JPWO2007083522A1 - 医療用ゲル形成組成物,その組成物の投与デバイス及び薬剤放出制御担体 - Google Patents
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Abstract
オンサイトで投与でき,所定の強度や徐放性などを有するゲルを得るためのゲル形成組成物,投与デバイス,及び医療用キットを提供する。薬剤,一般式(I)の化合物などからなる第1のゲル化剤,及び第1の希釈剤を具備する第1の組成物,一般式(I)の化合物などからなる第2のゲル化剤,及び第2の希釈剤を具備する第2の組成物を具備するゲル形成組成物,その組成物を収容できる投与デバイス及び医療用キット。X1−(OCH2CH2)n−X2(I)(式(I)中,X1及びX2は,−R1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基),−COR1COONHS,−NOCOR1−R2(R2は,マレイミド基),−R1NH2,−R1SH又は−CO2PhNO2を示し,nは,80〜1000の整数を示す。)。
Description
本発明は,2液型のゲル形成組成物などに関する。より詳しく説明すると,本発明は,主に変形性関節症などの骨・軟骨関連疾患などを治療するために用いられるゲル形成組成物,及びそのようなゲル形成組成物を投与するための投与デバイス及び医療用キットなどに関する。
骨疾患には,主に,骨折,骨変形・変形脊椎症,骨肉腫,骨髄腫,骨形成不全,側弯症等の非代謝性骨疾患,および骨粗鬆症,骨軟化症,くる病,線維性骨炎,腎性骨異栄養症,骨ぺーチェット病等の代謝性骨疾患がある。例えば,代謝性骨疾患の一つである骨粗鬆症は,低骨量及び骨組織の微細構造の変化によって生じる骨脆弱性および易骨折症の増加を特徴とする全身性の疾患であり,その主な臨床症状は,後彎,腰背骨ならびに椎体,大腿骨頸部,橈骨下端,肋骨,上腕骨上端などの骨折である。骨組織では,常に骨形成と骨吸収による骨破壊とがバランスを保ちながら繰り返されている。骨形成では前駆骨芽細胞を含めた骨芽細胞が,骨吸収では破骨細胞が中心的な役割を担っており,その骨形成と骨吸収による骨破壊とのバランスが崩れると骨が量的に減少する。そこで,減少した骨量を快復したいという要請がある。
また,関節疾患は関節軟骨の変性を主病変とする疾患(例えば,慢性関節リウマチまたは変形性関節症等)である。軟骨はコラーゲンとプロテオグリカンによって構成される組織である。そして,軟骨は,様々な原因により,軟骨組織からプロテオグリカン遊離が促進され,かつ組織におけるプロテオグリカンの合成能が低下する。これと同時にコラゲナーゼ−3などのマトリックスメタロプロテアーゼの遊離・活性化が亢進し,軟骨組織のコラーゲンが分解される。これらの一連の反応によって軟骨組織の硬化および破壊が進む。次いで,病変の進行により滑膜の増性,軟骨下骨の破壊,関節辺縁部の軟骨肥大あるいは骨新生などがおこり,関節の変形を経て,重篤な場合には機能不全に至る。関節疾患は膝関節に最も高頻度にみられるが,肘,股,足,指関節にもみられる。関節疾患のなかでも最も患者数の多い疾患は変形性関節症である。変形性関節症の原因の一つとして加齢が考えられているため,これからの高齢化社会においては患者の増加が予想される。
変形性関節症は,軟骨欠損が主な原因とされる。そして,65歳以上のヒトの70%以上は,関節に変形性の変化が見られる。変形性関節症の治療法として,鎮痛消炎剤やヒアルロン酸製剤が用いられている。しかしながら,これらは軟骨変性・軟骨下骨硬化および破壊に伴う痛みを取ることを主目的とするので,十分な治療効果をあげることはできない。従って,軟骨形成促進,軟骨破壊抑制および前駆軟骨細胞を含めた軟骨細胞の分化誘導促進をはかることは,軟骨疾患の治療(又は予防)に有効と考えられる。骨または関節疾患(例,軟骨疾患)の臨床においては,その予防・治療に優れた効果を発揮する医薬組成物などが望まれている。
また,事故などで骨又は軟骨組織の一部を欠損した場合に,欠損した骨・軟骨を快復したいという要望がある。そこで,そのような欠損した骨組織を快復するための治療に優れた効果を発揮する医薬組成物などが望まれている。このような要請の中様々な骨・軟骨関連疾患の治療用の医薬が開発されている。しかしながら,骨の欠損部などにおいて長期にわたり適切な濃度で放出し続けるような医薬組成物は見出されていない。
これら骨・軟骨関連疾患の治療として,自己組織を培養した後に,生体内に戻すいわゆる再生医療による処方が考えられる。しかしながら,再生医療は,細胞移植を伴うので患者への負担も重い。また,再生医療では,細胞を培養する際に,汚染する危険性があるという問題がある。したがって,変形性関節症などの骨・軟骨関連疾患を治療するために,軟骨形成誘導などを効果的に行うことができる医療用組成物,投与デバイス及び医療用キットの開発が望まれた。
そのような背景の中,チエノインダゾール誘導体が,軟骨形成誘導効果を有することが知見出された(特開2002−356419号公報(特許文献1)参照)。
また,けがで皮膚又は生体組織の一部を欠損等した場合に,そのような創傷部を覆う創傷被覆剤,及び欠損した生体組織の回復するための創傷被覆剤が望まれる。また,潰瘍などの治療のために,潰瘍を覆って,所定の薬剤を長期間にわたって適切な濃度で投与できる創傷被覆剤が望まれる。
特開2002−356419号公報
本発明は,軟骨形成促進剤などを効果的に投与できるゲル形成組成物,そのようなゲル形成組成物を具備する医療用組成物,投与デバイス,及び医療用キットを提供することを目的とする。
本発明は,細胞移植を伴わずに骨又は軟骨組織の発生を促進でき,低侵襲である投与デバイス及び医療用キット及びゲル形成組成物を提供することを目的とする。
本発明は,けがで皮膚又は生体組織の一部を欠損等した場合などに,そのような創傷部を覆う創傷被覆剤,及び欠損した生体組織の回復するための創傷被覆剤などとして用いられる医療用組成物,投与デバイス,及び医療用キットを提供することを目的とする。
本発明は,薬剤の放出性を制御できる薬剤放出制御担体を提供することを目的とする。特に,本発明は,圧力を加えることで薬剤の放出性を制御できる圧力感受性の薬剤放出制御担体を提供することを目的とする。さらに本発明は,連続的に反復圧力を加えることで,薬剤の放出量を抑え,適正な薬剤濃度を維持することができる薬剤放出制御担体を提供することを目的とする。本発明は,特にひざ関節など継続的に圧力がかかる状況の下でも薬剤の好ましい放出性を発揮できる薬剤放出制御担体及びそのような担体を具備する医薬組成物,投与デバイス,及び医療用キットなどを提供することを目的とする。
本発明は,上記の課題を解決するためのものであり,基本的には,骨・軟骨形成促進剤などの薬剤を含有した2液型のゲル形成組成物を用いるものである。そして,患部などに薬剤を投与する際に,2成分(2つの組成物)を混合して,そのまま患部など投与できるので,容易かつ簡便に目的部位に薬剤などを投与できるという知見に基づくものである。
本発明は,また,所定のゲル化剤を組み合わせて用いることにより,適切な薬剤放出速度,生体親和性,弾力性,形状安定性などの特性を有するゲルを得ることができるという知見に基づくものである。本発明は,さらにそのようなゲル化剤は,2成分を混合するとゲル化が始まるので,薬剤を投与する直前に混合するようにすれば良いという知見に基づくものである。本発明は,更に,2つの組成物を別々に収容できる2液型のシリンジを有する医用機器を用いれば,上記のゲル形成組成物を用いて軟骨形成促進剤などを効果的にオンサイトで投与できるという知見に基づくものである。
本発明の好ましい態様は,ポリロタキサン又は擬ポリロタキサン類を用いることで,圧力が間欠的継続的にかかる状況の下でも,薬剤の好ましい放出性を発揮できる薬剤放出制御担体を得ることができるという実施例による知見に基づくものである。
本発明の第1の側面は,混合されることによりゲル状態となる第1の組成物及び第2の組成物を具備するゲル形成組成物であって,前記第1の組成物は,薬剤,一般式(I)又は(II)で示される化合物か,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第1のゲル化剤,及び第1の希釈剤を具備し,前記第2の組成物は,一般式(I)又は(II)で示される化合物か,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第2のゲル化剤,及び第2の希釈剤を具備する,ゲル形成組成物に関する。
X1−(OCH2CH2)n−X2 (I)
(式(I)中,X1及びX2は同一又は異なり,−R1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−COR1COONHS,−NOCOR1−R2(R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す。)を示し,
nは,80〜1000の整数を示す。)。
(式(I)中,X1及びX2は同一又は異なり,−R1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−COR1COONHS,−NOCOR1−R2(R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す。)を示し,
nは,80〜1000の整数を示す。)。
(式(II)中,XII−1〜XII−4は,それぞれ同一又は異なり,−R1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−COR1COONHS,−NOCOR1−R2(R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す。)を示し,nII−1〜nII−4は,それぞれ同一又は異なり,20〜250の整数を示す。)。
(式(III)中,XIIIは,−R1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−COR1COONHS,−NOCOR1−R2(R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す)を示し,nIIIは10〜150の整数を示す。)。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,前記第1のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)おいて,X1,X2,又はXII−1〜XII−4が,それぞれ同一又は異なり,−NOCOR1−R2又は−R1NH2である化合物を1種又は2種以上含有し,前記第2のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)において,X1,X2,又はXII-1〜XII-4が,それぞれ同一又は異なり,−COR1COONHS,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す)である化合物を1種又は2種以上含有する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,前記第1のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)において,X1,X2,又はXII−1〜XII−4が,それぞれ同一又は異なり,−NOCOR1−R2又は−R1NH2であって,数平均分子量が,3×103〜4×104である化合物を1種又は2種以上含有し,
前記第2のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)において,X1,X2,又はXII−1〜XII−4が,それぞれ同一又は異なり,−COR1COONHS,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す。) であって,数平均分子量が,3×103〜4×104である化合物を1種又は2種以上含有する
上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
前記第2のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)において,X1,X2,又はXII−1〜XII−4が,それぞれ同一又は異なり,−COR1COONHS,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す。) であって,数平均分子量が,3×103〜4×104である化合物を1種又は2種以上含有する
上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,前記希釈剤として,水,リン酸緩衝液,クエン酸緩衝液,リン酸緩衝生理食塩水,又は生理食塩液のいずれか1種又は2種以上の混合液からなる溶媒を用いる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,前記第1の組成物,及び前記第2の組成物のいずれか又は両方は,安定化剤を含む上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,前記薬剤として,骨・軟骨形成促進剤,関節疾患治療剤,骨・軟骨疾患予防・治療剤,骨再生剤,骨吸収抑制物質,血管新生促進剤又は抗癌剤を具備する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,前記薬剤として,一般式(IV)で示されるチエノインダゾール誘導体,プロスタグランジンA1誘導体,ビタミンD誘導体,ビタミンK2誘導体,エイコサペンタエン酸,ベンジルスルホン酸,ビスホスホン酸誘導体,性ホルモン誘導体,フェノールスルフォフタレイン誘導体,ベンゾチオピラン又はベンゾチエピン誘導体,メナテトレノン誘導体,ヘリオキサンチン誘導体,ジヒドロベンズ[c]チオフェン化合物,若しくは三環性チオフェン化合物,インディアンヘッジホッグ(Indian hedgehog,Ihh) 又はそのシグナル経路の作動薬,PTHrP(PTH−related peptide)又はそのシグナル経路の作動薬,これらの薬学的に許容される塩,又はこれらの薬学的に許容される溶媒和物を具備する,
上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,前記薬剤として,トラフェルミン,その薬学的に許容される塩,その薬学的に許容される溶媒和物又はそのプロドラッグを具備する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,前記薬剤として,遺伝子を含む上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,ゲル形成後の前記薬剤の放出性を制御する放出制御剤を含有する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,前記薬剤として又は前記薬剤とは別にリガンドを含有する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,創傷被覆剤として用いられる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,前記薬剤としてトラフェルミン,その薬学的に許容される塩,その薬学的に許容される溶媒和物又はそのプロドラッグを含み,創傷被覆剤として用いられる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,薬剤放出制御担体としてポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,薬剤放出制御担体として,「シクロデキストリン,クラウンエーテル,ベンゾクラウン,ジベンゾクラウン,ジシクロヘキサノクラウン,シクロファン,カリックスアレン,ククルビットウリル,ビピリジウム塩,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を環状分子とし,「ポリアルキレングリコール,ポリアルキレングリコールの共重合体,ポリエーテル,ポリオレフィン,ポリオルガノシロキサン,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を鎖状分子とする
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,薬剤放出制御担体として,シクロデキストリンと,ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,を含む擬ポリロタキサンを含有する上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,薬剤放出制御担体として,シクロデキストリン,クラウンエーテル,ベンゾクラウン,ジベンゾクラウン,ジシクロヘキサノクラウン,シクロファン,カリックスアレン,ククルビットウリル,ビピリジウム塩,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を環状分子とし,ポリアルキレングリコール,ポリアルキレングリコールの共重合体,ポリエーテル,ポリオレフィン,ポリオルガノシロキサンこれらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を鎖状分子とする
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有する骨・軟骨疾患の治療に用いられる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有する骨・軟骨疾患の治療に用いられる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,薬剤放出制御担体として,「シクロデキストリン,クラウンエーテル,ベンゾクラウン,ジベンゾクラウン,ジシクロヘキサノクラウン,シクロファン,カリックスアレン,ククルビットウリル,ビピリジウム塩,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を環状分子とし,「ポリアルキレングリコール,ポリアルキレングリコールの共重合体,ポリエーテル,ポリオレフィン,ポリオルガノシロキサンこれらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を鎖状分子とする
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有し,ひざ関節の疾患の治療に用いられる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有し,ひざ関節の疾患の治療に用いられる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,薬剤放出制御担体として,シクロデキストリンと,ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,を含む擬ポリロタキサンを含有し,ひざ関節の疾患の治療に用いられる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第1の側面の好ましい態様は,薬剤放出制御担体として,シクロデキストリンと,ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,を含む擬ポリロタキサンを含有し,前記薬剤として,一般式(IV)で示されるチエノインダゾール誘導体,プロスタグランジンA1誘導体,ビタミンD誘導体,ビタミンK2誘導体,エイコサペンタエン酸,ベンジルスルホン酸,ビスホスホン酸誘導体,性ホルモン誘導体,フェノールスルフォフタレイン誘導体,ベンゾチオピラン又はベンゾチエピン誘導体,メナテトレノン誘導体,ヘリオキサンチン誘導体,ジヒドロベンズ[c]チオフェン化合物,若しくは三環性チオフェン化合物,インディアンヘッジホッグ(Indian hedgehog,Ihh) 又はそのシグナル経路の作動薬,PTHrP(PTH−related peptide)又はそのシグナル経路の作動薬,その薬学的に許容される塩,又はその溶媒和物を具備する,ひざ関節の疾患の治療に用いられる上記いずれかに記載のゲル形成組成物に関する。
本発明の第2の側面は,上記いずれかに記載のゲル形成組成物を収容した投与デバイス(1)であって, 前記第1の組成物及び前記第2の組成物を収容し,空間的に隔離する2つの収容室(2,3)と, 前記2つの収容室(2,3)に接続された前記第1の組成物又は前記第2の組成物がそれぞれ移動できる移動部(4a,4b)と,前記移動部を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が混合される混合部(5)と,前記混合部で混合された前記第1の組成物及び前記第2の組成物を放出する放出部(6)と,を具備する投与デバイスに関する。
本発明の第2の側面の好ましい態様は,前記放出部(6)が,噴霧口を有する上記いずれかに記載の投与デバイスに関する。
本発明の第2の側面の好ましい態様は,前記移動部を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が混合される混合部(5)と,前記混合部で混合された前記第1の組成物及び前記第2の組成物を放出する放出部(6)の替わりに,
前記移動部(4a,4b)を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が別々に放出される放出部(6a,6b)を具備する上記いずれかに記載の投与デバイスに関する。
前記移動部(4a,4b)を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が別々に放出される放出部(6a,6b)を具備する上記いずれかに記載の投与デバイスに関する。
本発明の第2の側面の好ましい態様は,前記放出部(6a,6b)が,噴霧口を有する上記いずれかに記載の投与デバイスに関する。
本発明の第3の側面は,薬剤,一般式(I)又は(II)で示される化合物か,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第1のゲル化剤,一般式(I)
又は(II)で示される化合物か,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第2のゲル化剤,希釈剤,及び2液型シリンジにより構成される投与デバイス,を具備し,前記投与デバイスは,前記薬剤,前記第1のゲル化剤,及び前記希釈剤を含む第1の組成物,及び第2のゲル化剤及び前記希釈剤を含む第2の組成物を収容でき,空間的に隔離できる2つの収容室(2,3)と,前記2つの収容室(2,3)に接続された前記第1の組成物又は第2の組成物がそれぞれ移動できる移動部(4a,4b)と,前記移動部を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が混合される混合部(5)と,前記混合部で混合された前記第1の組成物及び前記第2の組成物を放出する放出部(6)と,を具備する投与デバイスであるか,又は,前記第1の組成物及び第2の組成物を収容でき,空間的に隔離できる2つの収容室(2,3)と,前記2つの収容室(2,3)に接続された前記第1の組成物又は第2の組成物がそれぞれ移動できる移動部(4a,4b)と,前記移動部(4a,4b)を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が別々に放出される放出部(6a,6b)を具備する投与デバイスである医療用キットに関する。
又は(II)で示される化合物か,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第2のゲル化剤,希釈剤,及び2液型シリンジにより構成される投与デバイス,を具備し,前記投与デバイスは,前記薬剤,前記第1のゲル化剤,及び前記希釈剤を含む第1の組成物,及び第2のゲル化剤及び前記希釈剤を含む第2の組成物を収容でき,空間的に隔離できる2つの収容室(2,3)と,前記2つの収容室(2,3)に接続された前記第1の組成物又は第2の組成物がそれぞれ移動できる移動部(4a,4b)と,前記移動部を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が混合される混合部(5)と,前記混合部で混合された前記第1の組成物及び前記第2の組成物を放出する放出部(6)と,を具備する投与デバイスであるか,又は,前記第1の組成物及び第2の組成物を収容でき,空間的に隔離できる2つの収容室(2,3)と,前記2つの収容室(2,3)に接続された前記第1の組成物又は第2の組成物がそれぞれ移動できる移動部(4a,4b)と,前記移動部(4a,4b)を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が別々に放出される放出部(6a,6b)を具備する投与デバイスである医療用キットに関する。
本発明の第3の側面の好ましい態様は,前記放出部(6,又は6a,6b)が,噴霧口を有する上記に記載の医療用キットに関する。
本発明の第3の側面の好ましい態様は,更に,安定化剤を含む,上記いずれかに記載の医療用キットに関する。
本発明の第4の側面は,「シクロデキストリン,クラウンエーテル,ベンゾクラウン,ジベンゾクラウン,ジシクロヘキサノクラウン,シクロファン,カリックスアレン,ククルビットウリル,ビピリジウム塩,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を環状分子とし,「ポリアルキレングリコール,ポリアルキレングリコールの共重合体,ポリエーテル,ポリオレフィン,ポリオルガノシロキサン,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を鎖状分子とする ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有し,薬剤の放出性を制御できる薬剤放出制御担体に関する。
本発明の第4の側面の好ましい態様は,前記環状分子としてのシクロデキストリンと,前記鎖状分子としての,ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,を含む擬ポリロタキサンを含有する上記いずれかに記載の薬剤の放出性を制御できる薬剤放出制御担体に関する。
本発明の第4の側面の好ましい態様は,前記環状分子としてのシクロデキストリンと,前記鎖状分子としての,ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,を含む擬ポリロタキサンを含有する圧力を加えることにより薬剤の放出性を制限できる上記いずれかに記載の薬剤放出制御担体に関する。
本発明の第4の側面の好ましい態様は,前記環状分子としてのシクロデキストリンと,前記鎖状分子としての,ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,を含む擬ポリロタキサンを含有するひざ関節の治療に用いられる上記いずれかに記載の薬剤放出制御担体に関する。
本発明によれば,適切な強度,及び適切な徐放性を有し,患部などにオンサイトで投与できるゲル形成組成物を提供できるので,骨・軟骨形成促進剤などの薬剤を効果的に投与できるゲル形成組成物,そのようなゲル形成組成物を具備する医療用組成物,投与デバイス,医療用キットを提供できる。
本発明によれば,細胞移植を伴わずに例えば骨・軟骨組織の発生を促進できるので,低侵襲である投与デバイス及び医療用キット及びゲル形成組成物を提供できる。
後述する実施例で実証されたとおり,本発明のゲル形成組成物により得られるゲルは,例えば関節液に満たされた膝関節軟骨欠損部位へ投与した場合であっても,好ましい弾力性や生体内での形状の安定性を有し,しかも骨細胞表面組織との接着力も強い。よって,本発明によれば,骨・軟骨疾患に特に有効に使用できるゲル形成組成物,及びそのゲル形成組成物を含む医療用キットを提供できる。さらに,ゲルの弾力性は,ゲル化剤の濃度,種類,希釈剤の種類などの条件を調整することにより適宜調整できるので,本発明によれば,好適な弾性力を有するゲルを得ることができるゲル形成組成物などを提供できる。
後述する実施例で実証されたとおり,本発明のゲルは,徐放性に優れ,薬剤を適切な濃度と速度で徐々に放出でき,しかも放出量は長期間ほぼ一定に維持できるので,本発明によれば,骨・軟骨疾患に特に有効に使用できるゲル形成組成物,及びそのゲル形成組成物を含む医療用キットを提供できる。
本発明のキットを用いれば,軟骨欠損部位など薬剤投与部位に直接薬剤を含有したゲルを投与できることとなる。また,本発明のキットによれば,薬剤を経口投与せずにすみ,又再生細胞を移植する必要もなくなる。そして,本発明のキットによれば,関節鏡などを用いて目的箇所へ直接(オンサイトで)投与できるので,低侵襲な治療を行うことができることとなる。すなわち,本発明のキットは,本発明のゲル形成組成物とあいまって,優れたDDSとして機能する。
また,本発明の組成物は,けがで皮膚又は生体組織の一部を欠損等した場合に,そのような創傷部を覆う創傷被覆剤,及び欠損した生体組織の回復するための創傷被覆剤として機能する。しかも,ゲルで創傷部を被覆すれば,雑菌などが創傷部に侵入する事態を防止できる。さらに,組成物として所定の薬剤を含むものを用いれば,創傷部の回復を促進できることとなる。
後述する実施例により実証されたとおり,ポリロタキサン又は擬ポリロタキサン類を用いることで,反復圧力が継続的にかかる状況の下でも,薬剤の好ましい放出性を発揮できる薬剤放出制御担体を得ることができた。よって,本発明によれば,圧力が継続的にかかる状況の下でも,薬剤の好ましい放出性を発揮できる薬剤放出制御担体及びそのような担体を具備する医薬組成物,投与デバイス,及び医療用キットを提供できる。
1 投与デバイス
2 第1の収容室
3 第2の収容室
4a,4b 移動部
5 混合部
6,6a,6b 放出部
2 第1の収容室
3 第2の収容室
4a,4b 移動部
5 混合部
6,6a,6b 放出部
[本発明のゲル形成組成物]
ゲル形成組成物は,混合されることによりゲル状態となる第1の組成物及び第2の組成物を具備するゲル形成組成物であって,前記第1の組成物は,薬剤,下記一般式(I) 又は(II)で示される化合物か,下記一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第1のゲル化剤,及び第1の希釈剤を具備し,前記第2の組成物は,下記一般式(I)又は(II)で示される化合物か,下記一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第2のゲル化剤,及び第2の希釈剤を具備するゲル形成組成物である。なお,第2の組成物も,前記第1の組成物と同じ又は異なる薬剤を具備していてもよい。
ゲル形成組成物は,混合されることによりゲル状態となる第1の組成物及び第2の組成物を具備するゲル形成組成物であって,前記第1の組成物は,薬剤,下記一般式(I) 又は(II)で示される化合物か,下記一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第1のゲル化剤,及び第1の希釈剤を具備し,前記第2の組成物は,下記一般式(I)又は(II)で示される化合物か,下記一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第2のゲル化剤,及び第2の希釈剤を具備するゲル形成組成物である。なお,第2の組成物も,前記第1の組成物と同じ又は異なる薬剤を具備していてもよい。
X1−(OCH2CH2)n−X2(I)
(式(I)中,X1及びX2は同一又は異なり,−R1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−COR1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−NOCOR1−R2(R1は,C1−C7アルキレン基を示し,R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−R1SH(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。)又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す)を示し,nは,80〜1000の整数を示す。)
(式(I)中,X1及びX2は同一又は異なり,−R1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−COR1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−NOCOR1−R2(R1は,C1−C7アルキレン基を示し,R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−R1SH(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。)又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す)を示し,nは,80〜1000の整数を示す。)
(式(II)中,XII−1〜XII−4は,それぞれ同一又は異なり,−R1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−COR1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−NOCOR1−R2(R1は,C1−C7アルキレン基を示し,R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−R1SH(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。)又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す)を示し,nII−1〜nII−4は,それぞれ同一又は異なり,20〜250の整数を示す。)
(式(III)中,XIIIは,−R1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−COR1COONHS,−NOCOR1−R2(R1は,C1−C7アルキレン基を示し,R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−R1SH(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。)又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す。)を示し,nIIIは10〜150の整数を示す。)。
一般式(I)で示される化合物は,式(I)において,X1及びX2は同一又は異なり,−R1COONHS,−COR1COONHS,−NOCOR1−R2(R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2,−R1SH又は−CO2PhNO2を示し,nは,80〜1000の整数を示す化合物である。一般式(I)において,X1及びX2は,好ましくは同一である。一般式(I)において,R1は,C1−C7アルキレン基を示し,好ましくはC1−C5アルキレン基であり,より好ましくはC1−C2アルキレン基又はC5アルキレン基である。一般式(I)において,Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示し,好ましくはp−フェニレン基である。一般式(I)において,nは,80〜1000の整数を示し,好ましくは100〜500である。
一般式(II)で示される化合物は,式(II)において,XII−1〜XII−4は,それぞれ同一又は異なり,−R1COONHS,−COR1COONHS,−NOCOR1−R2(R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2,−R1SH又は−CO2PhNO2を示し,nII−1〜nII−4は,それぞれ同一又は異なり,20〜250の整数を示す。一般式(II)において,XII−1〜XII−4は,好ましくは全て同一である。一般式(II)において,R1は,C1−C7アルキレン基を示し,好ましくはC1−C5アルキレン基であり,より好ましくはC1−C2アルキレン基又はC5アルキレン基である。一般式(II)において,Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示し,好ましくはp−フェニレン基である。一般式(II)において,nII−1〜nII−4は,好ましくは全てが同一である。一般式(II)において,nII−1〜nII−4は,20〜250の整数を示し,好ましくは40〜200の整数である。
一般式(III)で示される繰り返し単位を有する化合物は,式(III)において,XIIIは,−R1COONHS,−COR1COONHS,−NOCOR1−R2(R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2,−R1SH又は−CO2PhNO2を示し,nIIIは10〜150の整数を示す。)。一般式(III)において,R1は,C1−C7アルキレン基を示し,好ましくはC1−C5アルキレン基であり,より好ましくはC1−C2アルキレン基又はC5アルキレン基である。一般式(III)において,Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示し,好ましくはp−フェニレン基である。一般式(III)で示される繰り返し単位を有する化合物の繰返し単位の数は,3〜5が好ましく,4であるものがより好ましい。また,一般式(III)で示される化合物の末端にも,一般式(III)のXIIIで示される官能基を有するものが好ましい。より具体的には,両末端に,式XIII−(OCH2CH2)nIII−O−CH2−CH(−O−(CH2CH2O)nIII−XIII)−CH2−で示される基及び式XIII−(OCH2CH2)nIII−O−CH2−CH(−O−(CH2CH2O)nIII−XIII)−CH2−O−で示される基を有するものが好ましい。
本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は,前記第1のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)において,X1,X2,又はXII−1〜XII−4が,それぞれ同一又は異なり,−NOCOR1−R2又は−R1NH2である化合物を1種又は2種以上含有し,前記第2のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)において,X1,X2,又はXII−1〜XII−4が,それぞれ同一又は異なり,−COR1COONHS,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す)である化合物を1種又は2種以上含有する上記に記載のゲル形成組成物である。
薬剤を含有する第1の組成物に混合される第1のゲル化剤は,後述の実施例において実証されたとおり,官能基として,−nocor1−R2又は−R1NH2である化合物(特に官能基が−R1NH2である化合物)を用いることが好ましい。また,第2のゲル化剤として,第1のゲル化剤と混合されることにより架橋反応が迅速に行われ,最終的に得られるゲルが所定の強度(弾力性)及び形状安定性を有するものであることが好ましい。また,第1のゲル化剤と第2のゲル化剤との組み合わせとして,得られるゲルが特定の立体構造を形成することで,包含する薬剤を適切な量だけ放出し続けるゲルとなるものが望ましい。そのような観点から,第2の組成物に混合される第2のゲル化剤は,官能基として−COR1COONHS,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す)を有する化合物(特に官能基が−COR1COONHSである化合物)が好ましい。また,実施例によって実証されたとおり,第1のゲル化剤及び第2のゲル化剤とも一般式(II)で示される化合物が好ましい。特に後述する実施例により実証されたおとおり,第1のゲル化剤の官能基及び第2のゲル化剤の官能基の組み合わせとして,プロピルアミン基-スクシンイミジル基の組み合わせが好ましい。
本発明のゲル形成組成物の好ましい別の態様は,前記第1のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)において,X1,X2,又はXII−1〜XII−4が,それぞれ同一又は異なり,−NOCOR1−R2(R1は,C1−C5アルキル基を示す。)又は−R1NH2(R1は,C1−C5アルキル基を示す。)である化合物を1種又は2種以上含有し,前記第2のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)において,X1,X2,又はXII−1〜XII−4が,それぞれ同一又は異なり,−COR1COONHS,−R1SH(R1は,C1−C5アルキル基を示す。)又は−CO2PhNO2(Phは,p−フェニレン基を示す) である化合物を1種又は2種以上含有するものである。
ゲル化剤を構成する化合物の分子量は,特に限定されないが,後述の実施例で実証されたように,分子量(数平均分子量)が,3×103〜4×104である化合物(ゲル化剤)を用いても良好なゲルを得ることができ,分子量が1×104〜3×104の化合物を含むゲル化剤を用いればより良好なゲルを得ることができる。
ゲル化剤の濃度は,特に限定されないが,ゲル化剤を構成する化合物の濃度が,第1の組成物又は第2の組成物において,それぞれ5mM〜20mMの範囲のものである。後述の実施例により実証されたとおり,そのような濃度のゲル化剤を用いれば,特に良好なゲルを作成できることがわかる。また,ゲル化剤の濃度が,各組成物において6mM〜30mMの場合に,特に有効なゲルを得ることができることが推測される。
一般式(I)又は(II)で示される化合物及び,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物は,市販されている他,公知の合成方法により合成することができる。
一般式(I)又は(II)で示される化合物及び,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物は,それぞれ,その薬学的に許容される塩,又はその溶媒和物であってもよい。
“その薬学的に許容される塩”とは,上記化合物の塩,特に薬学的に許容される上記化合物の塩を意味する。本明細書において“薬学的に許容される”とは,受容者に有害でないことを意味する。本発明のポリリン酸は,常法に従って塩にすることができる。その薬学的に許容される塩としては,例えば,ナトリウム塩,カリウム塩,リチウム塩などのアルカリ金属塩,カルシウム塩,マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩,アルミニウム塩,鉄塩,亜鉛塩,銅塩,ニッケル塩,コバルト塩などの金属塩,アンモニウム塩などの無機塩,t-オクチルアミン 塩,ジベンジルアミン 塩,モルホリン塩,グルコサミン塩,フェニルグリシンアルキルエステル塩,エチレンジアミン
塩,N-メチルグルカミン塩,グアニジン塩,ジエチルアミン 塩,トリエチルアミン 塩,ジシクロヘキシルアミン 塩,N,N’-ジベンジルエチレンジアミン 塩,クロロプロカイン塩,プロカイン塩,ジエタノールアミン 塩,N-ベンジル-N-フェネチルアミン
塩,ピペラジン塩,テトラメチルアンモニウム塩,トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩,があげられる。これらのうちで,ポリリン酸の塩として,アルカリ金属塩が好ましく,ナトリウム塩がより好ましい。本明細書において,“その薬学的に許容される塩”には,無水塩のみならず含水塩が含まれても良い。これらの塩は,例えば,生体内などで電離して上記の化合物と同様に機能する。
塩,N-メチルグルカミン塩,グアニジン塩,ジエチルアミン 塩,トリエチルアミン 塩,ジシクロヘキシルアミン 塩,N,N’-ジベンジルエチレンジアミン 塩,クロロプロカイン塩,プロカイン塩,ジエタノールアミン 塩,N-ベンジル-N-フェネチルアミン
塩,ピペラジン塩,テトラメチルアンモニウム塩,トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩,があげられる。これらのうちで,ポリリン酸の塩として,アルカリ金属塩が好ましく,ナトリウム塩がより好ましい。本明細書において,“その薬学的に許容される塩”には,無水塩のみならず含水塩が含まれても良い。これらの塩は,例えば,生体内などで電離して上記の化合物と同様に機能する。
“その薬学的に許容される溶媒和物”とは,上記化合物の溶媒和物を意味する。溶媒和物として,水和物があげられる。また,本発明の剤は,大気中に放置したり,再結晶することにより,水分を吸収し,吸着水が付いたり,水和物となる場合がある。そのような溶媒和物を形成する場合も,“その薬学的に許容される溶媒和物”に含む。これらの溶媒和物は,生体内などで電離して上記の化合物と同様に機能する。
本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は,希釈剤として,公知の薬学的に許容される希釈剤を用いるものである。具体的な希釈剤として,水,リン酸緩衝液,クエン酸緩衝液,リン酸緩衝生理食塩水,又は生理食塩液のいずれか1種又は2種以上の混合液からなる溶媒を用いるものがあげられる。
希釈剤(又は溶媒)の酸性度は,特に限定されないが,pH3〜pH11があげられ,後述の実施例4などで実証されたとおり,得られるゲルの強度をある程度高めるために好ましくはpH5〜pH10であり,より好ましくはpH6〜pH9であり,さらに好ましくはpH7〜pH8である。希釈剤のモル濃度(M)は,特に限定されないが,1mM〜1Mがあげられ,後述の実施例5などで実証されたとおり,得られるゲルの強度をある程度高めるために好ましくは5mM〜300mMであり,より好ましくは10mM〜200mMであり,さらに好ましくは15mM〜100mMである。
本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は,前記第1の組成物,及び前記第2の組成物のいずれか又は両方は,安定化剤を含む上記に記載のゲル形成組成物である。安定化剤として,ポリマーなどに用いられる公知の安定化剤,特に薬学的に許容される安定化剤を適宜用いることができる。なお,本発明のゲル形成組成物によって得られるゲルは,主に生体内において長期間にわたって強度が維持される。そして,生体内には,プロテアーゼなどの酵素が存在するので,ゲルが分解される事態が想定される。そこで,本発明の好ましい態様では,安定化剤として,プロテアーゼインヒビターなどの阻害剤を含ませるものがあげられる。このような阻害剤として,公知の酵素阻害剤を適宜用いることができる。具体的な,プロテアーゼインヒビターとして,4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルフォニルフルオライド,アプロチニン(Aprotinin),べステイン(Bestain),カルパインインヒビターI,カルパインインヒビターII,シモステイン(Chymostain),3,4-ジククロロイソクマイン(3,4-Dichloroisocoumain),E−64,EDTA,EGTA,ラクタシスチン(Lactacystin),ロイペプチン(Leupeptin),MG−115,MG−132,ペプステインA(PepstainA),フェニルメチルスルフォニルフルオライド,プロテアソームインヒビターI,p−トルエンスルフォニル−L−リシン クロロメチルケトン,p−トルエンスルフォニル−L−フェニルアラニン クロロメチルケトン,又はチロシンインヒビターのいずれか1種または2種以上があげられる。これらのプロテアーゼインヒビターは,市販されており,これらのプロテアーゼインヒビターの阻害濃度も公知である。本発明のゲル形成組成物によって形成されるゲルの好ましい態様は,生体内で長期間維持し,薬剤に対して徐放性を有するものである。したがって,本発明のゲル形成組成物は,好ましくは,上記のプロテアーゼインヒビターの1回当りの投与量の2倍〜100倍の量を含むものであり,より好ましくは2倍〜50倍の量を含むものである。プロテアーゼインヒビターの具体的な量は,用いるプロテアーゼインヒビターの種類などによっても異なるが,プロテアーゼインヒビターとして有効に機能する量(有効量)含まれることが好ましく,一般的に,ゲル形成組成物1mL当たり,0.1μg〜0.5mg含まれるものがあげられ,1μg〜0.1mg含まれるものでもよく,10μg〜0.1mg含まれるものであってもよい。なお,添加する安定化剤の量を制御することで,ゲルの分解性を制御でき,これによって薬剤の放出性を調整できる。すなわち,本発明は,ゲル組成物に添加する安定化剤の量を制御することによる薬剤の放出性を制御する方法をも提供できる。
本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は,前記薬剤として,骨・軟骨形成促進剤(軟骨形成促進因子を含む),関節疾患治療剤,骨・軟骨疾患予防・治療剤,骨再生剤,骨吸収抑制物質,血管新生促進剤又は抗癌剤を具備する上記に記載のゲル形成組成物である。本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は,前記薬剤として,下記式(IV)で示されるチエノインダゾール誘導体を具備する,上記に記載のゲル形成組成物である。式(IV)で示されるチエノインダゾール誘導体は,例えば,特開2002−356419号公報に記載の方法に従って製造できる。なお,薬剤は,所定の薬効を得るための有効量が,本発明のゲル形成組成物に含まれることが望ましい。
[骨・軟骨形成促進剤]
骨・軟骨形成促進剤は,骨又は軟骨の形成を促進できる剤であれば公知の剤を適宜利用できる。具体的な,軟骨形成促進剤として,国際公開公報2002年087620号に開示される,2−[1−(2,2−ジエトキシ-エチル)−3−(3−p−トリル-ウレジド)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−iru]−N−p−トリル-アセトアミド(2−[1−(2,2−Diethoxy−ethyl)−3−(3−p−tolyl−ureido)−2,3−dihydro−1H−indol−3−yl]−N−p−tolyl−acetamide)があげられる。軟骨形成促進剤として,骨形成促進因子があげられる。骨形成促進因子は,一般にBMP(Bonemorphogenetic protein)と称され,このBMPは未分化の間葉系細胞に細胞外から作用し,その遺伝形質を軟骨細胞や骨芽細胞へと分化させ,軟骨誘導,骨誘導する物質である。骨形成促進因子として,BMP1〜13があげられる。本発明において薬剤としてBMPを用いる場合のBMPは,遺伝子組み換えあるいはDunn骨肉腫から分離,精製して得られたもの(Takaoka,K.,Biomedical Research,2(5)466−471(1981))のいずれでもよく,公知の製造方法により得ることができる。
骨・軟骨形成促進剤は,骨又は軟骨の形成を促進できる剤であれば公知の剤を適宜利用できる。具体的な,軟骨形成促進剤として,国際公開公報2002年087620号に開示される,2−[1−(2,2−ジエトキシ-エチル)−3−(3−p−トリル-ウレジド)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−iru]−N−p−トリル-アセトアミド(2−[1−(2,2−Diethoxy−ethyl)−3−(3−p−tolyl−ureido)−2,3−dihydro−1H−indol−3−yl]−N−p−tolyl−acetamide)があげられる。軟骨形成促進剤として,骨形成促進因子があげられる。骨形成促進因子は,一般にBMP(Bonemorphogenetic protein)と称され,このBMPは未分化の間葉系細胞に細胞外から作用し,その遺伝形質を軟骨細胞や骨芽細胞へと分化させ,軟骨誘導,骨誘導する物質である。骨形成促進因子として,BMP1〜13があげられる。本発明において薬剤としてBMPを用いる場合のBMPは,遺伝子組み換えあるいはDunn骨肉腫から分離,精製して得られたもの(Takaoka,K.,Biomedical Research,2(5)466−471(1981))のいずれでもよく,公知の製造方法により得ることができる。
[関節疾患治療剤]
関節疾患治療剤として,p38MAPキナーゼ阻害剤(WO00/64894などに記載のチアゾール系化合物等),マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMPI),プレドニゾロン,ヒドロコルチゾン,メチルプレドニゾロン,デキサベタメタゾン,ベタメタゾン等の抗炎症ステロイド剤,及びインドメタシン,ジクロフェナク,ロキソプロフェン,イブプロフェン,ピロキシカム,スリンダク等の非ステロイド性消炎鎮痛剤があげられる。
関節疾患治療剤として,p38MAPキナーゼ阻害剤(WO00/64894などに記載のチアゾール系化合物等),マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMPI),プレドニゾロン,ヒドロコルチゾン,メチルプレドニゾロン,デキサベタメタゾン,ベタメタゾン等の抗炎症ステロイド剤,及びインドメタシン,ジクロフェナク,ロキソプロフェン,イブプロフェン,ピロキシカム,スリンダク等の非ステロイド性消炎鎮痛剤があげられる。
[骨・軟骨疾患予防・治療剤]
骨・軟骨疾患予防・治療剤として,例えば,プロスタグランジンA1誘導体,ビタミンD誘導体,ビタミンK2 誘導体,エイコサペンタエン酸誘導体,ベンジルホスホン酸,ビスホスホン酸誘導体,性ホルモン誘導体,フェノールスルフォフタレイン誘導体,ベンゾチオピランまたはベンゾチエピン誘導体,チエノインダゾール誘導体,メナテトレノン誘導体,ヘリオキサンチン誘導体などの非ペプチド性骨形成促進作用物質,難溶性のペプチド性骨形成促進物質のいずれか1種又は2種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。骨・軟骨疾患予防剤は,骨・軟骨疾患に罹患する事態を予防する剤又は骨・軟骨疾患が発症する事態を防止する剤のいずれか又は両方があげられる。骨・軟骨疾患とは,骨に関連する疾患及び軟骨に関連する疾患のいずれか又は両方を意味し,本明細書において骨・軟骨関連疾患ともよぶ。骨・軟骨疾患として,変形性股関節症,外傷による骨・軟骨の欠損若しくは変形,骨軟骨異形成症(osteochondrodysplasia),異骨症(dysostosis),軟骨無形成症(achondroplasia),軟骨低形成症(hypochondroplasia),軟骨外胚葉異形成症(chondroectodermal dysplasia),脊椎骨端異形成症(spondyloepiphyseal dysplasia congenita),骨幹端異形成症(metaphyseal chondrodysplasia),脊椎骨幹端異形成症(spondylometaphyseal dysplasia),及び骨粗鬆症などがあげられる。本発明は,特に軟骨の再生を促すことが意図されているので,本発明の薬剤放出制御担体及びその担体を含む医薬組成物は変形性股関節症,外傷による骨・軟骨の欠損若しくは変形の治療にために好ましく用いることができる。本発明が用いられる変形性股関節症として原因不明の一次性変形性股関節症及び二次性変形性股関節症があげられる。そして,二次性変形性股関節症の原因として臼蓋形成不全,(先天性)股関節脱臼,ペルテス病,外傷(大腿骨頚部骨折,股関節脱臼など),炎症,感染などがあげられる。
骨・軟骨疾患予防・治療剤として,例えば,プロスタグランジンA1誘導体,ビタミンD誘導体,ビタミンK2 誘導体,エイコサペンタエン酸誘導体,ベンジルホスホン酸,ビスホスホン酸誘導体,性ホルモン誘導体,フェノールスルフォフタレイン誘導体,ベンゾチオピランまたはベンゾチエピン誘導体,チエノインダゾール誘導体,メナテトレノン誘導体,ヘリオキサンチン誘導体などの非ペプチド性骨形成促進作用物質,難溶性のペプチド性骨形成促進物質のいずれか1種又は2種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。骨・軟骨疾患予防剤は,骨・軟骨疾患に罹患する事態を予防する剤又は骨・軟骨疾患が発症する事態を防止する剤のいずれか又は両方があげられる。骨・軟骨疾患とは,骨に関連する疾患及び軟骨に関連する疾患のいずれか又は両方を意味し,本明細書において骨・軟骨関連疾患ともよぶ。骨・軟骨疾患として,変形性股関節症,外傷による骨・軟骨の欠損若しくは変形,骨軟骨異形成症(osteochondrodysplasia),異骨症(dysostosis),軟骨無形成症(achondroplasia),軟骨低形成症(hypochondroplasia),軟骨外胚葉異形成症(chondroectodermal dysplasia),脊椎骨端異形成症(spondyloepiphyseal dysplasia congenita),骨幹端異形成症(metaphyseal chondrodysplasia),脊椎骨幹端異形成症(spondylometaphyseal dysplasia),及び骨粗鬆症などがあげられる。本発明は,特に軟骨の再生を促すことが意図されているので,本発明の薬剤放出制御担体及びその担体を含む医薬組成物は変形性股関節症,外傷による骨・軟骨の欠損若しくは変形の治療にために好ましく用いることができる。本発明が用いられる変形性股関節症として原因不明の一次性変形性股関節症及び二次性変形性股関節症があげられる。そして,二次性変形性股関節症の原因として臼蓋形成不全,(先天性)股関節脱臼,ペルテス病,外傷(大腿骨頚部骨折,股関節脱臼など),炎症,感染などがあげられる。
[骨再生剤]
骨再生剤として,カルモジュリン,アクチノマイシンD,サイクロスポリンA,硫酸グルコサミン,塩酸グルコサミン,骨髄エキス,リン酸カルシウム,乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体,多血小板血漿,又はヒト骨髄間葉細胞のいずれか1種又は2種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。
骨再生剤として,カルモジュリン,アクチノマイシンD,サイクロスポリンA,硫酸グルコサミン,塩酸グルコサミン,骨髄エキス,リン酸カルシウム,乳酸/グリコール酸/ε−カプロラクトン共重合体,多血小板血漿,又はヒト骨髄間葉細胞のいずれか1種又は2種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。
[骨吸収抑制物質]
骨吸収抑制物質として,エストロゲン剤,カルシトニン及びビスホスホネートのいずれか1種又は2種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。
骨吸収抑制物質として,エストロゲン剤,カルシトニン及びビスホスホネートのいずれか1種又は2種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。
[血管新生促進剤]
血管新生促進剤として,インジゴカルミン,4−[N−メチル−N−(2−フェニルエチル)アミノ]−1−(3,5−ジメチル−4−プロピオニルアミノベンゾイル)ピペリジン,4−(5H−7,8,9,10−テトラヒドロ−5,7,7,10,10−ペンタメチルベンゾ[e]ナフト[2,3−b][1,4]ジアゼピン−13−イル)安息香酸,活性化プロテインC,ウロテンシンII様ペプチド化合物,繊維芽細胞成長因子(FGF)(塩基性FGF及び酸性FGFを含む),血管内皮細胞成長因子(VEGF)(血小板由来が好ましい。),肝細胞成長因子(HGF),アンギオポエチン(アンギオポエチン−1及びアンギオポエチン−2を含む。),血小板由来成長因子(PDGF),インシュリン様成長因子(IGF),又は胎児型平滑筋ミオシン重鎖(SMemb)の1種又は2種以上の混合物があげられる。これらの中では,繊維芽細胞成長因子が好ましい(Hockel,M.et al.,Arch. Surg.,128,423,1993)。繊維芽細胞成長因子として,塩基性繊維芽細胞成長因子(bFGF)が好ましく,より具体的には,トラフェルミン(遺伝子組み換え)があげられる。すなわち,本発明のゲル形成組成物の好ましい態様のひとつは,前記薬剤として,トラフェルミン,その薬学的に許容される塩,その薬学的に許容される溶媒和物又はそのプロドラッグを具備する,上記に記載のゲル形成組成物である。“その薬学的に許容される塩”は,トラフェルミンの塩を意味し,具体的な塩は,先に説明した塩と同様である。“その薬学的に許容される溶媒和物”は,トラフェルミンの溶媒和物を意味し,具体的な溶媒和物は,先に説明した溶媒和物と同様である。“そのプロドラッグ”は,トラフェルミンのプロドラッグを意味し,投与後,生体内などでトラフェルミン,その電離物(イオン)又はその薬学的に許容される塩などに替わる剤を意味する。具体的には,アミノ基などの保護基を有しており,生体内で保護基が外れて,トラフェルミンと同様の機能を有するものがあげられる。
血管新生促進剤として,インジゴカルミン,4−[N−メチル−N−(2−フェニルエチル)アミノ]−1−(3,5−ジメチル−4−プロピオニルアミノベンゾイル)ピペリジン,4−(5H−7,8,9,10−テトラヒドロ−5,7,7,10,10−ペンタメチルベンゾ[e]ナフト[2,3−b][1,4]ジアゼピン−13−イル)安息香酸,活性化プロテインC,ウロテンシンII様ペプチド化合物,繊維芽細胞成長因子(FGF)(塩基性FGF及び酸性FGFを含む),血管内皮細胞成長因子(VEGF)(血小板由来が好ましい。),肝細胞成長因子(HGF),アンギオポエチン(アンギオポエチン−1及びアンギオポエチン−2を含む。),血小板由来成長因子(PDGF),インシュリン様成長因子(IGF),又は胎児型平滑筋ミオシン重鎖(SMemb)の1種又は2種以上の混合物があげられる。これらの中では,繊維芽細胞成長因子が好ましい(Hockel,M.et al.,Arch. Surg.,128,423,1993)。繊維芽細胞成長因子として,塩基性繊維芽細胞成長因子(bFGF)が好ましく,より具体的には,トラフェルミン(遺伝子組み換え)があげられる。すなわち,本発明のゲル形成組成物の好ましい態様のひとつは,前記薬剤として,トラフェルミン,その薬学的に許容される塩,その薬学的に許容される溶媒和物又はそのプロドラッグを具備する,上記に記載のゲル形成組成物である。“その薬学的に許容される塩”は,トラフェルミンの塩を意味し,具体的な塩は,先に説明した塩と同様である。“その薬学的に許容される溶媒和物”は,トラフェルミンの溶媒和物を意味し,具体的な溶媒和物は,先に説明した溶媒和物と同様である。“そのプロドラッグ”は,トラフェルミンのプロドラッグを意味し,投与後,生体内などでトラフェルミン,その電離物(イオン)又はその薬学的に許容される塩などに替わる剤を意味する。具体的には,アミノ基などの保護基を有しており,生体内で保護基が外れて,トラフェルミンと同様の機能を有するものがあげられる。
[抗癌剤]
抗癌剤は,癌を治療又は予防するための医薬である。抗癌剤として公知の抗癌剤を適宜用いることができる。具体的には,OK−432(商品名ピシバニール)などの抗癌溶連菌製剤,クレスチン,レンチナン,レンチナン,シゾフィラン,ソニフィランなどの抗癌多糖体,マイトマイシンC(商品名マイトマイシン他),アクチノマイシンD(商品名コスメゲン),塩酸ブレオマイシン(商品名ブレオ),硫酸ブレオマイシン(商品名ブレオS),塩酸ダウノルビシン(商品名ダウノマイシン),塩酸ドキソルビシン(商品名アドリアシン),ネオカルチノスタチン(商品名ネオカルチノスタチン),塩酸アクラルビシン(商品名アクラシノン),又は塩酸エビルビシン(商品名ファルモルビシン)などの抗癌抗生物質,ビンブラスチンのような有糸分裂阻害剤,シス−プラチン,カルボプラチン及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤,例えば5−フルオロウラシル,シトシンアラビノシド及びオキシ尿素(hydroxyurea),N−{5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル}−L−グルタミン酸のような抗代謝剤,アドリアマイシンやブレオマイシンのような層間抗生物質,例えばアスパラギナーゼのような酵素,エトポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤,インターフェロンのような生物的反応修飾剤,“NOLVADEX”(タモキシフェン)のような抗エストロゲン剤,“CASODEX”のような抗アンドロゲン物質,フルオロウラシル,テガフール,テガフール・ウラシル,及びメトトレキサートのような代謝拮抗剤,ビンクリスチンのような植物アルカロイド,マイトマイシンC,アクチノマイシンD,塩酸ブレオマイシン,硫酸ブレオマイシン,塩酸ダウノルビシン,塩酸ドキソルビシン,ネオカルチノスタチン,塩酸アクラルビシン,アクラシノン,及び塩酸エピルビシンのような抗癌抗生物質,
シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体,シスプラチン−白金錯体複合体のような白金錯体があげられる。
抗癌剤は,癌を治療又は予防するための医薬である。抗癌剤として公知の抗癌剤を適宜用いることができる。具体的には,OK−432(商品名ピシバニール)などの抗癌溶連菌製剤,クレスチン,レンチナン,レンチナン,シゾフィラン,ソニフィランなどの抗癌多糖体,マイトマイシンC(商品名マイトマイシン他),アクチノマイシンD(商品名コスメゲン),塩酸ブレオマイシン(商品名ブレオ),硫酸ブレオマイシン(商品名ブレオS),塩酸ダウノルビシン(商品名ダウノマイシン),塩酸ドキソルビシン(商品名アドリアシン),ネオカルチノスタチン(商品名ネオカルチノスタチン),塩酸アクラルビシン(商品名アクラシノン),又は塩酸エビルビシン(商品名ファルモルビシン)などの抗癌抗生物質,ビンブラスチンのような有糸分裂阻害剤,シス−プラチン,カルボプラチン及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤,例えば5−フルオロウラシル,シトシンアラビノシド及びオキシ尿素(hydroxyurea),N−{5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル}−L−グルタミン酸のような抗代謝剤,アドリアマイシンやブレオマイシンのような層間抗生物質,例えばアスパラギナーゼのような酵素,エトポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤,インターフェロンのような生物的反応修飾剤,“NOLVADEX”(タモキシフェン)のような抗エストロゲン剤,“CASODEX”のような抗アンドロゲン物質,フルオロウラシル,テガフール,テガフール・ウラシル,及びメトトレキサートのような代謝拮抗剤,ビンクリスチンのような植物アルカロイド,マイトマイシンC,アクチノマイシンD,塩酸ブレオマイシン,硫酸ブレオマイシン,塩酸ダウノルビシン,塩酸ドキソルビシン,ネオカルチノスタチン,塩酸アクラルビシン,アクラシノン,及び塩酸エピルビシンのような抗癌抗生物質,
シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体,シスプラチン−白金錯体複合体のような白金錯体があげられる。
本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は,前記薬剤として,遺伝子を含むゲル形成組成物である。この遺伝子として,特定の疾患の治療又は予防に有効な遺伝子があげられる。具体的には,特許3713290号に開示されるカルポニン遺伝子などがあげられる。遺伝子は,ゲル形成組成物中に,遺伝子治療に有効な量含まれていればよい。遺伝子は,そのまま(ネイキッド),ミセル状,又はウィルスベクターなどの公知のベクターに形質転換された組換えベクターの形で含まれればよい。また,薬剤は,公知の遺伝子の抗体であってもよい。特定の遺伝子は,バイオの分野における公知の方法により製造すればよい。
本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は,ゲル形成後の薬剤の放出性を制御する放出制御剤を含有するゲル形成組成物である。放出制御剤として,キトサン水溶液を金属イオン含有水溶液に滴下したものがあげられる(特開2005−145873)。また,薬学的に許容される担体の混合量を多くしても放出制御剤として機能しうる。また,薬剤として公知のリガンドを含む場合は,そのレセプター又はレセプターの部分ペプチドを例えば放出制御剤として,含めればよい。そのペプチドが,ゲル内にとどまる性質を有する場合,リガンドの放出を抑え,好ましい放出性(徐放性)を得ることができることとなる。
本発明のゲル形成組成物の好ましい態様は,前記薬剤として又は前記薬剤とは別にリガンドを含有するゲル形成組成物である。すなわち,リガンドは,ブロッカー,アゴニスト,又はアンタゴニストなどとして機能することが知られているので,公知のリガンドを薬剤として有効量含むゲル形成組成物は,そのようなリガンドが関与する疾患の予防又は治療に有効に利用できることとなる。すなわち,本発明は,特定疾患に関連するリガンドを含むゲル形成組成物,そのようなゲル形成組成物を用いた特定疾患の治療方法をも提供できる。また,リガンドはレセプターなどと結合能があることから,薬剤としてレセプター,レセプターと同様の立体構造を有するポリペプチドを含む場合,放出制御剤として(ゲルと親和性の高い)リガンドを加えることで,薬剤の放出を抑え好ましい放出性を得ることができることとなる。
ゲル形成組成物は,ゲル化剤及び希釈剤以外に医薬上許容される担体など公知の成分を適宜添加しても良い。また,本発明の薬剤は,その放出時間を制御するため,薬剤自体,又は薬剤の一部が公知の薬学的に許容される担体に収容されるか,薬剤の表面にコーティングが施されていてもよい。具体的なコーティングとして,特開2002−087953号公報に記載されるキトサンと反応性ビニル基を有する有機酸及び/又はその塩の重合体があげられる。
[薬剤放出制御担体]
上記のとおり,たとえば,本発明のゲル形成組成物を用いて,骨欠損疾患や骨変形疾患などを治療する場合,長期間にわたり薬剤の放出量が一定であることが望ましい。一方,たとえば,股関節,ひざ関節,足関節又は脊椎などの荷重関節(体重がかかる関節)における骨欠損疾患又は骨変形疾患を治療するためゲル形成組成物とともに薬剤を投与しても,形成されたゲルに圧力がかかる。そこで,通常のゲル形成組成物を用いた場合,薬剤の放出性が高まり,薬剤が早期に多量に放出され,持続性に乏しい。一方,本発明においては,後述する実施例により実証されたとおり,ゲル形成組成物における薬剤放出制御担体としてポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを用いることで,圧力が継続的,反復的にかかる疾患箇所においても薬剤の好ましい放出性を得ることができる。よって,本発明の薬剤放出制御担体及びその担体を含む医薬組成物は,股関節,ひざ関節,足関節又は脊椎における骨・軟骨疾患の治療に用いられる。本発明の薬剤放出制御担体及びその担体を含む医薬組成物は,特にひざ関節における骨・軟骨疾患の治療(変形性股関節症の治療など)に用いられる。骨・軟骨疾患として,変形性股関節症,又は外傷による骨・軟骨の欠損若しくは変形があげられる。
上記のとおり,たとえば,本発明のゲル形成組成物を用いて,骨欠損疾患や骨変形疾患などを治療する場合,長期間にわたり薬剤の放出量が一定であることが望ましい。一方,たとえば,股関節,ひざ関節,足関節又は脊椎などの荷重関節(体重がかかる関節)における骨欠損疾患又は骨変形疾患を治療するためゲル形成組成物とともに薬剤を投与しても,形成されたゲルに圧力がかかる。そこで,通常のゲル形成組成物を用いた場合,薬剤の放出性が高まり,薬剤が早期に多量に放出され,持続性に乏しい。一方,本発明においては,後述する実施例により実証されたとおり,ゲル形成組成物における薬剤放出制御担体としてポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを用いることで,圧力が継続的,反復的にかかる疾患箇所においても薬剤の好ましい放出性を得ることができる。よって,本発明の薬剤放出制御担体及びその担体を含む医薬組成物は,股関節,ひざ関節,足関節又は脊椎における骨・軟骨疾患の治療に用いられる。本発明の薬剤放出制御担体及びその担体を含む医薬組成物は,特にひざ関節における骨・軟骨疾患の治療(変形性股関節症の治療など)に用いられる。骨・軟骨疾患として,変形性股関節症,又は外傷による骨・軟骨の欠損若しくは変形があげられる。
ポリロタキサンは,環状分子に鎖状分子がくし刺し状に包接され,鎖状分子の末端などに,嵩高い基を封止基(ストッパー,末端基)として結合させることによって環状分子が脱離できなくしたものである。ポリロタキサンについては,たとえば,高田十志和編著「環状・筒状超分子新素材の応用技術
」株式会社シーエムシー出版などに紹介されている。また,特開2003−257488号公報には,末端にアミノ基を有するポリエチレングリコールを鎖状高分子として使用し,α−シクロデキストリンに包接させた後,2,4−ジニトロフルオロベンゼンと反応させることにより,ポリロタキサンを製造する例が開示されている。得られるポリロタキサンはイミノ結合で封止基と結合している。
」株式会社シーエムシー出版などに紹介されている。また,特開2003−257488号公報には,末端にアミノ基を有するポリエチレングリコールを鎖状高分子として使用し,α−シクロデキストリンに包接させた後,2,4−ジニトロフルオロベンゼンと反応させることにより,ポリロタキサンを製造する例が開示されている。得られるポリロタキサンはイミノ結合で封止基と結合している。
一方,封止基の嵩高さが不十分である場合など,鎖状分子から環状分子が脱離できる分子を擬ロタキサンとよぶ。そして,軸を形成する鎖状分子に,複数の環状分子を有する擬ロタキサンを擬ポリロタキサンとよぶ。擬ロタキサン及び擬ポリロタキサンの例及び製造例は,たとえば特許3704194号公報に開示されている。本発明においては,薬剤の担体として用いるため,擬ポリロタキサンが好ましい。
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを構成する環状分子として,「シクロデキストリン,クラウンエーテル,ベンゾクラウン,ジベンゾクラウン,ジシクロヘキサノクラウン,シクロファン,カリックスアレン,ククルビットウリル,ビピリジウム塩,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上があげられる。
シクロデキストリンの誘導体として,α−シクロデキストリン,β−シクロデキストリン,γ−シクロデキストリン,ジメチルシクロデキストリン,及びグリコシルシクロデキストリンがあげられる。
クラウンエーテル分子の環の員数は特に限定されないが,好ましくは22〜30であり,より好ましくは24〜28である。クラウンエーテル分子の環には炭素原子および酸素原子だけでなく,窒素原子,硫黄原子,又はリン原子などが1個又は2個以上存在していてもよい。クラウンエーテルとしては,例えば,ジベンゾ−24−クラウン−8,24-クラウン-8,ベンゾ-24-クラウン-8,ビス(ビナフチル)-28-クラウン-8,ビス(ビフェニル)-28-クラウン-8,ジシクロヘキシル-24-クラウン-8, ベンゾ/ビナフチル-24-クラウン-8,1−アザ−12−クラウン−4,1−アザ−15−クラウン−5,1−アザ−18−クラウン−6,4,10−ジアザ−12−クラウン−4,4,10−ジアザ−15−クラウン−5,4,及び13−ジアザ−18−クラウン−6などがあげられ,これらの中でもジベンゾ−24−クラウン−8,24-クラウン-8,ベンゾ-24-クラウン-8,又はジシクロヘキシル-24-クラウン-8が好ましい。
ベンゾクラウンの誘導体として,ベンゾ−12−クラウン−4,ベンゾ−15−クラウン−5,ベンゾ−18−クラウン−6,ベンゾ−21−クラウン−7,ベンゾ−24−クラウン−8,ベンゾ−12−クラウン−4,ベンゾ−15−クラウン−5,ベンゾ−18−クラウン−6,ベンゾ−21−クラウン−7,及び4’−ニトロベンゾ−15−クラウン−5があげられる。
ベンゾクラウンの誘導体として,ベンゾ−12−クラウン−4,ベンゾ−15−クラウン−5,ベンゾ−18−クラウン−6,ベンゾ−21−クラウン−7,ベンゾ−24−クラウン−8,ベンゾ−12−クラウン−4,ベンゾ−15−クラウン−5,ベンゾ−18−クラウン−6,ベンゾ−21−クラウン−7,及び4’−ニトロベンゾ−15−クラウン−5があげられる。
ジベンゾクラウンの誘導体としてジベンゾ−12−クラウン−4,ジベンゾ−15−クラウン−5,ジベンゾ−18−クラウン−6,ジベンゾ−21−クラウン−7,ジベンゾ−24−クラウン−8,ジベンゾ−30−クラウン−10,及びトリベンゾ−18−クラウン−6があげられる。シクロファンの誘導体として,特開2001−213818号公報に開示されるオクタフルオロ−[2,2]パラシクロファン,特開平09−025252号公報に開示されるテトラフルオロ−[2,2]−パラシクロファン,特開平06−157372号公報に開示されるジクロロ−[2,2]−パラシクロファン,特開平09−059187号公報に開示されるジクロロ−テトラフルオロ−[2,2]−パラシクロファン,及び特開2000−080051号公報に開示される1,1,9,9―テトラブロモ―[2,2]―パラシクロファンなどがあげられる。
カリックスアレン誘導体とは,フェノール誘導体をアルキレン基またはオキシアルキレン基で結合した環状構造を有する化合物の総称を表し,また,分子内のフェノール性水酸基は置換基で置換されていても構わない。
ククルビットウリル及びビピリジウム塩を用いたポリロタキサン又は擬ポリロタキサンは,高田十志和編著「環状・筒状超分子新素材の応用技術
」株式会社シーエムシー出版などに紹介されているものを適宜用いることができる。
」株式会社シーエムシー出版などに紹介されているものを適宜用いることができる。
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを構成する鎖状分子として,「ポリアルキレングリコール,ポリアルキレングリコールの共重合体,ポリエーテル,ポリオレフィン,ポリオルガノシロキサン,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上があげられる。
「ポリアルキレングリコール」として,ポリエチレングリコール,及びポリプロピレングリコールがあげられる。「ポリアルキレングリコールの共重合体」として,ポリエチレングリコール,及びポリプロピレングリコールの共重合体があげられる。前記鎖状分子は直線状高分子に限らず,分枝鎖を有していてもよく,例えば,3本又はそれ以上に分岐していても良い。また,適宜置換基により置換されていてもよい。前記鎖状分子の分子量に制限はないが,好ましい数平均分子量としては400〜500,000であり,より好ましくは2,000〜200,000である。
環状分子と鎖状分子との比率は,得られるポリロタキサンの特性などに応じて適宜選択されればよく,たとえば,モル比で100:1〜1:100があげられる。
環状分子に包接された鎖状分子と包接されていない鎖状分子との比率は,得られるポリロタキサンの特性などに応じて適宜選択されればよく,たとえば,モル比で100:1〜1:100があげられる。
薬剤放出制御担体として,後述する実施例により実証されたとおり,シクロデキストリンと,ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,を含む擬ポリロタキサンが好ましい。
薬剤放出制御担体は,骨欠損部を治療する他,骨変形症など骨・軟骨疾患の治療に用いられることが好ましく,また,本発明の薬剤放出制御担体は,継続的に圧力がかかる状況の下でかえって薬剤の放出性が抑えられる場合があるので,股関節,ひざ関節,足関節又は脊椎(特にひざ関節)の疾患の治療に好適に用いられる。すなわち,本発明の薬剤放出制御担体は,圧力感受性薬剤放出担体をも提供でき,特に加圧状況の下で薬剤の放出が抑えられ,薬剤の良好な放出を維持できる薬剤放出担体をも提供できる。
後述する実施例により実証されたとおり,薬剤放出制御担体は,薬剤との関係で好ましい放出能を発揮するための相性がある。たとえば,シクロデキストリンと,ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,を含む擬ポリロタキサンを含有する薬剤放出制御担体は,薬剤として,一般式(IV)で示されるチエノインダゾール誘導体,プロスタグランジンA1誘導体,ビタミンD誘導体,ビタミンK2誘導体,エイコサペンタエン酸,ベンジルスルホン酸,ビスホスホン酸誘導体,性ホルモン誘導体,フェノールスルフォフタレイン誘導体,ベンゾチオピラン又はベンゾチエピン誘導体,メナテトレノン誘導体,ヘリオキサンチン誘導体,ジヒドロベンズ[c]チオフェン化合物,若しくは三環性チオフェン化合物,インディアンヘッジホッグ(Indian hedgehog,Ihh)又はそのシグナル経路の作動薬,PTHrP(PTH−related peptide)又はそのシグナル経路の作動薬,これらの薬学的に許容される塩,又はこれらの溶媒和物を具備する際に,特に有効な放出能を発揮する。インディアンヘッジホッグ(Ihh)は,ヘッジホッグファミリーに属する分泌性の蛋白質である。分泌されたIhhは,細胞表面の受容体であるPatchedに結合する。PatchedはIhhがない状態では、Smoothenedを抑制するが、Ihhが結合するとその抑制が外れて、シグナルが流れる。Smoothenedは、転写因子であるGliファミリーを活性化し、Gliは標的遺伝子の転写を活性化する。PTHrPは,副甲状腺ホルモン関連ペプチドであり,分泌性のタンパク質である。分泌されたPTHrPは、細胞表面の受容体PTH/PTHRP受容体に結合する。結合した受容体は細胞内のG蛋白であるGs及びGqを活性化します。Gsはアデニレートサイクレースを活性化し、cAMPを産生し、プロテインキナーゼAなどのキナーゼを活性化し、標的遺伝子の活性化が起こる。Gqは、PLCなどを活性化し、標的遺伝子の活性化につながる。インディアンヘッジホッグ,PTHrP及びそれらのシグナル経路の作動薬については,大庭
伸介,鄭 雄一著「ヘッジホッグと軟骨細胞」日本メディカルセンター発行腎と骨代謝 Vol.16 No.03などに開示される。
伸介,鄭 雄一著「ヘッジホッグと軟骨細胞」日本メディカルセンター発行腎と骨代謝 Vol.16 No.03などに開示される。
薬剤放出制御担体の量は,対象疾患や用途などに応じて適量とすればよく,本発明のゲル化組成物において全く含まれなくてもよく,0.1重量%以上80重量%以下含有されていてもよく,1重量%以上50重量%以下でもよい。
本発明において,薬剤の使用量は,症状,年齢,性別,投与方法などに応じて適宜調整すればよい。例えば,後述する医療用キットを用いて,オンサイトに投与する場合は,1回当り,薬剤を下限として0.005mg/kg
体重(好ましくは,0.05mg/kg体重),上限として,500mg/kg体重(好ましくは,50mg/kg体重)を投与すればよい。また,投与回数は,例えば,1日当り1回〜数回を症状などに応じて投与すればよいが,本発明のゲル形成組成物により得られるゲルは,好ましい徐放性を有するので,1回の投与のみでもよいし,1〜3ヶ月に一度投与してもよい。
体重(好ましくは,0.05mg/kg体重),上限として,500mg/kg体重(好ましくは,50mg/kg体重)を投与すればよい。また,投与回数は,例えば,1日当り1回〜数回を症状などに応じて投与すればよいが,本発明のゲル形成組成物により得られるゲルは,好ましい徐放性を有するので,1回の投与のみでもよいし,1〜3ヶ月に一度投与してもよい。
なお,薬剤の例であるトラフェルミンは,フィブラスト(登録商標)として,市販されている。そして,その添付文章によれば,溶解液1mLあたりトラフェルミンを100μg溶解したものを,1日1回(トラフェルミン換算量で30μg)程度投与するとされる。本発明の形成組成物が,薬剤としてトラフェルミンを含み,創傷被覆剤として用いられる場合は,例えば噴霧口を有する本発明の投与デバイスを用いて,創傷又は潰瘍などに噴霧すればよい。その場合,本発明のゲル形成組成物を用いて上記と同程度の投与量となるようにすればよい。具体的には,本発明のゲル組成物は,好まし徐放性を有するので,例えばトラフェルミンを0.5g〜5g含有するゲル組成物を1度(又は1月に1度)投与するようにすればよい。
本発明のゲル形成組成物を用いて得られたゲルの強度は,特に限定されないが,後述する実施例により実証されたとおり,0.3N/cm2〜3N/cm2があげられ,好ましくは1N/cm2〜2N/cm2であり,より好ましくは1.2N/cm2〜2N/cm2である。特に骨の欠損部などに本発明のゲル形成組成物をオンサイトで投与する場合は,ゲルが適切な強度を有することが望まれる。そして,所望の強度を有するので,本発明のゲル形成組成物は,たとえば骨充填剤として有効に機能することとなる。また,後述する実施例により実証されたとおり,ゲル化剤及び溶媒の種類や,濃度及びpHを適宜調整することにより,ゲル強度を調整できる。なお,本明細書において,「ゲル強度」とは,ゲル試料の高さの98%まで進入棒(直径2mm)が進入した際の荷重(N/cm2)によって示される値を意味する。
[本発明のゲル形成組成物の主な用途]
本発明のゲル形成組成物により得られるゲルは,特に欠損した骨などの治療に特に有用な特性を有する。よって本発明のゲル形成組成物は,たとえば,変形性関節症を治療するために用いられる変形性関節症治療用組成物などの医療用組成物として効果的に用いることができる。具体的には,2つの組成物成分を,投与直前に混合し,その混合した液を,投与箇所に塗布等すればよい。また,2つの組成物を直接オンサイトで投与してもよい。また,本発明のゲル形成組成物は,腫瘍や患部に直接投与して,創傷被覆用組成物としても有効に用いることができる。本発明は,さらに,第1の組成物及び第2の組成物を含むゲル形成用組成物を製造するための所定の薬剤の使用をも提供できる。
本発明のゲル形成組成物により得られるゲルは,特に欠損した骨などの治療に特に有用な特性を有する。よって本発明のゲル形成組成物は,たとえば,変形性関節症を治療するために用いられる変形性関節症治療用組成物などの医療用組成物として効果的に用いることができる。具体的には,2つの組成物成分を,投与直前に混合し,その混合した液を,投与箇所に塗布等すればよい。また,2つの組成物を直接オンサイトで投与してもよい。また,本発明のゲル形成組成物は,腫瘍や患部に直接投与して,創傷被覆用組成物としても有効に用いることができる。本発明は,さらに,第1の組成物及び第2の組成物を含むゲル形成用組成物を製造するための所定の薬剤の使用をも提供できる。
[本発明の投与デバイス]
図1は,本発明の投与デバイスの概略図である。図1に示されるように,本発明の投与デバイスは,基本的には,上記したゲル形成組成物を収容した投与デバイス(1)であって,前記第1の組成物及び前記第2の組成物を空間的に隔離して収容する2つの収容室(2,3)と,前記2つの収容室(2,3)に接続された前記第1の組成物又は前記第2の組成物がそれぞれ移動できる移動部(4a,4b)と,前記移動部を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が混合される混合部(5)と,前記混合部で混合された前記第1の組成物及び前記第2の組成物を放出する放出部(6)と,を具備する投与デバイスである。図中,符号7は,組成物に圧力をかけて組成物を収容室から移動部へと押出すためのシリンジである。
図1は,本発明の投与デバイスの概略図である。図1に示されるように,本発明の投与デバイスは,基本的には,上記したゲル形成組成物を収容した投与デバイス(1)であって,前記第1の組成物及び前記第2の組成物を空間的に隔離して収容する2つの収容室(2,3)と,前記2つの収容室(2,3)に接続された前記第1の組成物又は前記第2の組成物がそれぞれ移動できる移動部(4a,4b)と,前記移動部を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が混合される混合部(5)と,前記混合部で混合された前記第1の組成物及び前記第2の組成物を放出する放出部(6)と,を具備する投与デバイスである。図中,符号7は,組成物に圧力をかけて組成物を収容室から移動部へと押出すためのシリンジである。
上記の投与デバイスの動作例を説明する。シリンジ(7)を指などで加圧すると,収容室(2,3)に収容されている組成物が移動部(4)へと押出される。そして,シリンジをさらに加圧すると,組成物は移動部(4)からさらに混合部(5)へと到達し,2つの組成物が混合される。すると,混合部でそれらの組成物の混合物がゲル状態となる。なお,いずれかの組成物がゲル状体であってもよいし,混合物が患部に接触した後にゲル状となるものであってもよい。通常,ゲル化は2つの組成物を混合した後,1分程度後に始まるので,シリンジ(7)を加圧すると液状の混合液が患部などに投与されることとなる。一方,2つの組成物を混合するとすぐにゲル化が始まる場合や,2つの組成物を混合した後しばらく時間がたった場合,ゲルかが進行している。そのような場合にシリンジを加圧すると,混合部(5)でゲル状態となった混合組成物が放出部(6)から,骨欠損部などの患部へと投与されることとなる。ただし,この場合,投与に好ましいゲル化状態を制御することは高度なテクニックが必要となる。よって,上記のとおり,混合部(5)を有する投与デバイスを用いる場合は,2つの組成物を混合した後すぐにゲル化が始まるゲル形成組成物より,2つの組成物を混合した後1分程度でゲル化が始まり,その後に硬化するゲル化組成物を用いることが好ましい。以下,本発明の投与デバイスの各要素について説明する。
[収容室]
2つの収容室(2,3)は,前記第1の組成物及び第2の組成物を収容し,空間的に隔離するためのものである。収容室は,第1の組成物及び第2の組成物を収容できる容積を有するものであれば特に限定されない。各収容室の容積として,0.5mL〜10mLがあげられる。
2つの収容室(2,3)は,前記第1の組成物及び第2の組成物を収容し,空間的に隔離するためのものである。収容室は,第1の組成物及び第2の組成物を収容できる容積を有するものであれば特に限定されない。各収容室の容積として,0.5mL〜10mLがあげられる。
[移動部]
移動部(4)は,2つの収容室に接続された第1の組成物又は第2の組成物がそれぞれ混合部へと移動するための部であり,収容室と混合部とが直接接続されるものであってもよい。
移動部(4)は,2つの収容室に接続された第1の組成物又は第2の組成物がそれぞれ混合部へと移動するための部であり,収容室と混合部とが直接接続されるものであってもよい。
[混合部]
混合部(5)は,移動部を移動した第1の組成物及び第2の組成物が混合される部位である。この混合部(5)の容積が大きいと,2つの組成物が多く混合されるので,混合部内でのゲル化が進行する場合がある。そこで,この混合部の容積は,0.1mL〜10mLが好ましく,0.5mL〜1mLであれば更に好ましい。
混合部(5)は,移動部を移動した第1の組成物及び第2の組成物が混合される部位である。この混合部(5)の容積が大きいと,2つの組成物が多く混合されるので,混合部内でのゲル化が進行する場合がある。そこで,この混合部の容積は,0.1mL〜10mLが好ましく,0.5mL〜1mLであれば更に好ましい。
[放出部]
放出部(6)は,混合部で混合された第1の組成物及び第2の組成物を放出するための部である。なお,混合部(5)と放出部(6)とを連結する管は,混合部においてゲル化が進行し,液の粘度が高くなる場合があるので,通常の注射針よりも太いものを用いることが好ましく,具体的には内径が0.5mm〜3mmのものを用いることが好ましく,1mm〜2mmのものを用いることが好ましい。放出部(6)として,噴霧口を有するものを用いることが好ましい。このような噴霧口を有する投与デバイスを用いれば,投与対象部に液状の組成物を患部やスプレー状に塗布できることとなる。
放出部(6)は,混合部で混合された第1の組成物及び第2の組成物を放出するための部である。なお,混合部(5)と放出部(6)とを連結する管は,混合部においてゲル化が進行し,液の粘度が高くなる場合があるので,通常の注射針よりも太いものを用いることが好ましく,具体的には内径が0.5mm〜3mmのものを用いることが好ましく,1mm〜2mmのものを用いることが好ましい。放出部(6)として,噴霧口を有するものを用いることが好ましい。このような噴霧口を有する投与デバイスを用いれば,投与対象部に液状の組成物を患部やスプレー状に塗布できることとなる。
[シリンジ]
シリンジ(加圧部(7))として,一般の注射器に用いられている公知のシリンジを適宜利用できる。
シリンジ(加圧部(7))として,一般の注射器に用いられている公知のシリンジを適宜利用できる。
本発明の投与デバイスの別の好ましい態様は,前記移動部を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が混合される混合部(5)と,前記混合部で混合された前記第1の組成物及び前記第2の組成物を放出する放出部(6)の替わりに,前記移動部(4a,4b)を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が別々に放出される放出部(6a,6b)を具備する投与デバイスである。この投与デバイスは,図2に示されるように前記第1の組成物及び第2の組成物を空間的に隔離して収容する2つの収容室(2,3)と,前記2つの収容室(2,3)に接続された前記第1の組成物又は第2の組成物がそれぞれ移動できる移動部(4a,4b)と,前記移動部(4a,4b)を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が別々に放出する放出部(6a,6b)を具備する投与デバイスである。
この態様に係る投与デバイスを用いれば,2つの組成物がオンサイトで混合されることとなる。よって,2つの組成物を混合すると,すぐさまゲル化が始まるようなゲル形成組成物を用いる場合に,この態様に係る投与デバイスを好適に利用できることとなる。さらには,この態様の投与デバイスは混合部を有さないので,投与デバイス内でゲルが形成される事態を防止できる。
この態様に係る投与デバイスの放出部(6a,6b)として,噴霧口を有するものを用いることが好ましい。このような噴霧口を有する投与デバイスを用いれば,投与対象部に液状の組成物を患部やスプレー状に塗布できることとなる。すなわち,スプレー状に放出された2つの組成物が,オンサイトで混合され,ゲル化が始まることとなる。そして,スプレー状に塗布するので,2つの組成物が別々に投与されても,投与部位で適切に2つの組成物が混合され,ゲル化が促進されることとなる。
本発明によれば,本発明のゲル形成組成物又は本発明の投与デバイスを用いた変形性関節症などの骨・軟骨関連疾患の治療方法をも提供できる。
[医療用キット]
本発明は,上記のゲル形成組成物,及び上記の投与デバイスを具備する医療用キットをも提供できる。そのような医療用キットは,具体的には,薬剤,一般式(I) 又は(II)で示される化合物か,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第1のゲル化剤,一般式(I)又は(II)で示される化合物か,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第2のゲル化剤,希釈剤,及び前記の投与デバイスを具備する医療用キットがあげられる。本発明の医療用キットは,上記以外の剤を適宜含んでも良い。薬剤,第1のゲル化剤,第2のゲル化剤及び希釈剤は,それぞれ別の容器に収容されていても良いし,適宜混合されていても良い。更には,薬剤と希釈剤とが混合されて収容されていても良いし,薬剤,第1のゲル化剤,及び希釈剤が混合されて収容されていてもよく,第2のゲル化剤,及び希釈剤が混合されて収容されていてもよく,薬剤,第2のゲル化剤,及び希釈剤が混合されて収容されていてもよい。また,医療用キットには,上記した安定剤が含まれていてもよい。安定剤は,薬剤,ゲル化剤,希釈剤のいずれとともに収容されていてもよいし,それらの剤とは別に収容されていてもよい。
本発明は,上記のゲル形成組成物,及び上記の投与デバイスを具備する医療用キットをも提供できる。そのような医療用キットは,具体的には,薬剤,一般式(I) 又は(II)で示される化合物か,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第1のゲル化剤,一般式(I)又は(II)で示される化合物か,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第2のゲル化剤,希釈剤,及び前記の投与デバイスを具備する医療用キットがあげられる。本発明の医療用キットは,上記以外の剤を適宜含んでも良い。薬剤,第1のゲル化剤,第2のゲル化剤及び希釈剤は,それぞれ別の容器に収容されていても良いし,適宜混合されていても良い。更には,薬剤と希釈剤とが混合されて収容されていても良いし,薬剤,第1のゲル化剤,及び希釈剤が混合されて収容されていてもよく,第2のゲル化剤,及び希釈剤が混合されて収容されていてもよく,薬剤,第2のゲル化剤,及び希釈剤が混合されて収容されていてもよい。また,医療用キットには,上記した安定剤が含まれていてもよい。安定剤は,薬剤,ゲル化剤,希釈剤のいずれとともに収容されていてもよいし,それらの剤とは別に収容されていてもよい。
本発明の医療用キットの好ましい態様は,薬剤,第1のゲル化剤及び希釈剤を含む第1の組成物が,前記収容室の一つ(2)に収容され,第2のゲル化剤及び希釈剤を含む第2の組成物が,残りの収容室(3)に収容されているものである。このような医療用キットであれば,投与する部位に放出部(6)を向けてシリンジを押すだけで,簡便に薬剤及びゲル化組成物を投与できる。
一方,ゲル化剤に含まれる化合物がエステル結合を有するなど,加水分解されやすい化合物を含むものを用いる場合は,ゲル化剤,希釈剤が別々に収容された医療用キットを用い,ゲル形成組成物を投与する直前に組成物を調整し,混合した後に投与することが望ましい。
本発明のキットを用いれば,軟骨欠損部位など投与部位に直接薬剤を含有したゲルを投与できることとなる。また,本発明のキットによれば,薬剤を経口投与せず又細胞移植を伴わずに,関節鏡などを用いて目的箇所へ直接投与できるので,低侵襲な治療を行うことができることとなる。すなわち,本発明のキットは,本発明のゲルとあいまって,優れたDDSとして機能する。
2成分On Site硬化ゲル組成物の調製
本実施例では,ゲル組成物の物性を検討するために2成分のゲル組成物を製造した。第1の成分(ゲル組成物)は,重量平均分子量10000のペンタエリスリトールテトラポリエチレングリコールエーテル・プロピルアミン(「4PA−PEG10,000」)を所定の溶媒に,濃度が10mMとなるように溶解させた。
本実施例では,ゲル組成物の物性を検討するために2成分のゲル組成物を製造した。第1の成分(ゲル組成物)は,重量平均分子量10000のペンタエリスリトールテトラポリエチレングリコールエーテル・プロピルアミン(「4PA−PEG10,000」)を所定の溶媒に,濃度が10mMとなるように溶解させた。
第2の成分は,重量平均分子量10000のペンタエリスリトールテトラポリエチレングリコールエーテル・スクシンイミジルグルタレート(「4GS−PEG10,000」)を所定の溶媒に,濃度が10mMとなるように溶解させた。
本実施例では,第1の成分及び第2の成分に同じ溶媒を用いた。具体的には,溶媒として,純水,pH6,pH7.4,及びpH9のリン酸緩衝液,pH6,pH7.4,及びpH9のクエン酸緩衝液,リン酸緩衝生理食塩水(PBS),並びに生理食塩液を用いた。リン酸緩衝液は,200mMリン酸二水素ナトリウムと200mMリン酸水素二ナトリウムとを混合することにより,目的とするpHのリン酸緩衝液を調整した。クエン酸緩衝液は,200mM クエン酸と200mM クエン酸三ナトリウムとを混合することにより,目的とするpHのクエン酸緩衝液を調整した。リン酸緩衝生理食塩水は,塩化ナトリウムを137mM,リン酸水素二ナトリウムを8.1mM,塩化カリウムを2.68mM,リン酸二水素カリウムを1.47mM混合し,pH7.4付近であることを確認することにより調整した。生理食塩液は株式会社大塚製薬の「大塚生理食塩液注(日本薬局方)」を用いた。
本実施例では,第1の成分を第2の成分より先に調整し,第2の成分は使用される直前に調整した。第2の成分である4GS−PEG10000の溶液は,水系溶媒中で不安定であることによる。
2成分On Site硬化ゲル組成物の調製
本実施例では,ゲル組成物の物性を検討するために2成分のゲル組成物を製造した。第1の成分は,pH7.4の20mMリン酸緩衝液に,重量平均分子量20000のペンタエリスリトールテトラポリエチレングリコールエーテル・プロピルアミン(「4PA−PEG20,000」)と,重量平均分子量5000の2官能性プロピルアミン-ポリエチレングリコール(「2PA−PEG5,000」)とが,それぞれ10mM及び20mMとなるように溶解させることにより調整した。
本実施例では,ゲル組成物の物性を検討するために2成分のゲル組成物を製造した。第1の成分は,pH7.4の20mMリン酸緩衝液に,重量平均分子量20000のペンタエリスリトールテトラポリエチレングリコールエーテル・プロピルアミン(「4PA−PEG20,000」)と,重量平均分子量5000の2官能性プロピルアミン-ポリエチレングリコール(「2PA−PEG5,000」)とが,それぞれ10mM及び20mMとなるように溶解させることにより調整した。
第2の成分は,pH7.4の20mMリン酸緩衝液に,重量平均分子量20000のペンタエリスリトールテトラポリエチレングリコールエーテル・スクシンイミジルグルタレート(「4GS−PEG20,000」)と,重量平均分子量5000の二官能性スクシンイミジルグルタレート-ポリエチレングリコール(「2GS−PEG5,000」)とが,それぞれ10mM及び20mMとなるように溶解させることにより調整した。
本実施例では,第1の成分を第2の成分より先に調整し,第2の成分は使用される直前に調整した。第2の成分である4GS−PEG20,000及び2GS−PEG5,000の混合溶液は,水系溶媒中で不安定であることによる。
希釈剤によるゲル強度及びゲル化時間の検証
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,純水,pH7.4の20mMリン酸緩衝液,pH7.4のPBS,及び生理食塩水を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,純水,pH7.4の20mMリン酸緩衝液,pH7.4のPBS,及び生理食塩水を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。
一方,コントロールゲルとして,食品用ゲル化剤である0.5%カラギニン−0.5%ローカストビーンガム,1.0%カラギニン−1.0%ローカストビーンガム,及び2.0%カラギニン−2.0%ローカストビーンガムを調製した。具体的には,各ゲル化剤粉末を秤量し,混合した後にpH7.4の20mMリン酸緩衝液を1.0mL加え,80℃の加温浴槽中で加温し粉末を溶解させた。粉末が溶解した後に4℃でゲル化させ,ゲル強度を測定した。
ゲル強度測定は,ゲル試料高さの98%まで進入棒(直径2mm)が進入した際の荷重(N/cm2)によって測定した。また,ゲル破断変形率は,変形率100%まで進入棒(直径2mm)を進入した場合におけるゲルの変形率よって測定した。その結果を以下の表1に示す。
表1から,本発明の2成分ゲル組成物によれば,水系溶媒を用いても強度の高いゲルを得ることができることがわかる。特に,希釈剤として,pH7.4の20mMリン酸緩衝液を用いると,高い強度を有するゲルを得ることができることがわかる。また,本発明の2成分ゲル組成物により得られるゲルは,変形率100%まで進入棒(直径2mm)を進入してもゲルの破断は見られず,高い粘弾性とゲル強度を兼ね備えたゲルであることがわかる。よって,本発明の2成分ゲル組成物により得られるゲルは,治療中の負荷に耐えうる特性を備えるものであることがわかる。希釈剤として,純水,pH7.4の20mMリン酸緩衝液及びpH7.4のPBSを用いたものは,2成分を混合した後1分以内にゲル化が始まり,3分以内に硬いゲルとなった。一方,希釈剤として,生理食塩液を用いたものは,5分以内に硬いゲルとなった。
希釈剤のpHによるゲル強度及びゲル化時間の検証
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,pH6,pH7.4,及びpH9の20mMリン酸緩衝液,及びpH6,pH7.4,及びpH9の20mMクエン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。その結果を表2に示す。
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,pH6,pH7.4,及びpH9の20mMリン酸緩衝液,及びpH6,pH7.4,及びpH9の20mMクエン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。その結果を表2に示す。
表2から,いずれの緩衝液を用いた場合も,pH7.4付近の希釈剤を用いた場合に得られるゲルの強度が最大となることがわかる。また,希釈剤として,リン酸緩衝液及びクエン酸緩衝液のいずれを用いた場合もpH7.4及びpH9の溶媒を用いると,2成分を混合した後1分以内にゲル化が始まり,3分以内に硬いゲルとなった。一方,希釈剤として,pH6のリン酸緩衝液及びクエン酸緩衝液を用いたものは,5分以内に硬いゲルとなった。
希釈剤濃度によるゲル強度及びゲル化時間の検証
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,pH7.4であり濃度がそれぞれ2mM,20mM,100mM及び200mM
のリン酸緩衝液,及びpH7.4であり濃度がそれぞれ2mM,20mM,100mM及び200mM のクエン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。その結果を表3に示す。
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,pH7.4であり濃度がそれぞれ2mM,20mM,100mM及び200mM
のリン酸緩衝液,及びpH7.4であり濃度がそれぞれ2mM,20mM,100mM及び200mM のクエン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。その結果を表3に示す。
表3から,希釈剤として,リン酸緩衝液およびクエン酸緩衝液のいずれを用いた場合も,20mM程度の濃度で得られるゲルの強度が最大となることがわかる。希釈剤の濃度によらず,いずれの混合溶液も,2成分を混合した後1分以内にゲル化が始まり,3分以内に硬いゲルとなった。
溶媒塩濃度によるゲル強度及びゲル化時間の検証
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,塩化ナトリウムの濃度が,それぞれ0mM,50mM,100mM及び200mMとなるように調整した純水,及びpH7.4の20mMリン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。その結果を表4に示す。
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,塩化ナトリウムの濃度が,それぞれ0mM,50mM,100mM及び200mMとなるように調整した純水,及びpH7.4の20mMリン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。その結果を表4に示す。
表4から,広範囲な塩濃度において強度の高いゲルを得ることができることがわかる。
ゲル化剤の分子量及び構造によるゲル強度及びゲル化時間の検証
実施例1又は実施例2に従って,所定のゲル化剤を所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定のゲル化剤は,下記表5のとおりであり,各ゲル化剤の濃度は,2PA−PEG5000を20mMとした他は,10mMとした。所定の溶媒として,pH7.4の20mMリン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。その結果を表5に示す。
実施例1又は実施例2に従って,所定のゲル化剤を所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定のゲル化剤は,下記表5のとおりであり,各ゲル化剤の濃度は,2PA−PEG5000を20mMとした他は,10mMとした。所定の溶媒として,pH7.4の20mMリン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。その結果を表5に示す。
上記の表5から,PEGを基本骨格とした種々の構造(4アームPEG及び2アームPEG)と分子量(5,000,10,000,20,000)のゲル化剤の組み合わせにおいても,二成分混合でゲル強度及びゲル化時間の優れたゲルが取得できることがわかる。また,特に,4PA−PEG10,000を含む成分と4GS−PEG10,000を含む成分とを混合して作製したゲル,及び4PA−PEG20,000を含む成分と4GS−PEG20,000を含む成分とを混合して作製したゲルにおいて,優れたゲル強度及びゲル化時間特性を有するゲルが得られた。すなわち,ゲル化剤の分子量は特に限定されないが,分子量(数平均分子量)が,3000〜40000のゲル化剤を用いても良好なゲルを得ることができ,分子量が10000〜30000のゲル化剤を用いればより良好なゲルを得ることができることがわかる。
ゲル化剤濃度によるゲル強度及びゲル化時間に与える影響の検証
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が5mM,10mM及び20mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,pH7.4の20mMリン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。その結果を表6に示す。
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が5mM,10mM及び20mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,pH7.4の20mMリン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルの強度を測定した。その結果を表6に示す。
ゲル化剤の濃度が,10mM及び20mMのものでは,それぞれ2成分を混合後1分以内にゲル化が始まり,3分以内に硬いゲルとなった。一方,ゲル化剤の濃度が5mMのものも2成分を混合後,5分以内には硬いゲルとなった。これらの結果から,上記の組成においては,少なくともゲル化剤の濃度が5mM〜20mMの範囲であっても良好なゲルを作成できることがわかる。また,ゲル化剤の濃度が,6mM〜30mMの場合に,特に有効なゲルを得ることができることが推測される。
本発明におけるゲルの溶液中での安定性及び機械的特性変化の検証
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,pH7.4の20mMリン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルをPBSに添加し,溶液中での特性の経時変化を観測した。その結果を図3に示す。図3は,PBS中でのゲルの経時変化を示す図面に替わる写真である。図3(A)は,1週間後のゲルを示し,図3(B)は14週間後のゲルを示し,図3(C)は28週後のゲルを示す。図3から,本発明のゲル形成組成物によって得られたゲルは,長期間にわたり形状を維持できることがわかる。
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,pH7.4の20mMリン酸緩衝液を用いた。そのようにして,各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。その後,37℃でゲル化させ,ゲル化したゲルをPBSに添加し,溶液中での特性の経時変化を観測した。その結果を図3に示す。図3は,PBS中でのゲルの経時変化を示す図面に替わる写真である。図3(A)は,1週間後のゲルを示し,図3(B)は14週間後のゲルを示し,図3(C)は28週後のゲルを示す。図3から,本発明のゲル形成組成物によって得られたゲルは,長期間にわたり形状を維持できることがわかる。
ゲル作製直後のゲル破断変形率は約140%と高い粘弾性を示した。PBSにゲルを投与した後もゲル破断変形率は約110%以上を維持し,1ヶ月経過後もゲル破談変形率約120%と高い粘弾性を維持した。また,ゲルは,2ヶ月経過した後も溶解することなく安定な形状を維持した。以上から,本発明におけるゲルは,生体内においても長期間高いゲル粘弾性を維持するとともに,その形状も維持する。よって,本発明のゲルは,軟骨治療等の長期間にわたる治療にも耐えうる良好なゲルであるといえる。
本発明のゲルにおける軟骨形成促進因子TMの徐放性の検証
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,pH7.4の20mMリン酸緩衝液を用いた。第1の成分にゲル混合液に含まれるTMの濃度が1μM又は10μMとなるようにTMを添加した。また,コントロールとして,TMを添加しないものも作成した。そのようにして各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。作製したTM含有の混合液をC3H10T1/2(マウス胎仔間葉系未分化)細胞培養液に投与した。ゲルを投与してから1週間後及び2週間後の軟骨基質発現量をトルイジンブルー染色により評価した。その結果を図4に示す。図4は,本発明のゲルにおける軟骨形成促進因子TMの徐放性を検証するための図面に替わるトルイジンブルー染色写真図である。図4(A)は,TMの濃度が0又は1μMの7日後(7d)又は14日後(14d)におけるトルイジンブルー染色評価を示す。図4(B)は,TMの濃度が0.1μM,又は10μMのゲル化後1週間後のトルイジンブルー染色評価を示す。
実施例1に従って,4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をそれぞれの濃度が10mMとなるように所定の溶媒に溶解させ,2成分溶液を調整した。所定の溶媒として,pH7.4の20mMリン酸緩衝液を用いた。第1の成分にゲル混合液に含まれるTMの濃度が1μM又は10μMとなるようにTMを添加した。また,コントロールとして,TMを添加しないものも作成した。そのようにして各溶液を0.5mLずつ調整した。2液を調整した後速やかにBDファルコン社製の50mLチューブ内で混合した。作製したTM含有の混合液をC3H10T1/2(マウス胎仔間葉系未分化)細胞培養液に投与した。ゲルを投与してから1週間後及び2週間後の軟骨基質発現量をトルイジンブルー染色により評価した。その結果を図4に示す。図4は,本発明のゲルにおける軟骨形成促進因子TMの徐放性を検証するための図面に替わるトルイジンブルー染色写真図である。図4(A)は,TMの濃度が0又は1μMの7日後(7d)又は14日後(14d)におけるトルイジンブルー染色評価を示す。図4(B)は,TMの濃度が0.1μM,又は10μMのゲル化後1週間後のトルイジンブルー染色評価を示す。
図4から,TMが1μM及び10μMのTM含有ゲルを投与した細胞において,投与後1週間及び2週間後の細胞から軟骨基質の発現が確認された。一方,コントロール(TM未含有ゲル)では,軟骨基質の発現は認められなかった。また,10μMのTMを注射器により直接に細胞培養液に投与した場合,細胞は致死した。しかしながら,本発明のゲル組成物とともに10μMのTMを投与した場合,細胞は死滅せず軟骨基質の発現が確認された。よって,本発明のゲルは,DDSに有効である他,TMなどの軟骨形成促進剤などの徐放性を有するといえる。なお,TMを直接投与した場合に細胞が死滅し,同濃度のTMを本発明のゲルに含ませて投与した場合は,細胞は死滅せず軟骨細胞へ分化する。これは,本発明のゲルが,良好な徐放性を有するため,ゲルに含有される薬剤が一度に放出されずに,適切な濃度と速度で徐々に放出されることによるものと考えられる。このような特性は,軟骨治療などに薬物を投与するために極めて有効な特性である。
本発明のゲルにおける軟骨形成促進因子TMの徐放性の持続性の検証
実施例10と同様にして2成分を調整し,2成分を混合後,C3H10T1/2(マウス胎仔間葉系未分化)細胞培養液に投与した。その後,4日間隔で,得られたゲルを別の細胞培養液へ移し,TMの徐放性が持続するかどうか検証した。1μMのTMを含有するゲル,及び10μMのTMを含有するゲルともに,軟骨細胞への分化が確認できた。ただし,2週間後からは,TMを当初10μM含有したゲルを用いた方が,TMを当初1μM含有したゲルを用いたものに比べ軟骨基質発現量が多く観測された。また,TMを当初10μM含有したゲルでは,1ヶ月後でも,良好なTMの徐放性を示し,ゲルを投与された細胞から軟骨細胞への分化が確認できた。これは,本発明のゲルが,適切な濃度と速度で徐々に放出される状態が長期間持続することを示す。このような特性は,軟骨治療などにおいて薬物を投与するために極めて有効な特性である。
実施例10と同様にして2成分を調整し,2成分を混合後,C3H10T1/2(マウス胎仔間葉系未分化)細胞培養液に投与した。その後,4日間隔で,得られたゲルを別の細胞培養液へ移し,TMの徐放性が持続するかどうか検証した。1μMのTMを含有するゲル,及び10μMのTMを含有するゲルともに,軟骨細胞への分化が確認できた。ただし,2週間後からは,TMを当初10μM含有したゲルを用いた方が,TMを当初1μM含有したゲルを用いたものに比べ軟骨基質発現量が多く観測された。また,TMを当初10μM含有したゲルでは,1ヶ月後でも,良好なTMの徐放性を示し,ゲルを投与された細胞から軟骨細胞への分化が確認できた。これは,本発明のゲルが,適切な濃度と速度で徐々に放出される状態が長期間持続することを示す。このような特性は,軟骨治療などにおいて薬物を投与するために極めて有効な特性である。
2成分混合用シリンジを用いた2成分のゲル化検証
実施例10と同様にして2成分を調整した。2成分を調整した後,速やかに2成分混合用シリンジに充填した。図5に本実施例で用いた2成分混合用シリンジを示す。図5は,2成分混合用シリンジ(本発明の投与デバイス)の図面に替わる写真である。図5(A)は,全体図,図5(B)は,移動部(4a,4b)付近,図5(C)は放出部付近を示す。この例で示される投与デバイスは,混合部(5)を有さないタイプのものである。そして,図5(B)に示される移動部内では,2つの組成物が混合されない。ただし,この投与デバイスと同様にして,2つの組成物が混合される投与デバイスも容易に製造できる。2成分混合用シリンジに圧力を加え,充填した2成分を混合し,混合液をプラスチックシャーレ上へ注入した。注入されたゲルは,1分以内にゲル化を開始し,3分以内には硬いゲルとなった。よって,2成分混合シリンジを含む本発明のキット用いることで,容易に投与箇所に本発明のゲルを投与できることがわかる。たとえば,本発明のキットを用いれば,軟骨欠損部位など薬剤投与部位に直接薬剤を含有したゲルを投与できることとなる。また,本発明のキットによれば,薬剤を経口投与せずに,関節鏡などを用いて目的箇所へ直接投与できるので,低侵襲な治療を行うことができることとなる。すなわち,本発明のキットは,本発明のゲルとあいまって,優れたDDSとして機能する。
実施例10と同様にして2成分を調整した。2成分を調整した後,速やかに2成分混合用シリンジに充填した。図5に本実施例で用いた2成分混合用シリンジを示す。図5は,2成分混合用シリンジ(本発明の投与デバイス)の図面に替わる写真である。図5(A)は,全体図,図5(B)は,移動部(4a,4b)付近,図5(C)は放出部付近を示す。この例で示される投与デバイスは,混合部(5)を有さないタイプのものである。そして,図5(B)に示される移動部内では,2つの組成物が混合されない。ただし,この投与デバイスと同様にして,2つの組成物が混合される投与デバイスも容易に製造できる。2成分混合用シリンジに圧力を加え,充填した2成分を混合し,混合液をプラスチックシャーレ上へ注入した。注入されたゲルは,1分以内にゲル化を開始し,3分以内には硬いゲルとなった。よって,2成分混合シリンジを含む本発明のキット用いることで,容易に投与箇所に本発明のゲルを投与できることがわかる。たとえば,本発明のキットを用いれば,軟骨欠損部位など薬剤投与部位に直接薬剤を含有したゲルを投与できることとなる。また,本発明のキットによれば,薬剤を経口投与せずに,関節鏡などを用いて目的箇所へ直接投与できるので,低侵襲な治療を行うことができることとなる。すなわち,本発明のキットは,本発明のゲルとあいまって,優れたDDSとして機能する。
図6に,放出部(6a,6b)に噴霧口を有する投与デバイスを示す。図6は,放出部に2つの噴霧口を有する投与デバイスを示す図面に変わる写真である。図6(A)は投与デバイスの全体図を示し,図6(B)は,移動部(4a,4b)付近を示し,図6(C)は放出部付近を示す。なお,図6(C)については,写真のほかに放出部がわかるように図を示している。この例で示される投与デバイスは,混合部(5)を有さないタイプのものである。すなわち,図6(B)に示される移動部内では,2つの組成物が混合されない。ただし,この投与デバイスと同様にして,2つの組成物が混合される投与デバイスも容易に製造できる。
ブタ膝関節軟骨欠損モデルでのOn Site硬化ゲルDDS
図7に本実施例を説明するための図を示す。図7は,ブタ膝関節軟骨欠損モデルを説明するための図面に替わる写真である。図7(A)は,ゲル形成組成物を注入する前の欠損部位を示し,図7(B)は欠損部位に充填されたゲルを示し,図7(C)はゲル形成組成物を投与した後5分後にPBS中から軟骨を取り出し水分を取り除いたものを示す。ブタから膝関節の軟骨部位を採取した。この軟骨部位から,直径1cm,深さ約1mm程度取り出し,欠損部位を有する軟骨を作成した(図7(A))。この軟骨は,膝関節軟骨欠損モデルである。膝関節には関節液が存在することから,37℃でpH7.4のPBSを膝関節液と仮定して,軟骨を37℃でpH7.4のPBS中に入れた。4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000を,20mMリン酸緩衝液pH7.4にそれぞれ10mMの濃度になるように溶解させた。各々約1mLを図5に示す二成分混合シリンジに充填した。二成分混合シリンジを用い,その先端部を軟骨の欠損部付近に当てて,2成分の混合液をPBS溶液中の軟骨に投与した(図7(B))。投与後5分経った後にPBS溶液中からゲルを注入した軟骨を取り出し,2成分を混合した液がゲル化したことを確認した(図7(C))。よって,本発明のキットを用いれば,2成分を混合した液は,生体内においてオンサイトで硬化することがわかった。また,ゲルは欠損部位全面に広がり,ゲルの骨への接着力は強力であった。すなわち,本発明のキットを用いれば,例えば関節液に満たされた膝関節軟骨欠損部位への薬剤含有ゲルを投与できるといえる。これは,本発明のキットが,DDSとして極めて有効的かつ実用的であることを示す。
図7に本実施例を説明するための図を示す。図7は,ブタ膝関節軟骨欠損モデルを説明するための図面に替わる写真である。図7(A)は,ゲル形成組成物を注入する前の欠損部位を示し,図7(B)は欠損部位に充填されたゲルを示し,図7(C)はゲル形成組成物を投与した後5分後にPBS中から軟骨を取り出し水分を取り除いたものを示す。ブタから膝関節の軟骨部位を採取した。この軟骨部位から,直径1cm,深さ約1mm程度取り出し,欠損部位を有する軟骨を作成した(図7(A))。この軟骨は,膝関節軟骨欠損モデルである。膝関節には関節液が存在することから,37℃でpH7.4のPBSを膝関節液と仮定して,軟骨を37℃でpH7.4のPBS中に入れた。4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000を,20mMリン酸緩衝液pH7.4にそれぞれ10mMの濃度になるように溶解させた。各々約1mLを図5に示す二成分混合シリンジに充填した。二成分混合シリンジを用い,その先端部を軟骨の欠損部付近に当てて,2成分の混合液をPBS溶液中の軟骨に投与した(図7(B))。投与後5分経った後にPBS溶液中からゲルを注入した軟骨を取り出し,2成分を混合した液がゲル化したことを確認した(図7(C))。よって,本発明のキットを用いれば,2成分を混合した液は,生体内においてオンサイトで硬化することがわかった。また,ゲルは欠損部位全面に広がり,ゲルの骨への接着力は強力であった。すなわち,本発明のキットを用いれば,例えば関節液に満たされた膝関節軟骨欠損部位への薬剤含有ゲルを投与できるといえる。これは,本発明のキットが,DDSとして極めて有効的かつ実用的であることを示す。
TMによる軟骨形成促進効果検証
図8に本実施例を説明するための図を示す。図8は,軟骨形成促進効果を検証するための図面に替わる写真である。図8は,ラット膝関節軟骨の欠損部位を示す。ウィスターラット(200g,オス)の左膝関節を露出した。露出した膝関節軟骨の表面を直径1.5mmトレパンで欠損部位の大きさを決定し,歯科用ラウンドバーで深さ1mmの半層欠損モデルを作製した(図8)。4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000を,生理食塩液に10mMの濃度になるように溶解させた。第1の成分にゲル混合液に含まれるTMの濃度が1μM又は10μMとなるようにTMを添加した。また,コントロールとして,TMを添加しないものも作成した。このようにして得られた第1の成分と第2の成分をそれぞれ0.5mL滅菌済みチューブ中にて混合した。混合液がゲル化する前に滅菌済みスパーテルを用いて軟骨欠損部位へ添加した。TM含有ゲル注入し,約3分間ゲルを凝固させた後に,露出部位を元の状態へ戻した。一方,右膝関節へも同様の操作で半層軟骨欠損モデルを作製し,コントロールを投与するか,何も投与しない処置を行った。そして,2週間後4週間後,6週間後,及び8週間後に組織学的に軟骨形成を評価した。その結果,特に図示しないが,徐々に軟骨が形成されることがわかった。
図8に本実施例を説明するための図を示す。図8は,軟骨形成促進効果を検証するための図面に替わる写真である。図8は,ラット膝関節軟骨の欠損部位を示す。ウィスターラット(200g,オス)の左膝関節を露出した。露出した膝関節軟骨の表面を直径1.5mmトレパンで欠損部位の大きさを決定し,歯科用ラウンドバーで深さ1mmの半層欠損モデルを作製した(図8)。4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000を,生理食塩液に10mMの濃度になるように溶解させた。第1の成分にゲル混合液に含まれるTMの濃度が1μM又は10μMとなるようにTMを添加した。また,コントロールとして,TMを添加しないものも作成した。このようにして得られた第1の成分と第2の成分をそれぞれ0.5mL滅菌済みチューブ中にて混合した。混合液がゲル化する前に滅菌済みスパーテルを用いて軟骨欠損部位へ添加した。TM含有ゲル注入し,約3分間ゲルを凝固させた後に,露出部位を元の状態へ戻した。一方,右膝関節へも同様の操作で半層軟骨欠損モデルを作製し,コントロールを投与するか,何も投与しない処置を行った。そして,2週間後4週間後,6週間後,及び8週間後に組織学的に軟骨形成を評価した。その結果,特に図示しないが,徐々に軟骨が形成されることがわかった。
薬剤放出制御担体「擬ポリロタキサン」の調製
「擬ポリロタキサン」を,Complex Formation between Poly(ethylene glycol) and α−Cyclodextrin. Akira Harada and Mikiharu Kamachi, Macromolecules 1990, 23, 2821−2823に記載された方法に基づいて調整した。
「擬ポリロタキサン」を,Complex Formation between Poly(ethylene glycol) and α−Cyclodextrin. Akira Harada and Mikiharu Kamachi, Macromolecules 1990, 23, 2821−2823に記載された方法に基づいて調整した。
α-シクロデキストリン(パールエース社製「α−100」)を,20mMリン酸緩衝液(pH7.4)に149mMの濃度で溶解した。この149mMα-シクロデキストリン溶液に,ポリエチレングリコール(分子量6,000)を1.5%の濃度になるように溶解した。得られた149mMα-シクロデキストリン−1.5%ポリエチレングリコール溶液を10分間撹拌した。撹拌後は,室温にて一晩静置した。その後,遠心分離にて回収した沈殿物をデシケーターで陰圧乾燥した。得られた乾燥物沈殿物を薬剤放出制御担体とした。なお,リン酸緩衝液として,200mMリン酸二水素ナトリウムを200mMリン酸水素二ナトリウムと混合して目的のpHに調整し,10倍濃度のリン酸緩衝液を作製して用いた。
薬剤放出制御担体への擬似薬剤の担持とゲル溶解液の調製
薬剤放出制御担体に担持させる薬剤の代わりに擬似薬剤としてメチレンブルーおよびブロモフェノールブルーを用いた。これらの擬似薬剤は,それぞれ分子量が319.85g/mol及び669.96g/molであり,分子内にベンゼン環や複素環を有する化合物である。よって,TMなどの薬剤と比較的類似した化学的性質を有すると考えられる。そして,これらの化合物は色素であるから,薬剤放出制御担体に収容された様子や,薬剤放出制御担体から放出される様子を容易に観測できる。
薬剤放出制御担体に担持させる薬剤の代わりに擬似薬剤としてメチレンブルーおよびブロモフェノールブルーを用いた。これらの擬似薬剤は,それぞれ分子量が319.85g/mol及び669.96g/molであり,分子内にベンゼン環や複素環を有する化合物である。よって,TMなどの薬剤と比較的類似した化学的性質を有すると考えられる。そして,これらの化合物は色素であるから,薬剤放出制御担体に収容された様子や,薬剤放出制御担体から放出される様子を容易に観測できる。
擬似薬剤としてのメチレンブルー及び上記の薬剤放出制御担体を20mMリン酸緩衝液(pH7.4)に分散させ,分散液における各成分の濃度がメチレンブルー0.001重量%,薬剤放出制御担体20重量%となるように調整した。上記の分散液を25℃で一晩振とうして擬似薬剤を薬剤放出制御担体に担持させた。得られたメチレンブルーを含有する薬剤放出制御担体の分散液をゲル化剤溶媒No.1とした。また,メチレンブルーの替わりにブロモフェノールブルーが0.0025%となるように調整した他は上記と同様にして薬剤放出制御担体の分散液を得た。得られたブロモフェノールブルーを含有する薬剤放出制御担体の分散液をゲル化剤溶媒No.2とした。
二成分からなる薬剤放出担体含有ゲル組成物の調製
ペンタエリスリトールテトラポリエチレングリコールエーテル・プロピルアミン(「4PA−PEG10,000」)(分子量10,000)を第一の成分とし,上記のゲル化剤溶媒No.1及びゲル化剤溶媒No.2にそれぞれ10mMの濃度で溶解した。ペンタエリスリトールテトラポリエチレングリコールエーテル・スクシンイミジルグルタレート(「4GS−PEG10,000」)(分子量10,000)を第二の成分とし上記のゲル化剤溶媒No.1及びゲル化剤溶媒No.2にそれぞれ10mMの濃度で溶解した。また,第一の成分及び第二の成分とも同一の溶媒を使用した。この第二の成分である4GS−PEG10,000の溶液は,活性エステルの加水分解に対する高い反応性により水系溶媒中で不安定であることから,調製後は速やかに使用されることが望ましい。よって,二液成分の調整方法として,はじめに第一の成分を調製しておき,第二の成分は使用直前に調製されるのが望ましい。医療用キットは,そのような使用方法を効果的に行うことができるので好ましい。
ペンタエリスリトールテトラポリエチレングリコールエーテル・プロピルアミン(「4PA−PEG10,000」)(分子量10,000)を第一の成分とし,上記のゲル化剤溶媒No.1及びゲル化剤溶媒No.2にそれぞれ10mMの濃度で溶解した。ペンタエリスリトールテトラポリエチレングリコールエーテル・スクシンイミジルグルタレート(「4GS−PEG10,000」)(分子量10,000)を第二の成分とし上記のゲル化剤溶媒No.1及びゲル化剤溶媒No.2にそれぞれ10mMの濃度で溶解した。また,第一の成分及び第二の成分とも同一の溶媒を使用した。この第二の成分である4GS−PEG10,000の溶液は,活性エステルの加水分解に対する高い反応性により水系溶媒中で不安定であることから,調製後は速やかに使用されることが望ましい。よって,二液成分の調整方法として,はじめに第一の成分を調製しておき,第二の成分は使用直前に調製されるのが望ましい。医療用キットは,そのような使用方法を効果的に行うことができるので好ましい。
4PA−PEG10,000及び4GS−PEG10,000をゲル化剤溶媒No.1及びゲル化剤溶媒No.2に10mMの濃度となるように調整した。調整液を三方活栓で連結したシリンジ内で均一に混合した後,φ10mm×5mmの枠に注入した。注入後,室温でゲル化させ,薬剤放出制御効果の確認試験に用いた。また,コントロールゲルとして,ゲル化剤溶媒No.1及びゲル化剤溶媒No.2において,薬剤放出担体を加えずに擬似薬剤のみを添加したゲル化剤溶媒を用いて作製したゲルを用いた。
ゲルへの繰り返し加圧と放出された擬似薬剤の測定方法
上記で作製したゲルをφ22mm×18.7mmのポリスチレン容器中央に置き,20mMリン酸緩衝液(pH7.4)を3mL入れた。20mMリン酸緩衝液(pH7.4)に浸されたゲルに総合物性測定装置(サン科学社製「レオメーター」)を用いて,ゲル変形率20%になるまで一定間隔,一定速度で加圧を繰り返した(加圧条件は,加圧台速度1mm/min,及び加圧回数
1回/10minであった)。一定間隔毎にゲルの浸されたリン酸緩衝液のサンプリングを行い,ゲルから放出された擬似薬剤の濃度を測定した。また,コントロールとして,繰り返し加圧せずに室温で静置したゲルについてもサンプリングを行い比較を行った。
上記で作製したゲルをφ22mm×18.7mmのポリスチレン容器中央に置き,20mMリン酸緩衝液(pH7.4)を3mL入れた。20mMリン酸緩衝液(pH7.4)に浸されたゲルに総合物性測定装置(サン科学社製「レオメーター」)を用いて,ゲル変形率20%になるまで一定間隔,一定速度で加圧を繰り返した(加圧条件は,加圧台速度1mm/min,及び加圧回数
1回/10minであった)。一定間隔毎にゲルの浸されたリン酸緩衝液のサンプリングを行い,ゲルから放出された擬似薬剤の濃度を測定した。また,コントロールとして,繰り返し加圧せずに室温で静置したゲルについてもサンプリングを行い比較を行った。
ゲル化剤溶媒No.1については,波長615nmの光の吸光度を測定し検量線を作成した。一方,ゲル化剤溶媒No.2については,波長595nmの光の吸光度を測定し,検量線を作成した。検量線を基に濃度換算し,放出された擬似薬剤の濃度を求めた。
薬剤放出制御担体による放出制御性の検討
図9は,ゲル化剤溶媒No.1を用いた場合における,加圧が本発明の薬剤放出制御担体の放出能に与える影響を示す図である。横軸は,時間(日)を示し,縦軸は放出されたメチレンブルーの%濃度を示す。黒丸がゲル化剤溶媒No.1を用いたものであり,白丸はコントロールである。コントロールは,薬剤放出制御担体を含めない以外は,ゲル化剤溶媒No.1と同様にして調整したものである。
図9は,ゲル化剤溶媒No.1を用いた場合における,加圧が本発明の薬剤放出制御担体の放出能に与える影響を示す図である。横軸は,時間(日)を示し,縦軸は放出されたメチレンブルーの%濃度を示す。黒丸がゲル化剤溶媒No.1を用いたものであり,白丸はコントロールである。コントロールは,薬剤放出制御担体を含めない以外は,ゲル化剤溶媒No.1と同様にして調整したものである。
図9において,コントロールは,約1日後に擬似薬剤の放出量がピークとなり,時間が経つにつれて擬似薬剤の放出量が大きく減少している。一方,図9において,ゲル化剤溶媒No.1を用いたものは,1日後め以降同程度の擬似薬剤放出量を維持している。このことから,本発明の薬剤放出制御担体を用いることで,加圧下においても,きわめて好ましい薬剤の放出性を得られることがわかる。
加圧の有無による薬剤放出制御担体による薬剤の放出性の変化の検討
図10は,ゲル化剤溶媒No.1を用い,加圧を行った場合と加圧しなかった場合における擬似薬剤の放出量を示す図である。図10中,実線で接続された黒丸は図9における黒丸と同一である。点線で接続された黒丸は,薬剤放出制御担体を有するものの,加圧を行わなかった場合を示すグラフである。
図10は,ゲル化剤溶媒No.1を用い,加圧を行った場合と加圧しなかった場合における擬似薬剤の放出量を示す図である。図10中,実線で接続された黒丸は図9における黒丸と同一である。点線で接続された黒丸は,薬剤放出制御担体を有するものの,加圧を行わなかった場合を示すグラフである。
図10において,圧力を加えない状況においては,0.5日目から2日目までの擬似薬剤放出量がほぼ一定であるものの,2.5日以降は擬似薬剤放出量が減少している。よって,本発明の薬剤放出制御担体は,圧力が継続的にかかる環境下において,より好ましい放出能を発揮することがわかる。
図11は,ゲル化剤溶媒No.2を用いた場合における,加圧が本発明の薬剤放出制御担体の放出能に与える影響を示す図である。図9と図11とを比較すると,ゲル化剤溶媒No.1を用いた場合の方がゲル化剤溶媒No.2を用いた場合よりも好ましい放出性を維持できたといえる。これは,実施例において用いた薬剤放出制御担体は,メチレンブルーに類似した薬剤(たとえば,分子量が200g/mol以上500g/mol以下である複素化合物)の担体として特に好ましく用いられることを示す。
図12は,ゲル化剤溶媒No.2を用い,加圧を行った場合と加圧しなかった場合における擬似薬剤の放出量を示す図である。ゲル化剤溶媒No.2を用いた場合も,圧力を加えることで擬似薬剤の放出量が一定になり,良好な薬剤放出性を有することがわかる。
本発明のゲル形成組成物は,変形性関節症などの治療用組成物として有用であるので,医薬産業などの分野で利用されうる。また,本発明の投与デバイスは,変形性関節症などの治療用装置として有用であるから,医薬産業や,装置製造産業の分野で有効に利用されうる。また,本発明の薬剤放出制御担体は,適切な薬剤放出性を有するので,医薬産業において好適に利用されうる。
Claims (31)
- 混合されることによりゲル状態となる第1の組成物及び第2の組成物を具備するゲル形成組成物であって,
前記第1の組成物は,薬剤,下記一般式(I)又は(II)で示される化合物か,下記一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第1のゲル化剤,及び第1の希釈剤を具備し,
前記第2の組成物は,下記一般式(I)又は(II)で示される化合物か,下記一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第2のゲル化剤,及び第2の希釈剤を具備する,
ゲル形成組成物。
X1−(OCH2CH2)n−X2 (I)
(式(I)中,X1及びX2は同一又は異なり,−R1COONHS(R1は,C1−C7アルキレン基を示す。),−COR1COONHS,−NOCOR1−R2(R2は,マレイミド基を示す。),−R1NH2,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す。)を示し,
nは,80〜1000の整数を示す。)。
nII−1〜nII−4は,それぞれ同一又は異なり,20〜250の整数を示す。)。
- 前記第1のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)おいて,X1,X2,又はXII−1〜XII−4が,それぞれ同一又は異なり,−NOCOR1−R2又は−R1NH2である化合物を1種又は2種以上含有し,
前記第2のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)において,X1,X2,又はXII-1〜XII-4が,それぞれ同一又は異なり,−COR1COONHS,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す)である化合物を1種又は2種以上含有する
請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。 - 前記第1のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)において,X1,X2,又はXII−1〜XII−4が,それぞれ同一又は異なり,−NOCOR1−R2又は−R1NH2であって,数平均分子量が,3×103〜4×104である化合物を1種又は2種以上含有し,
前記第2のゲル化剤は,一般式(I)又は(II)において,X1,X2,又はXII−1〜XII−4が,それぞれ同一又は異なり,−COR1COONHS,−R1SH又は−CO2PhNO2(Phは,o−,m−又はp−フェニレン基を示す。) であって,数平均分子量が,3×103〜4×104である化合物を1種又は2種以上含有する
請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。 - 前記希釈剤として,水,リン酸緩衝液,クエン酸緩衝液,リン酸緩衝生理食塩水,又は生理食塩液のいずれか1種又は2種以上の混合液からなる溶媒を用いる請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。
- 前記第1の組成物,及び前記第2の組成物のいずれか又は両方は,安定化剤を含む請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。
- 前記薬剤として,骨・軟骨形成促進剤,関節疾患治療剤,骨・軟骨疾患予防・治療剤,骨再生剤,骨吸収抑制物質,血管新生促進剤又は抗癌剤を具備する請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。
- 前記薬剤として,下記一般式(IV)で示されるチエノインダゾール誘導体,プロスタグランジンA1誘導体,ビタミンD誘導体,ビタミンK2誘導体,エイコサペンタエン酸,ベンジルスルホン酸,ビスホスホン酸誘導体,性ホルモン誘導体,フェノールスルフォフタレイン誘導体,ベンゾチオピラン又はベンゾチエピン誘導体,メナテトレノン誘導体,ヘリオキサンチン誘導体,ジヒドロベンズ[c]チオフェン化合物,若しくは三環性チオフェン化合物,インディアンヘッジホッグ(Indian hedgehog,Ihh)又はそのシグナル経路の作動薬,PTHrP(PTH−related peptide)又はそのシグナル経路の作動薬,これらの薬学的に許容される塩,若しくはこれらの薬学的に許容される溶媒和物を具備する,
請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。
- 前記薬剤として,トラフェルミン,その薬学的に許容される塩,その薬学的に許容される溶媒和物又はそのプロドラッグを具備する請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。
- 前記薬剤として,遺伝子を含む請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。
- ゲル形成後の前記薬剤の放出性を制御する放出制御剤を含有する請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。
- 前記薬剤として又は前記薬剤とは別にリガンドを含有する請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。
- 創傷被覆剤として用いられる請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。
- 前記薬剤としてトラフェルミン,その薬学的に許容される塩,その薬学的に許容される溶媒和物又はそのプロドラッグを含み,創傷被覆剤として用いられる請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。
- 薬剤放出制御担体としてポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有する請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。
- 薬剤放出制御担体として,
「シクロデキストリン,クラウンエーテル,ベンゾクラウン,ジベンゾクラウン,ジシクロヘキサノクラウン,シクロファン,カリックスアレン,ククルビットウリル,ビピリジウム塩,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を環状分子とし,
「ポリアルキレングリコール,ポリアルキレングリコールの共重合体,ポリエーテル,ポリオレフィン,ポリオルガノシロキサン,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を鎖状分子とする
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有する請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。 - 薬剤放出制御担体として,
シクロデキストリンと,
ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,
を含む擬ポリロタキサンを含有する請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。 - 薬剤放出制御担体として,
「シクロデキストリン,クラウンエーテル,ベンゾクラウン,ジベンゾクラウン,ジシクロヘキサノクラウン,シクロファン,カリックスアレン,ククルビットウリル,ビピリジウム塩,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を環状分子とし,
「ポリアルキレングリコール,ポリアルキレングリコールの共重合体,ポリエーテル,ポリオレフィン,ポリオルガノシロキサンこれらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を鎖状分子とする
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有する
骨・軟骨疾患の治療に用いられる請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。 - 薬剤放出制御担体として,
「シクロデキストリン,クラウンエーテル,ベンゾクラウン,ジベンゾクラウン,ジシクロヘキサノクラウン,シクロファン,カリックスアレン,ククルビットウリル,ビピリジウム塩,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を環状分子とし,
「ポリアルキレングリコール,ポリアルキレングリコールの共重合体,ポリエーテル,ポリオレフィン,ポリオルガノシロキサンこれらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を鎖状分子とする
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有し
ひざ関節の疾患の治療に用いられる請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。 - 薬剤放出制御担体として,
シクロデキストリンと,
ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,
を含む擬ポリロタキサンを含有し
ひざ関節の疾患の治療に用いられる請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。 - 薬剤放出制御担体として,
シクロデキストリンと,
ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,
を含む擬ポリロタキサンを含有し,
前記薬剤として,一般式(IV)で示されるチエノインダゾール誘導体,プロスタグランジンA1誘導体,ビタミンD誘導体,ビタミンK2誘導体,エイコサペンタエン酸,ベンジルスルホン酸,ビスホスホン酸誘導体,性ホルモン誘導体,フェノールスルフォフタレイン誘導体,ベンゾチオピラン又はベンゾチエピン誘導体,メナテトレノン誘導体,ヘリオキサンチン誘導体,ジヒドロベンズ[c]チオフェン化合物,若しくは三環性チオフェン化合物,インディアンヘッジホッグ(Indian hedgehog,Ihh)又はそのシグナル経路の作動薬,PTHrP(PTH−related peptide)又はそのシグナル経路の作動薬,その薬学的に許容される塩,又はその溶媒和物を具備する,
ひざ関節の疾患の治療に用いられる請求の範囲1に記載のゲル形成組成物。 - 請求の範囲1に記載のゲル形成組成物を収容した投与デバイス(1)であって,
前記第1の組成物及び前記第2の組成物を収容し,空間的に隔離する2つの収容室(2,3)と,
前記2つの収容室(2,3)に接続された前記第1の組成物又は前記第2の組成物がそれぞれ移動できる移動部(4a,4b)と,
前記移動部を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が混合される混合部(5)と,
前記混合部で混合された前記第1の組成物及び前記第2の組成物を放出する放出部(6)と,を具備する投与デバイス。 - 前記放出部(6)が,噴霧口を有する請求の範囲21に記載の投与デバイス。
- 前記移動部を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が混合される混合部(5)と,前記混合部で混合された前記第1の組成物及び前記第2の組成物を放出する放出部(6)の替わりに,
前記移動部(4a,4b)を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が別々に放出される放出部(6a,6b)を具備する請求の範囲21に記載の投与デバイス。 - 前記放出部(6a,6b)が,噴霧口を有する請求の範囲23に記載の投与デバイス。
- 薬剤,
一般式(I)又は(II)で示される化合物か,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第1のゲル化剤,
一般式(I)
又は(II)で示される化合物か,一般式(III)で示される繰返し単位を3〜8個含む化合物を1種又は2種以上含有する第2のゲル化剤,
希釈剤,
及び2液型シリンジにより構成される投与デバイス,
を具備し,
前記投与デバイスは,
前記薬剤,前記第1のゲル化剤,及び前記希釈剤を含む第1の組成物,及び第2のゲル化剤及び前記希釈剤を含む第2の組成物を収容でき,空間的に隔離できる2つの収容室(2,3)と,
前記2つの収容室(2,3)に接続された前記第1の組成物又は第2の組成物がそれぞれ移動できる移動部(4a,4b)と,
前記移動部を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が混合される混合部(5)と,
前記混合部で混合された前記第1の組成物及び前記第2の組成物を放出する放出部(6)と,を具備する投与デバイスであるか,
又は,
前記第1の組成物及び第2の組成物を収容でき,空間的に隔離できる2つの収容室(2,3)と,
前記2つの収容室(2,3)に接続された前記第1の組成物又は第2の組成物がそれぞれ移動できる移動部(4a,4b)と,
前記移動部(4a,4b)を移動した前記第1の組成物及び前記第2の組成物が別々に放出される放出部(6a,6b)を具備する投与デバイス
である医療用キット。 - 前記放出部(6,又は6a,6b)が,噴霧口を有する請求の範囲25に記載の医療用キット。
- 更に,安定化剤を含む,
請求の範囲26に記載の医療用キット。 - 「シクロデキストリン,クラウンエーテル,ベンゾクラウン,ジベンゾクラウン,ジシクロヘキサノクラウン,シクロファン,カリックスアレン,ククルビットウリル,ビピリジウム塩,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を環状分子とし,
「ポリアルキレングリコール,ポリアルキレングリコールの共重合体,ポリエーテル,ポリオレフィン,ポリオルガノシロキサン,これらの誘導体,これらの薬学的に許容される塩,及びこれらの薬学的に許容されるよう溶媒和物」からなる群から選ばれる1種又は2種以上を鎖状分子とする
ポリロタキサン又は擬ポリロタキサンを含有し,
薬剤の放出性を制御できる薬剤放出制御担体。 - 前記環状分子としてのシクロデキストリンと,
前記鎖状分子としての,ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,
を含む擬ポリロタキサンを含有する
請求の範囲28に記載の薬剤の放出性を制御できる薬剤放出制御担体。 - 前記環状分子としてのシクロデキストリンと,
前記鎖状分子としての,ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,
を含む擬ポリロタキサンを含有する
圧力を加えることにより薬剤の放出性を制限できる
請求の範囲28に記載の薬剤放出制御担体。 - 前記環状分子としてのシクロデキストリンと,
前記鎖状分子としての,ポリエチレングリコール,ポリプロピレングリコール,又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの共重合体と,
を含む擬ポリロタキサンを含有する
ひざ関節の治療に用いられる
請求の範囲28に記載の薬剤放出制御担体。
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