JP2008515927A - 自己ゲル化性アルギネート系及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】可溶性アルギネートを含む第一容器と不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子を含む第二容器とからなるアルギネートゲル製造用キット、及び可溶性アルギネート溶液中で不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子を形成させ、そしてアルギネートゲルマトリックスを形成させるように分散物を人体内に投与する方法。
【選択図】なし
Description
本発明はさらに、5mm以上の厚みと均質なアルギネートマトリックスネットワークをもつアルギネートゲルに関する。
本発明はさらに、均質なアルギネートゲル被覆からなるインプラント可能な部材に関する。
本発明はさらに、超高純度の不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子及びその製造方法に関する。
或る態様においては、不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子の製造方法はゲル形成性イオンの化学的当量(100%飽和)で生成物を与えることが好ましい。そのような化学的当量の塩の使用は自己ゲル化性アルギネート系で大きな生産性を与える。或る態様においては、不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子の製造方法はゲル形成性イオンの亜(不足)当量(100%飽和以下)で生成物を与えることが好ましい。そのような亜当量(sub−stoichiometric)の塩の使用は自己ゲル化性アルギネート系で生分解性を与える。
或る態様においては、キットは粉末形状の不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子を含む。或る態様においては、キットは分散物形態の不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子を含む。
或る態様においては、キットは混合部材を含む。混合部材は容器の一部又は容器系として集積されていてもよい。或る態様においては、混合部材は、混合を容易にするために、一つの容器から別の容器へ分散物を通過させるバルブ系を含む。
以下に、実施例を示す。ここで添付図面についてまとめて説明する。
この実験においては、ゲルはナトリウムアルギネート(プロタナールSF120)の溶液とカルシウムアルギネート分散物(プロタウエルドTX120)を混合して作られた。カルシウムアルギネートの量は変化(ゲル中で1.0%、1.5%又は2.0%)させ、一方ナトリウムアルギネートの量は一定(ゲル中で1.0%)である。時間経過に対する自己ゲル化系の硬化はフィジカMCR300レオメーターを使用して測定した(測定系:PP50、鋸歯状、温度:20℃、隙間:1mm、振動数:1Hz、歪:0.005)。3mlのサンプルをレオメーターに添加する前に、この溶液と分散物を急速に混合し、そして振動テストを18−24時間実施した。図1に示されるように、ゲル強度は最初の1−2時間の時間経過で急速に増加し、その後ゲル強度変化は減少して安定化傾向を示した。データはまた高カルシウム濃度で増加することを示す。
アルギネート自己ゲル化系をナトリウムアルギネート(プロタナールSF120)の溶液とカルシウムアルギネート懸濁物を混合して作りそして測定を実施例1で記載したように実施した。振動測定を18−24時間実施した。ナトリウムアルギネート(プロタナルSF120)とカルシウムアルギネート(プロタウエルドTX120)の等量を使用した。ナトリウムアルギネートとカルシウムアルギネートの量は最終ゲル中でそれぞれ0.75%、1%、1.25%及び1.5%となるように調節した(図2)。ゲル化動力学は四つのケース全てで同一のパターンを示した。しかしながら、実施例1のときは、ゲル強度はアルギネート濃度と共に明らかに増加した。
この実験においては、異なった分子量をもったナトリウム−カルシウムアルギネートのゲル化動力学を比較した(図3)。アルギネート(プロタウエルドTX120)の低いMWのサンプルは数日間温度を上昇させることによって得られた(図3のパネルA)。異なったMWをもつプロタナールSF120とプロタナールSF/LFナトリウムアルギネートもまた比較された(図3のパネルB)。レオロジー的測定は実施例1に記載されたとおりに実施しそしてデータを図3に示す。図に示されるように、ゲル化工程はナトリウムとカルシウムアルギネートの両者共に明らかにアルギネートの分子量に依存している。両者の場合共に、ゲル強度は高分子量アルギネートでより急速に増加しそしてまた高度なレベルに到達した。図3に見られることと同様に、図11はまた、温度を上昇させることで得られたナトリウムアルギネート(プロノバアップLVG100)の低MWサンプルのゲル化を示す。しかしながら、この場合、ゲル化はストロンチウムアルギネートと混合させることによって開始された。図11に示すように、ゲル化工程は、ゲル強度が高分子量アルギネートのためにより高いレベルに到達するにつれ、明らかにアルギネート分子量に依存している。図11のデータはカルシウムアルギネート又はストロンチウムアルギネートを100%飽和当量使用したものであるが、アルギネート濃度の増加がゲル強度に関してはMWの低下を補償していることを示す。
この実験においては、カルシウムアルギネート又はストロンチウムアルギネートをナトリウムアルギネート(プロタナルSF120)と混合した。カルシウムアルギネート及びストロンチウムアルギネートはアルギン酸と炭酸カルシウムを混練することによって作られた。レオロジー的測定は実施例1に記載されたとおりに実施しそしてデータを図4に示す。ナトリウムアルギネート及びストロンチウム/カルシウムアルギネートの量はそれぞれゲル中で0.75%に調節された。明らかに、ゲル形成性イオンとしてのストロンチウムの使用は、より強いゲル構造とより速いゲル化動力学を生じさせた。
アルギネート中のグルロン酸含量はアルギネートゲル強度に大きな影響をもつことが知られているので、グルロン酸の異なった含有量でナトリウムアルギネート(プロタナールSF120及びプロタナールHF60D)を使用する効果についてテストした。図5において、パネルAはグルロン酸の高又は低含量でのナトリウムアルギネートを含むゲルに対する時間の関数としての貯蔵弾性率を示す。両曲線において、系は、カルシウムアルギネート(プロタウエルドTX120)の分散物と高含量のグルロン酸とを混合させることによってゲル化させた。使用したナトリウムアルギネートとカルシウムアルギネートの量はゲル中でそれぞれ1%となるように調節した。測定は実施例1に記載の通りとした。両方のケースで、高含量のグルロン酸とカルシウムアルギネートが使用されたにも拘らず、高含量のグルロン酸とナトリウムアルギネートの使用は明らかに系のゲル強度を増加させた。図5のパネルBにおいては、ストロンチウムアルギネート(実施例14で高含量のグルロン酸で作られたFMC生成物)をまたグルロン酸の高又は低含量でナトリウムアルギネートと混合した。使用したナトリウムアルギネートはプロノバアップ100G(69%G、MW:122000)及びプロノバアップ100M(46%G、MW:119000)であった。二つのナトリウムアルギネートバッチのMW(及び粘度)は同一に(できるだけ近く)なるように選ばれた。データが明白に示すように、またストロンチウムアルギネートをゲル形成性イオン源として使用するときは、ナトリウムアルギネートと高含量のグルロン酸の使用は、ナトリウムアルギネートと低含量のグルロン酸に比較してゲル強度を増加させた。
この実施例においては、異なったカルシウムイオン含量で作られたアルギネートゲルの安定性と生分解性を観察した(図6)。ゲルディスクはオートクレーブで無菌化されたカルシウムアルギネート(プロタウエルドTX120)と無菌化ろ過されたナトリウムアルギネート(プロノバアップLVG)をそれぞれ1.0%と0.7%の最終濃度になるように混合した。分散物は二つのペトリ皿でゲル化させた。片方の皿のゲルディスク(Vとマークされた)を50mMの塩化カルシウムでゲル化後10分間洗浄しそして両方の皿にその後、細胞培養媒体(10%FBSを追加したDMEM)を添加した。これらの皿中の媒体を一週間に3回定期的に新鮮な媒体と交換しそして皿を炭酸ガス入り培養器中において無菌条件下で37℃で貯蔵した。それぞれの皿中における最大のゲルディスクサイズは最初は同じサイズであった。6ヶ月後、図6に示されるように追加のカルシウムで洗浄していないゲルは大部分が消失しているが、一方、追加のカルシウムで洗浄したディスクは時間の経過でサイズに変化がないか又はわずかのままであった。これは、限定されたカルシウム含量で作られたアルギネートゲルは生理的条件下で強度に分解していることを明確に示している。
アルギネートミクロビーズ中への細胞のカプセル化は最近、生物医学用途の発達により広範に使用されている技術である。アルギネートビーズは治療物質用に“バイオ工場”として使用される。アルギネートゲルは酸素やグルコースのような必須栄養素の流入と所望の治療用分子と廃棄物の排出を可能にする。膵島細胞のような敏感な細胞を使用することによって、“バイオ工場”は宿主に応答する。しかしながら、ゲルネットワークは、人体によその細胞をインプラントするときに非常に危機的になる宿主の免疫系から取り込まれた細胞を保護する必要がある。しかしながら、細胞はミクロビーズよりも他のアルギネート構造中にうまく取り込まれることが示されてきた。
グループ アルギネート溶液 イオン源アルギネート 混合
1 1.6%プロノーバSLG100(2.0%) 2.0%ストロンチウム高G(10%) 4:1
2 1.6%プロノーバSLG100(2.0%) 2.0%カルシウム高G(10%) 4:1
3 1.6%プロノーバSLM100(2.0%) 2.0%ストロンチウム高G(10%) 4:1
4 1.6%プロノーバSLG100(2.0%) 2.0%ストロンチウム高M(10%) 4:1
薬剤やその他治療用分子の放出の場合に徐放系のアルギネートの有用性が強調されてきた。ここで強調されている調合のタイプもまた同様に使用されてきたし、異なった処方においても利点がある。一つの例は、治療期間を制限するために低濃度のゲル形成性イオンを使用することによる生分解性ゲルの使用である。癌患者の治療においては、薬剤や放射性元素を含む空間充填ゲルが疾患の慢性化を防ぐために手術過程で適用される。活性物質が放出され放射性が減衰した後で、ゲルが溶解しそして人体から排出されることが望ましい。自己ゲル化性徐放処方は勿論又直接に外科手術なしで人体に注入されてもよいし、そしてまたゲル/アルギネート溶液は口腔投与で使用されてもよい。口腔投与の場合、アルグネートは最近、抗−逆流療法としての処方でよく知られている。それゆえに、アルギネート自己ゲル化性処方は同様な用途を見出すかもしれない。
ここで提示されたように、アルギネート内への細胞の取り込みは、種々の疾患をもつ患者の治療のために活性物質を与えるインプラント可能な“バイオ工場”を生み出すために使用される。しかしながら、アルギネート内への細胞の取り込みはまた組織工学用途で使用されてもよい。組織工学の場合、三次元構造物内又は上で細胞成長が必要でそしてそれ故にそのような用途向けの良好な生体材料が必要となる。架橋イオンの時間を遅延した徐放はゲル化アルギネート懸濁物をゲル化が起こる前に複雑な幾何形状に成形する。人体外条件下ではそのようなアルギネート構造物は組織又は人工器官の発達における成長物質として使用される。細胞はアルギネートゲルビーズの表面上でゲル表面として成長し細胞の成長物質となる。アルギネートゲル上での細胞の成長はアルギネート及び使用されるゲル形成性イオンに依存することが見出された。本発明の自己ゲル化形成物は、アルギネートシート表面又はその他の形状のゲル構造物表面内又は表面上で成長する細胞の多層を作り出すために使用される。さらに、アルギネートゲルはクエン酸塩、リン酸塩又はその他のゲル形成性イオンキレート剤での処理で後になってから徐去される。これは組織や器官構造物内のいくつかの細胞層と結合する可能性を与える。ゲル構造物表面内又は表面上の細胞のいくつかのタイプは構造物の成長に望ましいなら合体させてもよい。
アルギネートは、膀胱尿失禁の治療のためのバルク剤を与えるために、尿道括約筋近くの粘膜下組織に投与されそしてその手順は既に診療所で実施されている。別の例では、胃−食道逆流症の治療の補助として食道と胃の間の結合部にアルギネート調合物を投与する。アルギネートの高度の適用性は、化粧品分野において魅力的な他の材料の代替物として注入可能な溶液の使用を可能にさせている。
動脈塞栓の形成方法は動静脈異常、動脈瘤、腫瘍に供給される過剰血液、大量出血のコントロール、及び症状を緩和させるために塞栓術が必要とされるその他の症状のような症状を治療するために使用される。いくつかの塞栓術システムは、血液やその他の体液と触れたときに固化又は沈殿し始めるポリマー溶液の使用を包含する。そのようなシステムは、しかしながら、固体ポリマーの形成又は沈殿を引き起こすのに時間遅れが必要なために、人体の望ましくない部分への泳動の問題に悩まされている。これらのポリマー溶液系の泳動は、溶液が血管系のような“高流速”領域に注入されるときに特に問題となる。ポリマー溶液系から形成される繊維もまた、うまく塞栓されない、過剰にもろい、又は生体適合性でない、のようなその他の問題に悩まされている。PVA(ポリビニルアルコール)の粒子又はビーズ又はゼラチンビーズの使用は塞栓術に有用であることが見出されてきておりそして最近では診療所で使用されている。
粘着形成は外科手術、外傷性疾患、伝染病等々に帰する。粘着はしばしば腹部手術後に起こりそして腸内妨害、不妊症、及び痛みを生ずる主要な医療的問題を起こす。粘着を防止する又は軽減させるための努力は多くの場合不成功に終わっているが;しかしながら、異なったバイオポリマーを使用する最近開発された機械的障壁は粘着防止において驚異的な医療的進歩を遂げてきた。
アルギネート包帯はにじみ出る創傷の治療に使用される。創傷治療のための最近のアルギネート製品は柔らかい、不織繊維又はパッドから構成されている。アルギネートは多くの場合それ自身の重量を吸収しそして創傷内にゲルを形成して空間を埋めそして湿潤な環境を維持することができる。アルギネートが未知のメカニズムで創傷治療に影響を及ぼすことが暗示されてきたし、そしてアルギネート創傷用包帯内に存在するカルシウムは細胞への影響によって創傷治療に影響を及ぼすことが仮定されてきた。
カルシウムアルギネートを超高純度の(エンドトキン含有量の少ない)市販アルギネートを使用して調製した。さらに、カルシウム含有量は化学当量であった。約130,000の分子量、約150mPas(1%溶液、20℃)、64%のグルロン酸塩、及び260EU/gのエンドトキシン含量をもつプロノーバアップナトリウムアルギネートの60g(バッチFP−008−04)を5リットルの精製水中に溶解させた。炭酸ナトリウム26gを添加した。塩化カルシウム無水物の165gを先ず500mlの精製水中に溶解させそしてpHを硝酸で中性に調節した。連続攪拌しながら、アルギネート溶液を塩化カルシウム溶液に注意深く添加した。沈殿したカルシウムアルギネートをそれから電気伝導度が精製水のそれと同レベルとなるまで精製水で4−8回洗浄した。洗浄したカルシウムアルギネートをそれから真空下で乾燥しそして引き続き粉砕した。塩化カルシウムの代わりにストロンチウム塩を使用して同様な方法で不溶性ストロンチウムアルギネートを調製した。得られた不溶性アルギネートは、ゲル化系で使用したときに他の方法で調製された不溶性アルギネートを使用して製造されたものよりも大きな均質性を再現できるゲルを生み出すように制御されたカルシウム又はストロンチウム当量又は亜当量をもっていた。
実験においては、前に記載した(実施例1)ように振動測定を行った。貯蔵弾性率は時間を関数として1.25%のナトリウムアルギネート(プロノバアップ100G)を5.5%のストロンチウムアルギネート(実施例14)と4:1の比で混合したゲルで測定した(最終のアルギネート濃度は2.1%であった)。ゲルの発達は、塩化ナトリウム又はナトリウムヘキサホスフェートの存在又は不存在下で測定した(図8)。塩化ナトリウムの二つの異なった濃度についてテストしたところデータはナトリウムイオン濃度が上昇するときにゲル化速度が上昇することを明らかに示している。ナトリウムヘキサホスフェートのようなカルシウム結合剤の存在もまた明らかにゲル化動力学を変化させそして最終のゲル強度を低下させた。データはこのようにナトリウムヘキサホスフェートのようなナトリウム又はカルシウムの錯体化合物のような非ゲル形成性イオンの存在はゲル化動力学及びゲルの最終物性を変化させるために使用してもよいことを示している。
不溶性アルギネートの製造プロセス過程で、最終生成物の粒子サイズはコントロールされる。この実施例では、異なった粒子サイズに分離するために粉砕しそして篩い分けしたカルシウムアルギネートを1バッチ作った。他の条件は同じにして異なったストロンチウムアルギネート粒子でゲル化させた場合はゲル化プロセス及びゲルの最終物性には大きな差があった(図9)。ゲル化はより小さな粒子サイズで速くなるが、合計のゲル化時間は大きな粒子サイズではかなり長くなりそしてまた非常に高い強度のゲルを与えた。しかしながら、より小さな粒子サイズの場合、ゲル化速度が非常に速い(特に25μmより小さな粒子の場合)ので、二つの成分の混合過程で恐らくゲルの幾分かの分解が起こることに注意すべきである。この結果はそれゆえに又最終のゲル強度に幾分かの差異があることに寄与している。それにも拘らず、結論的には、我々のデータは粒子サイズを考慮する必要があることそして所望の物性を得るために積極的に利用できることを示している。
我々は又、温度の調節がゲル化系の硬化を積極的にコントロールするのに使用できるかどうかをテストした。図10においては、異なった温度でのカルシウムアルギネートとナトリウムアルギネートの混合物に対するレオロジー的なデータを示す。明らかに、ゲル化速度は室温に比べて10℃では低下しそしてまた37℃では上昇した。データはこのように温度がゲル化動力学をコントロールするために積極的に使用できることを示している。とりわけ、温度の低下によって、体内投与の前にもっと時間をかけたゲルの調製と取り扱いを可能にする点で積極的に利用することができる。
カルシウムアルギネート及びストロンチウムアルギネートは、飽和していない(100%以下の飽和度)ゲル形成性イオンを用い当量で調製された。そのような粒子は水を含む溶液と接触すると非常に急速に再水和する飽和粒子と対比される。不飽和粒子はそれ故にゲル粒子(非−固体ゲル)を含む即席のゲル構造を形成するために使用できる。ゲル構造は弱いのであるが、長い時間経過で容易に形状化する。細胞又はその他の物質は粉末と混合する前に水を含む溶液中にそれらを単純に添加することによってゲル構造物中に容易に混合することができる。他の粒子又は材料もまた、水を含む溶液を添加する前に不飽和粒子と予備混合させることによってゲル構造物中に混合することができる。この一つの例は、水を含む溶液を添加する前に、乾燥ナトリウムアルギネート、飽和した不溶性アルギネート及び飽和していない可溶性アルギネートを予備混合することである。水と接触すると、前述のこの混合物は即席の水吸収性ゲル構造体を与えるが、しかしながら、ゲル中の溶解性アルギネートと不溶性飽和アルギネートの粒子は次第に水和しゲルが溶解し始めるので、ゲル強度は時間と共にさらに上昇する。ここで述べた処方、不飽和の不溶性アルギネートの水吸収性を利用することはこのように細胞又はその他の物質との組み合わせにもまた使用されそして組織工学及びその他の用途にも非常に有用である。
50gのプロノーバアップLVGナトリウムアルギネート、バッチFP−008−04(64%グルロン酸含量、130,000g/モルの分子量、146mPasの20℃で1%溶液の粘度、400EU/gのエンドトキシン含量)を精製水3リットルに溶解させた。15gの炭酸ナトリウムを添加した。139gのCaCl2・2H2Oを12mlの硝酸(65%)を添加した300mlの精製水に溶解させた塩化カルシウム溶液を添加した。細かな沈殿が生じた。この溶液の電気伝導度は55mS/cmと測定された。沈殿物を電気伝導度が0.08mS/cmとなるまで精製水で8回洗浄した。沈殿物を真空乾燥した。
25gのプロノーバアップLVG(実施例19で記載したもの)を精製水1.5リットルに溶解させた。必要なカルシウムの量を計算すると、25gのアルギネートは0.146モルのアルギネートを表す(171g/モルの分子量を使用する)。使用したアルギネート、プロノーバアップLVGバッチFP−411−04は64%のグルロン酸含量をもち、それは0.093モルのカルシウム結合サイトを生ずる(0.146モルのアルギネートx64%のグルロン酸モノマー)。カルシウムで50%置換するためには、0.0465モル(0.093/2=0.0465モル)のカルシウムを必要とする。0.0465モルのカルシウム塩は二水和物の6.84g(0.0465モルx147.02g/モル(CaCl2・2H2O)=6.84gのCaCl2・2H2O)と計算される。6.84gのCaCl2・2H2Oを150mlの精製水と6mlの硝酸(65%)中に溶解させる。7.5gの炭酸カルシウムをアルギネート溶液に添加する。細かな沈殿が生じる。この溶液の電気伝導度は8mS/cmと測定される。沈殿物を電気伝導度が0.4mS/cmとなるまで精製水で6回洗浄する。沈殿物を真空乾燥する。
47gのプロノーバアップLVGナトリウムアルギネート、バッチFP−008−04(64%グルロン酸含量、130,000g/モルの分子量、146mPasの20℃で1%溶液の粘度、400EU/gのエンドトキシン含量)を精製水3リットルに溶解させた。15gの炭酸ナトリウムを添加した。252gのSrCl2・6H2Oを2mlの硝酸(65%)を添加した300mlの精製水に溶解させたストロンチウム溶液を添加した。細かな沈殿が生じた。この溶液の電気伝導度は78mS/cmと測定された。沈殿物を電気伝導度が0.0159mS/cmとなるまで精製水で8回洗浄した。沈殿物を真空乾燥した。
23.3gのプロノーバアップLVG(実施例19で記載したもの)を精製水1.5リットルに溶解させた。必要なカルシウムの量を計算すると、23.3gのアルギネートは0.136モルのアルギネートを表す(171g/モルの分子量を使用する)。使用したアルギネート、プロノーバアップLVGバッチFP−411−04は64%のグルロン酸含量をもち、それは0.087モルのカルシウム結合サイトを生ずる(0.136モルのアルギネートx64%のグルロン酸モノマー)。ストロンチウムで50%置換するためには、0.0435モル(0.087/2=0.0435モル)のストロンチウムを必要とする。0.0435モルのストロンチウム塩は六水和物の11.6g(0.0435モルx266.62g/モル(SrCl2・6H2O)=11.6gのSrCl2・6H2O)と計算される。11.6gのSrCl2・6H2Oを150mlの精製水と6mlの硝酸(65%)中に溶解させる。7.5gの炭酸カルシウムをアルギネート溶液に添加する。細かな沈殿が生じる。この溶液の電気伝導度は22mS/cmと測定される。沈殿物を電気伝導度が0.6mS/cmとなるまで精製水で3回洗浄する。沈殿物を真空乾燥する。
50gのプロノーバアップLVMナトリウムアルギネート、バッチFP−408−01(44%グルロン酸含量、220,000g/モルの分子量、127mPasの20℃で1%溶液の粘度、<25EU/gのエンドトキシン含量)を精製水3リットルに溶解させた。400mlの精製水に252gのSrCl2・6H2Oを溶解させたストロンチウム溶液を添加した。細かな沈殿が生じた。この溶液の電気伝導度は43mS/cmと測定された。沈殿物を電気伝導度が0.143mS/cmとなるまで精製水で8回洗浄した。沈殿物を真空乾燥し、粉砕しそして分別した。
50gのプロノーバアップLVGナトリウムアルギネート、バッチFP−408−02(69%グルロン酸含量、219,000g/モルの分子量、138mPasの20℃で1%溶液の粘度、<25EU/gのエンドトキシン含量)を精製水3リットルに溶解させた。400mlの精製水に252gのSrCl2・6H2Oを溶解させたストロンチウム溶液を添加した。細かな沈殿が生じた。この溶液の電気伝導度は40mS/cmと測定された。沈殿物を電気伝導度が0.1mS/cmとなるまで精製水で7回洗浄した。沈殿物を真空乾燥し、粉砕しそして分別した。
50gのプロノーバアップLVMナトリウムアルギネート、バッチFP−408−01(44%グルロン酸含量、220,000g/モルの分子量、127mPasの20℃で1%溶液の粘度、<25EU/gのエンドトキシン含量)を精製水3リットルに溶解させた。300mlの精製水に137gのCaCl2・2H2Oを溶解させたカルシウム溶液を添加した。細かな沈殿が生じた。この溶液の電気伝導度は45mS/cmと測定された。沈殿物を電気伝導度が0.0129mS/cmとなるまで精製水で8回洗浄した。沈殿物を真空乾燥し、粉砕しそして分別した。
50gのプロノーバアップLVGナトリウムアルギネート、バッチFP−408−01(69%グルロン酸含量、219,000g/モルの分子量、138mPasの20℃で1%溶液の粘度、<25EU/gのエンドトキシン含量)を精製水5リットルに溶解させた。500mlの精製水に231gのCaCl2・2H2Oを溶解させたカルシウム溶液を添加した。細かな沈殿が生じた。この溶液の電気伝導度は43mS/cmと測定された。沈殿物を電気伝導度が0.0068mS/cmとなるまで精製水で8回洗浄した。沈殿物を真空乾燥し、粉砕しそして分別した。
Claims (56)
- 可溶性アルギネートを含む第一容器と不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子を含む第二容器とからなるアルギネートゲル製造用キット。
- さらに混合部材及び/又は分配部材を含む請求項1記載のキット。
- 混合部材がT−コネクターである請求項2記載のキット。
- 溶媒を含む追加の容器をさらに含む請求項1記載のキット。
- さらに、薬剤、ペプチド、タンパク質、細胞、多細胞集合体、組織、検知性ラベル又は対照試薬を含む請求項1記載のキット。
- 不溶性アルギネートに比べて可溶性アルギネートが過剰に存在する請求項1記載のキット。
- 可溶性アルギネート/不溶性アルギネートの濃度比が5:1から1:5である請求項1記載のキット。
- 不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子サイズが、<25μm、25−45μm、75−125μm及び>125μmからなる群から選ばれる請求項1記載のキット。
- 可溶性アルギネート及び/又は不溶性アルギネートが高G含量のアルギネートを含む請求項1記載のキット。
- 可溶性アルギネート及び/又は不溶性アルギネートが約5−350kDの分子量をもつ請求項1記載のキット。
- 可溶性アルギネート及び/又は不溶性アルギネートが<25EU/gのレベルのエンドトキシンを含む請求項1記載のキット。
- 可溶性アルギネート及び/又は不溶性アルギネートが無菌性である請求項1記載のキット。
- 可溶性アルギネートがNa−アルギネート、K−アルギネート、PEG−アルギネート又はNH4−アルギネートの一つ以上を含む請求項1記載のキット。
- 不溶性アルギネートがカルシウム、ストロンチウム、バリウム、銅、マンガン、鉛、コバルト又はニッケルの一つ以上を含む請求項1記載のキット。
- 即可溶性アルギネート及び不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子を含むゲル製造用組成物。
- さらに、薬剤、ペプチド、タンパク質、細胞、多細胞集合体、組織、検知性ラベル又は対照試薬を含む請求項15記載の組成物。
- 可溶性アルギネート及び/又は不溶性アルギネートが高G含量のアルギネートを含む請求項15記載の組成物。
- 可溶性アルギネート及び/又は不溶性アルギネートが約5−350kDの分子量をもつ請求項15記載の組成物。
- 可溶性アルギネート及び/又は不溶性アルギネートが<25EU/gのレベルのエンドトキシンを含む請求項15記載の組成物。
- 可溶性アルギネート及び/又は不溶性アルギネートが無菌性である請求項15記載の組成物。
- 可溶性アルギネートがNa−アルギネート、K−アルギネート、PEG−アルギネート又はNH4−アルギネートの一つ以上を含む請求項15記載の組成物。
- 不溶性アルギネートがカルシウム、ストロンチウム、バリウム、銅、マンガン、鉛、コバルト又はニッケルの一つ以上を含む請求項15記載の組成物。
- 不溶性アルギネートに比べて可溶性アルギネートが過剰に存在する請求項15記載の組成物。
- 可溶性アルギネート/不溶性アルギネートの濃度比が5:1から1:5である請求項15記載の組成物。
- 不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子サイズが、<25μm、25−45μm、75−125μm及び>125μmからなる群から選ばれる請求項15記載の組成物。
- a)i)可溶性アルギネートと不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子を含む溶液を混合するか又はii)即可溶性アルギネート、不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子及び溶媒を混合することによって分散物を形成させ、そしてb)分散物を形成してアルギネートゲルマトリックスを形成させることを特徴とする自己ゲル化性アルギネート分散物の分配方法。
- 分散物の分配が人体内への投与である請求項26記載の方法からなる自己ゲル化性アルギネート分散物の分配方法。
- 請求項27記載の方法に従って人体内に自己ゲル化性アルギネート分散物を分配することからなる、組織バルク剤としてアルギネートを使用する方法。
- ゲル形成性アルギネート分散物を人体の尿道括約筋に近い粘膜下組織内に投与して、アルギネートゲルを尿失禁治療用の組織バルク剤として使用するか、又は該ゲル形成性アルギネート分散物を人体の食道と胃の間の結合部に投与して、アルギネートゲルを胃食道逆流症治療用の組織バルク剤として使用する請求項28記載の方法。
- 自己ゲル化性アルギネート分散物を請求項27の記載に従って人体に投与すると共に、該自己ゲル化性アルギネート分散物の人体の血管への投与であることを特徴とする人体の血管塞栓手術での自己ゲル化性アルギネート分散物の使用方法。
- 血管塞栓手術が良性又は悪性腫瘍の治療で実施されると共に、該自己ゲル化性アルギネート分散物の投与が、腫瘍に血液を送っている人体の血管への投与であることを特徴とする請求項30記載の方法。
- 請求項27の記載に従って、自己ゲル化性アルギネート分散物を人体内に供与すると共に、該自己ゲル化性アルギネート分散物の投与が人体の手術部位への投与であることを特徴とする術後粘着形成を防ぐための自己ゲル化性アルギネート分散物の使用方法。
- 請求項27の記載に従って、自己ゲル化性アルギネート分散物を人体内に投与すると共に、該自己ゲル化性アルギネート分散物の投与が人体の創傷部位への投与であることを特徴とする人体の創傷治療における自己ゲル化性アルギネート分散物の使用方法。
- 請求項26の記載に従って、自己ゲル化性アルギネート分散物を投与すると共に、該自己ゲル化性アルギネート分散物の投与が人体の皮膚の創傷部位への投与であることを特徴とする人体の皮膚の創傷治療における自己ゲル化性アルギネート分散物の使用方法。
- 請求項26の記載に従って自己ゲル化性アルギネート分散物を分配して自己ゲル化性アルギネートを形成させ、引き続きインプラント形成性アルギネートを人体に植え込むゲル形成を行うことを特徴とするインプラント用アルギネートゲルの使用方法。
- 請求項26の記載に従って自己ゲル化性アルギネート分散物をインプラント部材上に分配することを特徴とするインプラント用部材の製造方法。
- 該分散物がさらに、薬剤、ペプチド、タンパク質、細胞、多細胞集合体、組織、検知性ラベル又は対照試薬からなる群から選ばれる一つ以上の成分を含む請求項26記載の方法。
- 5mm以上の厚みと均質なアルギネートマトリックスネットワークをもつアルギネートゲル。
- 該アルギネートゲルが10mm以上の厚みをもつ請求項38記載のアルギネートゲル。
- 該ゲルが硫酸塩、クエン酸塩、燐酸塩、乳酸塩、EDTA又は脂質を含む請求項38記載のアルギネートゲル。
- 5mm以上の厚みをもちそして硫酸塩、クエン酸塩、燐酸塩、乳酸塩、EDTA又は脂質を含まないアルギネートゲル。
- 該アルギネートゲルが10mm以上の厚みをもつ請求項41記載のアルギネートゲル。
- 均質なアルギネートゲル被覆をもつインプラント部材。
- インプラント部材が、心臓ペースメーカー、カテーテル、インプラント用人工器官、手術用スクリュー、手術用ワイヤー、組織バルク用インプラント、食道逆流防止用インプラント、失禁防止用インプラント、腎臓還流物、アルギネートマトリックスで表面外側を被覆するか及び/又はアルギネートマトリックスを内包した細胞維持に好適な容器(例えば固体部材又はマクロカプセル)、胸部用インプラント、顎用インプラント、頬用インプラント、胸筋用インプラント、臀筋用インプラント及び歯科用インプラントからなる群から選ばれる請求項43記載のインプラント部材。
- 請求項27の記載に従って関節炎から生ずる痛風関節炎を軟骨細胞を含む自己ゲル化性アルギネート分散物を投与することによって修復する方法。
- 軟骨細胞が同一個体からのものである請求項45記載の方法。
- 請求項27の記載に従って、インシュリン生成細胞又は多細胞集合体を含む自己ゲル化性アルギネート分散物を投与することによって糖尿病を治療する方法。
- インシュリン生成細胞又は多細胞集合体が膵島又は培養されたインシュリン製造細胞腺である請求項47記載の方法。
- 膵島、又は他の細胞集合体又は組織を請求項26の記載に従って製造された自己ゲル化性アルギネート分散物中に内包させることによって膵島、又は他の細胞集合体又は組織の生育を改良する方法。
- 超高純度のアルギン酸ナトリウムを水に溶解させそしてナトリウム塩を添加し;ゲル形成性イオン塩を水に溶解させそしてpHを中性に調節し;攪拌を続けながら、アルギネート溶液を塩化カルシウム溶液と混ぜ;沈殿した不溶性のアルギネートを回収しそして電気伝導度が精製水と同レベルに低下するまで水で洗浄し;洗浄した不溶性アルギネートを乾燥し;そして該乾燥した不溶性アルギネートの粒子を生成させる諸工程からなる不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子の製造方法。
- ゲル形成性イオンがカルシウム又はストロンチウムである請求項50記載の方法。
- 超高純度のアルギン酸ナトリウムを水に溶解させそして炭酸ナトリウムを添加し;無水塩化カルシウムを水に溶解させそして硝酸でpHを中性に調節し;攪拌を続けながら、アルギネート溶液を塩化カルシウム溶液と混ぜ;沈殿した不溶性のアルギネートを回収しそして電気伝導度が精製水と同レベルに低下するまで水で洗浄し;洗浄したアルギン酸カルシウムを乾燥し;そして乾燥したアルギン酸カルシウムを粒子に粉砕する諸工程からなる請求項50記載の方法。
- 請求項52の方法で製造された超高純度の不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子。
- <25EU/gのレベルのエンドトキシンを含む超高純度の不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子。
- アルギネートがゲル形成性イオンで飽和している請求項54記載の超高純度の不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子。
- ゲル形成性イオンがカルシウム又はストロンチウムである請求項54記載の超高純度の不溶性アルギネート/ゲル形成性イオン粒子。
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