JPH10273501A - 生物学的吸収性アルギナート誘導体とその製造方法 - Google Patents
生物学的吸収性アルギナート誘導体とその製造方法Info
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- JPH10273501A JPH10273501A JP9365306A JP36530697A JPH10273501A JP H10273501 A JPH10273501 A JP H10273501A JP 9365306 A JP9365306 A JP 9365306A JP 36530697 A JP36530697 A JP 36530697A JP H10273501 A JPH10273501 A JP H10273501A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生物学的吸収性のアルギナート誘導体を提供
する。 【解決手段】 酸化アルギナートは、アルギナートを四
酸化二窒素などでコントロールしながら酸化して得られ
る。本発明は、酸化アルギナート誘導体を含む薬学的組
成物、傷手当用品、外科用インブラント、プロテーゼも
提供する。
する。 【解決手段】 酸化アルギナートは、アルギナートを四
酸化二窒素などでコントロールしながら酸化して得られ
る。本発明は、酸化アルギナート誘導体を含む薬学的組
成物、傷手当用品、外科用インブラント、プロテーゼも
提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、生物学的吸収性
アルギナート誘導体とその製造方法に関する。また、本
発明は、この生物学的吸収性アルギナート誘導体の薬学
的組成物の用途、特に、傷手当用品、インプラント、外
科プロテーゼに関する。
アルギナート誘導体とその製造方法に関する。また、本
発明は、この生物学的吸収性アルギナート誘導体の薬学
的組成物の用途、特に、傷手当用品、インプラント、外
科プロテーゼに関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アル
ギナートは、図１に示す構造のＤ−マンヌロニックアシ
ッド（ＭＡ）とＬ−グルロニックアシッド（ＧＡ）の直
鎖状二元コポリマーである。このポリマーは、ＭＡとＧ
Ａの糖残基の１位と４位を結合するエーテル結合により
形成されている。アルギナートは海洋茶藻類から単離さ
れる。このような天然由来アルギナートは一般にＭＡリ
ッチユニット、ＧＡリッチユニット、ＭＡとＧＡユニッ
トの混合シークエンスのブロックからなる。この種の市
販アルギナートは一般に約４５％のＭＡを含む。
ギナートは、図１に示す構造のＤ−マンヌロニックアシ
ッド（ＭＡ）とＬ−グルロニックアシッド（ＧＡ）の直
鎖状二元コポリマーである。このポリマーは、ＭＡとＧ
Ａの糖残基の１位と４位を結合するエーテル結合により
形成されている。アルギナートは海洋茶藻類から単離さ
れる。このような天然由来アルギナートは一般にＭＡリ
ッチユニット、ＧＡリッチユニット、ＭＡとＧＡユニッ
トの混合シークエンスのブロックからなる。この種の市
販アルギナートは一般に約４５％のＭＡを含む。
【０００３】アルギナートは、プロピレングリコールア
ルギナートなどのアルギン酸、種々の塩、種々のエステ
ル誘導体の形で入手できる。Ｎａなどの一価のカチオン
のアルギナート塩は一般に水に可溶である。Ｃａ、Ｚｎ
などの二価または三価のカチオンのアルギナート塩は一
般に水に不溶である。従って、アルギナート組成物の溶
解性は、Ｎａ／Ｃａアルギナート塩混合物のＮａ／Ｃａ
の比を変えることによって、広い範囲にわたってコント
ロールできる。市販のアルギナート製品は一般にこのよ
うな混合塩から形成されている。
ルギナートなどのアルギン酸、種々の塩、種々のエステ
ル誘導体の形で入手できる。Ｎａなどの一価のカチオン
のアルギナート塩は一般に水に可溶である。Ｃａ、Ｚｎ
などの二価または三価のカチオンのアルギナート塩は一
般に水に不溶である。従って、アルギナート組成物の溶
解性は、Ｎａ／Ｃａアルギナート塩混合物のＮａ／Ｃａ
の比を変えることによって、広い範囲にわたってコント
ロールできる。市販のアルギナート製品は一般にこのよ
うな混合塩から形成されている。
【０００４】アルギナート製品は、長い間、傷手当の分
野、特に、窪んだ傷を詰める物質として、または火傷処
置のために使用されてきた。アルギナート物質は、各登
録商標、カルトスタット（ブリトカール社）、ソーブサ
ン（ファーマ−プラスト社）、アルゴステリル（ジョン
ソン・アンド・ジョンソン）で売られている。これらの
製品はロープやパッドなどの多くの形で入手できる。こ
れらの物質は非常に吸収性があり、生物学的適合性が高
くかつ安い。
野、特に、窪んだ傷を詰める物質として、または火傷処
置のために使用されてきた。アルギナート物質は、各登
録商標、カルトスタット（ブリトカール社）、ソーブサ
ン（ファーマ−プラスト社）、アルゴステリル（ジョン
ソン・アンド・ジョンソン）で売られている。これらの
製品はロープやパッドなどの多くの形で入手できる。こ
れらの物質は非常に吸収性があり、生物学的適合性が高
くかつ安い。
【０００５】アルギナートは窪んだ傷と火傷の処置に良
好な性質を有するが、手当用品を代えるとき、傷に確実
に何も残らないように注意しなければならない。アルギ
ナートは生物学的吸収性ではなく、破片となりやすい。
傷に残ると、アルギナートの破片は肉芽腫形成をもたら
す。従って、傷を生理食塩水で十分にすすぎ、確実にア
ルギナートが残らないようにすることが必要である。
好な性質を有するが、手当用品を代えるとき、傷に確実
に何も残らないように注意しなければならない。アルギ
ナートは生物学的吸収性ではなく、破片となりやすい。
傷に残ると、アルギナートの破片は肉芽腫形成をもたら
す。従って、傷を生理食塩水で十分にすすぎ、確実にア
ルギナートが残らないようにすることが必要である。
【０００６】また、アルギナートは優れた止血性を有す
るが、吸収性が高くないので傷が閉じる前に除かなけれ
ばならず、このことがこの用途での有用性を制限してい
る。従って、特に傷手当用品と止血の用途のために、ア
ルギナートの利点を有しかつ生物学的吸収性を有する改
善された物質が、必要とされている。
るが、吸収性が高くないので傷が閉じる前に除かなけれ
ばならず、このことがこの用途での有用性を制限してい
る。従って、特に傷手当用品と止血の用途のために、ア
ルギナートの利点を有しかつ生物学的吸収性を有する改
善された物質が、必要とされている。
【０００７】米国特許第３１２２４７９号に示されるよ
うに、セルロースを、四酸化二窒素などの酸化剤に晒す
と生物学的吸収性となることが長い間知られている。得
られる酸化再生セルロース（ＯＲＣ）は、登録商標サー
ジセルで、吸収性止血鉗子として使用するために、編布
の形で入手できる。また、ＯＲＣは、登録商標インター
シードで接着バリヤとして使用するために入手できる。
ＯＲＣの生物学的吸収性はセルロース残基の第一ヒドロ
キシル基がカルボキシレート基に酸化されるためと考え
られる。
うに、セルロースを、四酸化二窒素などの酸化剤に晒す
と生物学的吸収性となることが長い間知られている。得
られる酸化再生セルロース（ＯＲＣ）は、登録商標サー
ジセルで、吸収性止血鉗子として使用するために、編布
の形で入手できる。また、ＯＲＣは、登録商標インター
シードで接着バリヤとして使用するために入手できる。
ＯＲＣの生物学的吸収性はセルロース残基の第一ヒドロ
キシル基がカルボキシレート基に酸化されるためと考え
られる。
【０００８】米国特許第４５４３４１０号は、水不溶性
環酸化セルロースベースからなる繊維状ウェブと有孔ス
ポンジの形の吸収性、密着性、柔軟性構造体を示してい
る。使用する酸化剤によって、セルロースベースの環酸
化は、選択的にセルロースのアンヒドログルコースユニ
ットの２，３，６位のヒドロキシル基をカルボキシル基
に変えうることが示されている。四酸化二窒素は６位の
ヒドロキシル基をカルボキシル基に変え、ベースのモノ
カルボキシル形を生成する（ＯＲＣの生成と同様）。過
ヨウ素酸は２と３位の間で環を開き、２と３位のヒドロ
キシル基をアルデヒド基に変える。得られたジオキシド
はさらに塩素または四酸化二窒素で酸化することがで
き、ベースのジカルボキシルまたはトリカルボキシルの
形を生成する。環酸化によるカルボキシル含有量が約１
５％より大きな環酸化セルロースベーススポンジが、止
血性であり、生物学的吸収性であることが示されてい
る。糖の環酸化もまた示されている。
環酸化セルロースベースからなる繊維状ウェブと有孔ス
ポンジの形の吸収性、密着性、柔軟性構造体を示してい
る。使用する酸化剤によって、セルロースベースの環酸
化は、選択的にセルロースのアンヒドログルコースユニ
ットの２，３，６位のヒドロキシル基をカルボキシル基
に変えうることが示されている。四酸化二窒素は６位の
ヒドロキシル基をカルボキシル基に変え、ベースのモノ
カルボキシル形を生成する（ＯＲＣの生成と同様）。過
ヨウ素酸は２と３位の間で環を開き、２と３位のヒドロ
キシル基をアルデヒド基に変える。得られたジオキシド
はさらに塩素または四酸化二窒素で酸化することがで
き、ベースのジカルボキシルまたはトリカルボキシルの
形を生成する。環酸化によるカルボキシル含有量が約１
５％より大きな環酸化セルロースベーススポンジが、止
血性であり、生物学的吸収性であることが示されてい
る。糖の環酸化もまた示されている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は生物学的
吸収性のあるアルギナート誘導体を提供することであ
る。アルギナートの四酸化二窒素などの酸化剤による環
酸化が、生物学的吸収性酸化アルギナート誘導体をもた
らすことが見出だされた。この結果は驚くべきことであ
り、四酸化二窒素で処理する前に、糖残基生成からアル
ギナート分子は既に６位でカルボキシレートに十分に酸
化される。
吸収性のあるアルギナート誘導体を提供することであ
る。アルギナートの四酸化二窒素などの酸化剤による環
酸化が、生物学的吸収性酸化アルギナート誘導体をもた
らすことが見出だされた。この結果は驚くべきことであ
り、四酸化二窒素で処理する前に、糖残基生成からアル
ギナート分子は既に６位でカルボキシレートに十分に酸
化される。
【００１０】従って、本発明は酸化アルギナートを提供
する。好ましくは、アルギナートのＭＡおよび／または
ＧＡ糖残基の少なくとも一部を、２または３位を酸化す
る。環開裂なしで、第二アルコール基をケト基に酸化す
ることにより、かかる酸化をすることができる。また
は、環を開いてジアルデヒドまたはジカルボキシレート
誘導体とすることによっても、できる。より好ましく
は、少なくとも０．２％のアルギナート糖残基を２また
は３位で酸化し、さらにより好ましくは、少なくとも
１．０％の糖残基を酸化する。
する。好ましくは、アルギナートのＭＡおよび／または
ＧＡ糖残基の少なくとも一部を、２または３位を酸化す
る。環開裂なしで、第二アルコール基をケト基に酸化す
ることにより、かかる酸化をすることができる。また
は、環を開いてジアルデヒドまたはジカルボキシレート
誘導体とすることによっても、できる。より好ましく
は、少なくとも０．２％のアルギナート糖残基を２また
は３位で酸化し、さらにより好ましくは、少なくとも
１．０％の糖残基を酸化する。
【００１１】好ましくは、アルギナート残基の環酸化
を、環を開いてジカルボン酸誘導体として行う。その結
果、本発明による酸化アルギナートは、好ましくは、出
発アルギン酸より大きなカルボキシレート含有量を有す
る。好ましくは、対応する非酸化物質に対するカルボキ
シレート基の数において、カルボキシレート含有量は少
なくとも１％増加し、さらに好ましくは少なくとも２％
増加する。カルボキシレート含有量は以下のように測定
する。
を、環を開いてジカルボン酸誘導体として行う。その結
果、本発明による酸化アルギナートは、好ましくは、出
発アルギン酸より大きなカルボキシレート含有量を有す
る。好ましくは、対応する非酸化物質に対するカルボキ
シレート基の数において、カルボキシレート含有量は少
なくとも１％増加し、さらに好ましくは少なくとも２％
増加する。カルボキシレート含有量は以下のように測定
する。
【００１２】サンプルの酸化アルギナート（約０．２
ｇ）を０．５Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）に溶解し、
０．１％フェノールフタレイン指示薬溶液を２，３滴添
加する。過剰の水酸化ナトリウムを０．１Ｍ塩酸でフェ
ノールフタレイン終点（赤から透明）まで逆滴定する。
ブランク値を５ｍｌ０．１Ｍ水酸化ナトリウムを０．１
Ｍ塩酸で滴定して測定する。カルボキシル含有量（重量
％）は以下の等式を用いて計算する。 Ｃ ＝ ４．５ｘ（Ｂ−Ｓ）ｘ Ｍ ／Ｗ 式中、Ｃは、カルボキシル含有量％であり、Ｂは、ブラ
ンクを滴定する標準塩酸量（ｍｌ）であり、Ｓは、サン
プルを滴定する標準塩酸量（ｍｌ）であり、Ｍは、標準
塩酸量の重量モル濃度であり、Ｗは、サンプルの乾燥重
量（ｇ）である。（４．５＝カルボキシルのミリ換算重
量ｘ１００）
ｇ）を０．５Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）に溶解し、
０．１％フェノールフタレイン指示薬溶液を２，３滴添
加する。過剰の水酸化ナトリウムを０．１Ｍ塩酸でフェ
ノールフタレイン終点（赤から透明）まで逆滴定する。
ブランク値を５ｍｌ０．１Ｍ水酸化ナトリウムを０．１
Ｍ塩酸で滴定して測定する。カルボキシル含有量（重量
％）は以下の等式を用いて計算する。 Ｃ ＝ ４．５ｘ（Ｂ−Ｓ）ｘ Ｍ ／Ｗ 式中、Ｃは、カルボキシル含有量％であり、Ｂは、ブラ
ンクを滴定する標準塩酸量（ｍｌ）であり、Ｓは、サン
プルを滴定する標準塩酸量（ｍｌ）であり、Ｍは、標準
塩酸量の重量モル濃度であり、Ｗは、サンプルの乾燥重
量（ｇ）である。（４．５＝カルボキシルのミリ換算重
量ｘ１００）
【００１３】酸化アルギナートは哺乳類の体でより高い
生物学的吸収性と生物学的同化性を有する。酸化アルギ
ナートは、哺乳類の体に埋め込まれたとき、十分に吸収
されるのが好ましい。本発明による酸化アルギナート誘
導体は溶解挙動性が天然由来アルギナートと実質的に同
じである。特に、酸化アルギナート塩の溶解性はＮａと
Ｃａのカチオンの比を変えることにより変えることがで
きる。好ましくは、本発明の酸化アルギナートは水に実
質的に不溶である。このことは、本発明の酸化アルギナ
ートは、好ましくは、酸化アルギナートとＣａ、Ｚｎイ
オンなどの二価または三価のカチオンとの塩であること
を意味する。
生物学的吸収性と生物学的同化性を有する。酸化アルギ
ナートは、哺乳類の体に埋め込まれたとき、十分に吸収
されるのが好ましい。本発明による酸化アルギナート誘
導体は溶解挙動性が天然由来アルギナートと実質的に同
じである。特に、酸化アルギナート塩の溶解性はＮａと
Ｃａのカチオンの比を変えることにより変えることがで
きる。好ましくは、本発明の酸化アルギナートは水に実
質的に不溶である。このことは、本発明の酸化アルギナ
ートは、好ましくは、酸化アルギナートとＣａ、Ｚｎイ
オンなどの二価または三価のカチオンとの塩であること
を意味する。
【００１４】好ましくは、本発明の酸化アルギナートの
重量平均モル重量は、１０，０００から１，０００，０
００の範囲であり、より好ましくは、５０，０００から
４００，０００である。また、本発明は、本発明による
酸化アルギナートを含む薬学的組成物を提供する。さら
にまた、本発明は、本発明による酸化アルギナートを含
む傷手当用品、外科用インプラントまたはプロテーゼを
提供し、かかる酸化アルギナートの傷手当用品、外科用
インプラントまたはプロテーゼの製造のための用途を提
供する。
重量平均モル重量は、１０，０００から１，０００，０
００の範囲であり、より好ましくは、５０，０００から
４００，０００である。また、本発明は、本発明による
酸化アルギナートを含む薬学的組成物を提供する。さら
にまた、本発明は、本発明による酸化アルギナートを含
む傷手当用品、外科用インプラントまたはプロテーゼを
提供し、かかる酸化アルギナートの傷手当用品、外科用
インプラントまたはプロテーゼの製造のための用途を提
供する。
【００１５】他の面では、本発明は、前述した酸化アル
ギナートを含む傷手当用品を傷に適用することを含む哺
乳類の傷の処置方法を提供する。他の面では、本発明
は、アルギナートを酸化剤に接触させてアルギナートを
酸化する工程と、その後酸化アルギナートを単離して洗
浄する工程からなる酸化アルギナートの製造方法を提供
する。好ましくは、酸化剤は不活性溶媒中の四酸化二窒
素である。しかし、塩素、オゾンまたは過ヨウ素酸など
の他の酸化剤も使用できる。好ましくは、接触工程の
前、間、後で、アルギナートは固体である。例えば、出
発アルギナートはカルシウムアルギナートフォーム、ウ
ェブまたはフリースでもよい。
ギナートを含む傷手当用品を傷に適用することを含む哺
乳類の傷の処置方法を提供する。他の面では、本発明
は、アルギナートを酸化剤に接触させてアルギナートを
酸化する工程と、その後酸化アルギナートを単離して洗
浄する工程からなる酸化アルギナートの製造方法を提供
する。好ましくは、酸化剤は不活性溶媒中の四酸化二窒
素である。しかし、塩素、オゾンまたは過ヨウ素酸など
の他の酸化剤も使用できる。好ましくは、接触工程の
前、間、後で、アルギナートは固体である。例えば、出
発アルギナートはカルシウムアルギナートフォーム、ウ
ェブまたはフリースでもよい。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明の幾つかの実施形態を実施
例によって図面を参照して以下説明する。 （実施例１）本発明による酸化アルギン酸誘導体を以下
のように製造した。２０ｇのアルギン酸（シグマケミカ
ル社）を１５０ｇのフルオロカーボン溶媒（３Ｍ社によ
り供給された溶媒ＦＣ７７）に懸濁した。２０ｇの液体
四酸化二窒素を５０ｇの同じフッ素化溶媒に注意深く溶
解し、アルギナート懸濁液に室温で２時間かけてゆっく
り添加した。この混合物を放置して室温でさらに４時間
反応させた。得られたスラリーを、有孔ガラスフリット
でフィットしたブフナー漏斗にデカントし、酸化アルギ
ナートを収集した。この酸化アルギン酸を１０分間フル
オロカーボン溶媒で再度スラリーにして洗浄し、ブフナ
ー濾過で収集した。その後、酸化アルギン酸を、４回９
０％イソプロパノールで、２回１００％イソプロパノー
ルで洗浄し、その後空気で乾燥した。
例によって図面を参照して以下説明する。 （実施例１）本発明による酸化アルギン酸誘導体を以下
のように製造した。２０ｇのアルギン酸（シグマケミカ
ル社）を１５０ｇのフルオロカーボン溶媒（３Ｍ社によ
り供給された溶媒ＦＣ７７）に懸濁した。２０ｇの液体
四酸化二窒素を５０ｇの同じフッ素化溶媒に注意深く溶
解し、アルギナート懸濁液に室温で２時間かけてゆっく
り添加した。この混合物を放置して室温でさらに４時間
反応させた。得られたスラリーを、有孔ガラスフリット
でフィットしたブフナー漏斗にデカントし、酸化アルギ
ナートを収集した。この酸化アルギン酸を１０分間フル
オロカーボン溶媒で再度スラリーにして洗浄し、ブフナ
ー濾過で収集した。その後、酸化アルギン酸を、４回９
０％イソプロパノールで、２回１００％イソプロパノー
ルで洗浄し、その後空気で乾燥した。
【００１７】酸化アルギン酸を、２００ｍｌの蒸溜水に
溶解した１２ｇの酢酸ナトリウムと反応させて、Ｎａ塩
に変換した。酸化アルギン酸Ｎａ溶液に過剰の塩化カル
シウムを添加して、酸化アルギン酸Ｎａ塩をＣａ塩とし
て再沈澱した。カルシウムアルギナートを遠心分離で収
集し、蒸溜水で十分に洗浄して空気乾燥した。得られた
物質はオフホワイトの粉末で、０．５モル水酸化ナトリ
ウム溶液に可溶である。
溶解した１２ｇの酢酸ナトリウムと反応させて、Ｎａ塩
に変換した。酸化アルギン酸Ｎａ溶液に過剰の塩化カル
シウムを添加して、酸化アルギン酸Ｎａ塩をＣａ塩とし
て再沈澱した。カルシウムアルギナートを遠心分離で収
集し、蒸溜水で十分に洗浄して空気乾燥した。得られた
物質はオフホワイトの粉末で、０．５モル水酸化ナトリ
ウム溶液に可溶である。
【００１８】（実施例２）実施例１で得られた酸化アル
ギン酸の血清インキュベーションによる分解物について
以下検討する。実施例１で説明し製造した酸化アルギン
酸のサンプルを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で血清に添加し、
０．５ＭＮａＯＨを用いてｐＨを７．４に再調整した。
その後、この分散液を３７℃で４８時間インキュベート
した。インキュベーションの後、サンプルを０．２μｍ
フィルターに通した。その後、濾過溶液１０ｍｌサンプ
ルを、カルボパックＶＡ１のフィットしたディオネック
ス（登録商標）５００イオン交換クロマトグラフィシス
テム、カルボパックＰＡ１ガードカラム（５ｃｍｘ４ｍ
ｍ）の付いたイオン交換カラム（２５ｃｍｘ４ｍｍ）に
注入した。移動相は以下の通りであった、溶離液Ａ−超
純水、溶離液Ｂ−２００ｍＮ水酸化ナトリウム、溶離液
Ｃ−２Ｍ酢酸ナトリウム。
ギン酸の血清インキュベーションによる分解物について
以下検討する。実施例１で説明し製造した酸化アルギン
酸のサンプルを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で血清に添加し、
０．５ＭＮａＯＨを用いてｐＨを７．４に再調整した。
その後、この分散液を３７℃で４８時間インキュベート
した。インキュベーションの後、サンプルを０．２μｍ
フィルターに通した。その後、濾過溶液１０ｍｌサンプ
ルを、カルボパックＶＡ１のフィットしたディオネック
ス（登録商標）５００イオン交換クロマトグラフィシス
テム、カルボパックＰＡ１ガードカラム（５ｃｍｘ４ｍ
ｍ）の付いたイオン交換カラム（２５ｃｍｘ４ｍｍ）に
注入した。移動相は以下の通りであった、溶離液Ａ−超
純水、溶離液Ｂ−２００ｍＮ水酸化ナトリウム、溶離液
Ｃ−２Ｍ酢酸ナトリウム。
【００１９】溶液勾配プログラムは以下の通りであっ
た、最初−１００％Ｂ；０〜２０分−８６％Ａ、１０％
Ｂ、４％Ｃ；２０〜７０分−８６％Ａ、１０％Ｂ、４％
Ｃから４０％Ａ、１０％Ｂ、５０％Ｃへ；７０〜８０分
−１００％Ｂ。サンプルを流れに１５分注入し、データ
をサンプルを注入した時から流れの終わるときまで収集
した。
た、最初−１００％Ｂ；０〜２０分−８６％Ａ、１０％
Ｂ、４％Ｃ；２０〜７０分−８６％Ａ、１０％Ｂ、４％
Ｃから４０％Ａ、１０％Ｂ、５０％Ｃへ；７０〜８０分
−１００％Ｂ。サンプルを流れに１５分注入し、データ
をサンプルを注入した時から流れの終わるときまで収集
した。
【００２０】図２に示すクロマトグラムは１０分から５
０分の間の多くの溶出ピークを示し、これらピークは、
血清中で分解された酸化アルギン酸の種々のフラグメン
トに対応する。マンヌロニックアシッドに対応するピー
クをマークした（純粋なマンヌロニックアシッドを添加
した比較流れで同定した）。この実施例は、酸化アルギ
ン酸が３７℃血清中で多くの可溶部分に分解することを
示している。
０分の間の多くの溶出ピークを示し、これらピークは、
血清中で分解された酸化アルギン酸の種々のフラグメン
トに対応する。マンヌロニックアシッドに対応するピー
クをマークした（純粋なマンヌロニックアシッドを添加
した比較流れで同定した）。この実施例は、酸化アルギ
ン酸が３７℃血清中で多くの可溶部分に分解することを
示している。
【００２１】（実施例３（比較例））酸化アルギン酸の
代わりに非酸化アルギン酸を用いて実施例２の実験方法
を正確に繰り返した。得られたクロマトグラムを図３に
示す。アルギン酸のクロマトグラムには酸化アルギン酸
で観察できた分解生成物の溶出ピークが実質的にないこ
とがわかる。これは、非酸化アルギナートはインビボで
は可溶部分に分解しないという臨床観察と一致する。
代わりに非酸化アルギン酸を用いて実施例２の実験方法
を正確に繰り返した。得られたクロマトグラムを図３に
示す。アルギン酸のクロマトグラムには酸化アルギン酸
で観察できた分解生成物の溶出ピークが実質的にないこ
とがわかる。これは、非酸化アルギナートはインビボで
は可溶部分に分解しないという臨床観察と一致する。
【００２２】（実施例４）四酸化二窒素溶液での酸化時
間を変えた他は実施例１と同様にして、酸化アルギン酸
のサンプルを準備した。その後、酸化アルギン酸のカル
ボキシレート含有量を上述したように滴定で測定した。
結果を以下に示す。 酸化時間（時間） カルボキシレート含有量（重量％） ０（比較） ２３．１２ ２ ２３．１５ ４ ２３．５１ ２０ ２４．９０ ７２ ２７．２５ 新しいカルボキシレート基を形成する酸化の度合いは時
間とともに増加することがわかる。また、４時間後に生
物学的吸収性アルギナートを生成するために、追加のカ
ルボキシレート基はほとんど必要でないことがわかる、
例えば元のカルボキシレート基に基づき約１．５％。
間を変えた他は実施例１と同様にして、酸化アルギン酸
のサンプルを準備した。その後、酸化アルギン酸のカル
ボキシレート含有量を上述したように滴定で測定した。
結果を以下に示す。 酸化時間（時間） カルボキシレート含有量（重量％） ０（比較） ２３．１２ ２ ２３．１５ ４ ２３．５１ ２０ ２４．９０ ７２ ２７．２５ 新しいカルボキシレート基を形成する酸化の度合いは時
間とともに増加することがわかる。また、４時間後に生
物学的吸収性アルギナートを生成するために、追加のカ
ルボキシレート基はほとんど必要でないことがわかる、
例えば元のカルボキシレート基に基づき約１．５％。
【００２３】実施例５ 実施例１で説明したように製造した酸化アルギン酸の性
質を、大気中３０℃から２００℃、分当り１０℃で熱重
量測定と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により調べた。Ｔ
ＧＡ結果を以下に示す。 酸化時間（時間） 重量損失（％） ０（比較） １６．９８％ ２０ ２５．０９％ ７２ ３８．３１％ さらに、酸化サンプルは１００℃以上で目立った吸熱を
示し、色が黒に変わった。上記の実施例は例のためのみ
に説明したものである。特許請求の範囲にある多くの他
の実施例が当業者に明らかであろう。
質を、大気中３０℃から２００℃、分当り１０℃で熱重
量測定と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により調べた。Ｔ
ＧＡ結果を以下に示す。 酸化時間（時間） 重量損失（％） ０（比較） １６．９８％ ２０ ２５．０９％ ７２ ３８．３１％ さらに、酸化サンプルは１００℃以上で目立った吸熱を
示し、色が黒に変わった。上記の実施例は例のためのみ
に説明したものである。特許請求の範囲にある多くの他
の実施例が当業者に明らかであろう。
【００２４】実施例６ インビボの酸化アルギナートの性質を以下のように調べ
た。 （１）比較アルギナートパッドの製造 アルギン酸カルシウム（０．５ｇ）とアルギン酸ナトリ
ウム（１ｇ）を１００ｍｌ蒸溜水に均質化し、１０ｃｍ
ｘ１０ｃｍペトリ皿に注いだ。この溶液を凍らせ、凍結
乾燥し、得られたパッドを１ｘ０．５ｃｍブロックにカ
ットした。これらをγ照射滅菌した。
た。 （１）比較アルギナートパッドの製造 アルギン酸カルシウム（０．５ｇ）とアルギン酸ナトリ
ウム（１ｇ）を１００ｍｌ蒸溜水に均質化し、１０ｃｍ
ｘ１０ｃｍペトリ皿に注いだ。この溶液を凍らせ、凍結
乾燥し、得られたパッドを１ｘ０．５ｃｍブロックにカ
ットした。これらをγ照射滅菌した。
【００２５】（２）酸化アルギナートパッドの製造 実施例１と同様にして製造した酸化アルギン酸カルシウ
ム（０．５ｇ）とアルギン酸ナトリウム（１ｇ）を、１
００ｍｌ蒸溜水に均質化し、１０ｃｍｘ１０ｃｍペトリ
皿に注いだ。この溶液を凍らせ、凍結乾燥し、得られた
パッドを１ｘ０．５ｃｍブロックにカットした。これら
をγ照射滅菌した。
ム（０．５ｇ）とアルギン酸ナトリウム（１ｇ）を、１
００ｍｌ蒸溜水に均質化し、１０ｃｍｘ１０ｃｍペトリ
皿に注いだ。この溶液を凍らせ、凍結乾燥し、得られた
パッドを１ｘ０．５ｃｍブロックにカットした。これら
をγ照射滅菌した。
【００２６】（３）インビボ試験 １２匹のスプラグ・ダウリイ・ラットを試験に用いた。
標準操作条件で、各物質のパット２つを各ラットの腹面
の皮下に埋め込んだ。４匹のラットを埋め込み後３，
７，１４日に屠殺した。その時、アルギナートパッド
を、上にかぶさる皮膚と下にある筋肉組織と共に完全に
取り除いた。サンプルをホルムアルデヒドに固定し、通
常の組織研究のために処理した。アルギナートパッドの
セクションをできるかぎりパッドの中央近くから作っ
た。これらをＨ＆Ｅまたはマソンズ・トリクロムのいず
れかで染色し、光学顕微鏡で検査した。各セクションに
ある好中球の数を、炎症反応の強度の指標として用い
た。酸化アルギナートパッドは、通常のアルギナートか
ら製造されるパッドより速い速度で吸収されることが見
出だされた。また、酸化アルギナートパッドは、通常の
物質と比較したとき、もたらされる炎症反応が少ないこ
とが見出だされた。
標準操作条件で、各物質のパット２つを各ラットの腹面
の皮下に埋め込んだ。４匹のラットを埋め込み後３，
７，１４日に屠殺した。その時、アルギナートパッド
を、上にかぶさる皮膚と下にある筋肉組織と共に完全に
取り除いた。サンプルをホルムアルデヒドに固定し、通
常の組織研究のために処理した。アルギナートパッドの
セクションをできるかぎりパッドの中央近くから作っ
た。これらをＨ＆Ｅまたはマソンズ・トリクロムのいず
れかで染色し、光学顕微鏡で検査した。各セクションに
ある好中球の数を、炎症反応の強度の指標として用い
た。酸化アルギナートパッドは、通常のアルギナートか
ら製造されるパッドより速い速度で吸収されることが見
出だされた。また、酸化アルギナートパッドは、通常の
物質と比較したとき、もたらされる炎症反応が少ないこ
とが見出だされた。
【００２７】以下に好適な実施態様を示す。 （１）前記アルギナートの糖残基の少なくとも一部が２
または３位で酸化されている請求項１記載の酸化アルギ
ナート。 （２）前記アルギナートの糖残基の少なくとも０．１％
が２または３位で酸化されている実施態様（１）記載の
酸化アルギナート。 （３）前記アルギナートの糖残基の少なくとも１．０％
が２または３位で酸化されている実施態様（２）記載の
酸化アルギナート。 （４）前記酸化が環を開いておきる請求項１から実施態
様（３）のいずれかに記載の酸化アルギナート。 （５）カルボキレート含有量が、対応する非酸化アルギ
ナートに対して少なくとも１％増加する請求項１から実
施態様（４）のいずれかに記載の酸化アルギナート。 （６）前記酸化アルギナートが哺乳類の体に埋め込まれ
たとき、十分に吸収される請求項１から実施態様（５）
のいずれかに記載の酸化アルギナート。 （７）前記酸化アルギナートが実質的に水に不溶である
請求項１から実施態様（６）のいずれかに記載の酸化ア
ルギナート。
または３位で酸化されている請求項１記載の酸化アルギ
ナート。 （２）前記アルギナートの糖残基の少なくとも０．１％
が２または３位で酸化されている実施態様（１）記載の
酸化アルギナート。 （３）前記アルギナートの糖残基の少なくとも１．０％
が２または３位で酸化されている実施態様（２）記載の
酸化アルギナート。 （４）前記酸化が環を開いておきる請求項１から実施態
様（３）のいずれかに記載の酸化アルギナート。 （５）カルボキレート含有量が、対応する非酸化アルギ
ナートに対して少なくとも１％増加する請求項１から実
施態様（４）のいずれかに記載の酸化アルギナート。 （６）前記酸化アルギナートが哺乳類の体に埋め込まれ
たとき、十分に吸収される請求項１から実施態様（５）
のいずれかに記載の酸化アルギナート。 （７）前記酸化アルギナートが実質的に水に不溶である
請求項１から実施態様（６）のいずれかに記載の酸化ア
ルギナート。
【００２８】（８）前記酸化アルギナートの重量平均モ
ル重量が１０，０００から１，０００，０００の範囲で
ある請求項１から実施態様（７）のいずれかに記載の酸
化アルギナート。 （９）請求項１から実施態様（８）のいずれかに記載の
酸化アルギナートを含む薬学的組成物。 （１０）請求項１から実施態様（８）のいずれかに記載
の酸化アルギナートを含む傷手当用品、外科用インプラ
ントまたはプロテーゼ。 （１１）傷手当用品、外科用インプラントまたはプロテ
ーゼとしてまたはこれらに使用するために組成物を製造
する請求項１から実施態様（８）のいずれかに記載の酸
化アルギナートの用途。 （１２）前記酸化剤が不活性溶媒中のＮ2 Ｏ4 である請
求項２記載の方法。 （１３）前記アルギナートが前記接触工程の前、間、後
で固体である請求項２または実施態様（１２）記載の方
法。 （１４）実施例で前述したような酸化アルギナート。 （１５）実施例で前述したような酸化アルギナートの製
造方法。
ル重量が１０，０００から１，０００，０００の範囲で
ある請求項１から実施態様（７）のいずれかに記載の酸
化アルギナート。 （９）請求項１から実施態様（８）のいずれかに記載の
酸化アルギナートを含む薬学的組成物。 （１０）請求項１から実施態様（８）のいずれかに記載
の酸化アルギナートを含む傷手当用品、外科用インプラ
ントまたはプロテーゼ。 （１１）傷手当用品、外科用インプラントまたはプロテ
ーゼとしてまたはこれらに使用するために組成物を製造
する請求項１から実施態様（８）のいずれかに記載の酸
化アルギナートの用途。 （１２）前記酸化剤が不活性溶媒中のＮ2 Ｏ4 である請
求項２記載の方法。 （１３）前記アルギナートが前記接触工程の前、間、後
で固体である請求項２または実施態様（１２）記載の方
法。 （１４）実施例で前述したような酸化アルギナート。 （１５）実施例で前述したような酸化アルギナートの製
造方法。
【００２９】
【発明の効果】以上述べたように、本発明によれば、生
物学的吸収性の高いアルギナート誘導体を提供をできる
効果がある。
物学的吸収性の高いアルギナート誘導体を提供をできる
効果がある。
【図１】 酸化前のアルギナートのマンヌロニックア
シッドとグルロニックアシッドの構成ブロックの構造を
示す図である。
シッドとグルロニックアシッドの構成ブロックの構造を
示す図である。
【図２】 ４８時間血清でインキュベートした酸化ア
ルギン酸の分解物のイオン交換クロマトグラムを示す図
である。
ルギン酸の分解物のイオン交換クロマトグラムを示す図
である。
【図３】 ４８時間血清でインキュベートした非酸化
アルギン酸の比較イオン交換クロマトグラムを示す図で
ある。
アルギン酸の比較イオン交換クロマトグラムを示す図で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 598010953 Ｅｒｓｋｉｎｅ Ｈｏｕｓｅ，68−73 Ｑ ｕｅｅｎ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｅｄｉｎｂｕｒ ｇｈ ＥＨ２ ４ＮＨ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋ ｉｎｇｄｏｍ (72)発明者 ウィルソン・ハーベイ イギリス国、スティアリング・エフケイ ８・３エイエックス、ガーガノック、ザ・ グリーブ 23 (72)発明者 レジナルド・エル・スティルウェル アメリカ合衆国、76018 テキサス州、ア ーリントン、オークランド・ヒルズ・ドラ イブ 600
Claims (2)
- 【請求項１】 酸化アルギナート。
- 【請求項２】 アルギナートを酸化剤に接触させて酸化
アルギナートを生成する工程と、その後前記酸化アルギ
ナートを単離して洗浄する工程からなる酸化アルギナー
トの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9626466.8 | 1996-12-20 | ||
| GB9626466A GB2320502B (en) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Bioresorbable alginate derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10273501A true JPH10273501A (ja) | 1998-10-13 |
Family
ID=10804741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9365306A Pending JPH10273501A (ja) | 1996-12-20 | 1997-12-19 | 生物学的吸収性アルギナート誘導体とその製造方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0849281B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10273501A (ja) |
| AT (1) | ATE239757T1 (ja) |
| AU (1) | AU728180B2 (ja) |
| CA (1) | CA2225201C (ja) |
| CO (1) | CO4930280A1 (ja) |
| DE (1) | DE69721705T2 (ja) |
| GB (1) | GB2320502B (ja) |
| SG (1) | SG60171A1 (ja) |
| TW (1) | TW455492B (ja) |
| ZA (1) | ZA9711466B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008515927A (ja) * | 2004-10-12 | 2008-05-15 | エフエムシー バイオポリマー エイエス | 自己ゲル化性アルギネート系及びその使用 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017004071A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Stapled acid-sensitive endosome disrupting alginates |
| CN106860907B (zh) * | 2016-12-30 | 2019-10-29 | 深圳市新指南医学科技发展有限公司 | 一种止血纱布 |
| CN117222440A (zh) | 2021-05-06 | 2023-12-12 | 凯希制造无限公司 | 生物可吸收、可分散、可快速展开的伤口界面 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1109509A (en) * | 1964-09-08 | 1968-04-10 | Unilever Ltd | Treatment of proteins particularly sausage casings |
| GB1250516A (ja) * | 1969-04-30 | 1971-10-20 | ||
| GB1295666A (ja) * | 1969-06-17 | 1972-11-08 | ||
| US3784475A (en) * | 1971-11-17 | 1974-01-08 | Procter & Gamble | Detergent compositions containing oxidized polysaccharide builders |
| GB1436700A (en) * | 1972-05-05 | 1976-05-19 | Lamberg Ind Res Ass | Chemical composition and process for the preparation thereof |
| JPS5016789A (ja) * | 1973-06-14 | 1975-02-21 | ||
| JPS5090578A (ja) * | 1973-12-13 | 1975-07-19 | ||
| FR2607271B1 (fr) * | 1986-11-21 | 1989-03-24 | Labo Electronique Physique | Relais optique dont la cible est refroidie par un echangeur thermique a gradient de temperature controle |
| US5502042A (en) * | 1994-07-22 | 1996-03-26 | United States Surgical Corporation | Methods and compositions for treating wounds |
| IN192791B (ja) * | 1996-06-28 | 2004-05-22 | Johnson & Johnson Medical |
-
1996
- 1996-12-20 GB GB9626466A patent/GB2320502B/en not_active Revoked
-
1997
- 1997-12-15 AU AU48384/97A patent/AU728180B2/en not_active Ceased
- 1997-12-17 SG SG1997004497A patent/SG60171A1/en unknown
- 1997-12-18 CA CA002225201A patent/CA2225201C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 ZA ZA9711466A patent/ZA9711466B/xx unknown
- 1997-12-19 EP EP97310395A patent/EP0849281B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 JP JP9365306A patent/JPH10273501A/ja active Pending
- 1997-12-19 DE DE69721705T patent/DE69721705T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 AT AT97310395T patent/ATE239757T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 CO CO97074401A patent/CO4930280A1/es unknown
- 1997-12-31 TW TW086120026A patent/TW455492B/zh active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008515927A (ja) * | 2004-10-12 | 2008-05-15 | エフエムシー バイオポリマー エイエス | 自己ゲル化性アルギネート系及びその使用 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW455492B (en) | 2001-09-21 |
| ZA9711466B (en) | 1999-09-20 |
| GB2320502B (en) | 2000-09-20 |
| EP0849281A1 (en) | 1998-06-24 |
| EP0849281B1 (en) | 2003-05-07 |
| GB2320502A (en) | 1998-06-24 |
| AU728180B2 (en) | 2001-01-04 |
| DE69721705T2 (de) | 2004-03-18 |
| ATE239757T1 (de) | 2003-05-15 |
| CA2225201A1 (en) | 1998-06-20 |
| DE69721705D1 (de) | 2003-06-12 |
| GB9626466D0 (en) | 1997-02-05 |
| CO4930280A1 (es) | 2000-06-27 |
| CA2225201C (en) | 2006-10-03 |
| AU4838497A (en) | 1998-06-25 |
| SG60171A1 (en) | 1999-02-22 |
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