JP2013234292A - 分岐型ポリマー、架橋ポリマー、インジェクタブルハイドロゲル、ハイドロゲル形成キット - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記一般式(a)[式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子または1/2原子のアルカリ土類金属原子を示し;mは3以上の整数を示し;[CH2CH2O]nはポリオキシエチレン基を示し;Rはm価の連結基を示す。]で表される分岐型ポリマーを含有する第一の水溶液と、三価以上の陽イオンを含有する第二の水溶液とを混合して得られるインジェクタブルハイドロゲル。
[化1]
【選択図】なし
Description
薬物の全身の拡散による健康な細胞や組織への影響を一般的に副作用と呼ぶ。例として、抗癌剤治療における副作用は重篤である。例えば、10人の癌患者に対し、抗癌剤であるメトトレキサートを投与した結果、主作用である薬効によって悪性腫瘍の縮小がみられる一方で、口内炎、吐き気、おう吐、脱毛、腎不全、肝機能障害などの副作用が生じることが明らかとなっている(例えば非特許文献2)。
一般的に、薬物の薬効は、血液中の薬物濃度が最小効果発現濃度と最小副作用発現域との間の治療濃度域にあるときに発揮されるが、該薬物濃度を治療濃度域に維持することの難しさが副作用回避を困難なものにしている。投与された薬物は、通常、血液を介して速やかに全身へと拡散した後、速やかに代謝、排泄される。そのため、薬物治療を行う際には、一日複数回の投与を行い、薬物濃度が治療濃度域を示す時間を延ばすことが不可欠となる。また、血液中の薬物濃度は、薬物投与後、毒性を示す濃度まで急上昇した後、速やかに減少するという挙動を示す。つまり患者に対して毒として作用する量の薬物を一日に複数回投与することが余儀なくされている。そのため、患者に対する心身の負担及び薬物投与の煩わしさ、治療費の増加など、患者のQuality of Life(QOL)を著しく損なうという現実が未だに存在しているのが薬物治療の現状である(例えば非特許文献3〜4)。
薬物担体としてのハイドロゲルを構成する材料としては、生体適合性を有するポリマー、例えばゲルが薬物を放出し終えた時に、自然に体外へ排出されるか、又は体内で分解される(生分解性を有する)ポリマーが用いられる。現在、ハイドロゲルの材料として研究対象となっているポリマーとしては、アルギン酸、ゼラチン、ヒアルロナン、ポリエチレングリコール(PEG)などが代表的である。
ハイドロゲルを用いたコントロールドリリースの例としては、生分解性ポリマーと薬物を溶解させた水溶液をゲル化させ、ゲルが生体内で崩壊するに伴って薬物を徐放する方法や、ポリマーと薬物を溶解させた水溶液をゲル化させ、ゲルのネットワークの隙間から薬物を徐放する方法などがある(非特許文献5)。
また、近年、再生医学等の分野において、ハイドロゲルを、細胞を保持する担体として用いることが提案されている。
更に、整形外科や産婦人科の分野において、ハイドロゲルを、術後の組織の癒着を防止し、運動機能の低下や不妊など外科手術に伴う二次的な機能低下を予防するために用いることも提案されている。また、美容形成の分野においても、ハイドロゲルを皮下や脂肪組織に注入し、しわやたるみなど老化や事故など外観上の衰えを改善するために用いることも提案されている。
そこで本発明者らは、ハイドロゲル材料として、生体適合性を有するとともに、その水溶液が、注射器で投与可能な流動性を有するゾルであり、生体内に投与した時に、生理的条件等により、速やかに固体(ゲル)へと変化する特性を持つポリマーについて検討を行った。このような特性を持つポリマーであれば、投与前のゾル状態の水溶液に、保持させたい薬物や細胞を均一に混ぜ合わせることができる。また、この水溶液を注射器で投与し、投与場所でゲル化させることができるため、薬物や細胞を保持したインジェクタブルハイドロゲルを最小限の外科的な侵襲で埋殖できる。
しかしこのような特性を持つポリマーは、ほとんど見出されていないのが現状である。
本発明は、以下の態様を有する。
[1]下記一般式(a)で表される分岐型ポリマー。
[3]数平均分子量が1万以上5万以下である[1]または[2]に記載の分岐型ポリマー。
[4][1]〜[3]のいずれか一項に記載の分岐型ポリマーを、三価以上の陽イオンで架橋させてなる架橋ポリマー。
[5]前記三価以上の陽イオンが、鉄(III)イオンである[4]に記載の架橋ポリマー。
[6]下記一般式(a)で表される分岐型ポリマーを含有する第一の水溶液と、三価以上の陽イオンを含有する第二の水溶液とを混合して得られるインジェクタブルハイドロゲル。
[8]前記分岐型ポリマーの数平均分子量が1万以上5万以下である[6]または[7]に記載のインジェクタブルハイドロゲル。
[9]前記第二の水溶液が、三塩化鉄の水溶液である[6]〜[8]のいずれか一項に記載のインジェクタブルハイドロゲル。
[10]前記第一の水溶液および前記第二の水溶液のいずれか一方または両方が、薬物または細胞を含有する[6]〜[9]のいずれか一項に記載のインジェクタブルハイドロゲル。
[11]下記一般式(a)で表される分岐型ポリマーを含有する第一の水溶液と、三価以上の陽イオンを含有する第二の水溶液とを備えるハイドロゲル形成キット。
本発明の分岐型ポリマーは、下記一般式(a)で表される。
Mが水素原子またはアルカリ金属原子である場合、式中の2つのMはそれぞれ同じであっても異なってもよい。Mがアルカリ金属土類金属である場合、通常、式(a)中の−P(=O)(OM)2は、−P(=O)(O−)2M’2+[M’はアルカリ土類金属原子である]となる。
mは、分岐型ポリマーの分岐数を示し、3以上の整数である。分岐数mは、原料となる多価アルコールや分岐型ポリエチレングリコールの入手のしやすさから、3〜8であることが好ましく、4であることが特に好ましい。
分岐型ポリマーの数平均分子量は、通常、5千以上8万以下であり、ゲルの含水率の観点から、1万以上5万以下がより好ましく、1万以上3万以下が特に好ましい。数平均分子量が5万を超えると3価の陽イオンとの反応性が低下するおそれがある。
本発明において、分岐型ポリマーの数平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定される。
m価の連結基としては、特に限定されないが、例えば、m価の多価アルコール残基が挙げられる。m価の多価アルコール残基は、m価の多価アルコールからm個の水酸基を除いた基である。
m価の多価アルコール(R(OH)m)としては、mの値に応じて、公知の多価アルコールのなかから適宜選択できる。入手のし易さ安定性の点から、Rがm価の飽和炭化水素基であるものが好ましい。該飽和炭化水素基は、鎖状でもよく、環構造を含むものであってもよい。該飽和炭化水素基の炭素数は、1〜8が好ましく、3〜4がより好ましい。
m価の多価アルコールの具体例としては、例えば、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ヘキサグリセロール、グリセロール等が挙げられる。これらの中でも、ペンタエリトリトールが好ましい。
前記分岐型ポリエチレングリコールは、例えば、前述したm価の多価アルコール(R(OH)m)にエチレンオキサイドを付加する方法等により製造できる。また、市販品を用いることもできる。
三価以上の陽イオンとしては、例えば、鉄(III)イオン、アルミニウム(III)イオン、コバルト(III)イオン等の金属イオンが挙げられる。また、金属イオン以外の陽イオンを用いてもよい。これらの中でも、生体にも含まれていることから、鉄(III)イオンが特に好ましい。
架橋ポリマーに含まれる三価以上の陽イオンは、1種でも2種以上でもよい。
本発明の架橋ポリマーは、例えば、分岐型ポリマーを含有する第一の水溶液と、三価以上の陽イオンを含有する第二の水溶液とを混合することにより製造できる。第一の水溶液と第二の水溶液とを混合すると、その混合液中で該分岐型ポリマーが三価以上の陽イオンにより急速に架橋して架橋ポリマーが形成される。
第一の水溶液、第二の水溶液については、それぞれ、この後、本発明のインジェクタブルハイドロゲルの説明で挙げるものと同様のものが挙げられる。
ここで、「インジェクタブルハイドロゲル」とは、注射器による注入が可能で、注入部位にてゲル化(固化)するハイドロゲルを示す。
本発明のインジェクタブルハイドロゲルは、注入前(第一の水溶液と第二の水溶液の混合前)は、ゾル状態であることから、注射器内に容易に装填でき、また、注射器により、メスなどによる切開無しに、体内等に挿入できる。体内等への注入後(第一の水溶液と第二の水溶液の混合後)は、注入部位にてゲル化し、流動性のないゲル状態となる。
注射器による注入が可能であるかどうかは、通常の室温(15〜30℃)条件下にて、以下の(1)、(2)の条件を満たすかどうかにより判断できる。(1)および(2)の両方を満たす場合は注射器による注入が可能といえる。
(1)並列二筒式で、針部で混合する方式の注射器の注射筒に、第一の水溶液、第二の水溶液をそれぞれ装填できる。
(2)第一の水溶液、第二の水溶液を装填した前記注射器に力を加えたときに、第一の水溶液および第二の水溶液のいずれも、おおよそ0.1mL/秒以上のスピードで注入できる。
図1に、インジェクタブルハイドロゲルを構成するネットワーク構造の模式図を示す。図1に示すネットワーク構造は、分岐型ポリマーの分岐数mが4である分岐型ポリマーを、三価以上の陽イオンで架橋させてなる架橋ポリマーで構成される。図1中の符号Aは、分岐型ポリマーの末端のリン酸残基を示し、Bは分岐型ポリマーの主鎖(R−(O−[CH2CH2O]n−)を示し、Cは三価以上の陽イオンを示す。
ハイドロゲルにおいては、このネットワーク構造中に水が保持されている。第一の水溶液及び第二の水溶液のいずれか一方又は両方が薬物または細胞を含有する場合、ネットワーク構造中に、水とともに薬物または細胞が保持される。
そのため、第一の水溶液、第二の水溶液はそれぞれ注射器での投与が可能であり、これらを同じ場所に注射器で投与することで、投与場所にハイドロゲルを形成できる。
例えば第一の水溶液と第二の水溶液を、2筒式の注射筒にそれぞれ注入しておき、皮下、筋肉等に投与すると、投与場所にてそれらが混合することにより直ちにハイドロゲルが生成する。したがって、皮下、筋肉等に注射のみでインジェクタブルハイドロゲルを留置させることができる。
また、軟骨細胞等の細胞を第一の水溶液と第二の水溶液のいずれか一方または両方に含有させ、細胞を含有するインジェクタブルハイドロゲルを生体内に生成させれば、瞬間的に細胞を固める事ができ、さらに多くの水を含んでいるために、栄養の供給やガス交換がスムーズに行え、細胞を効果的に増殖させることができる。
また、本発明のインジェクタブルハイドロゲルは、メス等による切開が不要であることから、薬物や細胞を含有しない場合でも、整形外科や産婦人科の分野で、術後の組織の癒着を防止し、運動機能の低下や不妊など外科手術に伴う二次的な機能低下を予防する用途や、美容形成の分野で、しわやたるみなど老化や事故など外観上の衰えを改善するために皮下や脂肪組織に注入する用途においても有用である。
第一の水溶液は、前記一般式(a)で表される分岐型ポリマーを含有する。
該分岐型ポリマーについての説明は、前記本発明の分岐型ポリマーについての説明と同じである。
第一の水溶液に含まれる分岐型ポリマーは、1種でも2種以上でもよい。
第一の水溶液中の分岐型ポリマーの含有量は、1〜10質量%が好ましく、2〜5質量%がより好ましい。10質量%以上であると、粘性が高すぎてしまい、1質量%以下であると、ゲル化がおきにくい。
水としては、超純水、生理食塩水、リン酸緩衝液等が使用でき、ハイドロゲルの用途等を考慮して適宜選択できる。
水の配合量は、得られる第一の水溶液が、常温(例えば15〜30℃)条件下にて、注射器で投与可能な流動性を示す量とすることが好ましい。
ただし、第一の水溶液に三価以上の陽イオンを含有させるとゲル化するため、三価以上の陽イオン、又は水溶液中で三価以上の陽イオンを生じる成分は配合しない。
第二の水溶液は、三価以上の陽イオンを含有する。
三価以上の陽イオンとしては、前記本発明の架橋ポリマーの説明で挙げたものと同様のものが挙げられる。それらの中でも、生体にも含まれていることから、鉄(III)イオンが特に好ましい。
第二の水溶液に含まれる三価以上の陽イオンは、1種でも2種以上でもよい。
第二の水溶液中の三価以上の陽イオンの含有量は、モル濃度として、0.05〜4Mが好ましく、0.1〜2Mがより好ましい。0.1M以下あるいは2M以上であるとゲル化しにくい。
水としては、超純水、生理食塩水、リン酸緩衝液等が使用でき、ハイドロゲルの用途等を考慮して適宜選択できる。
水の配合量は、得られる第二の水溶液が、常温(例えば15〜30℃)条件下にて、注射器で投与可能な流動性を示す量とすることが好ましい。
ただし、第二の水溶液に前記分岐型ポリマーを含有させるとゲル化するため、前記分岐型ポリマーは配合しない。
薬物としては、例えば、抗炎症剤、ステロイド類、免疫抑制剤等が挙げられる。
細胞としては、例えば、軟骨細胞、脂肪細胞、心筋細胞、筋芽細胞等が挙げられる。
第一の水溶液と第二の水溶液との混合比は、各水溶液の質量比として、1:0.8〜1:50の範囲内が好ましく、1:1〜1:20の範囲内がより好ましい。上記の範囲内であると、形成されるハイドロゲルの強度、例えば圧縮弾性率が高まる。ハイドロゲルの強度が高いほど、安定した物質の保持や長期間にわたる放出等の点で有用である。
本実施例において4bPEG、4bPEG−phosはそれぞれ以下の意味を有する。
4bPEG:下記式(1)で表される、末端水酸基の4分岐型ポリエチレングリコール。
4bPEG−phos:下記式(2)で表される、末端リン酸残基の4分岐型ポリエチレングリコール。
各式中のnの定義は前記のとおりである。
4bPEGの平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した数平均分子量である。4bPEG−phosのリン酸化率は1H−NMR法及び32P−NMR法により測定した。
フレーク状の4bPEG(数平均分子量=10,000、n=56,日油社製)5.27gを、容量300mLの三角フラスコ内に入れた。ここにテトラヒドロフラン(THF)200mLを注ぎ込み、アルミホイルで蓋をした後、ホットスターラーを用いて、50℃に保持しながら静かに撹拌して、4bPEGを完全に溶解させた。溶解後、アルミホイルの蓋を外し、ジイソプロピルアミン10.00mL(4bPEG末端の水酸基に対して50モル倍等量)を加え、再度アルミホイルで密閉した状態で、完全に混合するまで溶液を撹拌させた。
別途、容量1000mLのナスフラスコに、THF300mLを注ぎ、マグネティックスターラーを用いて激しく撹拌させながら、塩化ホスホリル(オキシ塩化リン)10.00mL(4bPEG末端の水酸基に対して50モル倍等量)をゆっくりと加えた。ここに、等圧滴下ロートを用いて、上記で調製した4bPEGのTHF溶液を滴下した。全量を滴下後、滴下ロートを外し、密栓をして空気が入らない状態で24時間撹拌させ、完全に反応させた。反応後、ロータリーエバポレーターを用いてTHFを留去し、その後、蒸留水300mLを加え、24時間撹拌させた。撹拌後、ロータリーエバポレーターを用いて、全量が1/4程度になるまで溶媒である水を取り除いた後、分子量分画1000の透析膜を用いて3日間、蒸留水で透析を行い、精製した。透析後の溶液を、全量が1/4程度になるまで濃縮した後、容量100mLの凍結乾燥瓶を用いて凍結乾燥を行い、粉末状の目的物(4bPEG−phos)を得た。得られた4bPEG−phosのリン酸化率(%)、収量(g)をそれぞれ表1に示した。
4bPEGとして、数平均分子量が20,000(n=115)又は30,000(n=170)のものを使用し、4bPEG、塩化ホスホリル(オキシ塩化リン)、ジイソプロピルアミンそれぞれの使用量を表1記載のとおり変更した以外は合成例1と同様にして、粉末状の4bPEG−phosを得た。得られた4bPEG−phosのリン酸化率(%)、収量(g)をそれぞれ表1に示した。
まず、合成例2又は3で得た4bPEG−phosの50mgを、表2に示す量(μL)の超純水に溶解して4bPEG−phos水溶液を調製した。該水溶液は、25℃の条件下において注射可能な流動性を有していた。
別途、三塩化鉄を、表2に示す濃度となるように超純水に溶解して三塩化鉄水溶液を調製した。
その結果、実施例1〜8のいずれの例においても、速やかなゲル化によりハイドロゲルが形成された。
その後、ハイドロゲルが形成されたガラスプレート上からPDMSリングを取り外した。実施例3のハイドロゲルの写真を図3に示す。また、各例のハイドロゲルの圧縮弾性率(kPa)を、以下の手順で測定した。結果を表2に示す。
37℃の恒温室に保持した圧縮試験機のステージに、ハイドロゲルをガラスプレートごと載せ、圧縮試験を行った。圧縮試験機のジグを3mm/minの速度で押しつけ、ゲルが完全に押しつぶされるまで測定を続けた。このときに得られた応力−ひずみ曲線の初期の直線性を示す部分の傾きを求め、この数値を、当該ハイドロゲルの持つ圧縮弾性率と定義した。
Claims (12)
- 下記一般式(a)で表される分岐型ポリマー。
- 前記一般式(a)中のmが4である請求項1に記載の分岐型ポリマー。
- 数平均分子量が1万以上5万以下である請求項1または2に記載の分岐型ポリマー。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の分岐型ポリマーを、三価以上の陽イオンで架橋させてなる架橋ポリマー。
- 前記三価以上の陽イオンが、鉄(III)イオンである請求項4に記載の架橋ポリマー。
- 下記一般式(a)で表される分岐型ポリマーを含有する第一の水溶液と、三価以上の陽イオンを含有する第二の水溶液とを混合して得られるインジェクタブルハイドロゲル。
- 前記一般式(a)中のmが4であり、前記三価以上の陽イオンが、鉄(III)イオンである請求項6に記載のインジェクタブルハイドロゲル。
- 前記分岐型ポリマーの数平均分子量が1万以上5万以下である請求項6または7に記載のインジェクタブルハイドロゲル。
- 前記第二の水溶液が、三塩化鉄の水溶液である請求項6〜8のいずれか一項に記載のインジェクタブルハイドロゲル。
- 前記第一の水溶液および前記第二の水溶液のいずれか一方または両方が、薬物または細胞を含有する請求項6〜9のいずれか一項に記載のインジェクタブルハイドロゲル。
- 下記一般式(a)で表される分岐型ポリマーを含有する第一の水溶液と、三価以上の陽イオンを含有する第二の水溶液とを備えるハイドロゲル形成キット。
- 注射用である請求項11に記載のハイドロゲル形成キット。
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