WO2022124542A1 - 아크릴계 합성 고분자를 이용한 인공 장기용 스캐폴드 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
발명은 아크릴계 합성 고분자인 수용성 비분해성 아크릴계 고분자 및 비수용성 비분해성 아크릴계 고분자를 이용한 인공 장기용 스캐폴드 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 천연고분자의 단점을 보완하여, 생체 내에서 선택적 분해가 가능하고, 세포 부착이 용이하며, 기계적 물성을 조절할 수 있어 적용 부위 및 사용 목적에 적합한 기계적 물성 및 형태적 구현이 가능할 수 있다. 또한, 본 발명은 물성 유지와 높은 세포 적합성 및 체내 안정성이 요구되는 인공각막, 인공 간, 인공 심장, 인공 연골 또는 인공 골조직과 같은 인공 장기용 생체재료로써 적용 가능하다.
Description
본 출원은 2020년 12월 11일 출원된 대한민국 특허출원 제10-2020-0173646호 를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본 발명은 아크릴계 합성 고분자인 수용성 비분해성 아크릴계 고분자 및 비수용성 비분해성 아크릴계 고분자를 이용한 인공 장기용 스캐폴드 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
재생의학(Regenerative medicine)이란 사고, 노화 또는 질병 등에 의해서 인간의 세포와 조직 또는 장기가 손상되었을 경우 그 형태를 복원시키는 것에서 더 나아가 원래의 기능(Function)을 할 수 있도록 대체 또는 복원시키는 의학 분야이며, 단순 골절이나 피부 손상부터 치매, 척수 손상, 당뇨 등 치료방법이 없는 난치성 질환까지 광범위한 질환을 연구하는 분야이다.
재생의학의 한 분야인 조직공학은 뼈, 연골, 혈관 등 인체의 다양한 장기를 대상으로 연구되고 있으며, 손상된 조직 또는 장기를 회복, 유지, 항상시키기 위해서 다양한 생체재료를 소재로 사용하고 있다. 따라서 조직공학에 사용되는 생체재료는 높은 생체적합성과 기능에 적합한 기계적 물성, 형태적 특성 구현 능력이 중요하다.
스캐폴드(scaffold)란 조직 세포가 3차원적인 생체 조직을 만들 수 있도록 지지체 역할을 하는 구조체를 의미한다. 스캐폴드는 인공 장기를 구현할 수 있는 기본 기술로 각광받으며 다양한 장기의 스캐폴드 연구가 이루어지고 있다.
현재 조직공학을 위해 연구되고 있는 스캐폴드는 콜라젠(collagen) 또는 알긴산(alginate) 등 대부분 천연에서 유래된 고분자가 사용되고 있다. 천연 고분자는 독성이 없고 생체적합성이 우수하다는 장점이 있지만 불안정한 글리코시드 결합(Glycosidic bond)을 포함하는 다당류(Polysaccharide) 계열의 고분자이기 때문에, 천연 고분자 소재의 생분해성 스캐폴드를 생체 이식시, 체내에서 분해 속도가 빠르고, 기계적 물성이 낮아 세포와 결합해 조직이 충분히 재생되기 전에 분해된다는 단점이 있어서 체내에서 지속적으로 기능해야 하거나 복합구조인 인공 장기용 스캐폴드로의 활용에는 적합하지 않다.
상기 단점을 해결하기 위해 천연고분자와 합성고분자를 동시에 사용하여 물리적 강도를 증가시키거나, 새로운 기능기를 합성하여 안정성을 높이는 방법 등이 광범위하게 연구되고 있으며, 생체적합성과 스캐폴드 표면에 부착되는 세포의 부착성, 이동성 및 증식을 향상시키기 위한 스캐폴드의 기공 형성 기술 역시 조직공학적 활용을 위해 개발되고 있다.
현재 스캐폴드의 기공형성 기술로는 염 침출법, 염 발포 제조법, 고압 기체 팽창법, 유화동결 건조법, 상분리 등이 있으나 상기 방법들은 고압, 고온을 사용하여 스캐폴드에 예기치 못한 변형을 줄 수 있고 재현성이 떨어지는 단점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 비분해성 아크릴계 고분자를 이용하는 다공성 생체재료와 그 제조방법을 제공하고자 예의 노력한 결과, 이온화된 물과 극성 유기 용매의 편재화를 이용한 유기용매 추출법을 사용하여 기공의 크기 내지 기공률 조절이 가능한 스캐폴드를 제작할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 아크릴계 합성 고분자인 수용성 비분해성 아크릴계 단량체 또는 고분자 및 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체 또는 고분자를 이용한 인공 장기용 스캐폴드 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 i) 수용성 비분해성 아크릴계 단량체 및 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체를 증류수와 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계;
ii) 상기 단계 i) 의 혼합용액에 염(Salt) 및 극성 용매를 첨가하여 교반하는 단계; 및
iii) 상기 단계 ii) 의 교반된 혼합용액 내 수용성 비분해성 아크릴계 단량체를 가교중합 하는 단계;
를 포함하는 스캐폴드의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 단계 i) 의 수용성 비분해성 아크릴계 단량체는 하이드록시메타크릴레이트(hydroxymethacrylate), 하이드록시에틸아크릴레이트(hydroxyethylacrylate), 에틸아크릴레이트(ethylacrylate), 알킬아크릴레이트(alkylacrylate), 아릴아크릴레이트(arylacrylate) 및 시아노아크릴레이트(cyanoacrylate)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 단계 i) 의 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체는 메틸메타크릴레이트(methylmethacrylate), 메틸아크릴레이트(methylacrylate), 알킬메타크릴레이트(alkylmethacrylate), 아릴메타크릴레이트(arylmethacrylate) 및 시아노메타크릴레이트(cyanomethacrylate)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 단계 i) 의 수용성 비분해성 아크릴계 단량체 및 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체는 50 ~ 80 : 20 ~ 50 의 중량비로 혼합되는 것이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 가교중합은 화학적 가교중합, 물리적 가교중합, 이온결합 가교중합 및 방사선 조사 가교중합으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 화학적 가교중합을 위한 개시제 및 촉매는 전체 용액의 중량 대비 각각 1 ~ 3 중량% 및 0.1 ~ 1 중량% 로 포함되는 것이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 개시제 및 촉매는 50 ~ 80 : 20 ~ 50 의 중량비로 포함되는 것이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 방사선 조사 가교 처리를 위한 방사선 조사선량은 10 kGy 내지 200 kGy 인 것이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 방사선은 감마선, 전자선, 이온빔 및 중성자빔으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 스캐폴드는 비드 또는 스폰지 형태인 것이다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 스캐폴드는 인공 장기용 스캐폴드인 것이다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 스캐폴드를 제공한다.
조직공학적 사용을 위한 생체재료는 인체 조직의 재생을 위해 주변 조직세포가 재료 표면에 부착하여 조직화가 될 수 있도록 3차원적인 구조를 통해 기틀의 역할을 충분히 수행해야 하며, 이식 후에는 혈액 응고나 염증반응이 일어나지 않거나 미미해야 하는 생체적합성이 있어야 한다. 이상적인 생체적합성 재료는 in vitro 또는 in vivo 에서 해당 장기에 맞는 기계적 물성 그리고 세포 침투를 유도하는 능력, 세포의 성장 및 분화를 돕는 능력 내지 세포의 항상성 유지를 위해 산소 또는 영양분 공급 능력이 필수적이다.
상기 필수항목을 충족시키기 위해서 적합한 것이 다공성 고분자 재료인데, 이는 다공성 조절을 통해 세포적합성 또는 생체적합성을 조절할 수 있고 기계적 물성 조절을 통해 해당 장기에 적합한 물성을 유도할 수 있기 때문이다.
이에 본 발명은 단량체를 이용하여 고분자를 만들거나, 고분자를 직접 사용하여 혼합 및 가교하는 방법을 이용하여, 생체적합성을 가지는 수용성 비분해성 아크릴계 고분자와 비수용성 비분해성 아크릴계 고분자를 적절한 비율로 혼합하여 복잡한 공정 없이 원하는 물성을 나타내는 스캐폴드를 제공하고자 한다. 본 발명에 따른 스캐폴드는 몰드의 형태에 따라 필름 또는 스캐폴드 등 다양한 형태로 제조될 수 있다(도 1).
따라서, 본 발명은 i) 수용성 비분해성 아크릴계 단량체 및 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체를 증류수와 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계;
ii) 상기 단계 i) 의 혼합용액에 염(Salt) 및 극성 용매를 첨가하여 교반하는 단계; 및
iii) 상기 단계 ii) 의 교반된 혼합용액 내 수용성 비분해성 아크릴계 단량체를 가교중합 하는 단계;
를 포함하는 스캐폴드의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 단계 i) 의 수용성 비분해성 아크릴계 단량체는 하이드록시메타크릴레이트(hydroxymethacrylate), 하이드록시에틸아크릴레이트(hydroxyethylacrylate), 에틸아크릴레이트(ethylacrylate), 알킬아크릴레이트(alkylacrylate), 아릴아크릴레이트(arylacrylate) 및 시아노아크릴레이트(cyanoacrylate)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 수용성 비분해성 아크릴계 단량체는 전체 중량 대비 10 ~ 30 중량% 로 포함될 수 있다. 수용성 아크릴계 단량체는 친수성 성질을 띄어 스캐폴드 제조 시 형체를 구현하는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 단계 i) 의 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체는 메틸메타크릴레이트(methylmethacrylate), 메틸아크릴레이트(methylacrylate), 알킬메타크릴레이트(alkylmethacrylate), 아릴메타크릴레이트(arylmethacrylate) 및 시아노메타크릴레이트(cyanomethacrylate)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체는 전체 중량 대비 0.5 ~ 8중량% 로 포함될 수 있다. 비수용성 아크릴계 단량체는 소수성 성질을 보여 강도를 유지시키는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 단계 i) 의 수용성 비분해성 아크릴계 단량체 및 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체는 50 ~ 80 : 20 ~ 50 의 중량비로 혼합되는 것일 수 있다. 보다 바람직하게는, 수용성 비분해성 아크릴계 단량체 및 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체는 60 ~ 80 : 20 ~ 40 의 중량비로 혼합되는 것 일 수 있다. 비수용성 아크릴계 단량체가 수용성 아크릴계 단량체보다 더 많이 투입되는 경우, 스캐폴드의 형태가 구현되지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은 스캐폴드의 세포 침투를 유도하기 위하여 염(Salt)과 극성 용매를 사용하여 기공(Pore)형성을 유도할 수 있다. 이 과정에서 염과 극성 용매는 용매를 편재화하여 기공 형성이 유도될 수 있다.
상기 단계 ii)의 염은 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨(KCl), 염화마그네슘 (MgCl) 등의 결정성 염류, 수산화칼슘 등의 결정성 수산화물 및 설탕, 녹말 등의 수용성 다당류로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다. 상기 염의 중량비는 전체 중량 대비 0.05~0.5 중량% 일 수 있다.
상기 단계 ii)의 극성 용매는 극성 유기용매일 수 있다. 바람직하게는, 디메틸포름아마이드(dimethylformamide), 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide), 아세톤(acetone) 및 아크릴로나이트릴(Acrylonitrile) 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다. 이때, 상기 극성 용매의 중량비는 전체 중량 대비 5~20 중량% 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 가교중합은 화학적 가교중합, 물리적 가교중합, 이온결합 가교중합 및 방사선 조사 가교중합 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것 일 수 있다. 이때 가교중합 시간은 30분 내지 10시간일 수 있다.
상기 화학적 가교중합은 화학적 가교제를 사용하거나, 물리적 가교중합은 동결융해(freeze-thawing) 방법을 이용할 수 있으며, 이온결합 가교중합은 2가 이상의 양이온을 사용할 수 있다. 상기 방사선 조사는 감마선, 전자선, 이온빔 및 중성자빔으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으며, 바람직하게는 전자선인 것일 수 있다.
상기 화학적 가교제는 단량체 내 2개 이상의 카르복실산을 포함하는 아크릴계 고분자일 수 있으며, 바람직하게는 4개의 카르복실산을 가지는 펜타에리트리톨 테트라아크릴레이트(Pentaerythritol tetraacrylate, PETA)일 수 있다. 상기 화학적 가교제는 전체 중량 대비 0.1~5 중량% 로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.5~2 중량% 로 포함될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 화학적 가교중합 처리를 위한 개시제 및 촉매는 전체 용액의 중량 대비 각각 1 ~ 3 중량% 및 0.1 ~ 1 중량% 로 포함되는 것일 수 있다. 상기 개시제 및 촉매는 각각 암모늄 퍼설페이트(Ammonium persulfate, APS), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(N,N,N',N'-Tetramethylethylenediamine, TEMED) 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 개시제 및 촉매는 50 ~ 80 : 20 ~ 50 의 중량비로 포함되는 것일 수 있다. 바람직하게는 상기 개시제 및 촉매는 60 ~ 80 : 20 ~ 40 의 중량비로 포함되는 것일 수 있다. 촉매가 개시제 보다 더 많이 포함되어 있을 경우, 촉매가 잔류할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 방사선 조사 가교중합을 위한 방사선 조사선량은 10 kGy 내지 200 kGy 인 것일 수 있으며, 바람직하게는 방사선 조사선량은 50 kGy 내지 100 kGy 인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 방사선은 감마선, 전자선, 이온빔 및 중성자빔으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것 일 수 있으며, 바람직하게는 전자선인 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에서 단량체가 아닌 고분자를 사용한 경우 ii) 및 iii)단계만을 이용하여 스캐폴드를 제조할 수 있다. 이때, 수용성 비분해성 아크릴계 고분자는 폴리하이드록시메타크릴레이트(polyhydroxymethacrylate), 폴리하이드록시에틸아크릴레이트(polyhydroxyethylacrylate), 폴리에틸아크릴레이트(polyethylacrylate), 폴리알킬아크릴레이트(polyalkylacrylate), 폴리아릴아크릴레이트(polyarylacrylate) 및 폴리시아노아크릴레이트(polycyanoacrylate) 또는 이들의 공중합체 일 수 있으며,
비수용성 비분해성 아크릴계 고분자는 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate), 폴리메틸아크릴레이트(polymethylacrylate), 폴리알킬메타크릴레이트(polyalkylmethacrylate), 폴리아릴메타크릴레이트(polyarylmethacrylate) 및 폴리시아노메타크릴레이트(polycyanomethacrylate) 또는 이들의 공중합체 일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 스캐폴드를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 스캐폴드는 비드 또는 스폰지 형태인 것 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 스캐폴드는 인공 장기용 스캐폴드인 것 일 수 있다.
본 발명의 아크릴계 단량체 또는 고분자 기반의 스캐폴드는 천연고분자 기반 스캐폴드의 단점을 보완하여, 생체 내에서 선택적 분해가 가능하고, 세포 부착이 용이하며, 기계적 물성을 조절할 수 있어 적용 부위 및 사용 목적에 적합한 기계적 물성 및 형태적 구현이 가능할 수 있다. 또한, 본 발명은 물성 유지와 높은 세포 적합성 및 체내 안정성이 요구되는 인공각막, 인공 간, 인공 심장, 인공 연골 또는 인공 골조직과 같은 인공 장기용 생체재료로써 적용 가능하다.
도 1은 본 발명의 다양한 형태의 스캐폴드를 사진으로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 다양한 조성비에 따른 두 가지의 다공성 구조(비드 및 스폰지)를 전자주사현미경 사진으로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 다양한 조성비에 따른 다공성 개수 및 사이즈 변화를 주사전자현미경 사진으로 나타낸 것이다.
도 4는 두 가지의 다공성 구조(비드 및 스폰지) 스캐폴드의 세포부착모습을 전자주사현미경의 사진으로 나타낸 것이다.
도 5는 비드 형태 스캐폴드의 생체적합성을 렛 피하이식 시험의 조직학 사진으로 나타낸 것이다.
도 6은 스폰지 형태 스캐폴드의 생체적합성을 렛 피하이식 시험의 조직학 사진으로 나타낸 것이다.
[실시예 1]
조성비에 따른 스캐폴드의 물성 특징
<1-1> 스캐폴드의 제조
메틸메타크릴레이트(Methyl Methacrylate, MMA) 30중량부 및 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(2-Hydroxyethyl Methacrylate, HEMA) 70중량부; MMA 50중량부 및 HEMA 50중량부; 그리고 MMA 70중량부 및 HEMA 30중량부를 증류수에 넣고 용액을 제조하였다. 이때 용액에 대한 MMA 와 HEMA 의 전체함량은 50중량% 로 고정하였다. 상기 용액에 염화나트륨(NaCl), 디메틸포름아마이드(Dimethylformide, DMF), 펜타에리트리톨 테트라아크릴레이트(Pentaerythritol tetraacrylate, PETA)를 투입하였다. 이때 NaCl 은 전체 용액 중량 대비 1중량%, DMF 는 전체 용액 중량 대비 5중량% 로, PETA 는 HEMA 에 대하여 1중량% 로 조절되었다. 상기 용액을 교반한 후 암모늄 퍼설페이트(Ammonium persulfate, APS), N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민(N,N,N',N'-Tetramethylethylenediamine, TEMED)을 첨가하여 상온에서 MMA, HEMA 를 중합 및 가교하였다. 이때 APS, TEMED 는 MMA 및 HEMA 함량에 대하여 각각 1중량% 함량으로 첨가하여 혼합용액을 제조하였다.
그 후, 테프론 몰드(깊이 0.5mm, 가로 35mm, 세로 28mm)와 Eppendorf tube를 사용하여 상기 혼합용액을 주입한 후, 오븐을 37℃로 설정하여 약 1시간동안 중합하고 몰드에서 분리하여 스캐폴드를 제조하였다.
<1-2> 최대인장강도 측정
상기 실시예 <1-1> 에서 제조한 스캐폴드의 기계적 물성을 확인하기 위해 최대인장강도(Ultimate strength)를 측정하였다. 장비는 H5KT(Tinius Olsen Horizon)을 사용하였으며, Pre-load 0.02N, Speed 5 mm/min의 조건에서 샘플이 파쇄될 때까지의 인장강도의 변화를 확인하였다.
<1-3> 평균 기공 크기 및 형태 확인
상기 실시예 <1-1> 에서 제조한 스캐폴드를 백금 코팅한 후에 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope, SEM)를 사용하여 평균 기공의 크기(Pore size) 및 스캐폴드의 형태(Morphology)를 확인하였다(도 2 및 도 3).
| MMA:HEMA 조성비 | 최대인장강도 | 평균 기공 크기 | 형태 |
| 70:30 | 324±24kPa | 26±5μm | Bead |
| 50:50 | 314±35kPa | 28±4μm | Bead |
| 30:70 | 291±22kPa | 21±6μm | Bead |
그 결과, 상기 [표 1] 에서 나타나는 바와 같이 MMA 의 함량이 높을수록 최대인장강도가 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 2]
중량비에 따른 스캐폴드의 물성 특징
메틸메타크릴레이트(Methyl Methacrylate, MMA) 30중량부 및 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(2-Hydroxyethyl Methacrylate, HEMA) 70중량부를 증류수에 넣고 용액을 제조하였다. 이때 상기 증류수는 전체 용액 중량 대비 30중량%; 50중량%; 70중량% 로 조절하였다.
그 후 상기 <실시예 1> 과 동일한 방법으로 스캐폴드를 제조한 후, 그 기계적물성을 확인하였다.
| 전체 용액 중량 대비 증류수 중량비 | 최대인장강도 | 평균 기공 크기 | 형태 |
| 30% | 315±41kPa | 54±12μm | Sponge |
| 50% | 294±42kPa | 26±4μm | Bead |
| 70% | 276±38kPa | 24±12μm | Bead |
그 결과, 상기 [표 2] 에서 나타나는 바와 같이 증류수 의 함량이 높을수록 최대인장강도가 감소하고, 스캐폴드가 비드(Bead) 형태로 변화하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 3]
제조방법에 따른 스캐폴드의 물성 특징
메틸메타크릴레이트(Methyl Methacrylate, MMA) 30중량부 및 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(2-Hydroxyethyl Methacrylate, HEMA) 70중량부를 증류수에 넣고 용액을 제조하였다. 이때 용액에 대한 MMA 와 HEMA 의 전체함량은 50중량% 로 고정하였다. 상기 용액에 염화나트륨(NaCl), 디메틸포름아마이드(Dimethylformide, DMF) 를 투입하였다. 이때 NaCl 은 전체 용액 중량 대비 1중량%, DMF 는 전체 용액 중량 대비 5중량% 로 조절되었다.
상기 제조된 용액을 테플론 몰드에 채운 후. 에너지, 전류, 이동속도, 조사횟수를 조절하여 선량 50KGy 또는 100KGy의 선량을 가지는 전자선을 조사하였다. 이때, 에너지는 5 MeV, 전류는 380~420mA, 이동속도는 1m/min의 조건으로 선량 50KGy를 고정하였고, 각각 1회, 2회 조사하여 50KGy, 100KGy 조건을 설정하였다.
| 전자빔 조사선량 | 최대인장강도 | 평균 기공 크기 | 형태 |
| 50KGy | 242±24kPa | 18±13μm | Bead |
| 100KGy | 281±26kPa | 16±8μm | Bead |
그 결과, 상기 [표 3] 에서 나타나는 바와 같이 전자선으로 제조한 스캐폴드는 화학적으로 제조한 스캐폴드(표 1 및 표 2)에 비하여 최대인장강도 및 평균 기공 크기가 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 4]
주사전자현미경을 통한 구조적 차이에 따른 세포부착형태 분석
본 발명에 따른 두 가지 스캐폴드의 세포 부착형태를 확인하기 위해 스캐폴드에 1일, 3일 또는 7일 동안 사람유래 섬유아세포(Human Fibroblast)를 배양한 후 백금 코팅을 통해 SEM을 사용하여 이미지화 하였다.
그 결과, [도 4] 에 나타나는 바와 같이, 같은 수의 세포를 주입하였지만 비드형태와 스폰지 형태에 부착된 세포의 수가 다른 것을 확인할 수 있었다. 또한, 세포 부착형태에도 비드형태에서는 세포 끝단이 뾰죡한 반면에 스폰지 형태에서는 세포 끝단이 넓게 퍼져있는 것을 확인할 수 있었다. 이는 제조방법에 따라 세포 부착형태를 조절할 수 있음을 의미하였다.
[실시예 5]
스캐폴드의 렛 피하이식 분석
본 발명에 따른 비드 또는 스폰지 형태의 스캐폴드의 생체 내 안전성 및 생체 적합성을 확인하고자 렛 피하이식을 진행한 후 조직학적 분석으로 확인하였다. 동물은 SD Rat (male, 8주령)을 사용하였고, 피하이식 후 3주와 6주 후에 관찰하였다.
그 결과, [도 5] 및 [도 6] 에 나타나는 바와 같이, 비드형태 스캐폴드의 피하이식 3주 결과에서는 스캐폴드의 형태가 유지되었고 스캐폴드 주변 세포들이 내부로 침투하지 못하고 겉에서 섬유막(Fibrous Capsule)을 형성하고 있는 것을 확인하였다. 6주 결과에서는 스캐폴드의 형태가 유지되는 것을 확인하였고 일부 세포들은 스캐폴드 내부로 침투해 있는 것을 확인함으로써 세포 침투를 느리게 할 수 있음을 나타내었다. 또한 침투한 세포들이 세포외기질(Extracellular matrix)을 생성하고 있는 것을 Masson's Trichrome (MT) 염색 결과에서 확인할 수 있었다. 이는 제조방법에 따라 생체 적합성을 조절할 수 있음을 의미하였다.
본 발명의 아크릴계 단량체 또는 고분자 기반의 스캐폴드는 천연고분자 기반 스캐폴드의 단점을 보완하여, 생체 내에서 선택적 분해가 가능하고, 세포 부착이 용이하며, 기계적 물성을 조절할 수 있어 적용 부위 및 사용 목적에 적합한 기계적 물성 및 형태적 구현이 가능할 수 있다. 또한, 본 발명은 물성 유지와 높은 세포 적합성 및 체내 안정성이 요구되는 인공각막, 인공 간, 인공 심장, 인공 연골 또는 인공 골조직과 같은 인공 장기용 생체재료로써 적용 가능하므로 산업상 이용가능성이 있다.
Claims (12)
- i) 수용성 비분해성 아크릴계 단량체 및 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체 를 증류수와 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계;ii) 상기 단계 i) 의 혼합용액에 염(Salt) 및 극성 용매를 첨가하여 교반하는 단계; 및iii) 상기 단계 ii) 의 교반된 혼합용액 내 수용성 비분해성 아크릴계 단량체를 가교중합 하는 단계;를 포함하는 스캐폴드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 i) 의 수용성 비분해성 아크릴계 단량체는 하이드록시메타크릴레이트(hydroxymethacrylate), 하이드록시에틸아크릴레이트(hydroxyethylacrylate), 에틸아크릴레이트(ethylacrylate), 알킬아크릴레이트(alkylacrylate), 아릴아크릴레이트(arylacrylate) 및 시아노아크릴레이트(cyanoacrylate)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 i) 의 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체는 메틸메타크릴레이트(methylmethacrylate), 메틸아크릴레이트(methylacrylate), 알킬메타크릴레이트(alkylmethacrylate), 아릴메타크릴레이트(arylmethacrylate) 및 시아노메타크릴레이트(cyanomethacrylate)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 i) 의 수용성 비분해성 아크릴계 단량체 및 비수용성 비분해성 아크릴계 단량체 는 50 ~ 80 : 20 ~ 50 의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 iii)의 가교중합은 화학적 가교중합, 물리적 가교중합, 이온결합 가교중합 및 방사선 조사 가교중합 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 화학적 가교중합을 위한 개시제 및 촉매는 전체 용액의 중량 대비 각각 1 ~ 3 중량% 및 0.1 ~ 1 중량% 로 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 개시제 및 촉매는 50 ~ 80 : 20 ~ 50 의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 방사선 조사 가교중합을 위한 방사선 조사선량은 10 kGy 내지 200 kGy 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 방사선은 감마선, 전자선, 이온빔 및 중성자빔으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 스캐폴드는 비드 또는 스폰지 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 스캐폴드는 인공 장기용 스캐폴드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항의 방법으로 제조된 스캐폴드.
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