphate buffer with pH 7.4 as the diluent.
  • the gel obtained by the two-component gel composition of the present invention has high viscoelasticity and gel strength, with no gel rupture even when an approach rod (diameter 2 mm) is inserted up to a deformation rate of 100%. It turns out that it is a gel. Therefore, it can be seen that the gel obtained by the two-component gel composition of the present invention has characteristics that can withstand the load during treatment.
  • Example 1 4PA-PEG 10 0,000 and 4GS-P EG 1 0,000 were dissolved in a predetermined solvent so that each concentration was 1 OmM, and a two-component solution was prepared.
  • As specified solvents 20 mM phosphate buffer with pH 6, pH 7.4, and pH 9 and 20 mM citrate buffer with pH 6, pH 7.4, and pH 9 were used. In this way, 0.5 mL of each solution was adjusted. After preparing the two solutions, they were immediately mixed in a 5 OmL tube manufactured by BD Falcon. The gel was then gelled at 37 ° C and the strength of the gel was measured. The results are shown in Table 2.
  • Example 1 4PA-PEG 10 0,000 and 4GS-P EG 1 0,000 were dissolved in a predetermined solvent so that each concentration was 1 OmM, and a two-component solution was prepared.
  • a given solvent P H7.4 and the concentration is 2mM, 2 OmM, 100mM and 200mM
  • phosphate buffer solutions of pH 7.4 and concentrations of 2 mM, 2 OmM, 100 mM and 200 mM, respectively. In this way, 0.5 mL of each solution was adjusted. After preparing the two solutions, they were immediately mixed in a 5 OmL tube manufactured by BD Falcon. The gel was then gelled at 37 ° C and the strength of the gel was measured. The results are shown in Table 3.
  • Example 1 PA—P EG 1 0,000 and 4GS—P EG 1 0,000 were dissolved in a predetermined solvent so that each concentration was 1 OmM, and a two-component solution was prepared.
  • predetermined solvents pure water adjusted to have sodium chloride concentrations of OmM, 5 OmM, 100 mM, and 200 mM, and a 20 mM phosphate buffer solution with pH 7.4 were used. In this way, 0.5 mL of each solution was adjusted. After preparing the two solutions, they were immediately mixed in a 5 OmL tube manufactured by BD Falcon. Then gel at 37 ° C and gel The strength of the gel was measured. The results are shown in Table 4.
  • Table 4 shows that gels with high strength can be obtained over a wide range of salt concentrations.
  • a predetermined gelling agent was dissolved in a predetermined solvent to prepare a two-component solution.
  • the prescribed gelling agents are as shown in Table 5 below.
  • the concentration of each gelling agent was 10 mM, except that 2 P A_P EG 5000 was 2 OmM.
  • a 2 OmM phosphate buffer solution with pH 7.4 was used as the predetermined solvent. In this way, 0.5 mL of each solution was adjusted. After preparing the two solutions, they were immediately mixed in a 50 mL tube manufactured by BD Falcon. The gel was then gelled at 37 ° C, and the strength of the gelled gel was measured. The results are shown in Table 5.
  • the molecular weight of the gelling agent is not particularly limited, but a good gel can be obtained even if a gelling agent having a molecular weight (number average molecular weight) of 3000 to 400000 is used. It can be seen that a better gel can be obtained by using 30000 gelling agents.
  • Example 1 4PA-PEG 10 000 and 4GS-P EG 10 0, 00 are dissolved in a predetermined solvent so that the respective concentrations are 5 mM, 1 OmM and 20 mM, and a two-component solution is prepared. did. As it is given solvent, using P H7. 4 of 2 Omm phosphate buffer. In this way, prepare 0.5 mL of each solution. Arranged. After preparing the two solutions, they were immediately mixed in a 5 OmL tube manufactured by BD Falcon. The gel was then gelled at 37 ° C and the strength of the gel was measured. The results are shown in Table 6.
  • Example 1 4 PA—P EG 1 0,000 and 4GS—P EG 1 0,000 were dissolved in a predetermined solvent so that each concentration was 1 OmM, and a two-component solution was prepared. A 20 mM phosphate buffer with pH 7.4 was used as the prescribed solvent. In this way, 0.5 mL of each solution was adjusted. After adjusting the two solutions, they were immediately mixed in a 5 OmL tube manufactured by BD Falcon. After that, gelation was performed at 37 ° C, the gelled gel was added to PBS, and the change in characteristics over time was observed. The results are shown in Fig. 3.
  • Fig. 3 is a photograph replacing the drawing showing the time course of the gel in PBS.
  • Figure 3 (A) shows the gel after 1 week
  • Figure 3 (B) shows the gel after 14 weeks
  • Figure 3 (C) shows the gel after 28 weeks. From FIG. 3, the gel obtained by the gel-forming composition of the present invention is It can be seen that the shape can be maintained over a long period of time.
  • the gel fracture deformation ratio immediately after gel preparation was about 140%, indicating high viscoelasticity. Even after the gel was administered to PBS, the gel fracture deformation ratio was maintained at approximately 110/0 or higher, and after one month, the gel fracture deformation ratio was approximately 120%, maintaining a high viscoelasticity. In addition, the gel maintained a stable shape without dissolving after 2 months. From the above, the gel in the present invention maintains high gel viscoelasticity for a long period of time in vivo, and also maintains its shape. Therefore, the gel of the present invention can be said to be a good gel that can withstand long-term treatment such as cartilage treatment.
  • Example 1 PA—P EG 1 0,000 and 4 GS—P EG 1 0,000 were dissolved in a predetermined solvent so as to have a concentration of 1 OmM to prepare a two-component solution.
  • a 20 mM phosphate buffer solution with pH 7.4 was used as the specified solvent.
  • TM was added to the first component so that the concentration of TM contained in the gel mixture was 1 M or 10 M.
  • a control without TM was prepared as a control. In this way, 0.5 mL of each solution was adjusted.
  • FIG. 4 is a photograph of leudin blue stained in place of the drawing for verifying the sustained release property of the chondrogenesis promoting factor TM in the gel of the present invention.
  • Fig. 4 (A) shows the evaluation of ⁇ rudin blue staining after 7 days (7 d) or 14 days (14 d) when the TM concentration was 0 or 1 M.
  • Fig. 4 (B) shows the evaluation of ⁇ rudin blue staining one week after gelation at a TM concentration of 0.1 M or 10 M
  • TM When TM is directly administered, the cells die, and when the same concentration of TM is included in the gel of the present invention, the cells do not die but differentiate into chondrocytes. This is thought to be due to the fact that the gel of the present invention has a good sustained release property, so that the drug contained in the gel is not released at a time but is gradually released at an appropriate concentration and rate. . Such characteristics are extremely effective for administration of drugs such as cartilage treatment.
  • the two components were prepared in the same manner as in Example 10. The two components were mixed and then administered to C3H10T1 / 2 (mouse embryonic mesenchymal undifferentiated) cell culture medium. Then, at intervals of 4 cm, the obtained gel was transferred to another cell culture medium and verified whether sustained release of TM was sustained. Differentiation into soft cells was confirmed in both the gel containing 1 M TM and the gel containing 10 M TM. However, after 2 weeks, the amount of cartilage matrix expressed was higher in the gel containing 10 M of TM initially than in the gel containing 1 M of TM initially. In addition, the gel containing 10 M of TM initially showed good sustained release of TM even after 1 month, and differentiation from cells administered the gel into chondrocytes was confirmed. This indicates that the gel of the present invention is sustained for a long period of time with a suitable concentration and rate. Such characteristics are extremely effective for administering drugs in cartilage treatment.
  • FIG. 5 shows the two-component mixing syringe used in this example.
  • Fig. 5 is a photograph replacing the drawing of the syringe for mixing two components (the administration device of the present invention).
  • Figure 5 (A) shows the overall view
  • Figure 5 (B) shows the vicinity of the moving part (4a, 4b)
  • Figure 5 (C) shows the vicinity of the discharge part.
  • the administration device shown in this example is of the type that does not have a mixing part (5).
  • the two compositions are not mixed.
  • an administration device in which the two compositions are mixed can be easily manufactured.
  • the gel of the present invention can be easily administered to the administration site by using the kit of the present invention including a two-component mixed syringe.
  • a gel containing a drug can be administered directly to a site for drug administration such as a cartilage defect site.
  • a minimally invasive treatment can be performed. That is, the kit of the present invention functions as an excellent DDS in combination with the gel of the present invention.
  • Figure 6 shows an administration device with a spray port at the discharge section (6a, 6b).
  • Figure 6 is a photograph in place of a drawing showing an administration device with two spray ports in the discharge area.
  • Figure 6 (A) shows the overall view of the dosing device
  • Figure 6 (B) shows the vicinity of the moving part (4a, 4b)
  • Figure 6 (C) shows the vicinity of the discharge part.
  • the administration device shown in this example is of a type that does not have a mixing section (5).
  • the two compositions are not mixed in the moving part shown in Fig. 6 (B).
  • an administration device in which the two compositions are mixed can be easily manufactured.
  • FIG. 7 shows a diagram for explaining the present embodiment.
  • Figure 7 is a photograph replacing a drawing for explaining the porcine knee joint cartilage defect model.
  • Figure 7 (A) shows the defect site before the gel-forming composition is injected
  • Fig. 7 (B) shows the gel filled in the defect site
  • Fig. 7 (C) shows the gel-forming composition.
  • 5 minutes after administration the cartilage is removed from the PBS and the water is removed.
  • the cartilage site of the knee joint was collected from the pig. From this cartilage site, a diameter of about 1 cm and a depth of about 1 mm were extracted to create a cartilage with a defect site (Fig. 7 (A)).
  • This cartilage is a knee joint cartilage defect model.
  • the knee joint from the synovial fluid is present, 37 ° P at C H7. 4 of PBS assuming knee synovial fluid, put cartilage p H7. 4 in PBS at 37 ° C.
  • 4PA-PEG10,000 and 4GS-PEG10,000 were dissolved in 2 OmM phosphate buffer pH 7.4 to a concentration of 10 mM, respectively.
  • About 1 mL of each was filled into the two-component mixing syringe shown in FIG. Using a two-component syringe, the tip of the syringe was placed near the cartilage defect, and the two-component mixture was administered to the cartilage in PBS (Fig. 7 (B)).
  • the cartilage into which the gel was injected was removed from the PBS solution, and it was confirmed that the mixture of the two components had gelled (Fig. 7 (C)). Therefore, using the kit of the present invention, it was found that the liquid in which the two components were mixed was cured on-site in vivo. In addition, the gel spread over the entire defect site and the adhesion of the gel to the bone was strong. That is, using the kit of the present invention, for example, it can be said that a drug-containing gel can be administered to a knee joint cartilage defect site filled with synovial fluid. This indicates that the kit of the present invention is extremely effective and practical as a DDS.
  • FIG. 8 shows a diagram for explaining the present embodiment.
  • Fig. 8 is a photograph replacing the drawing for verifying the chondrogenesis promotion effect.
  • Figure 8 shows the defect site of rat knee joint cartilage.
  • the left knee joint of Wistar rats (200 g, male) was exposed.
  • the surface of the exposed knee joint cartilage was determined with a 1.5 mm diameter trepan to determine the size of the defect site, and a half-layer defect model with a depth of 1 mm was prepared using a dental round bar (Fig. 8).
  • 4 P AP EG 1 0,000 and 4GS—P EG 1 0,000 were dissolved in physiological saline to a concentration of 1 OmM.
  • TM was added to the first component so that the concentration of TM contained in the gel mixture was 1 M or 10 M.
  • the first component and the second component thus obtained were mixed in 0.5 mL sterilized tubes. Before the mixed solution gelled, it was added to the cartilage defect site using a sterilized spatula. After the gel containing TM was injected and the gel was solidified for about 3 minutes, the exposed part was returned to its original state. On the other hand, a half-layer cartilage defect model was prepared for the right knee joint by the same procedure, and either a control or no treatment was performed. Then, chondrogenesis was evaluated histologically after 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks, and 8 weeks. As a result, it was found that cartilage gradually formed, although not specifically shown.
  • “Pseudo-poly oral taxanes” can be transformed into Comp lex F or ma tionbet we en Poly (ethylenelycol) and Q? —Cyc I odextri n. A kira Haradaand Mikiharu Kamachi, Macro I ecu I escu I es 1 990, 23, 282 1 -2823.
  • Hy-cyclodextrin (“Hi_100" manufactured by Pearl Ace) was dissolved in 2 OmM phosphate buffer (pH 7.4) at a concentration of 149 mM. Polyethylene glycol (molecular weight 6,00 0) was dissolved in this 149m ⁇ ? -Cyclodextrin solution to a concentration of 1.5%. The obtained 149 mM Qf-cyclodextrin / 1.5% polyethylene glycol solution was stirred for 10 minutes. After stirring, it was allowed to stand at room temperature. After that, the precipitate collected by centrifugation was dried under negative pressure with a desiccator. The obtained dry matter precipitate was used as a drug release control carrier. As a phosphate buffer solution, 200 mM sodium dihydrogen phosphate was mixed with 20 OmM disodium hydrogen phosphate to adjust to the desired pH, and 10-fold concentrated. A phosphate buffer solution of a certain degree was prepared and used.
  • Methylene blue and bromophenol blue were used as a pseudo drug instead of the drug supported on the drug release control carrier.
  • These pseudo drugs have a molecular weight of 319.85 gZmo I and 669.96 gZmol, respectively, and have a benzene ring or a heterocycle in the molecule. Therefore, it is considered that the chemical properties are relatively similar to drugs such as TM. Since these compounds are dyes, it is easy to observe how they are contained in the drug release control carrier and how they are released from the drug release control carrier.
  • Methylene blue as a pseudo-drug and the above-mentioned drug release control carrier were dispersed in 2 OmM phosphate buffer (pH 7.4), and the concentration of each component in the dispersion was 0.001% by weight of methylene blue, drug release.
  • the control carrier was adjusted to 20% by weight.
  • the above dispersion was shaken overnight at 25 ° C. so that the pseudo drug was supported on the drug release control carrier.
  • the resulting dispersion of the drug release controlling carrier containing methylene blue was used as a gelling agent solvent No. 1.
  • a dispersion of a drug release control carrier was obtained in the same manner as above except that the amount of promoenol blue was adjusted to 0.0025% instead of methylene blue.
  • the obtained dispersion of the drug release controlling carrier containing promofenol blue was used as a gelling agent solvent No. 2.
  • ⁇ Tetrapolyethylene glycol ether ⁇ Propylamine (“4PA_PEG 10, 000”) (Molecular weight 10, 000) is the first component, and the above gelling agent solvent No. 1 and the gelling agent solvent Each was dissolved in No. 2 at a concentration of 1 OmM.
  • Pentaerythritol tetrapolyethylene glycol ether ⁇ Succinimidyl glutarate (“4GS_PEG 10, 000”) molecular weight 10, 000
  • This second component 4GS—P EG 10, 000
  • 4GS—P EG 10, 000 is used to hydrolyze the active ester. It is desirable to use it immediately after preparation because it is unstable in aqueous solvents due to its high reactivity with respect to. Therefore, as a method of adjusting the two-component components, it is desirable to prepare the first component first and the second component immediately before use. Medical kits are preferred because they can be used effectively.
  • the gel prepared above was placed in the center of a 022 mm x 18.7 mm polystyrene container, and 3 mL of 2 OmM phosphate buffer (pH 7.4) was added.
  • 3 mL of 2 OmM phosphate buffer pH 7.4
  • a total physical property measurement device (“Rheometer” manufactured by Sun Science Co., Ltd.) on a gel soaked in 20 mM phosphate buffer (P H7.4), constant speed at a constant rate until the gel deformation rate reaches 20%.
  • Pressureurization conditions were: pressure table speed I mmZmin, and number of pressurizations
  • a calibration curve was prepared by measuring the absorbance of light with a wavelength of 615 nm.
  • the absorbance of light with a wavelength of 595 ⁇ m was measured and a calibration curve was prepared. The concentration was converted based on the calibration curve, and the concentration of the released pseudo drug was determined.
  • FIG. 9 is a graph showing the effect of pressurization on the release ability of the drug release controlling carrier of the present invention when the gelling agent solvent No. 1 is used.
  • the horizontal axis shows time ( ⁇ ), and the vertical axis shows the% concentration of methylene blue released.
  • the black circles use the gelling agent solvent No. 1, and the white circles are controls.
  • the control was prepared in the same manner as the gelling agent solvent No. 1 except that the drug release control carrier was not included.
  • FIG. 10 shows the results when gelling solvent No. 1 was used and when no pressurization was applied. It is a figure which shows the discharge amount of a pseudo medicine.
  • the black circles connected by solid lines are the same as the black circles in Fig. 9.
  • the black circles connected by dotted lines are graphs showing the case where the drug release control carrier is provided but no pressure is applied.
  • the drug release controlling carrier of the present invention exhibits more preferable release ability in an environment in which pressure is continuously applied.
  • FIG. 11 is a diagram showing the effect of pressurization on the release ability of the drug release controlling carrier of the present invention when the gelling agent solvent No. 2 is used. Comparing Fig. 9 and Fig. 11, it can be said that the use of the gelling agent solvent No. 1 maintained more favorable release than the case of using the gelling agent solvent No. 2.
  • the drug release control carrier used in the examples is a drug similar to methylene blue (for example, a complexation having a molecular weight of 200 gZmo I or more and 500 gZmo I or less). It is particularly preferably used as a carrier of the compound).
  • Fig. 12 is a diagram showing the amount of pseudo drug released when the gelling agent solvent No. 2 is used and when pressure is applied and when pressure is not applied. It can be seen that even when the gelling agent solvent No. 2 is used, the amount of pseudo drug released becomes constant when pressure is applied, and it has good drug release properties.
  • the gel-forming composition of the present invention is useful as a therapeutic composition for osteoarthritis and the like, and thus can be used in fields such as the pharmaceutical industry.
  • the administration device of the present invention is useful as a treatment device for osteoarthritis and the like, it can be effectively used in the fields of the pharmaceutical industry and the device manufacturing industry.
  • the drug release controlling carrier of the present invention has an appropriate drug release property, it can be suitably used in the pharmaceutical industry.

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Description

明 細 書
医療用ゲル形成組成物， その組成物の投与デバイス及び薬剤放出制 御担体
技術分野
[0001 ] 本発明は， 2液型のゲル形成組成物などに関する。 より詳しく説明すると ， 本発明は， 主に変形性関節症などの骨，軟骨関連疾患などを治療するため に用いられるゲル形成組成物， 及びそのようなゲル形成組成物を投与するた めの投与デバイス及び医療用キッ卜などに関する。
背景技術
[0002] 骨疾患には， 主に， 骨折， 骨変形，変形脊椎症， 骨肉腫， 骨髄腫， 骨形成 不全， 側弯症等の非代謝性骨疾患， および骨粗鬆症， 骨軟化症， くる病， 線 維性骨炎， 腎性骨異栄養症， 骨ベーチェット病等の代謝性骨疾患がある。 例 えば， 代謝性骨疾患の一つである骨粗鬆症は， 低骨量及び骨組織の微細構造 の変化によって生じる骨脆弱性および易骨折症の増加を特徴とする全身性の 疾患であり， その主な臨床症状は， 後彎， 腰背骨ならびに椎体， 大腿骨頸部 ， 橈骨下端， 肋骨， 上腕骨上端などの骨折である。 骨組織では， 常に骨形成 と骨吸収による骨破壊とがバランスを保ちながら繰り返されている。 骨形成 では前駆骨芽細胞を含めた骨芽細胞が， 骨吸収では破骨細胞が中心的な役割 を担っており， その骨形成と骨吸収による骨破壊とのバランスが崩れると骨 が量的に減少する。 そこで， 減少した骨量を快復したいという要請がある。
[0003] また， 関節疾患は関節軟骨の変性を主病変とする疾患 （例えば， 慢性関節 リウマチまたは変形性関節症等） である。 軟骨はコラーゲンとプロテオダリ カンによって構成される組織である。 そして， 軟骨は， 様々な原因により， 軟骨組織からプロテオダリカン遊離が促進され， かつ組織におけるプロテオ ダリカンの合成能が低下する。 これと同時にコラゲナーゼ _ 3などのマトリ ックスメタ口プロテアーゼの遊離■活性化が亢進し， 軟骨組織のコラーゲン が分解される。 これらの一連の反応によって軟骨組織の硬化および破壊が進 む。 次いで， 病変の進行により滑膜の増性， 軟骨下骨の破壊， 関節辺縁部の 軟骨肥大あるいは骨新生などがおこり， 関節の変形を経て， 重篤な場合には 機能不全に至る。 関節疾患は膝関節に最も高頻度にみられるが， 肘， 股， 足 ， 指関節にもみられる。 関節疾患のなかでも最も患者数の多い疾患は変形性 関節症である。 変形性関節症の原因の一つとして加齢が考えられているため ， これからの高齢化社会においては患者の増加が予想される。
[0004] 変形性関節症は， 軟骨欠損が主な原因とされる。 そして， 6 5歳以上のヒ 卜の 7 O o/o以上は， 関節に変形性の変化が見られる。 変形性関節症の治療法 として， 鎮痛消炎剤やヒアルロン酸製剤が用いられている。 しかしながら， これらは軟骨変性■軟骨下骨硬化および破壊に伴う痛みを取ることを主目的 とするので， 十分な治療効果をあげることはできない。 従って， 軟骨形成促 進， 軟骨破壊抑制および前駆軟骨細胞を含めた軟骨細胞の分化誘導促進をは かることは， 軟骨疾患の治療 （又は予防） に有効と考えられる。 骨または関 節疾患 （例， 軟骨疾患） の臨床においては， その予防■治療に優れた効果を 発揮する医薬組成物などが望まれている。
[0005] また， 事故などで骨又は軟骨組織の一部を欠損した場合に， 欠損した骨 - 軟骨を快復したいという要望がある。 そこで， そのような欠損した骨組織を 快復するための治療に優れた効果を発揮する医薬組成物などが望まれている 。 このような要請の中様々な骨■軟骨関連疾患の治療用の医薬が開発されて いる。 しかしながら， 骨の欠損部などにおいて長期にわたり適切な濃度で放 出し続けるような医薬組成物は見出されていない。
[0006] これら骨，軟骨関連疾患の治療として， 自己組織を培養した後に， 生体内 に戻すいわゆる再生医療による処方が考えられる。 しかしながら， 再生医療 は， 細胞移植を伴うので患者への負担も重い。 また， 再生医療では， 細胞を 培養する際に， 汚染する危険性があるという問題がある。 したがって， 変形 性関節症などの骨■軟骨関連疾患を治療するために， 軟骨形成誘導などを効 果的に行うことができる医療用組成物， 投与デバイス及び医療用キッ卜の開 発が望まれた。 [0007] そのような背景の中， チエノインダゾール誘導体が， 軟骨形成誘導効果を 有することが知見出された （特開 2 0 0 2— 3 5 6 4 1 9号公報 （特許文献
1 ) 参照） 。
[0008] また， けがで皮膚又は生体組織の一部を欠損等した場合に， そのような創 傷部を覆う創傷被覆剤， 及び欠損した生体組織の回復するための創傷被覆剤 が望まれる。 また， 潰瘍などの治療のために， 潰瘍を覆って， 所定の薬剤を 長期間にわたって適切な濃度で投与できる創傷被覆剤が望まれる。
特許文献 1 ：特開 2 0 0 2 _ 3 5 6 4 1 9号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は， 軟骨形成促進剤などを効果的に投与できるゲル形成組成物， そ のようなゲル形成組成物を具備する医療用組成物， 投与デバイス， 及び医療 用キッ卜を提供することを目的とする。
[0010] 本発明は， 細胞移植を伴わずに骨又は軟骨組織の発生を促進でき， 低侵襲 である投与デバィス及び医療用キッ卜及びゲル形成組成物を提供することを 目的とする。
[001 1 ] 本発明は， けがで皮膚又は生体組織の一部を欠損等した場合などに， その ような創傷部を覆う創傷被覆剤， 及び欠損した生体組織の回復するための創 傷被覆剤などとして用いられる医療用組成物， 投与デバイス， 及び医療用キ ッ卜を提供することを目的とする。
[0012] 本発明は， 薬剤の放出性を制御できる薬剤放出制御担体を提供することを 目的とする。 特に， 本発明は， 圧力を加えることで薬剤の放出性を制御でき る圧力感受性の薬剤放出制御担体を提供することを目的とする。 さらに本発 明は， 連続的に反復圧力を加えることで， 薬剤の放出量を抑え， 適正な薬剤 濃度を維持することができる薬剤放出制御担体を提供することを目的とする 。 本発明は， 特にひざ関節など継続的に圧力がかかる状況の下でも薬剤の好 ましい放出性を発揮できる薬剤放出制御担体及びそのような担体を具備する 医薬組成物， 投与デバイス， 及び医療用キットなどを提供することを目的と する。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明は， 上記の課題を解決するためのものであり， 基本的には， 骨 -軟 骨形成促進剤などの薬剤を含有した 2液型のゲル形成組成物を用いるもので ある。 そして， 患部などに薬剤を投与する際に， 2成分 （2つの組成物） を 混合して， そのまま患部など投与できるので， 容易かつ簡便に目的部位に薬 剤などを投与できるという知見に基づくものである。
[0014] 本発明は， また， 所定のゲル化剤を組み合わせて用いることにより， 適切 な薬剤放出速度， 生体親和性， 弾力性， 形状安定性などの特性を有するゲル を得ることができるという知見に基づくものである。 本発明は， さらにその ようなゲル化剤は， 2成分を混合するとゲル化が始まるので， 薬剤を投与す る直前に混合するようにすれば良いという知見に基づくものである。 本発明 は， 更に， 2つの組成物を別々に収容できる 2液型のシリンジを有する医用 機器を用いれば， 上記のゲル形成組成物を用いて軟骨形成促進剤などを効果 的にオンサイ卜で投与できるという知見に基づくものである。
[0015] 本発明の好ましい態様は， ポリロタキサン又は擬ポリロタキサン類を用い ることで， 圧力が間欠的継続的にかかる状況の下でも， 薬剤の好ましい放出 性を発揮できる薬剤放出制御担体を得ることができるという実施例による知 見に基づくものである。
[0016] 本発明の第 1の側面は， 混合されることによりゲル状態となる第 1の組成 物及び第 2の組成物を具備するゲル形成組成物であって， 前記第 1の組成物 は， 薬剤， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) で示される化合物か， 一般式 （ I I I ) で示される繰返し単位を 3〜 8個含む化合物を 1種又は 2種以上含有する 第 1のゲル化剤， 及び第 1の希釈剤を具備し， 前記第 2の組成物は， 一般式 ( I ) 又は （ I I ) で示される化合物か， 一般式 （ I I I ) で示される繰返 し単位を 3〜 8個含む化合物を 1種又は 2種以上含有する第 2のゲル化剤， 及び第 2の希釈剤を具備する， ゲル形成組成物に関する。
[0017] Χτ- (OCH2CH2) n-X2 ( I ) (式 （ I ) 中， X 及び X2は同一又は異なり， _R1 COON HS (R1は， —C7アルキレン基を示す。 ） ， 一 COR1 COON HS， -NOCOR1 -R2 (R2は， マレイミド基を示す。 ） ， _R1 N H2， _R1 S H又は一CO 2P h N02(P hは， o_， m—又は p—フエ二レン基を示す。 ）を示し， nは， 80〜 1 000の整数を示す。 ） 。
[0018] [化 1]
Figure imgf000007_0001
[0019] (式 （ I I ) 中， X ,！ 〜乂 , ,_4は， それぞれ同一又は異なり， _R1 C OON HS (R1は， _C7アルキレン基を示す。 ） ， _COR1 COON HS， -NOCOR -R2 (R2は， マレイミド基を示す。 ） ， 一 R1 N H2， _R1 S H又は _C02P h N02(P hは， o _， m—又は p—フエ二レン基 を示す。 ）を示し， η ,！ 〜门 , ,_4は， それぞれ同一又は異なり， 20〜2 50の整数を示す。 ） 。
[0020]
Figure imgf000007_0002
[0021] (式 （ I I I ) 中， Χ , Ηは， -R COON H S ( R 1は， d— C?アル キレン基を示す。 ） ， 一 COR1COONHS， 一 NOCOR1— R2 (R2は ， マレイミド基を示す。 ） ， _R1 NH2， -R S H又は _C02P h N02( P hは， o_， m—又は p—フエ二レン基を示す）を示し， n i I Iは 1 0〜1 50の整数を示す。 ） 。
[0022] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 前記第 1のゲル化剤は， 一般式 （
I ) 又は （ I I ) おいて， X ， X2， 又は X , 〜X , 4が， それぞれ同一 又は異なり， _|\10〇0 1 _ 2又は_ 11\11"12でぁる化合物を 1種又は 2 種以上含有し， 前記第 2のゲル化剤は， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) において ， X L X2， 又は X ,卜 〜乂 ,卜4が， それぞれ同一又は異なり， _COR1 C OONHS, _R1 S H又は _C02P h N02(P hは， o _， m—又は p_ フェ二レン基を示す）である化合物を 1種又は 2種以上含有する上記いずれか に記載のゲル形成組成物に関する。
[0023] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 前記第 1のゲル化剤は， 一般式 （
I ) 又は （ I I ) において， X ， X2， 又は X , 〜X , 4が， それぞれ同 一又は異なり， _1\10〇0 1 _ 2又は_ 11\11"12でぁって， 数平均分子量 が， 3 X 1 03〜4X 1 04である化合物を 1種又は 2種以上含有し，
前記第 2のゲル化剤は， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) において， X ， Χ2， 又は X ,！ 〜乂 , ,_4が， それぞれ同一又は異なり， _COR1COONHS ， _R1 S H又は _C02P h N02(P hは， o _， m—又は p—フエ二レン 基を示す。 ） であって， 数平均分子量が， 3 X 1 03〜4X 1 04である化合 物を 1種又は 2種以上含有する
上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
[0024] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 前記希釈剤として， 水， リン酸緩 衝液， クェン酸緩衝液， リン酸緩衝生理食塩水， 又は生理食塩液のいずれか 1種又は 2種以上の混合液からなる溶媒を用いる上記いずれかに記載のゲル 形成組成物に関する。
[0025] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 前記第 1の組成物， 及び前記第 2 の組成物のいずれか又は両方は， 安定化剤を含む上記いずれかに記載のゲル 形成組成物に関する。
[0026] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 前記薬剤として， 骨■軟骨形成促 進剤， 関節疾患治療剤， 骨 ·軟骨疾患予防 ·治療剤， 骨再生剤， 骨吸収抑制 物質， 血管新生促進剤又は抗癌剤を具備する上記いずれかに記載のゲル形成 組成物に関する。
[0027] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 前記薬剤として， 一般式 （ I V) で示されるチエノインダゾール誘導体， プロスタグランジン A 1誘導体， ビ タミン D誘導体， ビタミン K2誘導体， エイコサペンタエン酸， ベンジルスル ホン酸， ビスホスホン酸誘導体， 性ホルモン誘導体， フ Iノールスルフオフ タレイン誘導体， ベンゾチォピラン又はべンゾチェピン誘導体， メナテトレ ノン誘導体， ヘリォキサンチン誘導体， ジヒドロべンズ [c]チォフェン化合 物， 若しくは三環性チオフ Iン化合物， インディアンヘッジホッグ（I n d i a n h e d g e h o g, I h h) 又はそのシグナル経路の作動薬， P T H r P (PTH- r e I a t e d p e p t i d e) 又はそのシグナル経路の 作動薬， これらの薬学的に許容される塩， 又はこれらの薬学的に許容される 溶媒和物を具備する，
上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
[0028] [化 3]
Figure imgf000009_0001
式 （ I V) 中， RI Vは， カルボキシアミド基を示す。 ） [0029] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 前記薬剤として， トラフエルミン， その薬学的に許容される塩， その薬学的に許容される溶媒和物又はそのプロ ドラッグを具備する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
[0030] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 前記薬剤として， 遺伝子を含む上 記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
[0031 ] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， ゲル形成後の前記薬剤の放出性を 制御する放出制御剤を含有する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関す る。
[0032] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 前記薬剤として又は前記薬剤とは 別にリガンドを含有する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
[0033] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 創傷被覆剤として用いられる上記 いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
[0034] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 前記薬剤としてトラフエルミン， その薬学的に許容される塩， その薬学的に許容される溶媒和物又はそのプロ ドラッグを含み， 創傷被覆剤として用いられる上記いずれかに記載のゲル形 成組成物に関する。
[0035] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 薬剤放出制御担体としてポリロタ キサン又は擬ポリロタキサンを含有する上記いずれかに記載のゲル形成組成 物に関する。
[0036] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 薬剤放出制御担体として， 「シク ロデキストリン， クラウンエーテル， ベンゾクラウン， ジベンゾクラウン， ジシクロへキサノクラウン，シクロフアン，力リックスアレン，ククルビットウ リル， ビビリジゥム塩， これらの誘導体， これらの薬学的に許容される塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」 からなる群から選ばれる 1 種又は 2種以上を環状分子とし， 「ポリアルキレングリコール， ポリアルキ レングリコールの共重合体， ポリエーテル， ポリオレフイン， ポリオルガノ シロキサン， これらの誘導体， これらの薬学的に許容される塩， 及びこれら の薬学的に許容されるよう溶媒和物」 からなる群から選ばれる 1種又は 2種 以上を鎖状分子とする
ポリ口タキサン又は擬ポリロタキサンを含有する上記いずれかに記載のゲル 形成組成物に関する。
[0037] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 薬剤放出制御担体として， シクロ デキストリンと， ポリエチレングリコール， ポリプロピレングリコール， 又 はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコ一ルの共重合体と， を含 む擬ポリ口タキサンを含有する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関す る。
[0038] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 薬剤放出制御担体として， シクロ デキストリン， クラウンエーテル， ベンゾクラウン， ジベンゾクラウン， ジ シクロへキサノクラウン，シクロフアン，力リックスアレン，ククルビットウリ ル， ビビリジゥム塩， これらの誘導体， これらの薬学的に許容される塩， 及 びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」 からなる群から選ばれる 1種 又は 2種以上を環状分子とし， ポリアルキレングリコール， ポリアルキレン グリコールの共重合体， ポリエーテル， ポリオレフイン， ポリオルガノシロ キサンこれらの誘導体， これらの薬学的に許容される塩， 及びこれらの薬学 的に許容されるよう溶媒和物」 からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上を 鎖状分子とする
ポリ口タキサン又は擬ポリロタキサンを含有する骨■軟骨疾患の治療に用い られる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
[0039] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 薬剤放出制御担体として， 「シク ロデキストリン， クラウンエーテル， ベンゾクラウン， ジベンゾクラウン， ジシクロへキサノクラウン，シクロフアン，力リックスアレン，ククルビットウ リル， ビビリジゥム塩， これらの誘導体， これらの薬学的に許容される塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」 からなる群から選ばれる 1 種又は 2種以上を環状分子とし， 「ポリアルキレングリコール， ポリアルキ レングリコールの共重合体， ポリエーテル， ポリオレフイン， ポリオルガノ シロキサンこれらの誘導体， これらの薬学的に許容される塩， 及びこれらの 薬学的に許容されるよう溶媒和物」 からなる群から選ばれる 1種又は 2種以 上を鎖状分子とする
ポリ口タキサン又は擬ポリロタキサンを含有し， ひざ関節の疾患の治療に用 いられる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
[0040] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 薬剤放出制御担体として， シクロ デキストリンと， ポリエチレングリコール， ポリプロピレングリコール， 又 はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコ一ルの共重合体と， を含 む擬ポリ口タキサンを含有し， ひざ関節の疾患の治療に用いられる上記いず れかに記載のゲル形成組成物に関する。
[0041] 本発明の第 1の側面の好ましい態様は， 薬剤放出制御担体として， シクロ デキストリンと， ポリエチレングリコール， ポリプロピレングリコール， 又 はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコ一ルの共重合体と， を含 む擬ポリ口タキサンを含有し， 前記薬剤として， 一般式 （ I V) で示される チエノインダゾール誘導体， プロスタグランジン A 1誘導体， ビタミン D誘 導体， ビタミン K2誘導体， エイコサペンタエン酸， ベンジルスルホン酸， ビ スホスホン酸誘導体， 性ホルモン誘導体， フ Iノールスルフオフタレイン誘 導体， ベンゾチォピラン又はべンゾチェピン誘導体， メナテトレノン誘導体 ， ヘリォキサンチン誘導体， ジヒドロべンズ [c]チオフ Iン化合物， 若しく は三環性チォフェン化合物， インディアンヘッジホッグ（ I n d i a n h e d g e h o g, I h h) 又はそのシグナル経路の作動薬， PTH r P (PT H- r e I a t e d p e p t i d e) 又はそのシグナル経路の作動薬， そ の薬学的に許容される塩， 又はその溶媒和物を具備する， ひざ関節の疾患の 治療に用いられる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
[0042] 本発明の第 2の側面は， 上記いずれかに記載のゲル形成組成物を収容した 投与デバイス （1 ) であって， 前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物を 収容し， 空間的に隔離する 2つの収容室 （2， 3) と， 前記 2つの収容室
(2, 3)に接続された前記第 1の組成物又は前記第 2の組成物がそれぞれ移 動できる移動部 （4 a， 4 b)と， 前記移動部を移動した前記第 1の組成物及 び前記第 2の組成物が混合される混合部 （5) と， 前記混合部で混合された 前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物を放出する放出部 （6) と， を具備 する投与デバイスに関する。
[0043] 本発明の第 2の側面の好ましい態様は， 前記放出部 (6)が， 噴霧口を有する 上記いずれかに記載の投与デバイスに関する。
[0044] 本発明の第 2の側面の好ましい態様は， 前記移動部を移動した前記第 1の 組成物及び前記第 2の組成物が混合される混合部 （5) と， 前記混合部で混 合された前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物を放出する放出部 （6) の 替わりに，
前記移動部 （ 4 a， 4 b) を移動した前記第 1の組成物及び前記第 2の組 成物が別々に放出される放出部 （6 a， 6 b) を具備する上記いずれかに記 載の投与デバイスに関する。
[0045] 本発明の第 2の側面の好ましい態様は， 前記放出部 （6 a， 6 b) が， 噴 霧口を有する上記いずれかに記載の投与デバイスに関する。
[0046] 本発明の第 3の側面は， 薬剤， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) で示される化合 物か， 一般式 （ I I I ) で示される繰返し単位を 3〜 8個含む化合物を 1種 又は 2種以上含有する第 1のゲル化剤， 一般式 （ I )
又は （ I I ) で示される化合物か， 一般式 （ I I I ) で示される繰返し単位 を 3〜 8個含む化合物を 1種又は 2種以上含有する第 2のゲル化剤， 希釈剤 ， 及び 2液型シリンジにより構成される投与デバイス， を具備し， 前記投与 デバイスは， 前記薬剤， 前記第 1のゲル化剤， 及び前記希釈剤を含む第 1の組 成物， 及び第 2のゲル化剤及び前記希釈剤を含む第 2の組成物を収容でき， 空間的に隔離できる 2つの収容室 （2， 3) と， 前記 2つの収容室 （2， 3 ) に接続された前記第 1の組成物又は第 2の組成物がそれぞれ移動できる移 動部 （4 a， 4 b) と， 前記移動部を移動した前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物が混合される混合部 （5) と， 前記混合部で混合された前記第 1 の組成物及び前記第 2の組成物を放出する放出部 （6) と， を具備する投与 デバイスであるか， 又は， 前記第 1の組成物及び第 2の組成物を収容でき， 空間的に隔離できる 2つの収容室 （2， 3 ) と， 前記 2つの収容室 （2， 3 ) に接続された前記第 1の組成物又は第 2の組成物がそれぞれ移動できる移 動部 （4 a， 4 b ) と， 前記移動部 （4 a， 4 b ) を移動した前記第 1の組 成物及び前記第 2の組成物が別々に放出される放出部 （6 a， 6 b ) を具備 する投与デバイスである医療用キッ卜に関する。
[0047] 本発明の第 3の側面の好ましい態様は， 前記放出部 （6， 又は 6 a， 6 b ) が， 噴霧口を有する上記に記載の医療用キットに関する。
[0048] 本発明の第 3の側面の好ましい態様は， 更に， 安定化剤を含む， 上記いず れかに記載の医療用キッ卜に関する。
[0049] 本発明の第 4の側面は， 「シクロデキストリン， クラウンエーテル， ベン ゾクラウン， ジベンゾクラウン， ジシクロへキサノクラウン，シクロフアン， 力リックスアレン，ククルビットゥリル， ビビリジゥム塩， これらの誘導体， これらの薬学的に許容される塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒 和物」 からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上を環状分子とし， 「ポリア ルキレングリコール， ポリアルキレングリコールの共重合体， ポリエーテル ， ポリオレフイン， ポリオルガノシロキサン， これらの誘導体， これらの薬 学的に許容される塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」 から なる群から選ばれる 1種又は 2種以上を鎖状分子とする ポリ口タキサン又 は擬ポリ口タキサンを含有し， 薬剤の放出性を制御できる薬剤放出制御担体 に関する。
[0050] 本発明の第 4の側面の好ましい態様は， 前記環状分子としてのシクロデキ ストリンと， 前記鎖状分子としての， ポリエチレングリコール， ポリプロピ レングリコール， 又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコール の共重合体と， を含む擬ポリロタキサンを含有する上記いずれかに記載の薬 剤の放出性を制御できる薬剤放出制御担体に関する。
[0051 ] 本発明の第 4の側面の好ましい態様は， 前記環状分子としてのシクロデキ ストリンと， 前記鎖状分子としての， ポリエチレングリコール， ポリプロピ レングリコール， 又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコール の共重合体と， を含む擬ポリロタキサンを含有する圧力を加えることにより 薬剤の放出性を制限できる上記いずれかに記載の薬剤放出制御担体に関する
[0052] 本発明の第 4の側面の好ましい態様は， 前記環状分子としてのシクロデキ ストリンと， 前記鎖状分子としての， ポリエチレングリコール， ポリプロピ レングリコール， 又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコール の共重合体と， を含む擬ポリロタキサンを含有するひざ関節の治療に用いら れる上記いずれかに記載の薬剤放出制御担体に関する。
発明の効果
[0053] 本発明によれば， 適切な強度， 及び適切な徐放性を有し， 患部などにオン サイ卜で投与できるゲル形成組成物を提供できるので， 骨■軟骨形成促進剤 などの薬剤を効果的に投与できるゲル形成組成物， そのようなゲル形成組成 物を具備する医療用組成物， 投与デバイス， 医療用キットを提供できる。
[0054] 本発明によれば， 細胞移植を伴わずに例えば骨■軟骨組織の発生を促進で きるので， 低侵襲である投与デバイス及び医療用キッ卜及びゲル形成組成物 を提供できる。
[0055] 後述する実施例で実証されたとおリ， 本発明のゲル形成組成物によリ得ら れるゲルは， 例えば関節液に満たされた膝関節軟骨欠損部位へ投与した場合 であっても， 好ましい弾力性や生体内での形状の安定性を有し， しかも骨細 胞表面組織との接着力も強い。 よって， 本発明によれば， 骨，軟骨疾患に特 に有効に使用できるゲル形成組成物， 及びそのゲル形成組成物を含む医療用 キットを提供できる。 さらに， ゲルの弾力性は， ゲル化剤の濃度， 種類， 希 釈剤の種類などの条件を調整することにより適宜調整できるので， 本発明に よれば， 好適な弾性力を有するゲルを得ることができるゲル形成組成物など を提供できる。
[0056] 後述する実施例で実証されたとおり， 本発明のゲルは， 徐放性に優れ， 薬 剤を適切な濃度と速度で徐々に放出でき， しかも放出量は長期間ほぼ一定に 維持できるので， 本発明によれば， 骨，軟骨疾患に特に有効に使用できるゲ ル形成組成物， 及びそのゲル形成組成物を含む医療用キッ卜を提供できる。
[0057] 本発明のキットを用いれば， 軟骨欠損部位など薬剤投与部位に直接薬剤を含 有したゲルを投与できることとなる。 また， 本発明のキットによれば， 薬剤 を経口投与せずにすみ， 又再生細胞を移植する必要もなくなる。 そして， 本 発明のキットによれば， 関節鏡などを用いて目的箇所へ直接 （オンサイトで ) 投与できるので， 低侵襲な治療を行うことができることとなる。 すなわち
， 本発明のキットは， 本発明のゲル形成組成物とあいまって， 優れた D D S として機能する。
[0058] また， 本発明の組成物は， けがで皮膚又は生体組織の一部を欠損等した場 合に， そのような創傷部を覆う創傷被覆剤， 及び欠損した生体組織の回復す るための創傷被覆剤として機能する。 しかも， ゲルで創傷部を被覆すれば， 雑菌などが創傷部に侵入する事態を防止できる。 さらに， 組成物として所定 の薬剤を含むものを用いれば， 創傷部の回復を促進できることとなる。
[0059] 後述する実施例によリ実証されたとおり， ポリロタキサン又は擬ポリロタ キサン類を用いることで， 反復圧力が継続的にかかる状況の下でも， 薬剤の 好ましい放出性を発揮できる薬剤放出制御担体を得ることができた。 よって ， 本発明によれば， 圧力が継続的にかかる状況の下でも， 薬剤の好ましい放 出性を発揮できる薬剤放出制御担体及びそのような担体を具備する医薬組成 物， 投与デバイス， 及び医療用キットを提供できる。
図面の簡単な説明
[0060] [図 1 ]図 1は， 本発明のひとつの実施態様に係る投与デバイスの概略図である
[図 2]図 2は， 本発明のある実施態様に係る投与デバイスの概略図である。
[図 3]図 3は， P B S中でのゲルの経時変化を示す図面に替わる写真である。 図 3 ( A) は， 1週間後のゲルを示し， 図 3 ( B ) は 1 4週間後のゲルを示 し， 図 3 ( C) は 2 8週後のゲルを示す。
[図 4]図 4は， 本発明のゲルにおける軟骨形成促進因子 T Mの徐放性を検証す るための図面に替わる卜ルイジンブルー染色写真図である。 図 4 ( A) は， T Mの濃度が 0又は 1 Mの 7日後 （7 d) 又は 1 4日後 （1 4 d) における 卜ルイジンブルー染色評価を示す。 図 4 (B) は， TMの濃度が 0. 1 M, 又は 1 0 μ Μのゲル化後 1週間後の卜ルイジンブルー染色評価を示す。
[図 5]図 5は， 2成分混合用シリンジ （本発明の投与デバイス） の図面に替わ る写真である。 図 5 (Α) は， 全体図， 図 5 (Β) は， 移動部付近， 図 5 ( C) は放出部付近を示す。
[図 6]図 6は， 放出部に 2つの噴霧口を有する投与デバィスを示す図面に変わ る写真である。 図 6 (Α) は投与デバイスの全体図を示し， 図 6 (Β) は， 移動部付近を示し， 図 6 (C) は放出部付近を示す。
[図 7]図 7は， ブタ膝関節軟骨欠損モデルを説明するための図面に替わる写真 である。 図 7 (Α) は， ゲル形成組成物を注入する前の欠損部位を示し， 図 7 (Β) は欠損部位に充填されたゲルを示し， 図 7 (C) はゲル形成組成物 を投与した後 5分後に P B S中から軟骨を取り出し水分を取リ除いたものを 示す。
[図 8]図 8は， 軟骨形成促進効果を検証するための図面に替わる写真である。
[図 9]図 9は， ゲル化剤溶媒 N o. 1を用いた場合における， 反復加圧が本発 明の薬剤放出制御担体の放出能に与える影響を示す図である。
[図 10]図 1 0は， ゲル化剤溶媒 N o. 1を用い， 加圧を行った場合と反復加 圧しなかった場合における擬似薬剤の放出量を示す図である。
[図 11]図 1 1は， ゲル化剤溶媒 N o. 2を用いた場合における， 反復加圧が 本発明の薬剤放出制御担体の放出能に与える影響を示す図である。
[図 12]図 1 2は， ゲル化剤溶媒 N o. 2を用い， 加圧を行った場合と反復加 圧しなかった場合における擬似薬剤の放出量を示す図である。
符号の説明
1 投与デバイス
2 第 1の収容室
3 第 2の収容室
4 a, 4 b 移動部 5 混合部
6, 6 a, 6 b 放出部
発明を実施するための最良の形態
[0062] [本発明のゲル形成組成物]
ゲル形成組成物は， 混合されることによりゲル状態となる第 1の組成物及 び第 2の組成物を具備するゲル形成組成物であって， 前記第 1の組成物は， 薬剤， 下記一般式 （ I ) 又は （ I I ) で示される化合物か， 下記一般式 （ I I I ) で示される繰返し単位を 3〜8個含む化合物を 1種又は 2種以上含 有する第 1のゲル化剤， 及び第 1の希釈剤を具備し， 前記第 2の組成物は， 下記一般式 （ I ) 又は （ I I ) で示される化合物か， 下記一般式 （ I I I ) で示される繰返し単位を 3〜 8個含む化合物を 1種又は 2種以上含有する第 2のゲル化剤， 及び第 2の希釈剤を具備するゲル形成組成物である。 なお， 第 2の組成物も， 前記第 1の組成物と同じ又は異なる薬剤を具備していても よい。
[0063] X Λ - (OCH2CH2) n_X2 ( I )
(式 （ I ) 中， X 及び X2は同一又は異なり， _R1 COON HS (R1は， d _C7アルキレン基を示す。 ） ， _COR1 COON HS (R1は， d -C 7アルキレン基を示す。 ） ， _NOCOR1_R2 (R1は， d— C?アルキレ ン基を示し， R2は， マレイミド基を示す。 ） ， _R1 N H2 (R1は， d-C 7アルキレン基を示す。 ） ， _R1 S H (R1は， C^— C?アルキレン基を示す 。 ） 又は _C02P h N02 (P hは， o_， m—又は p—フエ二レン基を示 す）を示し， nは， 80〜 1 000の整数を示す。 ）
[0064] [化 4]
Figure imgf000019_0001
[0065] (式 （ I I ) 中， X ,！ 〜乂，，_4は， それぞれ同一又は異なり， _R1 C OON HS (R1は， _C7アルキレン基を示す。 ） ， _COR1 COON HS (R1は， _C7アルキレン基を示す。 ） ， _NOCOR1_R2 (R1 は， C^—C?アルキレン基を示し， R2は， マレイミド基を示す。 ） ， 一R1 N H2 (R1は， C^— C?アルキレン基を示す。 ） ， _R1 S H (R1は， C, _C7アルキレン基を示す。 ） 又は _C02P h N02(P hは， o_， m—又 は P—フエ二レン基を示す）を示し， η ,！ 〜门 , ,_4は， それぞれ同一又は 異なり， 20〜 250の整数を示す。 ）
[0066] [化 5]
Figure imgf000019_0002
(式 （ I I I ) 中， Χ , Ηは， -R COON H S ( R 1は， C^— C?アル キレン基を示す。 ） ， 一 COR1 COON HS， 一 NOCOR1— R2 (R1は ， C^—C?アルキレン基を示し， R2は， マレイミド基を示す。 ） ， _R1 N H2 (R1は， C^— C?アルキレン基を示す。 ） ， _R1 S H (R1は， d - C7アルキレン基を示す。 ） 又は _C02P h N02 (P hは， o_， m—又は P—フエ二レン基を示す。 ）を示し， η , , ,は 1 0〜 1 50の整数を示す。 ）
[0068] 一般式 （ I ) で示される化合物は， 式 （ I ) において， X 及び X2は同一 又は異なり， — Ri COON HS, -COR1 COON H S, — NOCOR1— R2 (R2は， マレイミド基を示す。 ） ， _R1 N H2， _R1 S H又は _C02 P h N02を示し， nは， 80〜 1 000の整数を示す化合物である。 一般式 ( I ) において， 乂 及び乂^ま， 好ましくは同一である。 一般式 （ I ) にお いて， R1は， C^— C?アルキレン基を示し， 好ましくは C^— Csアルキレン 基であり， より好ましくは C^—C^アルキレン基又は C5アルキレン基である 。 一般式 （ I ) において， P hは， o_， m—又は p—フエ二レン基を示し ， 好ましくは p—フエ二レン基である。 一般式 （ I ) において， nは， 80 〜 1 000の整数を示し， 好ましくは 1 00〜500である。
[0069] 一般式 （ I I ) で示される化合物は， 式 （ I I ) において， Χ Η- Χ Η -4は， それぞれ同一又は異なり， _R1 COON H S， -COR1COON H S， 一 NOCOR1— R2 (R2は， マレイミド基を示す。 ） ， 一 R1 N H2， - R1S H又は _C02P h N02を示し， η ,！ 〜 门 , ,_4は， それぞれ同一又 は異なり， 20〜 250の整数を示す。 一般式 （ I I ) において， 乂！， 〜 X -4は， 好ましくは全て同一である。 一般式 （ I I ) において， R1は， C —C?アルキレン基を示し， 好ましくは C^— Csアルキレン基であり， より 好ましくは C^—C^アルキレン基又は C5アルキレン基である。 一般式 （ I I ) において， P hは， o_， m—又は p—フエ二レン基を示し， 好ましくは P—フエ二レン基である。 一般式 （ I I ) において， η ,！ 〜 门 , ,_4は， 好 ましくは全てが同一である。 一般式 （ I I ) において， η ,！ 〜 门 , ,_4は， 20〜250の整数を示し， 好ましくは 40〜 200の整数である。
[0070] 一般式 （ I I I ) で示される繰り返し単位を有する化合物は， 式 （ I I I
) において， Χ , Ηは， -R COON H S, -COR1 COON H S, —NO COR -R2 (R2は， マレイミド基を示す。 ） ， 一 R1 N H2， 一 R1 S H又 は _C02P h N02を示し， n , , ,は 1 0〜 1 50の整数を示す。 ） 。 一般式
( I I I ) において， R1は， C^— C?アルキレン基を示し， 好ましくは
_C5アルキレン基であり， より好ましくは C^— Csアルキレン基又は〇5ァ ルキレン基である。 一般式 （ I I I ) において， P hは， o_， m—又は p —フエ二レン基を示し， 好ましくは p—フエ二レン基である。 一般式 （ I I I ) で示される繰り返し単位を有する化合物の繰返し単位の数は， 3〜5が 好ましぐ 4であるものがより好ましい。 また， 一般式 （ I I I ) で示され る化合物の末端にも， 一般式 （ I I I ) の で示される官能基を有するも のが好ましい。 より具体的には，両末端に， 式 Χ , Η― (OCH2CH2) N I I I -0-CH2-CH (-0- (CH2CH20) n , , , -X , , ,) _CH2_で示 される基及び式 ― (OCH2CH2) n I , ,-0-CH2-CH (_0_ ( CH2CH20) n I , ,-X , , ,) _CH2_0_で示される基を有するものが好 ましい。
[0071] 本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は， 前記第 1のゲル化剤は， 一般 式 （ I ) 又は （ I I ) において， X ， X2， 又は X , 〜X , 4が， それぞ れ同一又は異なリ， 一NOCOR1— R 2又は一 R 1 N H 2である化合物を 1種 又は 2種以上含有し， 前記第 2のゲル化剤は， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) に おいて， X ， X2， 又は X ,！ 〜乂 , 4が， それぞれ同一又は異なり， 一C OR1 COON H S, — R1 S H又は一 C02P h N02 ( P hは， o—， m— 又は p—フ 二レン基を示す）である化合物を 1種又は 2種以上含有する上記 に記載のゲル形成組成物である。
[0072] 薬剤を含有する第 1の組成物に混合される第 1のゲル化剤は， 後述の実施例 において実証されたとおり， 官能基として， _n o c o r 1_R2又は _R1 N H2である化合物 （特に官能基が一 R1 N H2である化合物） を用いることが好 ましい。 また， 第 2のゲル化剤として， 第 1のゲル化剤と混合されることに より架橋反応が迅速に行われ， 最終的に得られるゲルが所定の強度 （弾力性 ) 及び形状安定性を有するものであることが好ましい。 また， 第 1のゲル化 剤と第 2のゲル化剤との組み合わせとして， 得られるゲルが特定の立体構造 を形成することで， 包含する薬剤を適切な量だけ放出し続けるゲルとなるも のが望ましい。 そのような観点から， 第 2の組成物に混合される第 2のゲル 化剤は， 官能基として一COR1 COON H S， _R1 S H又は _C02P h N 02 (P hは， o_， m—又は p—フエ二レン基を示す）を有する化合物 （特 に官能基が一 CO R1 COON HSである化合物） が好ましい。 また， 実施例 によつて実証されたとおり， 第 1のゲル化剤及び第 2のゲル化剤とも一般式 ( I I ) で示される化合物が好ましい。 特に後述する実施例により実証され たおとおり， 第 1のゲル化剤の官能基及び第 2のゲル化剤の官能基の組み合 わせとして， プロピルアミン基-スクシンィミジル基の組み合わせが好ましい
[0073] 本発明のゲル形成組成物の好ましい別の態様は， 前記第 1のゲル化剤は， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) において， X ， X2， 又は X ,！ 〜乂 , 4が， そ れぞれ同一又は異なり， _NOCOR1_R2 (R1は， C^— Csアルキル基を 示す。 ） 又は一 R1 N H2 (R1は， Ci— Csアルキル基を示す。 ） である化合 物を 1種又は 2種以上含有し， 前記第 2のゲル化剤は， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) において， X ， X2， 又は X ,！ 〜乂 , ,-4が， それぞれ同一又は異な リ， _COR1 COON HS， -R S H (R1は， C _ C 5アルキル基を示す 。 ） 又は _C02P h N02 (P hは， p—フエ二レン基を示す） である化合 物を 1種又は 2種以上含有するものである。
[0074] ゲル化剤を構成する化合物の分子量は， 特に限定されないが， 後述の実施 例で実証されたように， 分子量 （数平均分子量） が， 3 X 1 03〜4 X 1 04 である化合物 （ゲル化剤） を用いても良好なゲルを得ることができ， 分子量 が 1 X 1 04〜3 X 1 04の化合物を含むゲル化剤を用いればより良好なゲル を得ることができる。
[0075] ゲル化剤の濃度は， 特に限定されないが， ゲル化剤を構成する化合物の濃 度が， 第 1の組成物又は第 2の組成物において， それぞれ 5ml！〜 20mM の範囲のものである。 後述の実施例により実証されたとおり， そのような濃 度のゲル化剤を用いれば， 特に良好なゲルを作成できることがわかる。 また ， ゲル化剤の濃度が， 各組成物において 6 m l！〜 3 O m Mの場合に， 特に有 効なゲルを得ることができることが推測される。
[0076] 一般式 （ I ) 又は （ I I ) で示される化合物及び， 一般式 （ I I I ) で示 される繰返し単位を 3〜 8個含む化合物は， 市販されている他， 公知の合成 方法によリ合成することができる。
[0077] 一般式 （ I ) 又は （ I I ) で示される化合物及び， 一般式 （ I I I ) で示 される繰返し単位を 3〜 8個含む化合物は， それぞれ， その薬学的に許容さ れる塩， 又はその溶媒和物であってもよい。
[0078] "その薬学的に許容される塩" とは， 上記化合物の塩， 特に薬学的に許容 される上記化合物の塩を意味する。 本明細書において "薬学的に許容される " とは， 受容者に有害でないことを意味する。 本発明のポリリン酸は， 常法 に従って塩にすることができる。 その薬学的に許容される塩としては， 例え ば， ナトリウム塩， カリウム塩， リチウム塩などのアルカリ金属塩， カルシ ゥム塩， マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩， アルミニウム塩， 鉄塩 ， 亜鉛塩， 銅塩， ニッケル塩， コバルト塩などの金属塩， アンモニゥム塩な どの無機塩， t -ォクチルァミン塩， ジベンジルァミン塩， モルホリン塩， ダルコサミン塩， フエニルグリシンアルキルエステル塩， エチレンジァミン 塩， N -メチルダルカミン塩， グァニジン塩， ジェチルァミン塩， トリェチ ルァミン塩， ジシクロへキシルァミン塩， N， N ' -ジベンジルエチレンジ アミン塩， クロ口プロ力イン塩， プロ力イン塩， ジエタノールアミン塩， N -ベンジル - N -フエネチルァミン
塩， ピぺラジン塩， テトラメチルアンモニゥム塩， 卜リス（ヒドロキシメチル )ァミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩， があげられる。 これらのうち で， ポリリン酸の塩として， アルカリ金属塩が好ましく， ナトリウム塩がよ リ好ましい。 本明細書において， "その薬学的に許容される塩" には， 無水 塩のみならず含水塩が含まれても良い。 これらの塩は， 例えば， 生体内など で電離して上記の化合物と同様に機能する。
[0079] "その薬学的に許容される溶媒和物" とは， 上記化合物の溶媒和物を意味 する。 溶媒和物として， 水和物があげられる。 また， 本発明の剤は， 大気中 に放置したり， 再結晶することにより， 水分を吸収し， 吸着水が付いたり， 水和物となる場合がある。 そのような溶媒和物を形成する場合も， "その薬 学的に許容される溶媒和物" に含む。 これらの溶媒和物は， 生体内などで電 離して上記の化合物と同様に機能する。
[0080] 本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は， 希釈剤として， 公知の薬学的 に許容される希釈剤を用いるものである。 具体的な希釈剤として， 水， リン 酸緩衝液， クェン酸緩衝液， リン酸緩衝生理食塩水， 又は生理食塩液のいず れか 1種又は 2種以上の混合液からなる溶媒を用いるものがあげられる。
[0081] 希釈剤 （又は溶媒） の酸性度は， 特に限定されないが， p H 3〜P H 1 1 があげられ， 後述の実施例 4などで実証されたとおり， 得られるゲルの強度 をある程度高めるために好ましくは P H 5〜p H 1 0であり， より好ましく はp H 6〜p H 9でぁリ， さらに好ましくは p H 7〜p H 8である。 希釈剤 のモル濃度 （M) は， 特に限定されないが， 1 ml！〜 1 Mがあげられ， 後述 の実施例 5などで実証されたとおり， 得られるゲルの強度をある程度高める ために好ましくは 5 ml！〜 30 OmMであり， より好ましくは 1 Oml！〜 2 O OmMであり， さらに好ましくは 1 5ml！〜 1 O OmMである。
[0082] 本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は， 前記第 1の組成物， 及び前記 第 2の組成物のいずれか又は両方は， 安定化剤を含む上記に記載のゲル形成 組成物である。 安定化剤として， ポリマーなどに用いられる公知の安定化剤 ， 特に薬学的に許容される安定化剤を適宜用いることができる。 なお， 本発 明のゲル形成組成物によって得られるゲルは， 主に生体内において長期間に わたって強度が維持される。 そして， 生体内には， プロテアーゼなどの酵素 が存在するので， ゲルが分解される事態が想定される。 そこで， 本発明の好 ましい態様では， 安定化剤として， プロテアーゼインヒビターなどの阻害剤 を含ませるものがあげられる。 このような阻害剤として， 公知の酵素阻害剤 を適宜用いることができる。 具体的な， プロテアーゼインヒビターとして， 4- (2—アミノエチル）ベンゼンスルフォニルフルオライド， ァプロチニン (A p r o t i n i n) , ベスティン （B e s t a i n) ， カルパインイン ヒビター I， カルパインインヒビター I I， シモスティン （C h y mo s t a i n) ， 3, 4-ジククロ口イソクマイン （3, 4-Dichloroisocoumain) ， E- 64 ， EDTA, EGTA, ラクタシスチン （La c t a c y s t i n) , ロイ ぺプチン （L e u p e p t i n) , MG- 1 1 5, MG- 1 32, ぺプステ イン A (P e p s t a i n A) ， フエ二ルメチルスルフォニルフルオラィド ， プロテアソームインヒビター I， p—トルエンスルフォニル一L—リシン クロロメチルケトン， p_トルエンスルフォニル _ L—フエ二ルァラニン クロロメチルケトン， 又はチロシンインヒビターのいずれか 1種または 2種 以上があげられる。 これらのプロテアーゼインヒビターは， 市販されており ， これらのプロテアーゼインヒビターの阻害濃度も公知である。 本発明のゲ ル形成組成物によって形成されるゲルの好ましい態様は， 生体内で長期間維 持し， 薬剤に対して徐放性を有するものである。 したがって， 本発明のゲル 形成組成物は， 好ましくは， 上記のプロテアーゼインヒビターの 1回当りの 投与量の 2倍〜 1 00倍の量を含むものであり， より好ましくは 2倍〜 50 倍の量を含むものである。 プロテアーゼインヒビターの具体的な量は， 用い るプロテアーゼインヒビターの種類などによっても異なるが， プロテアーゼ インヒビターとして有効に機能する量 （有効量） 含まれることが好ましぐ 一般的に， ゲル形成組成物 1 mL当たり， 0. 1 g〜0.5mg含まれるもの があげられ， 1 g〜0. 1 mg含まれるものでもよぐ 1 0 g〜0. 1 mg含まれるものであってもよい。 なお， 添加する安定化剤の量を制御する ことで， ゲルの分解性を制御でき， これによつて薬剤の放出性を調整できる 。 すなわち， 本発明は， ゲル組成物に添加する安定化剤の量を制御すること による薬剤の放出性を制御する方法をも提供できる。
本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は， 前記薬剤として， 骨，軟骨形 成促進剤 （軟骨形成促進因子を含む） ， 関節疾患治療剤， 骨 ·軟骨疾患予防 •治療剤， 骨再生剤， 骨吸収抑制物質， 血管新生促進剤又は抗癌剤を具備す る上記に記載のゲル形成組成物である。 本発明のゲル形成組成物の好ましい 態様は， 前記薬剤として， 下記式 （ I V) で示されるチエノインダゾール誘 導体を具備する， 上記に記載のゲル形成組成物である。 式 （ I V) で示され るチエノインダゾール誘導体は， 例えば， 特開 2002— 3564 1 9号公 報に記載の方法に従って製造できる。 なお， 薬剤は， 所定の薬効を得るため の有効量が， 本発明のゲル形成組成物に含まれることが望ましい。
[0084] [化 6]
Figure imgf000026_0001
(式 （ I V) 中， RIVは， カルボキシアミド基 （_CONH2) を示す。 ）
[0085] [骨 ·軟骨形成促進剤]
骨■軟骨形成促進剤は， 骨又は軟骨の形成を促進できる剤であれば公知の 剤を適宜利用できる。 具体的な， 軟骨形成促進剤として， 国際公開公報 20 02年 087620号に開示される， 2_ [ 1 _ (2， 2—ジエトキシ -ェチ ル） -3- (3_p—トリル-ウレジド） _2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インド ール— 3_ i r u] -N- p -トリル-ァセ卜アミド （2_ [ 1 _ (2， 2_ D i e t h o x y— e t h y I ) — 3— ( 3— p— t o I y I — u r e i d o) —2, 3— d i h y d r o— 1 H— i n d o I — 3— y I ] — N— p— t o l y l -a c e t am i d e) があげられる。 軟骨形成促進剤として， 骨形成促進因子があげられる。 骨形成促進因子は， 一般に BMP (B o n e mo r p h o g e n e t i c p r o t e i n) と称され， この BMPは未 分化の間葉系細胞に細胞外から作用し， その遺伝形質を軟骨細胞や骨芽細胞 へと分化させ， 軟骨誘導， 骨誘導する物質である。 骨形成促進因子として， BMP 1〜1 3があげられる。 本発明において薬剤として BMPを用いる場 合の BMPは， 遺伝子組み換えあるいは D u n n骨肉腫から分離， 精製して 得りれにもの (Ta k a o k a， K. . B i ome d i c a l R e s e a r c h, 2 (5) 466-47 1 (1 981 ) ) のいずれでもよぐ 公知の 製造方法により得ることができる。
[0086] [関節疾患治療剤]
関節疾患治療剤として， p 38MAPキナーゼ阻害剤 （WO00Z648 94などに記載のチアゾール系化合物等） ， マトリックスメタ口プロテア一 ゼ阻害剤 （MMP I ) ， プレドニゾロン， ヒドロコルチゾン， メチルプレド ニゾロン， デキサベタメタゾン， ベタメタゾン等の抗炎症ステロイド剤， 及 びインドメタシン， ジクロフエナク， ロキソプロフェン， イブプロフェン， ピロキシカム， スリンダク等の非ステロイド性消炎鎮痛剤があげられる。
[0087] [骨 ·軟骨疾患予防 ·治療剤]
骨 -軟骨疾患予防，治療剤として， 例えば， プロスタグランジン A 1誘導 体， ビタミン D誘導体， ビタミン K2 誘導体， エイコサペンタエン酸誘導体 ， ベンジルホスホン酸， ビスホスホン酸誘導体， 性ホルモン誘導体， フエノ 一ルスルフォフタレイン誘導体， ベンゾチォピランまたはべンゾチェピン誘 導体， チエノインダゾール誘導体， メナテトレノン誘導体， ヘリォキサンチ ン誘導体などの非べプチド性骨形成促進作用物質， 難溶性のぺプチド性骨形 成促進物質のいずれか 1種又は 2種以上の混合物があげられる。 これらはい ずれも公知の方法により得ることができる。 骨，軟骨疾患予防剤は， 骨，軟 骨疾患に罹患する事態を予防する剤又は骨 ·軟骨疾患が発症する事態を防止 する剤のいずれか又は両方があげられる。 骨，軟骨疾患とは， 骨に関連する 疾患及び軟骨に関連する疾患のいずれか又は両方を意味し， 本明細書におい て骨，軟骨関連疾患ともよぶ。 骨，軟骨疾患として， 変形性股関節症， 外傷 による骨■軟骨の欠損若しくは変形， 骨軟骨異形成症 （osteochondrodysplas ia) ， 異骨症 (dysostosis) ， 軟骨無形成症 (achondroplasia) ， 軟骨低形 成症 (hypochondroplasia) ， 軟骨外胚葉異形成 ¾E (chondroectodermal dys plasia) ， (spondy I oep i physea I dysplasia congen i ta)
， 骨幹端異形成症 (metaphyseal chondrodysplasia), 脊椎骨幹端異形成症（s pondylometaphyseal dysplasia), 及び骨粗鬆症などがあげられる。 本発明 は， 特に軟骨の再生を促すことが意図されているので， 本発明の薬剤放出制 御担体及びその担体を含む医薬組成物は変形性股関節症， 外傷による骨■軟 骨の欠損若しくは変形の治療にために好ましく用いることができる。 本発明 が用いられる変形性股関節症として原因不明の一次性変形性股関節症及び二 次性変形性股関節症があげられる。 そして， 二次性変形性股関節症の原因と して臼蓋形成不全， （先天性） 股関節脱臼， ペルテス病， 外傷 （大腿骨頸部 骨折， 股関節脱臼など） ， 炎症， 感染などがあげられる。
[0088] [骨再生剤]
骨再生剤として， カルモジュリン， ァクチノマイシン D， サイクロスポリ ン A， 硫酸ダルコサミン， 塩酸ダルコサミン， 骨髄エキス， リン酸カルシゥ ム， 乳酸 Zグリコール酸 Ζε_力プロラクトン共重合体， 多血小板血漿， 又 はヒ卜骨髄間葉細胞のいずれか 1種又は 2種以上の混合物があげられる。 こ れらはいずれも公知の方法により得ることができる。
[0089] [骨吸収抑制物質]
骨吸収抑制物質として， エストロゲン剤， カルシ卜ニン及びビスホスホネ 一卜のいずれか 1種又は 2種以上の混合物があげられる。 これらはいずれも公 知の方法により得ることができる。
[0090] [血管新生促進剤]
血管新生促進剤として， インジゴカルミン， 4_ [1\1_メチル_1\1_ (2 —フエニルェチル） ァミノ] _ 1 _ (3， 5—ジメチル一 4_プロピオニル ァミノべンゾィル） ピぺリジン， 4— (5 Η-7, 8， 9, 1 0—テトラ匕 ドロ一 5， 7, 7, 1 0， 1 0—ペンタメチルベンゾ [e] ナフ卜 [2， 3 -b] [1， 4] ジァゼピン _ 1 3_ィル） 安息香酸， 活性化プロテイン C ， ゥロテンシン I I様ペプチド化合物， 繊維芽細胞成長因子 （FG F) (塩 基性 FG F及び酸性 FG Fを含む） ， 血管内皮細胞成長因子 （VEG F) ( 血小板由来が好ましい。 ） ， 肝細胞成長因子 （HG F) ， アンギオポェチン (アンギオポェチン一 1及びアンギオポェチン一 2を含む。 ） ， 血小板由来 成長因子 （PDG F) ，インシュリン様成長因子 （ I G F) ， 又は胎児型平滑 筋ミオシン重鎖 （SMemb) の 1種又は 2種以上の混合物があげられる。 こ れらの中では， 繊維芽細胞成長因子が好ましい （H o c k e I， M. e t a I . ， A r c h. S u r g. ， 1 28， 423， 1 993) 。 繊維芽細 胞成長因子として， 塩基性繊維芽細胞成長因子 （b FG F) が好ましく， よ リ具体的には， トラフエルミン （遺伝子組み換え） があげられる。 すなわち ， 本発明のゲル形成組成物の好ましい態様のひとつは， 前記薬剤として， 卜 ラフ ルミン， その薬学的に許容される塩， その薬学的に許容される溶媒和 物又はそのプロドラッグを具備する， 上記に記載のゲル形成組成物である。
"その薬学的に許容される塩" は， トラフエルミンの塩を意味し， 具体的な 塩は， 先に説明した塩と同様である。 "その薬学的に許容される溶媒和物" は， トラフ ルミンの溶媒和物を意味し， 具体的な溶媒和物は， 先に説明し た溶媒和物と同様である。 "そのプロドラッグ" は， トラフエルミンのプロ ドラッグを意味し， 投与後， 生体内などでトラフエルミン， その電離物（ィォ ン)又はその薬学的に許容される塩などに替わる剤を意味する。 具体的には， アミノ基などの保護基を有しており， 生体内で保護基が外れて， トラフエル ミンと同様の機能を有するものがあげられる。
[杭癌剤]
抗癌剤は， 癌を治療又は予防するための医薬である。 抗癌剤として公知の 抗癌剤を適宜用いることができる。 具体的には， OK—432 (商品名ピシ バニール） などの抗癌溶連菌製剤， クレスチン， レンチナン， レンチナン， シゾフィラン， ソニフイランなどの抗癌多糖体， マイトマイシン C (商品名 マイトマイシン他） ， ァクチノマイシン D (商品名コスメゲン） ， 塩酸ブレ ォマイシン （商品名ブレオ） ， 硫酸ブレオマイシン （商品名ブレオ S) ， 塩 酸ダウノルビシン （商品名ダウノマイシン） ， 塩酸ドキソルビシン （商品名 アドリアシン） ， ネオカルチノスタチン （商品名ネオカルチノスタチン） ， 塩酸アクラルビシン （商品名ァクラシノン） ， 又は塩酸ェビルビシン （商品 名フアルモルビシン） などの抗癌抗生物質， ビンブラスチンのような有糸分 裂阻害剤， シス一ブラチン， カルポプラチン及びシクロホスフアミドのよう なアルキル化剤， 例えば 5 _フルォロウラシル， シトシンァラビノシド及び ォキシ尿素 （h y d r o x y u r e a) ， N— {5_ [N— (3, 4—ジヒドロ _ 2 _メチル _ 4—ォキソキナゾリン _ 6 _ィルメチル） _N_メチルアミ ノ] _2—テノィル } —L—グルタミン酸のような抗代謝剤， アドリアマイ シンやブレオマイシンのような層間抗生物質， 例えばァスパラギナーゼのよ うな酵素， エトポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤， インターフェロン のような生物的反応修飾剤， "NO LVADEX" (タモキシフェン） のよ うな抗エストロゲン剤， "CASODEX" のような抗アンドロゲン物質， フルォロウラシル， テガフール， テガフール 'ゥラシル， 及びメ トトレキサ 一卜のような代謝拮抗剤， ビンクリスチンのような植物アルカロイド， マイ トマイシン C， ァクチノマイシン D， 塩酸ブレオマイシン， 硫酸ブレオマイ シン， 塩酸ダウノルビシン， 塩酸ドキソルビシン， ネオカルチノスタチン， 塩酸アクラルビシン， ァクラシノン， 及び塩酸ェピルビシンのような抗癌抗 生物質，
シクロトリホスファゼン一白金錯体複合体， シスブラチン一白金錯体複合体 のような白金錯体があげられる。
本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は， 前記薬剤として， 遺伝子を含 むゲル形成組成物である。 この遺伝子として， 特定の疾患の治療又は予防に 有効な遺伝子があげられる。 具体的には， 特許 37 1 3290号に開示され る力ルポニン遺伝子などがあげられる。 遺伝子は， ゲル形成組成物中に， 遺 伝子治療に有効な量含まれていればよい。 遺伝子は， そのまま （ネイキッド ) ， ミセル状， 又はウィルスベクターなどの公知のベクターに形質転換され た組換えベクターの形で含まれればよい。 また， 薬剤は， 公知の遺伝子の抗 体であってもよい。 特定の遺伝子は， バイオの分野における公知の方法によ リ製造すればよい。 [0093] 本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は， ゲル形成後の薬剤の放出性を 制御する放出制御剤を含有するゲル形成組成物である。 放出制御剤として， キ卜サン水溶液を金属イオン含有水溶液に滴下したものがあげられる （特開 2 0 0 5 - 1 4 5 8 7 3 ) 。 また， 薬学的に許容される担体の混合量を多く しても放出制御剤として機能しうる。 また， 薬剤として公知のリガンドを含 む場合は， そのレセプター又はレセプターの部分べプチドを例えば放出制御 剤として， 含めればよい。 そのペプチドが， ゲル内にとどまる性質を有する 場合， リガンドの放出を抑え， 好ましい放出性 （徐放性） を得ることができ ることとなる。
[0094] 本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は， 前記薬剤として又は前記薬剤 とは別にリガンドを含有するゲル形成組成物である。 すなわち， リガンドは ， ブロッカー， ァゴニスト， 又はアンタゴニストなどとして機能することが 知られているので， 公知のリガンドを薬剤として有効量含むゲル形成組成物 は， そのようなリガンドが関与する疾患の予防又は治療に有効に利用できる こととなる。 すなわち， 本発明は， 特定疾患に関連するリガンドを含むゲル 形成組成物， そのようなゲル形成組成物を用いた特定疾患の治療方法をも提 供できる。 また， リガンドはレセプターなどと結合能があることから， 薬剤 としてレセプター， レセプターと同様の立体構造を有するポリべプチドを含 む場合， 放出制御剤として （ゲルと親和性の高い） リガンドを加えることで ， 薬剤の放出を抑え好ましい放出性を得ることができることとなる。
[0095] ゲル形成組成物は， ゲル化剤及び希釈剤以外に医薬上許容される担体など 公知の成分を適宜添加しても良い。 また， 本発明の薬剤は， その放出時間を 制御するため， 薬剤自体， 又は薬剤の一部が公知の薬学的に許容される担体 に収容されるか， 薬剤の表面にコーティングが施されていてもよい。 具体的 なコーティングとして， 特開 2 0 0 2— 0 8 7 9 5 3号公報に記載されるキ 卜サンと反応性ビニル基を有する有機酸及び Z又はその塩の重合体があげら れる。
[0096] [薬剤放出制御担体] 上記のとおり， たとえば， 本発明のゲル形成組成物を用いて， 骨欠損疾患 や骨変形疾患などを治療する場合， 長期間にわたリ薬剤の放出量が一定であ ることが望ましい。 一方， たとえば， 股関節， ひざ関節， 足関節又は脊椎な どの荷重関節 （体重がかかる関節） における骨欠損疾患又は骨変形疾患を治 療するためゲル形成組成物とともに薬剤を投与しても， 形成されたゲルに圧 力がかかる。 そこで， 通常のゲル形成組成物を用いた場合， 薬剤の放出性が 高まり， 薬剤が早期に多量に放出され， 持続性に乏しい。 一方， 本発明にお いては， 後述する実施例により実証されたとおり， ゲル形成組成物における 薬剤放出制御担体としてポリ口タキサン又は擬ポリロタキサンを用いること で， 圧力が継続的， 反復的にかかる疾患箇所においても薬剤の好ましい放出 性を得ることができる。 よって， 本発明の薬剤放出制御担体及びその担体を 含む医薬組成物は， 股関節， ひざ関節， 足関節又は脊椎における骨，軟骨疾 患の治療に用いられる。 本発明の薬剤放出制御担体及びその担体を含む医薬 組成物は， 特にひざ関節における骨，軟骨疾患の治療 （変形性股関節症の治 療など） に用いられる。 骨，軟骨疾患として， 変形性股関節症， 又は外傷に よる骨■軟骨の欠損若しくは変形があげられる。
[0097] ポリ口タキサンは， 環状分子に鎖状分子がくし刺し状に包接され， 鎖状分 子の末端などに， 嵩高い基を封止基 （ストッパー， 末端基） として結合させ ることによって環状分子が脱離できなくしたものである。 ポリ口タキサンに ついては， たとえば， 高田十志和編著 「環状，筒状超分子新素材の応用技術
」 株式会社シーエムシー出版などに紹介されている。 また， 特開 2 0 0 3— 2 5 7 4 8 8号公報には， 末端にアミノ基を有するポリエチレングリコール を鎖状高分子として使用し， Qf—シクロデキストリンに包接させた後， 2， 4—ジニトロフルォロベンゼンと反応させることにより， ポリ口タキサンを 製造する例が開示されている。 得られるポリ口タキサンはィミノ結合で封止 基と結合している。
[0098] 一方， 封止基の嵩高さが不十分である場合など， 鎖状分子から環状分子が 脱離できる分子を擬ロタキサンとよぶ。 そして， 軸を形成する鎖状分子に， 複数の環状分子を有する擬ロタキサンを擬ポリ口タキサンとよぶ。 擬ロタキ サン及び擬ポリロタキサンの例及び製造例は， たとえば特許 37041 94 号公報に開示されている。 本発明においては， 薬剤の担体として用いるため ， 擬ポリロタキサンが好ましい。
[0099] ポリ口タキサン又は擬ポリロタキサンを構成する環状分子として， 「シク ロデキストリン， クラウンエーテル， ベンゾクラウン， ジベンゾクラウン， ジシクロへキサノクラウン，シクロフアン，力リックスアレン，ククルビットウ リル， ビビリジゥム塩， これらの誘導体， これらの薬学的に許容される塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」 からなる群から選ばれる 1 種又は 2種以上があげられる。
[0100] シクロデキストリンの誘導体として， ひ一シクロデキストリン， β—シゥ ロデキストリン， r—シクロデキストリン， ジメチルシクロデキストリン， 及びダリコシルシクロデキス卜リンがあげられる。
[0101] クラウンエーテル分子の環の員数は特に限定されないが， 好ましくは 22 〜30であり， より好ましくは 24〜28である。 クラウンエーテル分子の 環には炭素原子および酸素原子だけでなぐ 窒素原子， 硫黄原子， 又はリン 原子などが 1個又は 2個以上存在していてもよい。 クラウンエーテルとして は， 例えば， ジベンゾ一 24—クラウン一 8， 24-クラウン- 8， ベンゾ -2 4-クラウン- 8， ビス （ビナフチル） -28-クラウン- 8， ビス （ビフエニル ) -28-クラウン- 8， ジシクロへキシル -24-クラウン- 8， ベンゾ /ビナ フチル -24-クラウン- 8， 1—ァザ一 1 2—クラウン一 4， 1—ァザ一 1 5 —クラウン一 5， 1—ァザ _ 1 8—クラウン一 6， 4， 1 0—ジァザ一 1 2 —クラウン一 4， 4， 1 0—ジァザ一 1 5—クラウン一 5， 4， 及び 1 3— ジァザ _ 1 8—クラウン一 6などがあげられ， これらの中でもジベンゾ一 2
4—クラウン一 8， 24-クラウン- 8， ベンゾ- 24-クラウン- 8， 又はジシ クロへキシル -24-クラウン- 8が好ましい。
ベンゾクラウンの誘導体として， ベンゾ一 1 2—クラウン一 4， ベンゾ一 1
5—クラウン一 5， ベンゾ一 18—クラウン一 6， ベンゾ一 21—クラウン一 7 , ベンゾ一 2 4—クラウン一 8， ベンゾ一 1 2—クラウン一 4， ベンゾ一 1 5—クラウン一 5， ベンゾ一 1 8—クラウン一 6， ベンゾ一2 1—クラウ ン一 7， 及び 4 ' —ニトロべンゾ _ 1 5—クラウン一 5があげられる。
[0102] ジベンゾクラウンの誘導体としてジベンゾ一 1 2—クラウン一 4， ジベン ゾ一 1 5—クラウン一 5， ジベンゾ一 1 8—クラウン一 6， ジベンゾ一 2 1 —クラウン一 7， ジベンゾ _ 2 4—クラウン一 8， ジベンゾ一 3 0—クラウ ン一 1 0， 及びトリべンゾ _ 1 8—クラウン一 6があげられる。 シクロファ ンの誘導体として， 特開 2 0 0 1 - 2 1 3 8 1 8号公報に開示されるォクタ フルオロー [ 2， 2 ] パラシクロフアン， 特開平 0 9— 0 2 5 2 5 2号公報 に開示されるテトラフルオロー [ 2， 2 ] —パラシクロフアン， 特開平 0 6 - 1 5 7 3 7 2号公報に開示されるジクロ口 _ [ 2， 2 ]—パラシクロフアン ， 特開平 0 9— 0 5 9 1 8 7号公報に開示されるジクロローテトラフルォロ _ [ 2， 2 ] —パラシクロフアン， 及び特開 2 0 0 0— 0 8 0 0 5 1号公報 に開示される 1， 1， 9 , 9—テトラブロモ— [ 2， 2 ] —パラシクロファ ンなどがあげられる。
[0103] 力リックスアレン誘導体とは， フエノール誘導体をアルキレン基またはォ キシアルキレン基で結合した環状構造を有する化合物の総称を表し， また， 分子内のフ Xノール性水酸基は置換基で置換されていても構わない。
[0104] ククルビットウリル及びビビリジゥム塩を用いたポリ口タキサン又は擬ポ リロタキサンは， 高田十志和編著 「環状，筒状超分子新素材の応用技術 」 株式会社シーエムシー出版などに紹介されているものを適宜用いることが できる。
[0105] ポリ口タキサン又は擬ポリロタキサンを構成する鎖状分子として， 「ポリ アルキレングリコール， ポリアルキレングリコールの共重合体， ポリエーテ ル， ポリオレフイン， ポリオルガノシロキサン， これらの誘導体， これらの 薬学的に許容される塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」 か らなる群から選ばれる 1種又は 2種以上があげられる。
[0106] 「ポリアルキレングリコール」 として， ポリエチレングリコール， 及びポ リプロピレンダリコールがあげられる。 「ポリアルキレングリコールの共重 合体」 として， ポリエチレングリコール， 及びポリプロピレングリコールの 共重合体があげられる。 前記鎖状分子は直線状高分子に限らず， 分枝鎖を有 していてもよぐ 例えば， 3本又はそれ以上に分岐していても良い。 また， 適宜置換基により置換されていてもよい。 前記鎖状分子の分子量に制限はな いが， 好ましい数平均分子量としては 4 0 0〜 5 0 0， 0 0 0であり， より 好ましくは 2， 0 0 0〜2 0 0， 0 0 0である。
[0107] 環状分子と鎖状分子との比率は， 得られるポリ口タキサンの特性などに応 じて適宜選択されればよぐ たとえば， モル比で 1 0 0 ： 1〜 1 ： 1 0 0が あげられる。
[0108] 環状分子に包接された鎖状分子と包接されていない鎖状分子との比率は， 得られるポリ口タキサンの特性などに応じて適宜選択されればよぐ たとえ ば， モル比で 1 0 0 ： 1〜 1 ： 1 0 0があげられる。
[0109] 薬剤放出制御担体として， 後述する実施例により実証されたとおり， シク ロデキストリンと， ポリエチレングリコール， ポリプロピレングリコール， 又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコ一ルの共重合体と， を 含む擬ポリロタキサンが好ましい。
[01 10] 薬剤放出制御担体は， 骨欠損部を治療する他， 骨変形症など骨 ·軟骨疾患 の治療に用いられることが好ましぐ また， 本発明の薬剤放出制御担体は， 継続的に圧力がかかる状況の下でかえって薬剤の放出性が抑えられる場合が あるので， 股関節， ひざ関節， 足関節又は脊椎 （特にひざ関節） の疾患の治 療に好適に用いられる。 すなわち， 本発明の薬剤放出制御担体は， 圧力感受 性薬剤放出担体をも提供でき， 特に加圧状況の下で薬剤の放出が抑えられ， 薬剤の良好な放出を維持できる薬剤放出担体をも提供できる。
[01 1 1 ] 後述する実施例により実証されたとおり， 薬剤放出制御担体は， 薬剤との 関係で好ましい放出能を発揮するための相性がある。 たとえば， シクロデキ ストリンと， ポリエチレングリコール， ポリプロピレングリコール， 又はポ リエチレングリコールとポリプロピレングリコ一ルの共重合体と， を含む擬 ポリ口タキサンを含有する薬剤放出制御担体は， 薬剤として， 一般式 （ I V
) で示されるチエノインダゾール誘導体， プロスタグランジン A 1誘導体， ビタミン D誘導体， ビタミン K2誘導体， エイコサペンタエン酸， ベンジルス ルホン酸， ビスホスホン酸誘導体， 性ホルモン誘導体， フ Iノールスルフォ フタレイン誘導体， ベンゾチォピラン又はべンゾチェピン誘導体， メナテト レノン誘導体， ヘリォキサンチン誘導体， ジヒドロべンズ [c]チォフェン化 合物， 若しくは三環性チオフ Iン化合物， インディアンヘッジホッグ（I n d i a n h e d g e h o g, I h h )又はそのシグナル経路の作動薬， PTH r P (PTH- r e I a t e d p e p t i d e) 又はそのシグナル経路の 作動薬， これらの薬学的に許容される塩， 又はこれらの溶媒和物を具備する 際に， 特に有効な放出能を発揮する。 インディアンヘッジホッグ （ I h h) は， ヘッジホッグファミリーに属する分泌性の蛋白質である。 分泌された I h hは， 細胞表面の受容体である Pa t c h e dに結合する。 P a t c h e dは I h hがない状態では、 Smo o t h e n e dを抑制するが、 I h hが 結合するとその抑制が外れて、 シグナルが流れる。 Smo o t h e n edは、 転写因子である G I iファミリーを活性化し、 G I iは標的遺伝子の転写を 活性化する。 PTH r Pは， 副甲状腺ホルモン関連ペプチドであり， 分泌性 のタンパク質である。 分泌された PTH r Pは、 細胞表面の受容体 PTHZP T H R P受容体に結合する。 結合した受容体は細胞内の G蛋白である G s及 び Gqを活性化します。 Gsはアデ二レートサイクレースを活性化し、 cA MPを産生し、 プロテインキナーゼ Aなどのキナーゼを活性化し、 標的遺伝子 の活性化が起こる。 Gqは、 P LCなどを活性化し、 標的遺伝子の活性化に つながる。 インディアンヘッジホッグ， PTH r P及びそれらのシグナル経 路の作動薬については， 大庭
伸介,鄭雄ー著 「ヘッジホッグと軟骨細胞」 日本メディカルセンター発行腎 と骨代謝 Vo に 1 6 N o. 03などに開示される。 薬剤放出制御担体の量は， 対象疾患や用途などに応じて適量とすればよく ， 本発明のゲル化組成物において全く含まれなくてもよぐ 0. 1重量％以 上 80重量％以下含有されていてもよぐ 1重量％以上 50重量％以下でも よい。
[0113] 本発明において， 薬剤の使用量は， 症状， 年齢， 性別， 投与方法などに応 じて適宜調整すればよい。 例えば， 後述する医療用キットを用いて， オンサ イトに投与する場合は， 1回当り， 薬剤を下限として 0. 005mgZk g 体重（好ましくは， 0. 05mgZk g体重）， 上限として， 500mgZk g体重 (好ましくは， 5 OmgZ k g体重）を投与すればよい。 また， 投与回 数は， 例えば， 1日当り 1回〜数回を症状などに応じて投与すればよいが， 本発明のゲル形成組成物により得られるゲルは， 好ましい徐放性を有するの で， 1回の投与のみでもよいし， 1〜3ヶ月に一度投与してもよい。
[0114] なお,薬剤の例であるトラフエルミンは，フイブラスト （登録商標） として ， 市販されている。 そして， その添付文章によれば， 溶解液 1 mLあたリト ラフエルミンを 100 g溶解したものを， 1日 1回 （トラフエルミン換算 量で 30 g) 程度投与するとされる。 本発明の形成組成物が， 薬剤として トラフエルミンを含み， 創傷被覆剤として用いられる場合は， 例えば噴霧口 を有する本発明の投与デバイスを用いて， 創傷又は潰瘍などに噴霧すればよ い。 その場合， 本発明のゲル形成組成物を用いて上記と同程度の投与量とな るようにすればよい。 具体的には， 本発明のゲル組成物は， 好まし徐放性を 有するので， 例えばトラフエルミンを 0. 5 g〜 5 g含有するゲル組成物を 1度 （又は 1月に 1度） 投与するようにすればよい。
[0115] 本発明のゲル形成組成物を用いて得られたゲルの強度は， 特に限定されな いが， 後述する実施例により実証されたとおり， 0. 3NZcm2〜3NZc m2があげられ， 好ましくは 1 NZcm2〜2 NZcm2であり， より好ましく は 1. 2 NZcm2〜2 NZcm2である。 特に骨の欠損部などに本発明のゲ ル形成組成物をオンサイ卜で投与する場合は， ゲルが適切な強度を有するこ とが望まれる。 そして， 所望の強度を有するので， 本発明のゲル形成組成物 は， たとえば骨充填剤として有効に機能することとなる。 また， 後述する実 施例により実証されたとおり， ゲル化剤及び溶媒の種類や， 濃度及び PHを適 宜調整することにより， ゲル強度を調整できる。 なお， 本明細書において，
「ゲル強度」 とは， ゲル試料の高さの 9 8 %まで進入棒 （直径 2 m m) が進 入した際の荷重 （N Z c m 2 ) によって示される値を意味する。
[01 16] [本発明のゲル形成組成物の主な用途]
本発明のゲル形成組成物により得られるゲルは， 特に欠損した骨などの治 療に特に有用な特性を有する。 よって本発明のゲル形成組成物は， たとえば ， 変形性関節症を治療するために用いられる変形性関節症治療用組成物など の医療用組成物として効果的に用いることができる。 具体的には， 2つの組 成物成分を， 投与直前に混合し， その混合した液を， 投与箇所に塗布等すれ ばよい。 また， 2つの組成物を直接オンサイトで投与してもよい。 また， 本 発明のゲル形成組成物は， 腫瘍や患部に直接投与して， 創傷被覆用組成物と しても有効に用いることができる。 本発明は， さらに， 第 1の組成物及び第 2 の組成物を含むゲル形成用組成物を製造するための所定の薬剤の使用をも提 供できる。
[01 17] [本発明の投与デバイス]
図 1は， 本発明の投与デバイスの概略図である。 図 1に示されるように， 本発明の投与デバイスは， 基本的には， 上記したゲル形成組成物を収容した 投与デバイス （1 ) であって， 前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物を空 間的に隔離して収容する 2つの収容室 （2， 3 ) と， 前記 2つの収容室 （2 ， 3 ) に接続された前記第 1の組成物又は前記第 2の組成物がそれぞれ移動 できる移動部 （4 a， 4 b ) と， 前記移動部を移動した前記第 1の組成物及 び前記第 2の組成物が混合される混合部 （5 ) と， 前記混合部で混合された 前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物を放出する放出部 （6 ) と， を具備 する投与デバイスである。 図中， 符号 7は， 組成物に圧力をかけて組成物を収 容室から移動部へと押出すためのシリンジである。
[01 18] 上記の投与デバイスの動作例を説明する。 シリンジ （7 ) を指などで加圧 すると， 収容室 （2， 3 ) に収容されている組成物が移動部 （4 ) へと押出 される。 そして， シリンジをさらに加圧すると， 組成物は移動部 （4 ) から さらに混合部 （5 ) へと到達し， 2つの組成物が混合される。 すると， 混合 部でそれらの組成物の混合物がゲル状態となる。 なお， いずれかの組成物が ゲル状体であってもよいし， 混合物が患部に接触した後にゲル状となるもの であってもよい。 通常， ゲル化は 2つの組成物を混合した後， 1分程度後に始 まるので，シリンジ （7 ) を加圧すると液状の混合液が患部などに投与される こととなる。 一方， 2つの組成物を混合するとすぐにゲル化が始まる場合や ， 2つの組成物を混合した後しばらく時間がたった場合， ゲルかが進行して いる。 そのような場合にシリンジを加圧すると， 混合部 （5 ) でゲル状態と なった混合組成物が放出部 （6 ) から， 骨欠損部などの患部へと投与される こととなる。 ただし， この場合， 投与に好ましいゲル化状態を制御すること は高度なテクニックが必要となる。 よって， 上記のとおり， 混合部 （5 ) を 有する投与デバイスを用いる場合は， 2つの組成物を混合した後すぐにゲル 化が始まるゲル形成組成物よリ， 2つの組成物を混合した後 1分程度でゲル 化が始まり， その後に硬化するゲル化組成物を用いることが好ましい。 以下 ， 本発明の投与デバイスの各要素について説明する。
[0119] [収容室]
2つの収容室 （2， 3 ) は， 前記第 1の組成物及び第 2の組成物を収容し ， 空間的に隔離するためのものである。 収容室は， 第 1の組成物及び第 2の 組成物を収容できる容積を有するものであれば特に限定されない。 各収容室 の容積として， 0 . 5 m L〜10m Lがあげられる。
[0120] [移動部]
移動部 （4 ) は， 2つの収容室に接続された第 1の組成物又は第 2の組成 物がそれぞれ混合部へと移動するための部であり， 収容室と混合部とが直接 接続されるものであってもよい。
[0121 ] [混合部]
混合部 （5 ) は， 移動部を移動した第 1の組成物及び第 2の組成物が混合 される部位である。 この混合部 （5 ) の容積が大きいと， 2つの組成物が多 く混合されるので， 混合部内でのゲル化が進行する場合がある。 そこで， こ の混合部の容積は， 0. 1 mL〜 1 OmLが好ましぐ 0. 5mL〜 1 mL であれば更に好ましい。
[0122] [放出部]
放出部 （6) は， 混合部で混合された第 1の組成物及び第 2の組成物を放 出するための部である。 なお， 混合部 （5) と放出部 （6) とを連結する管 は， 混合部においてゲル化が進行し， 液の粘度が高くなる場合があるので， 通常の注射針よリも太いものを用いることが好ましく，具体的には内径が 0. 5mm〜3mmのものを用いることが好ましく， 1 mm〜2mmのものを用い ることが好ましい。 放出部 （6) として， 噴霧口を有するものを用いること が好ましい。 このような噴霧口を有する投与デバイスを用いれば， 投与対象 部に液状の組成物を患部ゃスプレー状に塗布できることとなる。
[0123] [シリンジ]
シリンジ （加圧部 （7) ) として， 一般の注射器に用いられている公知の シリンジを適宜利用できる。
[0124] 本発明の投与デバイスの別の好ましい態様は， 前記移動部を移動した前記 第 1の組成物及び前記第 2の組成物が混合される混合部 （5) と， 前記混合 部で混合された前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物を放出する放出部 （ 6) の替わりに,前記移動部 （4 a， 4 b) を移動した前記第 1の組成物及び 前記第 2の組成物が別々に放出される放出部 （6 a， 6 b) を具備する投与 デバイスである。 この投与デバイスは， 図 2に示されるように前記第 1の組 成物及び第 2の組成物を空間的に隔離して収容する 2つの収容室 （2， 3) と， 前記 2つの収容室 （2， 3) に接続された前記第 1の組成物又は第 2の 組成物がそれぞれ移動できる移動部 （4 a， 4 b) と， 前記移動部 （4 a， 4 b) を移動した前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物が別々に放出する 放出部 （6 a， 6 b) を具備する投与デバイスである。
[0125] この態様に係る投与デバイスを用いれば， 2つの組成物がオンサイ卜で混 合されることとなる。 よって， 2つの組成物を混合すると， すぐさまゲル化 が始まるようなゲル形成組成物を用いる場合に， この態様に係る投与デバィ スを好適に利用できることとなる。 さらには， この態様の投与デバイスは混 合部を有さないので， 投与デバイス内でゲルが形成される事態を防止できる
[0126] この態様に係る投与デバイスの放出部 （6 a， 6 b ) として， 噴霧口を有 するものを用いることが好ましい。 このような噴霧口を有する投与デバイス を用いれば， 投与対象部に液状の組成物を患部ゃスプレー状に塗布できるこ ととなる。 すなわち， スプレー状に放出された 2つの組成物が， オンサイト で混合され， ゲル化が始まることとなる。 そして， スプレー状に塗布するの で， 2つの組成物が別々に投与されても， 投与部位で適切に 2つの組成物が混 合され， ゲル化が促進されることとなる。
[0127] 本発明によれば， 本発明のゲル形成組成物又は本発明の投与デバイスを用 いた変形性関節症などの骨■軟骨関連疾患の治療方法をも提供できる。
[0128] [医療用キット]
本発明は， 上記のゲル形成組成物， 及び上記の投与デバイスを具備する医 療用キットをも提供できる。 そのような医療用キットは， 具体的には， 薬剤 ， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) で示される化合物か， 一般式 （ I I I ) で示さ れる繰返し単位を 3〜 8個含む化合物を 1種又は 2種以上含有する第 1のゲ ル化剤， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) で示される化合物か， 一般式 （ I I I ) で示される繰返し単位を 3〜 8個含む化合物を 1種又は 2種以上含有する第 2のゲル化剤， 希釈剤， 及び前記の投与デバイスを具備する医療用キットが あげられる。 本発明の医療用キッ卜は， 上記以外の剤を適宜含んでも良い。 薬剤， 第 1のゲル化剤， 第 2のゲル化剤及び希釈剤は， それぞれ別の容器に収 容されていても良いし， 適宜混合されていても良い。 更には， 薬剤と希釈剤 とが混合されて収容されていても良いし， 薬剤， 第 1のゲル化剤， 及び希釈 剤が混合されて収容されていてもよぐ 第 2のゲル化剤， 及び希釈剤が混合 されて収容されていてもよぐ 薬剤， 第 2のゲル化剤， 及び希釈剤が混合さ れて収容されていてもよい。 また， 医療用キットには， 上記した安定剤が含 まれていてもよい。 安定剤は， 薬剤， ゲル化剤， 希釈剤のいずれとともに収 容されていてもよいし， それらの剤とは別に収容されていてもよい。
[0129] 本発明の医療用キットの好ましい態様は， 薬剤， 第 1のゲル化剤及び希釈 剤を含む第 1の組成物が， 前記収容室の一つ （2) に収容され， 第 2のゲル化 剤及び希釈剤を含む第 2の組成物が， 残りの収容室 （3) に収容されているも のである。 このような医療用キットであれば， 投与する部位に放出部 （6) を向けてシリンジを押すだけで， 簡便に薬剤及びゲル化組成物を投与できる
[0130] 一方， ゲル化剤に含まれる化合物がエステル結合を有するなど， 加水分解 されやすい化合物を含むものを用いる場合は， ゲル化剤， 希釈剤が別々に収 容された医療用キッ卜を用い， ゲル形成組成物を投与する直前に組成物を調 整し， 混合した後に投与することが望ましい。
[0131] 本発明のキットを用いれば， 軟骨欠損部位など投与部位に直接薬剤を含有 したゲルを投与できることとなる。 また， 本発明のキットによれば， 薬剤を 経口投与せず又細胞移植を伴わずに， 関節鏡などを用いて目的箇所へ直接投 与できるので， 低侵襲な治療を行うことができることとなる。 すなわち， 本 発明のキットは， 本発明のゲルとあいまって， 優れた DDSとして機能する。 実施例 1
[0132] 2成分 On S i t e硬化ゲル組成物の調製
本実施例では， ゲル組成物の物性を検討するために 2成分のゲル組成物を 製造した。 第 1の成分 （ゲル組成物） は， 重量平均分子量 1 0000のペン タエリスリ | ^一ルテトラポリエチレングリコールエーテル■プロピルアミン ( 「4PA_PEG 1 0， 000」 ） を所定の溶媒に， 濃度が 1 0 mMとな るように溶解させた。
[0133] 第 2の成分は， 重量平均分子量 1 0000のペンタエリスリトールテトラ ポリエチレングリコールエーテル■スクシンィミジルグルタレート （ 「4G S-P EG 1 0, 000」 ） を所定の溶媒に， 濃度が 1 OmMとなるように 溶解させた。 [0134] 本実施例では， 第 1の成分及び第 2の成分に同じ溶媒を用いた。 具体的に は， 溶媒として， 純水， p H6， p H 7. 4， 及び p H 9のリン酸緩衝液， P H 6, p H 7. 4， 及び p H 9のクェン酸緩衝液， リン酸緩衝生理食塩水 (PBS) ， 並びに生理食塩液を用いた。 リン酸緩衝液は， 200mMリン 酸二水素ナトリウムと 200mMリン酸水素ニナ卜リゥムとを混合すること により， 目的とする p Hのリン酸緩衝液を調整した。 クェン酸緩衝液は， 2 0 OmM クェン酸と 200mM クェン酸三ナトリウムとを混合すること により， 目的とする p Hのクェン酸緩衝液を調整した。 リン酸緩衝生理食塩 水は， 塩化ナトリウムを 1 37mM， リン酸水素ニナトリウムを 8. 1 mM ， 塩化カリウムを 2. 68mM, リン酸二水素カリウムを 1. 47mM混合 し， P H7. 4付近であることを確認することにより調整した。 生理食塩液 は株式会社大塚製薬の 「大塚生理食塩液注 （日本薬局方） 」 を用いた。
[0135] 本実施例では， 第 1の成分を第 2の成分より先に調整し， 第 2の成分は使用 される直前に調整した。 第 2の成分である 4GS— P EG 1 0000の溶液 は， 水系溶媒中で不安定であることによる。
実施例 2
[0136] 2成分 On S i t e硬化ゲル組成物の調製
本実施例では， ゲル組成物の物性を検討するために 2成分のゲル組成物を製 造した。 第 1の成分は， p H7. 4の 2 OmMリン酸緩衝液に， 重量平均分 子量 20000のペンタエリスリ I ^一ルテトラポリエチレングリコールエー テル■プロピルアミン （ 「4PA_PEG20， 000」 ） と， 重量平均分 子量 5000の 2官能性プロピルァミン-ポリエチレングリコール （ Γ2 ΡΑ -P EG 5, 000」 ） とが， それぞれ 1 OmM及び 2 OmMとなるように 溶解させることにより調整した。
[0137] 第 2の成分は， p H7. 4の 2 OmMリン酸緩衝液に， 重量平均分子量 2 0000のペンタエリスリ I ^一ルテトラポリエチレングリコールエーテル■ スクシンィミジルグルタレート （ 「4GS_PEG20， 000」 ） と， 重 量平均分子量 5000の二官能性スクシンィミジルグルタレー卜-ポリェチレ ングリコール （ 「2GS_PEG5， 000」 ） とが， それぞれ 1 OmM及 び 2 OmMとなるように溶解させることにより調整した。
[0138] 本実施例では， 第 1の成分を第 2の成分より先に調整し， 第 2の成分は使 用される直前に調整した。 第 2の成分である 4GS— P EG 20， 000及 び 2GS— PEG5, 000の混合溶液は， 水系溶媒中で不安定であること による。
実施例 3
[0139] 希釈剤によるゲル強度及びゲル化時間の検証
実施例 1に従って， 4PA— PEG 1 0, 000及び 4GS— P EG 1 0 ， 000をそれぞれの濃度が 1 OmMとなるように所定の溶媒に溶解させ， 2成分溶液を調整した。 所定の溶媒として， 純水， p H7. 4の 20mMリ ン酸緩衝液， p H7. 4の PBS, 及び生理食塩水を用いた。 そのようにし て， 各溶液を 0. 5 mLずつ調整した。 2液を調整した後速やかに BDファ ルコン社製の 50m Lチューブ内で混合した。 その後， 37°Cでゲル化させ， ゲル化したゲルの強度を測定した。
[0140] 一方， コントロールゲルとして， 食品用ゲル化剤である 0. 5%カラギニ ン一 0. 5%ローカストビーンガム， 1. 0%カラギニン一 1. 0%ロー力 ストビーンガム， 及び 2. 0%カラギニン一2. 0%ローカストビーンガム を調製した。 具体的には， 各ゲル化剤粉末を秤量し， 混合した後に p H 7. 4の 2 OmMリン酸緩衝液を 1. OmL加え， 80°Cの加温浴槽中で加温し 粉末を溶解させた。 粉末が溶解した後に 4°Cでゲル化させ， ゲル強度を測定 した。
[0141] ゲル強度測定は， ゲル試料高さの 98%まで進入棒 （直径 2mm) が進入 した際の荷重 （NZcm2) によって測定した。 また， ゲル破断変形率は， 変 形率 1 00%まで進入棒 （直径 2mm) を進入した場合におけるゲルの変形 率よつて測定した。 その結果を以下の表 1に示す。 [表 1] 表 1 希釈剤とゲル強度の関係
Figure imgf000045_0001
表 1から， 本発明の 2成分ゲル組成物によれば， 水系溶媒を用いても強度 の高いゲルを得ることができることがわかる。 特に， 希釈剤として， p H7 . 4の 2 OmMリン酸緩衝液を用いると， 高い強度を有するゲルを得ること ができることがわかる。 また， 本発明の 2成分ゲル組成物により得られるゲ ルは， 変形率 1 00%まで進入棒 （直径 2mm) を進入してもゲルの破断は 見られず， 高い粘弾性とゲル強度を兼ね備えたゲルであることがわかる。 よ つて， 本発明の 2成分ゲル組成物により得られるゲルは， 治療中の負荷に耐 えうる特性を備えるものであることがわかる。 希釈剤として， 純水， P H7 . 4の 2 OmMリン酸緩衝液及び p H 7. 4の P B Sを用いたものは， 2成 分を混合した後 1分以内にゲル化が始まり， 3分以内に硬いゲルとなった。 一方， 希釈剤として， 生理食塩液を用いたものは， 5分以内に硬いゲルとな 実施例 4 [0144] 希釈剤の p Hによるゲル強度及びゲル化時間の検証
実施例 1に従って， 4PA— PEG 1 0, 000及び 4GS— P EG 1 0， 000をそれぞれの濃度が 1 OmMとなるように所定の溶媒に溶解させ， 2 成分溶液を調整した。 所定の溶媒として， p H6， p H7. 4， 及び p H9 の 20mMリン酸緩衝液， 及び p H6， p H 7. 4， 及び p H9の 20mM クェン酸緩衝液を用いた。 そのようにして， 各溶液を 0. 5mLずつ調整し た。 2液を調整した後速やかに BDファルコン社製の 5 OmLチューブ内で 混合した。 その後， 37°Cでゲル化させ， ゲル化したゲルの強度を測定した 。 その結果を表 2に示す。
[0145] [表 2]
表 2 希釈剤の pHとゲル強度の関係
Figure imgf000046_0001
[0146] 表 2から， いずれの緩衝液を用いた場合も， p H7. 4付近の希釈剤を用 いた場合に得られるゲルの強度が最大となることがわかる。 また， 希釈剤と して， リン酸緩衝液及びクェン酸緩衝液のいずれを用いた場合も p H 7. 4 及び p H 9の溶媒を用いると， 2成分を混合した後 1分以内にゲル化が始ま リ， 3分以内に硬いゲルとなった。 一方， 希釈剤として， p H6のリン酸緩 衝液及びクェン酸緩衝液を用いたものは， 5分以内に硬いゲルとなった。 実施例 5
[0147] 希釈剤濃度によるゲル強度及びゲル化時間の検証
実施例 1に従って， 4PA— PEG 1 0, 000及び 4GS— P EG 1 0， 000をそれぞれの濃度が 1 OmMとなるように所定の溶媒に溶解させ， 2 成分溶液を調整した。 所定の溶媒として， P H7. 4であり濃度がそれぞれ 2mM, 2 OmM, 1 00mM及び 200mM
のリン酸緩衝液， 及び p H 7. 4であり濃度がそれぞれ 2 mM， 2 OmM, 1 00mM及び 200mM のクェン酸緩衝液を用いた。 そのようにして， 各溶液を 0. 5mLずつ調整した。 2液を調整した後速やかに BDフアルコ ン社製の 5 OmLチューブ内で混合した。 その後， 37°Cでゲル化させ， ゲ ル化したゲルの強度を測定した。 その結果を表 3に示す。
[0148] [表 3]
表 3 希釈剤濃度によるゲル強度の関係
Figure imgf000047_0001
[0149] 表 3から， 希釈剤として， リン酸緩衝液およびクェン酸緩衝液のいずれを 用いた場合も， 2 OmM程度の濃度で得られるゲルの強度が最大となること がわかる。 希釈剤の濃度によらず， いずれの混合溶液も， 2成分を混合した 後 1分以内にゲル化が始まり， 3分以内に硬いゲルとなった。
実施例 6
[0150] 溶媒塩濃度によるゲル強度及びゲル化時間の検証
実施例 1に従って， 4 PA— P EG 1 0, 000及び 4GS— P EG 1 0， 000をそれぞれの濃度が 1 OmMとなるように所定の溶媒に溶解させ， 2 成分溶液を調整した。 所定の溶媒として， 塩化ナトリウムの濃度が， それぞ れ OmM, 5 OmM, 1 00 mM及び 200 mMとなるように調整した純水 ， 及び p H 7. 4の 20mMリン酸緩衝液を用いた。 そのようにして， 各溶液 を 0. 5mLずつ調整した。 2液を調整した後速やかに BDファルコン社製 の 5 OmLチューブ内で混合した。 その後， 37°Cでゲル化させ， ゲル化し たゲルの強度を測定した。 その結果を表 4に示す。
[0151] [表 4]
表 4 溶媒塩濃度とゲル強度の関係
Figure imgf000048_0001
[0152] 表 4から， 広範囲な塩濃度において強度の高いゲルを得ることができるこ とがわかる。
実施例 7
[0153] ゲル化剤の分子量及び構造によるゲル強度及びゲル化時間の検証
実施例 1又は実施例 2に従って， 所定のゲル化剤を所定の溶媒に溶解させ， 2成分溶液を調整した。 所定のゲル化剤は,下記表 5のとおリであり，各ゲル 化剤の濃度は， 2 P A_P EG 5000を 2 OmMとした他は， 1 0mMと した。 所定の溶媒として， p H7. 4の 2 OmMリン酸緩衝液を用いた。 そ のようにして， 各溶液を 0. 5mLずつ調整した。 2液を調整した後速やか に BDファルコン社製の 50m Lチューブ内で混合した。 その後， 37°Cでゲ ル化させ， ゲル化したゲルの強度を測定した。 その結果を表 5に示す。
[0154] [表 5]
表 5 ゲル化剤の分子量及び構造に対するゲル強度及びゲル化時間
Figure imgf000049_0001
[0155] 上記の表 5から， PEGを基本骨格とした種々の構造 （4アーム PEG及 び 2アーム PEG) と分子量 （5， 000， 1 0， 000， 20， 000) のゲル化剤の組み合わせにおいても， 二成分混合でゲル強度及びゲル化時間 の優れたゲルが取得できることがわかる。 また， 特に， 4 P A— PEG 1 0 ， 000を含む成分と 4GS— P EG 1 0， 000を含む成分とを混合して 作製したゲル， 及び 4 P A_ PEG 20， 000を含む成分と 4GS— P E G20, 000を含む成分とを混合して作製したゲルにおいて， 優れたゲル 強度及びゲル化時間特性を有するゲルが得られた。 すなわち， ゲル化剤の分 子量は特に限定されないが， 分子量 （数平均分子量） が， 3000〜400 00のゲル化剤を用いても良好なゲルを得ることができ， 分子量が 1 000 0〜30000のゲル化剤を用いればより良好なゲルを得ることができるこ とがわかる。
実施例 8
[0156] ゲル化剤濃度によるゲル強度及びゲル化時間に与える影響の検証
実施例 1に従って， 4PA— PEG 1 0, 000及び 4GS— P EG 1 0， 0 00をそれぞれの濃度が 5mM， 1 OmM及び 20mMとなるように所定の溶 媒に溶解させ， 2成分溶液を調整した。 所定の溶媒として， P H7. 4の 2 OmMリン酸緩衝液を用いた。 そのようにして， 各溶液を 0. 5mLずつ調 整した。 2液を調整した後速やかに BDファルコン社製の 5 OmLチューブ 内で混合した。 その後， 37°Cでゲル化させ， ゲル化したゲルの強度を測定 した。 その結果を表 6に示す。
[0157] [表 6]
表 6 ゲル化剤の濃度とゲル強度
Figure imgf000050_0001
[0158] ゲル化剤の濃度が， 1 OmM及び 2 OmMのものでは， それぞれ 2成分を 混合後 1分以内にゲル化が始まり， 3分以内に硬いゲルとなった。 一方， ゲ ル化剤の濃度が 5mMのものも 2成分を混合後， 5分以内には硬いゲルとな つた。 これらの結果から， 上記の組成においては， 少なくともゲル化剤の濃 度が 5ml！〜 20mMの範囲であっても良好なゲルを作成できることがわか る。 また， ゲル化剤の濃度が， 6ml！〜 3 OmMの場合に， 特に有効なゲル を得ることができることが推測される。
実施例 9
[0159] 本発明におけるゲルの溶液中での安定性及び機械的特性変化の検証
実施例 1に従って， 4 PA— P EG 1 0, 000及び 4GS— P EG 1 0， 000をそれぞれの濃度が 1 OmMとなるように所定の溶媒に溶解させ， 2 成分溶液を調整した。 所定の溶媒として， P H 7. 4の 20mMリン酸緩衝 液を用いた。 そのようにして， 各溶液を 0. 5mLずつ調整した。 2液を調 整した後速やかに BDファルコン社製の 5 OmLチューブ内で混合した。 そ の後， 37°Cでゲル化させ， ゲル化したゲルを PBSに添加し， 溶液中での 特性の経時変化を観測した。 その結果を図 3に示す。 図 3は， PBS中での ゲルの経時変化を示す図面に替わる写真である。 図 3 (A) は， 1週間後の ゲルを示し， 図 3 (B) は 1 4週間後のゲルを示し， 図 3 (C) は 28週後 のゲルを示す。 図 3から， 本発明のゲル形成組成物によって得られたゲルは ， 長期間にわたり形状を維持できることがわかる。
[0160] ゲル作製直後のゲル破断変形率は約 1 40%と高い粘弾性を示した。 P B Sにゲルを投与した後もゲル破断変形率は約 1 1 00/0以上を維持し， 1ヶ月 経過後もゲル破談変形率約 1 20%と高い粘弾性を維持した。 また， ゲルは ， 2ヶ月経過した後も溶解することなく安定な形状を維持した。 以上から， 本発明におけるゲルは， 生体内においても長期間高いゲル粘弾性を維持する とともに， その形状も維持する。 よって， 本発明のゲルは， 軟骨治療等の長 期間にわたる治療にも耐えうる良好なゲルであるといえる。
実施例 10
[0161] 本発明のゲルにおける軟骨形成促進因子 TMの徐放性の検証
実施例 1に従って， 4 PA— P EG 1 0, 000及び 4 GS— P EG 1 0， 000をそれぞれの濃度が 1 OmMとなるように所定の溶媒に溶解させ， 2 成分溶液を調整した。 所定の溶媒として， P H 7. 4の 20mMリン酸緩衝 液を用いた。 第 1の成分にゲル混合液に含まれる TMの濃度が 1 M又は 1 0 Mとなるように TMを添加した。 また，コントロールとして， TMを添加 しないものも作成した。 そのようにして各溶液を 0. 5m Lずつ調整した。
2液を調整した後速やかに B Dフアルコン社製の 50 m Lチューブ内で混合 した。 作製した TM含有の混合液を C 3 H 1 0 T 1 Z2 (マウス胎仔間葉系 未分化） 細胞培養液に投与した。 ゲルを投与してから 1週間後及び 2週間後 の軟骨基質発現量を卜ルイジンブルー染色により評価した。 その結果を図 4 に示す。 図 4は， 本発明のゲルにおける軟骨形成促進因子 TMの徐放性を検 証するための図面に替わる卜ルイジンブルー染色写真図である。 図 4 (A) は， TMの濃度が 0又は 1 Mの 7日後 （7 d) 又は 1 4日後 （1 4 d) にお ける卜ルイジンブルー染色評価を示す。 図 4 (B) は， TMの濃度が 0. 1 M, 又は 1 0 Mのゲル化後 1週間後の卜ルイジンブルー染色評価を示す
[0162] 図 4から， TMが 1 M及び 1 0 Mの TM含有ゲルを投与した細胞にお いて， 投与後 1週間及び 2週間後の細胞から軟骨基質の発現が確認された。 一方， コントロール （T M未含有ゲル） では， 軟骨基質の発現は認められな かった。 また， 1 0 Mの T Mを注射器により直接に細胞培養液に投与した 場合， 細胞は致死した。 しかしながら， 本発明のゲル組成物とともに 1 0 Mの T Mを投与した場合,細胞は死滅せず軟骨基質の発現が確認された。 よつ て， 本発明のゲルは， D D Sに有効である他， T Mなどの軟骨形成促進剤な どの徐放性を有するといえる。 なお， T Mを直接投与した場合に細胞が死滅 し， 同濃度の T Mを本発明のゲルに含ませて投与した場合は， 細胞は死滅せ ず軟骨細胞へ分化する。 これは， 本発明のゲルが， 良好な徐放性を有するた め， ゲルに含有される薬剤が一度に放出されずに， 適切な濃度と速度で徐々 に放出されることによるものと考えられる。 このような特性は， 軟骨治療な どに薬物を投与するために極めて有効な特性である。
実施例 11
[0163] 本発明のゲルにおける軟骨形成促進因子 T Mの徐放性の持続性の検証
実施例 1 0と同様にして 2成分を調整し， 2成分を混合後， C3H10T1/2 (マウ ス胎仔間葉系未分化） 細胞培養液に投与した。 その後， 4曰間隔で， 得られ たゲルを別の細胞培養液へ移し， T Mの徐放性が持続するかどうか検証した 。 1 Mの T Mを含有するゲル， 及び 10 Mの T Mを含有するゲルともに， 軟 骨細胞への分化が確認できた。 ただし， 2週間後からは， T Mを当初 1 0 M 含有したゲルを用いた方が， T Mを当初 1 M含有したゲルを用いたものに 比べ軟骨基質発現量が多く観測された。 また， T Mを当初 1 0 M含有した ゲルでは， 1ヶ月後でも， 良好な T Mの徐放性を示し， ゲルを投与された細 胞から軟骨細胞への分化が確認できた。 これは， 本発明のゲルが， 適切な濃 度と速度で徐々に放出される状態が長期間持続することを示す。 このような 特性は， 軟骨治療などにおいて薬物を投与するために極めて有効な特性であ る。
実施例 12
[0164] 2成分混合用シリンジを用いた 2成分のゲル化検証
実施例 1 0と同様にして 2成分を調整した。 2成分を調整した後,速やかに 2 成分混合用シリンジに充填した。 図 5に本実施例で用いた 2成分混合用シリ ンジを示す。 図 5は， 2成分混合用シリンジ （本発明の投与デバイス） の図 面に替わる写真である。 図 5 (A) は， 全体図， 図 5 (B) は， 移動部 （4 a, 4 b) 付近， 図 5 (C) は放出部付近を示す。 この例で示される投与デ バイスは， 混合部 （5) を有さないタイプのものである。 そして， 図 5 (B ) に示される移動部内では， 2つの組成物が混合されない。 ただし， この投 与デバイスと同様にして， 2つの組成物が混合される投与デバイスも容易に 製造できる。 2成分混合用シリンジに圧力を加え， 充填した 2成分を混合し ， 混合液をプラスチックシャーレ上へ注入した。 注入されたゲルは， 1分以 内にゲル化を開始し， 3分以内には硬いゲルとなった。 よって， 2成分混合 シリンジを含む本発明のキッ卜用いることで， 容易に投与箇所に本発明のゲ ルを投与できることがわかる。 たとえば， 本発明のキットを用いれば， 軟骨 欠損部位など薬剤投与部位に直接薬剤を含有したゲルを投与できることとな る。 また， 本発明のキッ卜によれば， 薬剤を経口投与せずに， 関節鏡などを 用いて目的箇所へ直接投与できるので， 低侵襲な治療を行うことができるこ ととなる。 すなわち， 本発明のキットは， 本発明のゲルとあいまって， 優れ た DDSとして機能する。
[0165] 図 6に， 放出部 （6 a， 6 b) に噴霧口を有する投与デバイスを示す。 図 6 は， 放出部に 2つの噴霧口を有する投与デバイスを示す図面に変わる写真であ る。 図 6 (A) は投与デバイスの全体図を示し， 図 6 (B) は， 移動部 （4 a, 4 b) 付近を示し， 図 6 (C) は放出部付近を示す。 なお， 図 6 (C) については， 写真のほかに放出部がわかるように図を示している。 この例で 示される投与デバイスは， 混合部 （5) を有さないタイプのものである。 す なわち， 図 6 (B) に示される移動部内では， 2つの組成物が混合されない 。 ただし， この投与デバイスと同様にして， 2つの組成物が混合される投与 デバイスも容易に製造できる。
実施例 13
[0166] ブタ膝関節軟骨欠損モデルでの O n S i t e硬化ゲル DDS 図 7に本実施例を説明するための図を示す。 図 7は， ブタ膝関節軟骨欠損モ デルを説明するための図面に替わる写真である。 図 7 (A) は， ゲル形成組 成物を注入する前の欠損部位を示し， 図 7 (B) は欠損部位に充填されたゲ ルを示し， 図 7 (C) はゲル形成組成物を投与した後 5分後に PBS中から 軟骨を取り出し水分を取り除いたものを示す。 ブタから膝関節の軟骨部位を 採取した。 この軟骨部位から， 直径 1 cm， 深さ約 1 mm程度取り出し， 欠 損部位を有する軟骨を作成した （図 7 (A) ) 。 この軟骨は， 膝関節軟骨欠 損モデルである。 膝関節には関節液が存在することから， 37°CでP H7. 4の PBSを膝関節液と仮定して， 軟骨を 37°Cで p H7. 4の PBS中に 入れた。 4PA— PEG 1 0, 000及び 4GS— P EG 1 0， 000を， 2 OmMリン酸緩衝液 p H 7. 4にそれぞれ 1 0 mMの濃度になるように溶 解させた。 各々約 1 mLを図 5に示す二成分混合シリンジに充填した。 二成 分混合シリンジを用い， その先端部を軟骨の欠損部付近に当てて， 2成分の 混合液を PBS溶液中の軟骨に投与した（図 7 (B) )。 投与後 5分経った後 に P B S溶液中からゲルを注入した軟骨を取リ出し， 2成分を混合した液が ゲル化したことを確認した（図 7 (C) )。 よって， 本発明のキットを用いれ ば， 2成分を混合した液は， 生体内においてオンサイトで硬化することがわ かった。 また， ゲルは欠損部位全面に広がり， ゲルの骨への接着力は強力で あった。 すなわち， 本発明のキットを用いれば， 例えば関節液に満たされた 膝関節軟骨欠損部位への薬剤含有ゲルを投与できるといえる。 これは， 本発 明のキッ卜が， DDSとして極めて有効的かつ実用的であることを示す。 実施例 14
T Mによる軟骨形成促進効果検証
図 8に本実施例を説明するための図を示す。 図 8は， 軟骨形成促進効果を検 証するための図面に替わる写真である。 図 8は， ラット膝関節軟骨の欠損部 位を示す。 ウィスターラット （200 g， ォス） の左膝関節を露出した。 露 出した膝関節軟骨の表面を直径 1.5mmトレパンで欠損部位の大きさを決定し ， 歯科用ラウンドバーで深さ 1 mmの半層欠損モデルを作製した （図 8) 。 4 P A-P EG 1 0, 000及び 4GS— P EG 1 0， 000を， 生理食塩 液に 1 OmMの濃度になるように溶解させた。 第 1の成分にゲル混合液に含ま れる TMの濃度が 1 M又は 1 0 Mとなるように TMを添加した。 また，コ ントロールとして， TMを添加しないものも作成した。 このようにして得ら れた第 1の成分と第 2の成分をそれぞれ 0. 5 mL滅菌済みチューブ中にて 混合した。 混合液がゲル化する前に滅菌済みスパーテルを用いて軟骨欠損部 位へ添加した。 TM含有ゲル注入し， 約 3分間ゲルを凝固させた後に， 露出 部位を元の状態へ戻した。 一方， 右膝関節へも同様の操作で半層軟骨欠損モ デルを作製し， コントロールを投与するか， 何も投与しない処置を行った。 そして， 2週間後 4週間後， 6週間後， 及び 8週間後に組織学的に軟骨形成 を評価した。 その結果， 特に図示しないが， 徐々に軟骨が形成されることが わかった。
実施例 15
[0168] 薬剤放出制御担体 「擬ポリ口タキサン」 の調製
「擬ポリ口タキサン」 を， Comp l e x F o r ma t i o n b e t we e n P o l y (e t h y l e n e l y c o l ) a n d Q?— C y c I o d e x t r i n. A k i r a H a r a d a a n d M i k i h a r u K a m a c h i , Ma c r omo I e c u I e s 1 990, 23， 282 1 -2823に記載された方法に基づいて調整した。
[0169] ひ-シクロデキストリン （パールエース社製 「ひ_ 1 00」 ） を， 2 OmM リン酸緩衝液 （p H 7. 4) に 1 49 mMの濃度で溶解した。 この 1 49m Μθ?-シクロデキストリン溶液に， ポリエチレングリコール （分子量 6， 00 0) を 1. 5%の濃度になるように溶解した。 得られた 1 49mMQf-シクロ デキストリン一 1. 5%ポリエチレングリコール溶液を 1 0分間撹拌した。 撹拌後は， 室温にてー晚静置した。 その後， 遠心分離にて回収した沈殿物を デシケーターで陰圧乾燥した。 得られた乾燥物沈殿物を薬剤放出制御担体と した。 なお， リン酸緩衝液として， 200mMリン酸二水素ナトリウムを 2 0 OmMリン酸水素ニナトリウムと混合して目的の p Hに調整し， 1 0倍濃 度のリン酸緩衝液を作製して用いた。
[0170] 薬剤放出制御担体への擬似薬剤の担持とゲル溶解液の調製
薬剤放出制御担体に担持させる薬剤の代わリに擬似薬剤としてメチレンブ ルーおよびブロモフエノールブルーを用いた。 これらの擬似薬剤は， それぞ れ分子量が 31 9. 85 gZmo I及び 669. 96 gZmo lであり， 分 子内にベンゼン環や複素環を有する化合物である。 よって， TMなどの薬剤 と比較的類似した化学的性質を有すると考えられる。 そして， これらの化合 物は色素であるから， 薬剤放出制御担体に収容された様子や， 薬剤放出制御 担体から放出される様子を容易に観測できる。
[0171] 擬似薬剤としてのメチレンブルー及び上記の薬剤放出制御担体を 2 OmM リン酸緩衝液 （p H7. 4) に分散させ， 分散液における各成分の濃度がメ チレンブルー 0. 001重量％， 薬剤放出制御担体 20重量％となるように 調整した。 上記の分散液を 25°Cで一晩振とうして擬似薬剤を薬剤放出制御 担体に担持させた。 得られたメチレンブルーを含有する薬剤放出制御担体の 分散液をゲル化剤溶媒 N o. 1とした。 また，メチレンブルーの替わりにプロ モフエノールブルーが 0. 0025%となるように調整した他は上記と同様 にして薬剤放出制御担体の分散液を得た。 得られたプロモフ ノールブルー を含有する薬剤放出制御担体の分散液をゲル化剤溶媒 N o . 2とした。
[0172] 二成分からなる薬剤放出担体含有ゲル組成物の調製
ペンタエリスリ | ^一ルテトラポリエチレングリコールエーテル■プロピル ァミン （ 「4PA_PEG 1 0， 000」 ） （分子量 1 0， 000) を第一 の成分とし， 上記のゲル化剤溶媒 N o. 1及びゲル化剤溶媒 N o. 2にそれ ぞれ 1 OmMの濃度で溶解した。 ペンタエリスリトールテトラポリエチレン グリコールエーテル■スクシンィミジルグルタレート （ 「4GS_PEG 1 0， 000」 ） （分子量 1 0， 000) を第二の成分とし上記のゲル化剤溶 媒 N o. 1及びゲル化剤溶媒 N o. 2にそれぞれ 1 OmMの濃度で溶解した 。 また， 第一の成分及び第二の成分とも同一の溶媒を使用した。 この第二の 成分である 4GS— P EG 1 0， 000の溶液は， 活性エステルの加水分解 に対する高い反応性により水系溶媒中で不安定であることから， 調製後は速 やかに使用されることが望ましい。 よって， 二液成分の調整方法として， は じめに第一の成分を調製しておき， 第二の成分は使用直前に調製されるのが 望ましい。 医療用キットは， そのような使用方法を効果的に行うことができ るので好ましい。
[0173] 4 PA— PEG 1 0， 000及び 4 G S _ P E G 1 0， 000をゲル化剤 溶媒 N o. 1及びゲル化剤溶媒 N o. 2に 1 OmMの濃度となるように調整 した。 調整液を三方活栓で連結したシリンジ内で均一に混合した後， ø 1 0 mm X 5 mmの枠に注入した。 注入後， 室温でゲル化させ， 薬剤放出制御効 果の確認試験に用いた。 また， コントロールゲルとして， ゲル化剤溶媒 N o . 1及びゲル化剤溶媒 N o. 2において， 薬剤放出担体を加えずに擬似薬剤 のみを添加したゲル化剤溶媒を用いて作製したゲルを用いた。
[0174] ゲルへの繰り返し加圧と放出された擬似薬剤の測定方法
上記で作製したゲルを 022 mm X 1 8. 7 mmのポリスチレン容器中央 に置き， 2 OmMリン酸緩衝液 （p H 7. 4) を 3mL入れた。 20mMリ ン酸緩衝液 （P H7. 4) に浸されたゲルに総合物性測定装置 （サン科学社 製 「レオメーター」 ） を用いて， ゲル変形率 20%になるまで一定間隔， 一 定速度で加圧を繰り返した （加圧条件は， 加圧台速度 I mmZm i n, 及び 加圧回数
1回 Z1 Om i nであった） 。 一定間隔毎にゲルの浸されたリン酸緩衝液の サンプリングを行い， ゲルから放出された擬似薬剤の濃度を測定した。 また ， コントロールとして， 繰り返し加圧せずに室温で静置したゲルについても サンプリングを行い比較を行った。
[0175] ゲル化剤溶媒 N o. 1については， 波長 61 5 nmの光の吸光度を測定し 検量線を作成した。 一方， ゲル化剤溶媒 N o. 2については， 波長 595 η mの光の吸光度を測定し， 検量線を作成した。 検量線を基に濃度換算し， 放 出された擬似薬剤の濃度を求めた。
[0176] 薬剤放出制御担体による放出制御性の検討 図 9は， ゲル化剤溶媒 N o. 1を用いた場合における， 加圧が本発明の薬 剤放出制御担体の放出能に与える影響を示す図である。 横軸は， 時間 （曰） を示し， 縦軸は放出されたメチレンブルーの％濃度を示す。 黒丸がゲル化剤 溶媒 N o. 1を用いたものであり， 白丸はコントロールである。 コントロー ルは， 薬剤放出制御担体を含めない以外は， ゲル化剤溶媒 N o. 1と同様に して調整したものである。
[0177] 図 9において， コントロールは， 約 1曰後に擬似薬剤の放出量がピークと なり， 時間が経つにつれて擬似薬剤の放出量が大きく減少している。 一方， 図 9において， ゲル化剤溶媒 N o. 1を用いたものは， 1日後め以降同程度 の擬似薬剤放出量を維持している。 このことから， 本発明の薬剤放出制御担 体を用いることで， 加圧下においても， きわめて好ましい薬剤の放出性を得 られることがわかる。
[0178] 加圧の有無による薬剤放出制御担体による薬剤の放出性の変化の検討 図 1 0は， ゲル化剤溶媒 N o. 1を用い， 加圧を行った場合と加圧しなか つた場合における擬似薬剤の放出量を示す図である。 図 1 0中， 実線で接続 された黒丸は図 9における黒丸と同一である。 点線で接続された黒丸は， 薬 剤放出制御担体を有するものの， 加圧を行わなかった場合を示すグラフであ る。
[0179] 図 1 0において， 圧力を加えない状況においては， 0. 5曰目から 2曰目 までの擬似薬剤放出量がほぼ一定であるものの， 2. 5曰以降は擬似薬剤放 出量が減少している。 よって， 本発明の薬剤放出制御担体は， 圧力が継続的 にかかる環境下において， より好ましい放出能を発揮することがわかる。
[0180] 図 1 1は， ゲル化剤溶媒 N o. 2を用いた場合における， 加圧が本発明の 薬剤放出制御担体の放出能に与える影響を示す図である。 図 9と図 1 1とを 比較すると， ゲル化剤溶媒 N o. 1を用いた場合の方がゲル化剤溶媒 N o. 2を用いた場合よりも好ましい放出性を維持できたといえる。 これは， 実施 例において用いた薬剤放出制御担体は， メチレンブルーに類似した薬剤 （た とえば， 分子量が 200 gZmo I以上 500 gZmo I以下である複素化 合物） の担体として特に好ましく用いられることを示す。
[0181 ] 図 1 2は， ゲル化剤溶媒 N o . 2を用い， 加圧を行った場合と加圧しなか つた場合における擬似薬剤の放出量を示す図である。 ゲル化剤溶媒 N o . 2 を用いた場合も， 圧力を加えることで擬似薬剤の放出量が一定になり， 良好 な薬剤放出性を有することがわかる。
産業上の利用可能性
[0182] 本発明のゲル形成組成物は， 変形性関節症などの治療用組成物として有用 であるので， 医薬産業などの分野で利用されうる。 また， 本発明の投与デバ イスは， 変形性関節症などの治療用装置として有用であるから， 医薬産業や ， 装置製造産業の分野で有効に利用されうる。 また， 本発明の薬剤放出制御 担体は， 適切な薬剤放出性を有するので， 医薬産業において好適に利用され うる。

Claims

請求の範囲
混合されることによりゲル状態となる第 1の組成物及び第 2の組成物を具 備するゲル形成組成物であって，
前記第 1の組成物は， 薬剤， 下記一般式 （ I ) 又は （ I I ) で示される化 合物か， 下記一般式 （ I I I ) で示される繰返し単位を 3〜 8個含む化合物 を 1種又は 2種以上含有する第 1のゲル化剤， 及び第 1の希釈剤を具備し， 前記第 2の組成物は， 下記一般式 （ I ) 又は （ I I ) で示される化合物か ， 下記一般式 （ I I I ) で示される繰返し単位を 3〜 8個含む化合物を 1種 又は 2種以上含有する第 2のゲル化剤， 及び第 2の希釈剤を具備する， ゲル形成組成物。
X - (OCH2CH2) n-X2 ( I )
(式 （ I ) 中， X 及び X2は同一又は異なり， _R1COONHS (R1は， —C7アルキレン基を示す。 ） ， 一 COR1COONHS， -NOCOR1 -R2 (R2は， マレイミド基を示す。 ） ， _R1NH2， _R1SH又は一CO 2P h N02(P hは， o_， m—又は p—フエ二レン基を示す。 ）を示し， nは， 80〜 1 000の整数を示す。 ） 。
[化 7]
Figure imgf000060_0001
(式 （ I I ) 中， X ,！ 〜乂 , ,_4は， それぞれ同一又は異なり， _R1CO ONHS (R1は， _C7アルキレン基を示す。 ） ， _COR1COONH S， -NOCOR -R2 (R2は， マレイミド基を示す。 ） ， 一 R1NH2， - R1 S H又は _C02P h N02(P hは， o _， m—又は p—フエ二レン基を 示す。 ）を示し，
η ,！ 〜门，，_4は， それぞれ同一又は異なり， 20〜250の整数を示す。
) o
[化 8]
Figure imgf000061_0001
(式 （ I I I ) 中， Χ , Ηは， -R COON H S ( R 1は， C^— C?アルキ レン基を示す。 ） ， 一 COR1COONHS， 一 NOCOR1— R2 (R2は， マレイミド基を示す。 ） ， _R1 NH2， _R1 S H又は _C02P h N02(P hは， o_， m—又は p—フエ二レン基を示す）を示し， n i I Iは 1 0〜1 5 0の整数を示す。 ） 。
[2] 前記第 1のゲル化剤は， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) おいて， X ， X2， 又 は X ,！ 〜乂 , ,_4が， それぞれ同一又は異なり， _NOCOR1_R2又は— R 1 N H 2である化合物を 1種又は 2種以上含有し，
前記第 2のゲル化剤は， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) において， X ， Χ2， 又は Χ,Η Χ,Μが， それぞれ同一又は異なり， _COR1 COON H S， -R 1 S H又は _C02P h N02(P hは， o _， m—又は p—フエ二レン基を示 す）である化合物を 1種又は 2種以上含有する
請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。
[3] 前記第 1のゲル化剤は， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) において， X ， X2， 又は X ,！ 〜乂 , ,_4が， それぞれ同一又は異なり， _NOCOR1_R2又は _R1 NH2であって， 数平均分子量が， 3 X 1 03〜4 X 1 04である化合物 を 1種又は 2種以上含有し， 前記第 2のゲル化剤は， 一般式 （ I ) 又は （ I I ) において， X X2， 又は X ,！ 〜乂 , ,_4が， それぞれ同一又は異なり， _COR1COONHS ， _R1 S H又は _C02P h N02(P hは， o _， m—又は p—フエ二レン 基を示す。 ） であって， 数平均分子量が， 3 X 1 03〜4X 1 04である化合 物を 1種又は 2種以上含有する
請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。
[4] 前記希釈剤として， 水， リン酸緩衝液， クェン酸緩衝液， リン酸緩衝生理 食塩水， 又は生理食塩液のいずれか 1種又は 2種以上の混合液からなる溶媒 を用いる請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。
[5] 前記第 1の組成物， 及び前記第 2の組成物のいずれか又は両方は， 安定化 剤を含む請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。
[6] 前記薬剤として， 骨 ·軟骨形成促進剤， 関節疾患治療剤， 骨 ·軟骨疾患予 防 ·治療剤， 骨再生剤， 骨吸収抑制物質， 血管新生促進剤又は抗癌剤を具備 する請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。
[7] 前記薬剤として， 下記一般式 （ I V) で示されるチエノインダゾール誘導体 ， プロスタグランジン A 1誘導体， ビタミン D誘導体， ビタミン K2誘導体， エイコサペンタエン酸， ベンジルスルホン酸， ビスホスホン酸誘導体， 性ホ ルモン誘導体， フエノールスルフオフタレイン誘導体， ベンゾチォピラン又 はべンゾチェピン誘導体， メナテトレノン誘導体， ヘリォキサンチン誘導体 ， ジヒドロべンズ [c]チォフェン化合物， 若しくは三環性チォフェン化合物 ， ィンディァンへッジホッグ I n d i a n h e d g e h o g, I h h)又 はそのシグナル経路の作動薬， PTH r P (PTH_ r e l a t e d p e P t i d e) 又はそのシグナル経路の作動薬， これらの薬学的に許容される 塩， 若しくはこれらの薬学的に許容される溶媒和物を具備する，
請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。 [化 9]
Figure imgf000063_0001
(式 （ I V) 中， R I Vは， カルボキシアミド基を示す。 ）
[8] 前記薬剤として， トラフエルミン， その薬学的に許容される塩， その薬学的に 許容される溶媒和物又はそのプロドラッグを具備する請求の範囲 1に記載の ゲル形成組成物。
[9] 前記薬剤として， 遺伝子を含む請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。
[10] ゲル形成後の前記薬剤の放出性を制御する放出制御剤を含有する請求の範 囲 1に記載のゲル形成組成物。
[11 ] 前記薬剤として又は前記薬剤とは別にリガンドを含有する請求の範囲 1に記 載のゲル形成組成物。
[12] 創傷被覆剤として用いられる請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。
[13] 前記薬剤としてトラフ ルミン， その薬学的に許容される塩， その薬学的に 許容される溶媒和物又はそのプロドラッグを含み， 創傷被覆剤として用いら れる請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。
[14] 薬剤放出制御担体としてポリ口タキサン又は擬ポリロタキサンを含有する 請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。
[15] 薬剤放出制御担体として，
Γシクロデキストリン， クラウンエーテル， ベンゾクラウン， ジベンゾク ラウン， ジシクロへキサノクラウン，シクロフアン，力リックスアレン，ククル ビットゥリル， ビビリジゥム塩， これらの誘導体， これらの薬学的に許容さ れる塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」 からなる群から選 ばれる 1種又は 2種以上を環状分子とし，
「ポリアルキレングリコール， ポリアルキレングリコールの共重合体， ポ リエ一テル， ポリオレフイン， ポリオルガノシロキサン， これらの誘導体， これらの薬学的に許容される塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒 和物」 からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上を鎖状分子とする
ポリ口タキサン又は擬ポリロタキサンを含有する請求の範囲 1に記載のゲ ル形成組成物。
[16] 薬剤放出制御担体として，
シクロデキストリンと，
ポリエチレングリコール， ポリプロピレングリコール， 又はポリェチレ ングリコールとポリプロピレンダリコールの共重合体と，
を含む擬ポリロタキサンを含有する請求の範囲 1に記載のゲル形成組成 物。
[17] 薬剤放出制御担体として，
Γシクロデキストリン， クラウンエーテル， ベンゾクラウン， ジベンゾク ラウン， ジシクロへキサノクラウン，シクロフアン，力リックスアレン，ククル ビットゥリル， ビビリジゥム塩， これらの誘導体， これらの薬学的に許容さ れる塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」 からなる群から選 ばれる 1種又は 2種以上を環状分子とし，
「ポリアルキレングリコール， ポリアルキレングリコールの共重合体， ポ リエ一テル， ポリオレフイン， ポリオルガノシロキサンこれらの誘導体， こ れらの薬学的に許容される塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和 物」 からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上を鎖状分子とする
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有する
骨■軟骨疾患の治療に用いられる請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。
[18] 薬剤放出制御担体として，
Γシクロデキストリン， クラウンエーテル， ベンゾクラウン， ジベンゾク ラウン， ジシクロへキサノクラウン，シクロフアン，力リックスアレン，ククル ビットゥリル， ビビリジゥム塩， これらの誘導体， これらの薬学的に許容さ れる塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」 からなる群から選 ばれる 1種又は 2種以上を環状分子とし，
「ポリアルキレングリコール， ポリアルキレングリコールの共重合体， ポ リエ一テル， ポリオレフイン， ポリオルガノシロキサンこれらの誘導体， こ れらの薬学的に許容される塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和 物」 からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上を鎖状分子とする
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有し
ひざ関節の疾患の治療に用いられる請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物。
[19] 薬剤放出制御担体として，
シクロデキストリンと，
ポリエチレングリコール， ポリプロピレングリコール， 又はポリェチレ ングリコールとポリプロピレンダリコールの共重合体と，
を含む擬ポリロタキサンを含有し
ひざ関節の疾患の治療に用いられる請求の範囲 1に記載のゲル形成組成 物。
[20] 薬剤放出制御担体として，
シクロデキストリンと，
ポリエチレングリコール， ポリプロピレングリコール， 又はポリェチレ ングリコールとポリプロピレンダリコールの共重合体と，
を含む擬ポリロタキサンを含有し，
前記薬剤として， 一般式 （ I V) で示されるチエノインダゾール誘導体， プロスタグランジン A 1誘導体， ビタミン D誘導体， ビタミン K 2誘導体， ェ ィコサペンタエン酸， ベンジルスルホン酸， ビスホスホン酸誘導体， 性ホル モン誘導体， フエノールスルフオフタレイン誘導体， ベンゾチォピラン又は ベンゾチェピン誘導体， メナテトレノン誘導体， ヘリォキサンチン誘導体， ジヒドロべンズ [ c ]チォフェン化合物， 若しくは三環性チォフェン化合物， ィンディアンヘッジホッグ ( I n d i a n h e d g e h o g, I h h)又は そのシグナル経路の作動薬， PTH r P (PTH_ r e l a t e d p e p t i d e) 又はそのシグナル経路の作動薬， その薬学的に許容される塩， 又 はその溶媒和物を具備する，
ひざ関節の疾患の治療に用いられる請求の範囲 1に記載のゲル形成組成 物。
[21] 請求の範囲 1に記載のゲル形成組成物を収容した投与デバイス （1 ) であ つて，
前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物を収容し， 空間的に隔離する 2つ の収容室 （2， 3) と，
前記 2つの収容室 （2， 3)に接続された前記第 1の組成物又は前記第 2の 組成物がそれぞれ移動できる移動部 （4 a， 4 b)と，
前記移動部を移動した前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物が混合され る混合部 （5) と，
前記混合部で混合された前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物を放出す る放出部 （6) と， を具備する投与デバイス。
[22] 前記放出部 (6)が， 噴霧口を有する請求の範囲 21に記載の投与デバイス。
[23] 前記移動部を移動した前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物が混合され る混合部 （5) と， 前記混合部で混合された前記第 1の組成物及び前記第 2 の組成物を放出する放出部 （6) の替わりに，
前記移動部 （ 4 a， 4 b) を移動した前記第 1の組成物及び前記第 2の組 成物が別々に放出される放出部 （6 a， 6 b) を具備する請求の範囲 21に 記載の投与デバイス。
[24] 前記放出部 （6 a， 6 b) が， 噴霧口を有する請求の範囲 23に記載の投 与デバイス。
[25] 薬剤，
一般式 （ I ) 又は （ I I ) で示される化合物か， 一般式 （ I I I ) で示さ れる繰返し単位を 3〜 8個含む化合物を 1種又は 2種以上含有する第 1のゲ ル化剤，
一般式 （ I )
又は （ I I ) で示される化合物か， 一般式 （ I I I ) で示される繰返し単位 を 3〜 8個含む化合物を 1種又は 2種以上含有する第 2のゲル化剤， 希釈剤，
及び 2液型シリンジにより構成される投与デバイス，
を具備し，
前記投与デバイスは，
前記薬剤， 前記第 1のゲル化剤， 及び前記希釈剤を含む第 1の組成物， 及び 第 2のゲル化剤及び前記希釈剤を含む第 2の組成物を収容でき， 空間的に隔 離できる 2つの収容室 （2， 3) と，
前記 2つの収容室 （2， 3) に接続された前記第 1の組成物又は第 2の組 成物がそれぞれ移動できる移動部 （4 a， 4 b) と，
前記移動部を移動した前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物が混合され る混合部 （5) と，
前記混合部で混合された前記第 1の組成物及び前記第 2の組成物を放出す る放出部 （6) と， を具備する投与デバイスであるか，
又は，
前記第 1の組成物及び第 2の組成物を収容でき， 空間的に隔離できる 2つ の収容室 （2， 3) と，
前記 2つの収容室 （2， 3) に接続された前記第 1の組成物又は第 2の組 成物がそれぞれ移動できる移動部 （4 a， 4 b) と，
前記移動部 （ 4 a， 4 b) を移動した前記第 1の組成物及び前記第 2の組 成物が別々に放出される放出部 （6 a， 6 b) を具備する投与デバイス である医療用キッ卜。
[26] 前記放出部 （6， 又は 6 a， 6 b)が， 噴霧口を有する請求の範囲 25に記 載の医療用キッ卜。
[27] 更に， 安定化剤を含む， 請求の範囲 2 6に記載の医療用キッ卜。
[28] 「シクロデキストリン， クラウンエーテル， ベンゾクラウン， ジベンゾク ラウン， ジシクロへキサノクラウン，シクロフアン，力リックスアレン，ククル ビットゥリル， ビビリジゥム塩， これらの誘導体， これらの薬学的に許容さ れる塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」 からなる群から選 ばれる 1種又は 2種以上を環状分子とし，
「ポリアルキレングリコール， ポリアルキレングリコールの共重合体， ポ リエ一テル， ポリオレフイン， ポリオルガノシロキサン， これらの誘導体， これらの薬学的に許容される塩， 及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒 和物」 からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上を鎖状分子とする
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有し，
薬剤の放出性を制御できる薬剤放出制御担体。
[29] 前記環状分子としてのシクロデキストリンと，
前記鎖状分子としての， ポリエチレングリコール， ポリプロピレングリコ ール， 又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコ一ルの共重合体 を含む擬ポリロタキサンを含有する
請求の範囲 2 8に記載の薬剤の放出性を制御できる薬剤放出制御担体。 前記環状分子としてのシクロデキストリンと，
前記鎖状分子としての， ポリエチレングリコール， ポリプロピレングリコ ール， 又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコ一ルの共重合体 を含む擬ポリロタキサンを含有する
圧力を加えることにより薬剤の放出性を制限できる
請求の範囲 2 8に記載の薬剤放出制御担体。
前記環状分子としてのシクロデキストリンと，
前記鎖状分子としての， ポリエチレングリコール， ポリプロピレングリコ ール， 又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコ一ルの共重合体 を含む擬ポリロタキサンを含有する ひざ関節の治療に用いられる
請求の範囲 2 8に記載の薬剤放出制御担体。
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