JP6851377B2 - 骨再生のための生物活性重合体 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年9月1日に提出された豪国仮特許出願第2015903552号からの優先権を主張するものであり、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
a)求められる機械特性を開放気孔率と組み合わせることができないこと、
b)機械強度が低く、耐荷重性の用途には適していないこと、および
c)化学安定性が低く(分解速度が速く)、これによって周囲の環境が高アルカリ性状態になること(高アルカリ性状態は細胞生存率には好ましくなく、また材料の長期の生物学的用途を限定する)。
(1)制御不能である(組織の境界で温度が80℃まで上昇する)ため、充填部位の壊死および周囲の組織への漏洩が起こる。また、硬化反応に長時間を要する(術後24時間に完了)。また、
(2)(術後12ヶ月後でも)生体吸収が不完全で、長期の臨床合併症に繋がることがある。
従って、これらの材料は好ましい生物活性を有するものの、埋め込み後の完全な生分解性を欠く。また、非常に脆く、破砕することが多く、その機械強度は妥協したものである。少なくともこれらの理由から、このような材料は、典型的にはその使用が金属の埋め込み物の被覆に限定されている。
*水を結合させるための第一の単量体、
*ヒドロゲルに機械特性を付与するための第二の単量体、および
*天然または合成タンパク質またはペプチド(NSPP)に結合するための第三の単量体
を含み、上記重合体は再生または修復されるべき骨に導入される。
*ヒドロゲルに相転移特性を付与して、室温での注入および体温でのゲルの形成を可能にする第四の単量体をさらに含む。
*天然または合成タンパク質またはペプチド(NSPP)、および
*重合体
を含み、上記重合体は、
*水を結合させるための第一の単量体、および
*NSPPに結合可能な第二の単量体
を含む。上記NSPPの第二の単量体への結合により上記重合体が架橋され、これにより、上記組成物が水と接触するとヒドロゲルを形成することができる。上記組成物は、再生または修復されるべき骨に導入される。
*ヒドロゲルに機械特性を付与するための第三の単量体をさらに含む。
この第三の単量体により、重合体はヒドロゲルに追加の機械特性(例えば、強度および復元性)を与えることができる。
*ヒドロゲルに相転移特性を付与し、室温での注入および体温でのゲルの形成を可能にする第四の単量体をさらに含む。
*水、
*天然または合成タンパク質またはペプチド(NSPP)、および
*重合体
を含み、上記重合体は、
*水を結合するための第一の単量体、および
*NSPPに結合可能な第二の単量体
を含む。上記NSPPの第二の単量体への結合により上記重合体が架橋され、これによりヒドロゲルを形成する。
*ヒドロゲルに機械特性を付与するための第三の単量体をさらに含む。
*ヒドロゲルに相転移特性を与えて、室温での注入および体温でのゲルの形成を可能にする第四の単量体をさらに含む。
*水を結合させるための第一の単量体、
*上記ヒドロゲルに機械特性を付与するための第二の単量体、および
*天然または合成ペプチドまたはタンパク質(NSPP)に結合するための第三の単量体
を含み、上記重合体は骨の修復または再建に用いられる。
*天然または合成ペプチドまたはタンパク質(NSPP)、および
*重合体
を含み、上記重合体は、
*水を結合させるための第一の単量体、および
*上記NSPPに結合可能な第二の単量体
を含み、
*上記NSPPの第二の単量体への結合により上記重合体が架橋され、これにより上記組成物が水と接触すると上記ヒドロゲルを形成することができ、
*上記組成物は骨を修復または再建するために用いられる。
*天然または合成ペプチドまたはタンパク質(NSPP)、および
*重合体
を含み、上記重合体は、
*水を結合させるための第一の単量体、および
*上記NSPPに結合可能な第二の単量体
を含み、
*水の存在下で上記NSPPの第二の単量体への結合により上記重合体が架橋され、
*上記ヒドロゲルは骨を修復または再建するために用いられる。
水を結合させるための第一の単量体、
上記ヒドロゲルに機械特性を付与するための第二の単量体、および
天然または合成ペプチドまたはタンパク質(NSPP)に結合するための第三の単量体を含む。
*天然または合成ペプチドまたはタンパク質(NSPP)、および
*重合体
を含み、上記重合体は、
*水を結合させるための第一の単量体、および
*上記NSPPに結合可能な第二の単量体
を含み、上記NSPPの第二の単量体への結合により上記重合体が架橋され、これにより上記組成物が水と接触すると上記ヒドロゲルを形成することができる。
*天然または合成ペプチドまたはタンパク質(NSPP)、および
*重合体
を含み、上記重合体は、
*水を結合させるための第一の単量体、および
*上記NSPPに結合可能な第二の単量体
を含み、水の存在下で上記NSPPの第二の単量体への結合により上記重合体を架橋する。
*重合体
を含み、上記重合体は、
*水を結合させるための第一の単量体、および
*天然または合成タンパク質またはペプチド(NSPP)に結合可能な第二の単量体を含む。
*NSPP、および
*重合体
を含むキットが本明細書で提供される。上記重合体は、
*水を結合させるための第一の単量体、および
*NSPPに結合可能な第二の単量体
を含み、NSPPの第二の単量体への結合により重合体が架橋され、これにより上記組成物が水と接触するとヒドロゲルを形成することができる。
*ヒドロゲルに機械特性を与えるための第三の単量体を含む。
*ヒドロゲルに相転移特性を与えて、室温での注入および体温でのゲルの形成を可能にする第四の単量体をさらに含む。
本発明の記載および権利の主張において、以下の専門用語は、以下に記述する定義に従って用いられる。また、当然ながら、本明細書で用いられる専門用語は、本発明の特定の実施形態を記述する目的のためのみに用いられ、限定する意図ではない。特に断りがなければ、本明細書で用いられるすべての技術用語および科学用語は、本発明に関する当業者に共通して理解されるのと同じ意味を有する。
(i)骨表面に付着して粉砕骨折において骨を配列し、
(ii)破損部位の間隙に充填して骨形成を促進する
などの非侵襲性治療として整形外科手術に大きな変化をもたらす。
(i)ヒドロゲルのすべての成分は、細胞または組織の機構に依存せず、外部供給源から送達されうる。
(ii)これらの成分、特にNSPPは、生体内で解離しないように結合される。
(iii)化学架橋およびUV架橋を必要としない。
(iv)ヒドロゲルは室温で注入可能である。かつ、
(v)ヒドロゲルは、骨細胞および骨組織に対して適合性を有する基質である。
本明細書で用いられる用語「重合体」は、繰り返し構成単位(単量体)からなる大きな分子(巨大分子)を言う。これらの下位単位は、典型的には共有化学結合により結合される。重合体は、直鎖状または分岐状重合体であってもよい。本発明の重合体は、3種以上の異なる単量体を含む共重合体である。
上述のように、本明細書で用いられる好ましいヒドロゲルの有利な特性は、NSPPと好ましい重合体の特定の成分との組み合わせに起因し得る。これらの好ましい重合体の有利な特性の1つは、その水結合能である。ヒドロゲルに水が存在すると、損傷した組織の天然の環境に似た環境(組織の再生を補助する)と求められる圧縮耐性の両方がヒドロゲルにもたらされる。
上述したように、本発明で用いられる好ましいヒドロゲルの有利な特性は、一部、重合体を構成する特定の成分に起因し得る。実施形態によっては、本発明で用いられる好ましい重合体は、ヒドロゲルに追加の機械特性を与えることができる。これにより、その強度および復元性という理由から骨組織の修復および再建に用いることができるヒドロゲルが得られる。
上述したように、本発明に用いられる好ましいヒドロゲルは、水の存在下で重合体をNSPPと合わせることによって形成される。重合体をNSPPと有効に合わせるために、重合体は、好ましくは架橋能を有する単量体または単位を含む。
他の実施形態では、好ましい重合体は、ヒドロゲルに相転移特性を付与することができる第四の単量体をさらに含んでいてもよく、これにより複合体は室温では注入可能な形態で、体温ではヒドロゲルの形態を取ることができる。さらに、これらの相転移特性により、本発明で用いられる好ましい重合体は、因子(例えば、pHおよび温度)を変えることで様々な特性(例えば、粘性)を変化させることができるヒドロゲルを形成することができる。熱応答性で注入可能なヒドロゲルは、下限臨界溶液温度(LCST)が体温より低くなるように設計されている。従って、ゲル化は、例えば、ヒドロゲルが自然に体温になるまで放置する(ヒドロゲルが身体内に投与されると起こる)など、単にヒドロゲルの温度を上げることで達成することができる。ポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドおよびポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)(PNIPAAm)単独重合体および共重合体を含む様々な熱応答性で注入可能な重合体が本発明での使用に好適である。PNIPAAmは特に好適である。というのは、LCSTが32℃で、体温でゲルの形態になることができるからである。
当業者には当然であるが、異なる種類の単量体を合わせることで、異なる範囲の特性を有する重合体を得ることができる。また、特定の単量体または官能基を既存の重合体に導入することで、重合体の特性を変化させることができる。例えば、HEMA単量体と他の単量体(例えば、メチルメタクリレート)の共重合を用いて、膨張特性および機械特性などの特性を変化させることができる。また、単量体を他の化合物と反応させて、本発明に用いられる好ましい重合体に含まれる(上述の)「マクロモノマー」を形成してもよい。例えば、HEMAをラクチドと反応させてHEMA−ポリ乳酸重合体(HEMA−PLA)を形成してもよい。HEMA−PLAそのものは、本発明の重合体の単量体として用いることができる。また、単量体自体は、単量体単位の組み合わせであってもよく、これらの組み合わせが重合体に組み込まれる。この種の単量体の例としては、オリゴ(エチレングリコール)モノメチルエーテルメタクリレート(OEGMA)が挙げられる。OEGMAは、2種の親水性単量体:エチレングリコールおよびメタクリレートからなる親水性単量体である。
Aはオリゴ(エチレン)グリコールモノメチルエーテルメタクリレート(OEGMA)であり、
Bはヒドロキシエチルメタクリレート−ポリ乳酸(HEMA−PLA)であり、
CはN−アクリロキシコハク酸イミド(NAS)であり、
DはN−イソプロピルアクリルアミド(NIPAAm)である。
また、xは1〜1000の範囲内であり、yは1〜1000の範囲内であり、m、n、p、およびqは1〜20の範囲内である。一実施形態では、Aの量は約2〜8モル%であり、Bの量は約8〜10モル%であり、Cの量は約14モル%であり、Dの量は約73モル%であることが好ましい。他の実施形態では、Aは4〜15モル%の間の量、例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14モル%で含まれる。Bは4〜15モル%の間の量、例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14モル%で含まれることが好ましい。Cは1〜20モル%の量、例えば、2、3、4、5、6、5 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19モル%で含まれることが好ましい。Dは、100%になるよう重合体の組成の残部を構成する量、例えば、約60〜90モル%、例えば、65、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、または89モル%で含まれることが好ましい。本明細書で引用した割合は、最終重合体の組成に関するものであり、重合体を形成する際に利用する供給量ではない。
本発明はまた、本発明に用いるヒドロゲルを形成するのに有用な好ましい組成物に関する。この組成物は、NSPPおよび重合体を含み、上記重合体は、
*第一の水結合単量体、および
*NSPPに結合する官能基を有する第二の単量体
を含み、NSPPの第二の単量体への結合により重合体が架橋され、これにより上記組成物が水と接触するとヒドロゲルを形成することができる。
本発明に用いられる好ましい組成物および/またはヒドロゲルは医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。これらの賦形剤としては、所望の特定の投与形態に合わせたありとあらゆる溶媒、分散媒、不活性希釈剤、またはその他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、造粒剤、表面活性剤、崩壊剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、結着剤、潤滑剤、緩衝剤、油、などが挙げられる。Remington(Gennaro、A.R.、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、21st Ed (2006) Lippincott Williams&Wilkins)には、医薬品組成物の処方に用いられる様々な賦形剤、およびそれらを調製するための既知の技術が開示されている。何らかの望ましくない生物学的効果が生じる、あるいは医薬品組成物の何れか他の成分と有害な形で相互作用するなど、従来の任意の賦形剤がある物質またはその誘導体と相容れない場合を除いて、これらの賦形剤の使用は本発明の範囲内であると想定される。
B2.天然または合成ペプチドまたはタンパク質(NSPP)
本発明はまた、水、NSPP、および重合体を含むヒドロゲルの使用に関し、上記重合体は、
*第一の水結合単量体、および
*NSPPに結合可能な第二の単量体
を含み、NNSPPの第二の単量体への結合により上記重合体が架橋され、これによって含まれている水でヒドロゲルを形成する。
本発明で用いられる好ましいヒドロゲルはまた、標的骨組織の修復および/または再生を補助する細胞を含んでいてもよい。
1種以上の細胞種または細胞株の成長を補助することができる様々な細胞培地(複合培地および/または血清を含まない培地を含む)の何れかを用いて細胞を成長および/または維持してもよい。典型的には、細胞培地は、緩衝剤、塩、エネルギー源、アミノ酸(例えば、天然アミノ酸、非天然のアミノ酸など)、ビタミン、および/または微量の元素を含む。細胞培地は、任意で様々な他の成分を含んでいてもよい。これらの成分としては、炭素源(例えば、天然の糖、非天然の糖など)、補因子、脂質、糖、ヌクレオシド、動物由来成分、加水分解物、ホルモン、成長因子、界面活性剤、指示薬、鉱物、特定の酵素の活性化因子、特定の酵素の活性化因子阻害剤、酵素、有機物、および/または小分子代謝物質などが挙げられるが、これらに限定されない。
疾患、障害、および/または症状の診断の前に、診断と同時に、および/または診断後に、本発明に用いられる好ましいヒドロゲルを治療有効量で患者および/または生物に送達してもよい。実施形態によっては、疾患、障害、および/または症状の兆候の発生前、発生と同時、および/または発生後に治療有効量のヒドロゲルを患者および/または生物に送達する。本明細書では、上記患者はヒトであってもよい。あるいは、上記患者は非ヒト動物であってもよい。
本明細書では、本発明に用いられる好ましいヒドロゲルを1種以上含む様々なキットが開示される。例えば、本発明は、骨の欠損を修復または再生するためのヒドロゲルおよび指示書を含むキットを提供する。キットは、複数の異なるヒドロゲルを含んでいてもよい。キットは、重合体、細胞、NSPP、生物活性化合物、水などを任意で含んでいてもよい。キットは、複数の追加の成分または試薬の何れかを任意の組み合わせで含んでいてもよい。様々な組み合わせをすべて明示的に規定しないが、各組み合わせは本発明の範囲内に含まれる。本発明に従って提供されるいくつかの例示的なキットを以下の段落で記述する。
(i)重合体およびNSPPを含む組成物、および
(ii)上記組成物からヒドロゲルを形成するための指示書。
本発明で用いられる好ましい重合体は、タンパク質またはペプチド(NSPP)に結合するPNPHOであり、タンパク質/ペプチドセグメントおよびPNPHOはいずれも規定された役割を有する。上記タンパク質/ペプチドは、
(a)骨再生のための生物活性信号源として作用し、かつ
(b)ヒドロゲル充填剤の中および周辺での血管の形成を促進する。
上記PNPHO重合体は、タンパク質/ペプチドに化学的に結合して、
(a)この生重合体の物理化学特性を骨用途に合わせて調整し、
(b)ヒドロゲル充填剤に急速な熱硬化性を与えてヒドロゲル充填剤を局所的に閉じ込め、
(c)注入可能なヒドロゲルに生体吸収特性を付与する。
これら2種類の主要セグメントの組み合わせにより、骨の治癒に好ましい一連の特性を有する新しいタイプの優れた骨充填剤が形成される。PNPHO重合体の利点は、そのすべての成分の生物医学用途での使用がFDAにより承認されていることである。
特に断りがなければ、薬品はSigma−Aldrichから購入した。2−エチルヘキサン酸スズ(II)(Sn(Oct)2)、N−イソプロピルアクリルアミド(NIPAAm)、2−ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、4,4’−アゾビス(4−シアノバレリン酸)(ACVA)、およびN−アクリロキシコハク酸イミド(NAS)を受け取ったそのままで使用した。オリゴ(エチレングリコール)モノメチルエーテルメタクリレート(OEGMA、Mn=475)のジクロロメタン溶液(容積比率1:1)を中性アルミナカラムに通して精製し、使用する前に阻害剤を除去した。使用する前に、D,L−ラクチド(LA)単量体を40℃の真空下で24時間乾燥させた。アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)は、シドニー大学化学研究科の厚意で譲渡された。
HEMA−PLAマクロモノマーは、開始剤としてHEMAの水酸基および触媒としてのSn(Oct)2を用いてLAの開環重合により合成された(スキーム1)。
以下で説明するように方法(1)または(2)のいずれかを用いてPNPHOを合成した(スキーム2)。
開始剤としてAIBNを用いて遊離ラジカル重合によりPNPHOを合成した。磁性撹拌棒およびゴムの隔壁を有するシュレンクフラスコにNIPAAm(12mmol)、NAS(1.0mmol)、HEMA−PLA(0.57mmol)、OEGMA(0.56mmol)、AIBN(0.07mmol)、および無水N,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)を充填した。3サイクルの凍結脱気によりフラスコから酸素を除去して、密封し、このフラスコを予め70℃に熱した油浴に浸して重合を開始した。24時間後、反応混合物を室温まで冷却して、ジエチルエーテルで沈殿し、濾過して、真空乾燥させた。THF/エチルエーテルに再溶解/再沈殿させて重合体を2回精製し、最後は2日間真空乾燥させた。
開始剤としてACVAを用いて遊離ラジカル重合によりPNPHOを合成した。乳酸の長さ(HEMA−PLAにおいて3および6)、HEMA−PLAのモル比(6、8、および11モル%)、およびOEGMAのモル比(3、5、および8モル%)を変えることで共重合体の組成を変化させた。一首丸底フラスコ内で、既知の量のNIPAAm、NAS、HEMA−PLA、OEGMA、ACVA(7.0×10−5モル)を無水N,N’−ジメチルホルムアミド(13ml)に溶解させた。次いで、15分間窒素でパージしてこの系から酸素を除去した。この結果はまた、単量体溶液を真空下で、10分間窒素ガスでパージすることによりこの溶液から酸素を除去することが実行可能であることを示した。この技術により、大きいスケールで、溶液から酸素を除去するより効率的な方法が提供される。次いで、反応器を密封して、70℃で24時間油浴に浸した。次いで、得られた重合体溶液を室温1時間冷却して、ジエチルエーテル(250ml)で沈殿させた。次いで、懸濁液を濾過して沈殿物を回収し、6時間真空乾燥させた。乾燥した粉末をテトラヒドロフランに溶解して、ジエチルエーテルで沈殿させ、マクロモノマーの残部をさらに取り出した。最終粉末を少なくとも48時間真空乾燥させた。
図2bに示すように、1H NMRスペクトルを用いて各単量体のプロトンのピークを証拠として、PNPHO共重合体の合成を確認した。NIPAAm(aおよびb)、NAS(e)、HEMA−PLA(f、h、k)、およびOEGMA(mおよびn)で特徴的なプロトンのピークが検出された。共重合体の最終組成は、NIPAAm(a)、NAS(e/2−f)、HEMA−PLA(h)、およびOEGMA(n/2)について各単量体由来のこれらのピークの積分値に基づいて算出された。この調査では、共重合体はPNPHOとして表され、HEMA−PLA(乳酸の長さ)のOEGMAに対するモル比に対応する下付文字が加えられている。例えば、PNPHO8(6)3は、8モル%のHEMA−PLA(乳酸の長さ=6)と3モル%のOEGMAを用いて合成された共重合体を表す。様々な共重合体が調製された。これらを表1に示す。表1はまた、ゲル化時間および温度に関するデータを示す。
注入可能な製剤の開発のため、PNPHOの単量体比率を変えて、PBSなどの水性溶媒に溶解した一連の組成物を得た。NIPAAm系共重合体は、共重合体極性基と水分子との間に形成された水素結合により、LCST未満で水溶液に溶解可能である。この調査では、異なるPNPHO組成物のPBS中の飽和濃度を測定することで、乳酸の長さ、HEMA−PLAとOEGMAの含有量の、PNPHO溶解度に及ぼす効果を調べた。
PNPHOの分子構造にコハク酸イミドエステル基が存在すると、コラーゲンなどのNSPPとの結合のための表面(facial)活性部位を提供する。(図1に示すような)異なる結合技術を用いてNSPP共重合体ヒドロゲルを調製した。
コハク酸イミドリンカーは、高い反応性と、アミノ基を含有する化合物に対する最適化された近接性を示すので、注入可能なヒドロゲルの作製においてアミノ基を有する他の種類の天然の重合体にこの重合体を応用することができると考えるのは理にかなっている。この仮定を確かめるため、この重合体とコラーゲンの反応の実行可能性を調べた。コラーゲン溶液(OVICOLL(登録商標)CLEAR、1%、pH:2.5〜3.5)を少量の1MのNaOH溶液で中和した。得られた中和コラーゲン溶液(250マイクロリットル)を250mg/lml重合体/PBS溶液(500マイクロリットル)と完全に混合した。次いで、この混合物を冷蔵庫に移した。4℃で24時間保存した後、この混合物を37℃でゲル化させ、蒸留水で洗浄して不純物を除去した。結果(図4)は、ヒドロゲルが形成されたことを示す。
表1の結果は、8(6)/5/3.5/83、8(6)/5/7/80、6(6)/8/3.5/82、および6(6)/8/7/80のPNPHO組成で作製したヒドロゲルのゲル化時間は2.5〜5分の範囲内であったことを示している。このゲル化時間は、臨床用途には好ましい。というのは、ゲル化が速いと、送達針を塞いでしまい、送達前の早すぎる時期に製剤が固化する場合がある。また、これらPNPHO製剤のゲル化温度は室温よりも高い。製剤のゲル化温度が高いと、臨床医が溶液を生体内に送達するのに都合がよい。
表1の異なるPNPHO製剤の結合効率を図5に示す。この分析では、モデルの天然タンパク質および合成ペプチドとして3モル%のコラーゲンおよびGly−Arg−Gly−Asp−Ser(GRGDS)合成ペプチドをそれぞれ用いた。結果から、加えたコラーゲンの70%近くが、異なるPNPHO製剤に結合したことが示された。この結果は、大きな天然分子(例えば、コラーゲン)との結合およびその送達についてPNPHOが高い効率を有することを示している。PNPHOの合成ペプチドとの結合効率は極めて優れていた。小さい合成ペプチドの95%近くは、PNPHOと結合することができた。
ヒドロゲルを37℃でリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に浸して生理学的条件を模倣して、異なるNSPPと結合させた異なるPNPHO製剤の生体吸収挙動を調べた。図6の結果から、3週間インキュベーションした後の異なるPNPHO−NSPP製剤は、大きく(例えば、20%〜60%)質量が減ったことが示された。この結果から、PNPHOと天然および合成タンパク質/ペプチドの異なる処方で作製したPNPHO−NSPPヒドロゲルの生体吸収性が確認された。
骨芽細胞
SaSo2細胞を用いて、異なるPNPHO系ヒドロゲルの細胞適合性を確認した。コラーゲン−PNPHOをモデル系として用いた。図7の結果から、ヒドロゲル内の細胞数は培養7日後から15日後で大きく増加した。この結果から、作製されたPNPHO系ヒドロゲルの細胞適合性が確認された。
PNPHO−ペプチド前駆体溶液は、外科医が親指で最少の背力を加えて非常に微細な29Gゲージ針から注入可能であることが分かった。温度を37℃に上げると、ヒドロゲル溶液は2分以内に弾性のある安定したヒドロゲルを形成した。速いゲル化時間と、このヒドロゲル充填剤の組織接着特性により、周囲の組織へのヒドロゲルのずれまたは漏れの危険性は最小限となった。このヒドロゲル系の熱硬化性反応は生物学的に無害である。このことは、生体外(in vitro)試験により確認された。この試験では、封入した細胞の95%超がヒドロゲル形成後に一貫して生存能力があることが示された。ヒドロゲルの機械強度は、注入後数分以内にその最大値に達する。これは、比類のない挙動である。というのも、現在の骨セメントは完全に硬化するのにほぼ24時間を必要とするからである。ヒドロゲル充填剤の引張係数は約700kPaであり、PNPHO−ペプチドヒドロゲルの高い剪断強度と曲げ強度が確認された。生体外(in vitro)試験では、これらのヒドロゲル充填剤が90日以内に完全に生体吸収されることが示された。以下の骨に特異的な生体外(in vitro)および生体内試験と共に、これら物理化学特性のすべてにより、本発明は整形外科治療に大きな改善をもたらすことができることが確認された。
生体外(in vitro)試験の結果から、表面付近の相互作用性ヒト前骨芽細胞がPNPHO−ペプチド充填剤の表面および内部で増殖したことが示された。骨芽細胞数は、培養1日後から5日後で46.5±4.6%増加した。次いで、石灰化した細胞外基質を堆積するために培養時間を延長した効果を評価した。この目的のため、よく特徴付けられた骨芽細胞様Saos−2細胞株をモデル系として用いた。これら細胞の生体外で(in vitro)の成長から、アルカリホスファターゼ(ALP)の形成量が大きく増加したことが分かった。これは、ALP染色試料の409nmでの吸光度が0.3±0.4(培養7日後)から0.41±0.2(培養15日後)上昇した(図8)と結論付けた。この結果から、注入可能なPNPHO−ペプチドヒドロゲルの骨伝導特性が確認された。
脛骨の生体外(ex vivo)のきれいな尖った骨折モデルを用いて、ペプチド−PNPHOヒドロゲルの生体力学特性を評価した。これら生体外(ex vivo)試験の結果から、充填剤ヒドロゲルを注入して、ヒツジの死体から採取した新鮮できれいな脛骨の単純骨折を封止することができることが確認された。また、図9に示されるように、注入されたヒドロゲルはその後、骨に付着して骨折を埋めることが確認された。この試験を、6個の独立した脛骨骨折に対して繰り返し、それぞれの場合の骨の機械強度を測定した。驚くべきことに、PNPHO−ペプチド溶液の注射後に、骨の強度の75%〜90%という際だった強度で回復した。また、対照測定を行ったところ、この効果は、ペプチドおよびPNPHO重合体の両方の存在によることが確認された。というのは、機械的性能はこれらの化合物のどちらが存在しなくても回復しなかったからである。
骨の破損の修復
8(5)/3/14/75(PLA/HEMA(LA長)/OEGMA/NAS/NIPAAm(モル%))の製剤を有するPNPHOをサイモシンβ−4(よく研究されたNSPPとして)と化学的に結合させた。この特定の製剤では、140mg/mlのPNPHOを30mg/mlのサイモシンβ−4に結合させた。得られた結合系(PNPHO−サイモシン)を用いて、生体内での骨の欠損の治癒速度を促進する技術の可能性を調べた。
PNPHO−サイモシンのヒドロゲルで治療した動物および対照群の動物の骨の治癒の進行および程度を監視した。8週間までの異なる時点でPNPHO−サイモシンの注入による骨の治癒の進行を調べて、文献のまったく同じ動物モデルでの骨の自然治癒過程、および陰性対照群と比較した(Marsell&Einhorn,2011;Vetter et al.,2010)。
異なる時点での骨密度の指標として骨組織のCT値を測定して、骨切り部位での骨の再生を確認した。水のCT値は0であり、緻密骨は>1000である。骨髄腔領域のCT値は、手術の4週間後に増加した。この結果から、仮骨の骨化は手術の4週間後までに始まった。これは自然治癒過程で予測されているよりも3〜4週間早かった。骨化は、PNPHO−サイモシンで治療した骨切り部位で6週後も継続し、ほとんど完全な骨形成が検出された。上記の文献では、3mm半半径骨切り術でのヒツジの骨の自然治癒過程が包括的に説明されている。その文献での知見をまとめて以下に示す。これらの知見は、骨の治癒速度を高めるための、本明細書で規定された重合体系の有利な特性を強調するものである。
CTスキャンの結果(図12)から、PNPHO−サイモシンの塗布は、4週間後からでも骨内膜性の骨の形成を促進した。この効果により、脛骨の髄腔領域で骨が分厚くなり、従って、骨切り部位の骨の機械特性を実質的に高めた。図13では、4週間後の骨の欠損の自然治癒過程が示されている。図12および図13の骨切り部位を直接比較すると、PNPHO−サイモシンは、対照群に比べて欠損部位での骨の形成を加速させることが確認された。
動物実験に基づき、試験したPNPHO−サイモシン系は手術の2週間後からでも骨の形成を促進することが示された。骨内膜性の修復骨および骨膜性の骨の形成はいずれも、PNPHO−サイモシンで治療した試料を用いて行われた骨再生試験で分かった。これらの結果は、PNPHO−サイモシンの注入が骨髄部位での緻密な弓状の骨の再生を向上させて脛骨骨幹部を接合させ、骨髄部位での骨内膜性の骨の形成により実質的に骨の強度を回復することができることを示している。
Claims (18)
- 骨の修復または再建のためのヒドロゲル形成用組成物であって、
天然または合成ペプチドまたはタンパク質(NSPP)、および重合体を含み、
前記重合体は、
ポリエチレングリコール(PEG)、オリゴエチレングリコール(OEG)、オリゴ(エチレングリコール)モノメチルエーテルメタクリレート(OEGMA)、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレンオキシド−co−プロピレンオキシド(PPO)、およびそれらのco−ポリエチレンオキシドブロックまたはランダム共重合体からなる群から選択される、水を結合させるための第一の単量体、
ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、ヒドロキシエチルメタクリレート−ポリ乳酸共重合体(HEMA−PLA)、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ(グリコリド−co−ラクチド)、およびポリ(グリコリド−co−カプロラクトン)からなる群から選択される、ヒドロゲルに機械特性を付与するための第二の単量体、および
N−ヒドロキシスルホコハク酸イミド(SNHS)、N−ヒドロキシエトキシ化コハク酸イミド(ENHS)、およびN−アクリロキシコハク酸イミド(NAS)からなる群から選択される、前記NSPPに結合可能な第三の単量体を含み、
前記NSPPの第三の単量体への結合により前記重合体が架橋され、これにより組成物が水と接触するとヒドロゲルを形成することができる、組成物。 - 前記NSPPは、コラーゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ラミニン(およびそのアイソフォーム)、天然の骨形成タンパク質、合成の骨形成タンパク質、および合成ペプチドからなる群の1種以上より選択され、ただし、α−エラスチン、β−エラスチン、動物由来のエラスチン、または任意の形態のトロポエラスチンは含まれない、請求項1に記載の組成物。
- 前記重合体が、前記ヒドロゲルに相転移特性を付与して室温での注入および体温でのゲルの形成を可能にする第四の単量体をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記第四の単量体は33℃未満の下限臨界溶液温度(LCST)を有する、請求項3に記載の組成物。
- 前記重合体中の第一の単量体の割合は2〜15モル%である、請求項1〜4の何れか一項に記載の組成物。
- 前記重合体中の第三の単量体の割合は、1〜20モル%である、請求項1〜5の何れか一項に記載の組成物。
- 前記重合体中の第二の単量体の割合は4〜15モル%である、請求項1〜6の何れか一項に記載の組成物。
- 前記重合体中の第四の単量体の割合は60〜90モル%である、請求項3〜7の何れか一項に記載の組成物。
- 前記重合体が、オリゴ(エチレン)グリコールモノメチルエーテルメタクリレート(OEGMA)、ヒドロキシエチルメタクリレート−ポリ乳酸(HEMA−PLA)、N−アクリロキシコハク酸イミド(NAS)、およびN−イソプロピルアクリルアミド(NIPAAm)の単量体を含む、請求項1〜8の何れか一項に記載の組成物。
- OEGMAの量が2〜8モル%であり、HEMA−PLAの量が5〜10モル%であり、NASの量が14モル%であり、NIPAAmの量が79モル%である、請求項9に記載の組成物。
- 骨の修復または再建用ヒドロゲルであって、
水、天然または合成ペプチドまたはタンパク質(NSPP)、および重合体を含み、
前記重合体は、
ポリエチレングリコール(PEG)、オリゴエチレングリコール(OEG)、オリゴ(エチレングリコール)モノメチルエーテルメタクリレート(OEGMA)、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレンオキシド−co−プロピレンオキシド(PPO)、およびそれらのco−ポリエチレンオキシドブロックまたはランダム共重合体からなる群から選択される、水を結合させるための第一の単量体、
ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、ヒドロキシエチルメタクリレート−ポリ乳酸共重合体(HEMA−PLA)、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ(グリコリド−co−ラクチド)、およびポリ(グリコリド−co−カプロラクトン)からなる群から選択される、ヒドロゲルに機械特性を付与するための第二の単量体、および
N−ヒドロキシスルホコハク酸イミド(SNHS)、N−ヒドロキシエトキシ化コハク酸イミド(ENHS)、およびN−アクリロキシコハク酸イミド(NAS)からなる群から選択される、前記NSPPに結合可能な第三の単量体を含み、
前記NSPPの第三の単量体への結合により前記重合体が架橋され、これによりヒドロゲルを形成している、ヒドロゲル。 - 重合体を含む骨の修復または再建のためのキットであって、
前記重合体は、
ポリエチレングリコール(PEG)、オリゴエチレングリコール(OEG)、オリゴ(エチレングリコール)モノメチルエーテルメタクリレート(OEGMA)、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレンオキシド−co−プロピレンオキシド(PPO)、およびそれらのco−ポリエチレンオキシドブロックまたはランダム共重合体からなる群から選択される、水を結合させるための第一の単量体、
ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、ヒドロキシエチルメタクリレート−ポリ乳酸共重合体(HEMA−PLA)、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ(グリコリド−co−ラクチド)、およびポリ(グリコリド−co−カプロラクトン)からなる群から選択される、ヒドロゲルに機械特性を付与するための第二の単量体、および
N−ヒドロキシスルホコハク酸イミド(SNHS)、N−ヒドロキシエトキシ化コハク酸イミド(ENHS)、およびN−アクリロキシコハク酸イミド(NAS)からなる群から選択される、前記NSPPに結合可能な第三の単量体を含む、
キット。 - 個別の容器に水をさらに含む、請求項12に記載のキット。
- 個別の容器に天然または合成ペプチドまたはタンパク質(NSPP)、および重合体を含む骨の修復または再建のためのキットであって、
前記重合体は、
ポリエチレングリコール(PEG)、オリゴエチレングリコール(OEG)、オリゴ(エチレングリコール)モノメチルエーテルメタクリレート(OEGMA)、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレンオキシド−co−プロピレンオキシド(PPO)、およびそれらのco−ポリエチレンオキシドブロックまたはランダム共重合体からなる群から選択される、水を結合させるための第一の単量体、
ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、ヒドロキシエチルメタクリレート−ポリ乳酸共重合体(HEMA−PLA)、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ(グリコリド−co−ラクチド)、およびポリ(グリコリド−co−カプロラクトン)からなる群から選択される、ヒドロゲルに機械特性を付与するための第二の単量体、および
N−ヒドロキシスルホコハク酸イミド(SNHS)、N−ヒドロキシエトキシ化コハク酸イミド(ENHS)、およびN−アクリロキシコハク酸イミド(NAS)からなる群から選択される、前記NSPPに結合可能な第三の単量体
を含み、
前記NSPPの前記第三の単量体への結合により前記重合体が架橋され、これにより重合体が水と接触するとヒドロゲルを形成することができる、キット。 - 前記NSPPおよび前記重合体の何れか一方又は両方が固体形態である、請求項14に記載のキット。
- 個別の容器に水をさらに含む、請求項14または15に記載のキット。
- 前記重合体が、前記ヒドロゲルに相転移特性を付与して室温での注入および体温でのゲルの形成を可能にする第四の単量体をさらに含む、請求項14〜16の何れか一項に記載のキット。
- 前記第四の単量体が、N−イソプロピルアクリルアミド(NIPAAm)である、請求項17に記載のキット。
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