KR20010010151A - 수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 하는 유착방지제 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 외과적 수술, 감염 및 외상으로 인해 발생하는 유착현상을 방지하기 위한 유착방지제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 하고, 상기 수용성 알긴산염이 칼슘이온에 의해 선택적으로 가교화됨으로써 세미-IPN(semi-interpenetrating network) 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 유착방지제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 유착방지제는 우수한 조직접착성 및 재접착성과 습윤상태에서의 접착성을 가지며, 상처 치유에 필요한 기간동안 유지될 수 있도록 바람직한 형태유지율을 갖고 있을 뿐 아니라, 혈액응고 억제효과가 없어 비교적 상처가 크게 생기는 수술의 경우에도 사용이 가능하며 시술 및 재시술에 있어 사용이 용이한 장점이 있다.

Description

수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 하는 유착방지제 및 그의 제조방법{Antiadhesion barrier containing water-soluble alginate and carboxymethyl cellulose as major components and preparation method thereof}

본 발명은 외과적 수술, 감염 및 외상으로 인해 발생하는 유착현상을 방지하기 위한 유착방지제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 하고, 상기 수용성 알긴산염이 칼슘이온에 의해 선택적으로 가교화됨으로써 세미-IPN(semi-interpenetrating network) 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 유착방지제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

외과적 시술 후 혹은 염증 등의 이유에 의해서 발생한 조직손상에 대해 자연적인 상처치유가 일어나는 과정에서 섬유조직(fibrous tissue)이 과도하게 발생하면 주변의 조직과 비정상적 접합이 일어나게 되는데, 이러한 현상을 유착(adhesion)이라 한다. 일반적으로 개복수술 후 67~93% 정도의 빈도로 유착이 발생하며 이중 일부는 자발적으로 분해되기도 하지만, 대부분의 경우 상처 치유 후에도 유착이 존재하여 각종 후유증을 유발하기도 한다. 이러한 유착에 의하여 발생하는 후유증으로는, 복강 수술의 경우 장기능 장애, 장폐색, 만성통증 등이 있으며, 특히 산부인과 수술 후의 유착은 불임을 유발하는 것으로 알려져 있다(Eur. J. Surg. 1997, Suppl 577, 32-39).

피부의 경우와 달리 생체내에 상처가 발생할 경우 일반적인 치유과정으로 초기에는 상처나 염증부위 주변에 혈장섬유소 분비액(serofibrinous exudate)이 분비되고 피브린이 침착되며, 3시간 이내에 주변의 다른 조직들과 접착되어 피브린 매트릭스(fibrin matrix)를 형성하게 된다. 정상적인 경우 이렇게 형성된 피브린 매트릭스는 생체내의 단백질 분해효소에 의하여 분해되어 흡수됨으로써 며칠 이내에 사라지지만, 대부분 조직의 자체 분해능력을 넘어 과다하게 생성, 축적되면 상처주변에 쌓이고 주변 조직들과 접착되어 결과적으로 체내에 유착을 일으킨다. 이와 같은 일련의 피브린 형성기작(fibrinogenesis)과 피브린 분해기작(fibrinolysis) 에 의해 유착이 발생하는데, 이들 사이의 관계는 단순하지만은 않으며 (Eur. J. Surg. 1997, Suppl 577, 10-16 ; Eur. J. Surg. 1997, Suppl 577, 24-31) 상처의 치유과정과 밀접한 관련이 있다. 일반적으로 어떤 원인에 의해서든 체내에 상처가 발생하였을 때, 이 상처가 정상적인 치유과정을 통하여 원래의 상태로 돌아오기까지는 약 일주일 정도의 시간이 소요되는 것으로 알려져 있다(Surgery 1995, 117, 663-669). 따라서, 유착방지를 위한 목적으로 보조물(adjuvant)을 사용하기 위해서는 최소한 일주일의 기간동안 수술부위나 상처부위를 주변의 다른 조직으로부터 격리시켜 주거나, 약물을 투여하여 유착발생의 중간 단계를 차단하여야 한다.

유착발생의 방지를 위해 주로 사용하는 약물로는 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs), 항응고제, 단백질 가수분해제(예, t-PA)등이 있다. 이 중에서 t-PA(tissue plasminogen activator)를 제외한 나머지 대부분의 약물들은 상처치유 도중 자연스럽게 발생하는 피브린의 침착을 저해하는 약물들이므로, 달성하는 유착방지효과에 비하여 상처의 치유속도를 더디게 하는 부작용을 일으키는 문제가 있다. 따라서, 유착방지제로서 이들 약물을 사용하는 데에는 많은 주의가 필요하다(Eur. J. Surg. 1997, Suppl 577, 32-39; Fertil. Steril., 1994, 61, 219).

이러한 약물의 사용과는 별도로 최근에는 수술후의 상처부위를 감싸거나 덮어줌으로써 주변조직과의 접촉을 차단할 수 있는 유착방지제(antiadhesion barrier)에 대한 연구가 활발하게 진행되었으며, 이중 하나로 고분자량의 카르복시 말단기를 갖는 생체고분자를 사용하는 방법이 연구되어 왔다. 이들은 생체내에서 수화되어 상처치유기간 동안 상처를 주변조직과 격리시켜 줌으로써 유착 발생을 방지하며, 치유가 완료되고 나면 자연적으로 제거되어 정상적인 조직에는 영향을 미치지 않는다.

이러한 생체고분자의 예로는 USP 4,141,973에 사용된 히아루론산(hyaluronic acid, HA)이 있다. 그러나, HA는 생체내에서 비교적 빠른 시간 내에 분해, 흡수되므로 유착방지제로서의 성능에 제한이 있다.

또한 메틸 셀룰로오스 및 그 유도체들도 유착을 방지한다고 알려져 있으며, 그 대표적인 물질로서 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose, SCMC)를 사용한 예가 있다(Fertil. Steril., 1984 Jun, 41:6, 926-928 ; Fertil. Steril., 1984 Jun, 41:6, 929-932 ; Am J. Obstet. Gynecol., 1986, 155:3, 667-670). 그러나, 이러한 고분자의 용액들도 지나치게 빨리 흡수되어 원하는 유착방지효과를 나타낼 수 없다. 따라서, 이러한 생체고분자들의 수용성을 감소시켜 그 분해, 흡수를 저지하는 방법으로써 분자내 가교를 형성하는 방법이 제시되었다.

EP 507,604호에서는 카르복시 말단기를 갖는 폴리사카라이드를 다가금속이온과 이온결합시켜 용해도를 감소시킴으로써 유착방지제로 사용하는 방법을 제시하였다. 이는 복강내에서의 체류시간을 연장시키는 데에는 좋은 방법이지만 단순히 복강내에서 체류시간이 길다고 하여 유착이 방지되는 것은 아니다. 즉, 금속이온 염을 만들기 위하여 과도하게 사용되는 금속이온들은 복강내에서 유착을 일으키는 요인으로 작용할 수도 있다(Eur. J. Surg. 1997, Suppl 577, 32-39). 또한 폴리사카라이드는 금속이온에 의해 단단한 형태의 하이드로겔(hydrogel) 또는 필름을 형성하지만 이렇게 제조된 필름은 쉽게 부서지는 단점을 가지고 있다.

한편, USP 5,266,326호에서는 알긴산 나트륨염(sodium alginate, SA) 용액과 금속이온 용액을 특별히 고안된 주사기를 이용하여 동시에 주사함으로써 생체내 상처부위에 금속이온으로 가교화된 알긴산염 하이드로겔을 생성시키는 방법을 제시하였다. 이렇게 용액상태로 투여함과 동시에 제형을 만드는 이른바 제자리-겔화(in situ gelation) 방법은 유동성을 갖고 있는 두 용액이 체내에서 단단한 하이드로겔을 생성한다는 장점은 있지만, 제형의 조직 접착성은 고려하지 않은 방법이다. 즉, 용액상태의 제형이 가교화제와 함께 투여될 경우 표면부터 가교화된 용액은 조직과의 접착력을 잃기 때문에 유착을 효과적으로 방지하지 못하며, 이때 과다투여된 금속이온 용액에 의한 유착현상이 복강내 다른 곳에서 발생할 수도 있다. 또한, 시술을 위한 장치가 복잡해진다는 단점이 있다.

USP 5,318,780 호에서도 제자리-겔화(in situ gelation) 방법을 이용한 유착방지 방법을 제시하였다. 이 방법은 막형성성 고분자[예를 들면 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose, HPMC)]와 이온성 폴리사카라이드를 섞고 여기에 금속이온을 동시에 첨가하여 체내에서 유착을 방지하는 필름이 생성되도록 하는 기술이다. 이 방법은 생체 투여와 동시에 체내에 필름이 형성된다는 장점이 있으나 상기한 USP 5,266,326호와 같은 이유 때문에 유착방지제로서 적합치 못하다.

USP 5,017,229; USP 5,527,893; USP 5,760,200호 등에서는 폴리사카라이드의 일종인 HA(hyaluronic acid)와 CMC(carboxymethyl cellulose)를 이용하여 유착을 방지하는 방법에 대하여 기술하였다. HA와 CMC를 주요성분으로 하고 여기에 EDC[1-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride]를 반응시키면 그 일부가 카르복시 말단기와 반응하여 양전하를 띠게 되고 이것이 음전하를 띠는 카르복시 말단기와 자발적으로 다가전해질 착물(polyelectrolyte complex)을 형성하게 된다. 이는 고분자 내에 양전하와 음전하가 공존하는 형태의 화합물로 이런 형태의 화합물은 고분자 자체내의 이온결합에 의해 쉽게 분해되거나 용해되지 않는 하이드로겔 구조를 갖게 된다. 이 하이드로겔을 건조하면 큰 흡수성을 가지며 생체내에서 쉽게 분해되지 않는 방지막이 만들어진다. 그러나, 이때 사용되는 EDC는 생체독성을 갖고 있으므로 제조공정 중에 이를 제거하기 위하여 오랜 시간동안 투석을 해야 하며, 원료인 HA는 매우 고가의 물질이므로 제조되는 필름의 원가가 높은 문제점이 있다. 또한 동 특허에 의하여 제조된 필름은 건조시의 유연성 및 강도가 약하여 매우 부서지기 쉬우며 수화반응(hydration)이 진행되면서 빠른 속도로 겔화(gelation)되므로, 일단 수분이 있는 생체 조직에 적용한 후에는 다시 떼어내어 재시술할 수 없는 등(Surg. Clin. Nor. Am., 1997, 77:3, 671-688) 취급 및 시술에 어려움이 있다.

USP 5,906,997호에서는 카르복시폴리사카라이드(carboxypolysaccharide, CPS)와 폴리에테르(polyether, PE)를 주요 성분으로 하여 pH를 적당히 조절함으로써 수용성을 낮춘 유착방지제를 제조하는 방법을 보였다. 동 특허의 기술로 제조한 필름 제형은 상대적으로 많은 수분을 함유할 수 있기 때문에 조직과의 접착성도 있음이 알려져 있다. 그러나, 상기 필름의 조직 접착력의 원동력은 수화작용(hydration)이므로 수분으로 포화된 이후에는 조직과의 접착력을 발휘할 수 없다. 따라서, 필름이 수분으로 포화된 이후에도 조직과의 접착성을 유지할 수 있는 방법이 필요하다.

생체접착(bioadhesion) 현상은 고분자, 생체고분자, 혹은 생체조직이 다른 생체 조직과 접착되는 현상을 의미한다. 이러한 생체접착현상은 자연계에서 일반적으로 관찰되며(J. Controlled Release 1985, 2, 257), 치과나 정형외과 등에서는 생체접착현상을 이용하여 보조물(adjuvant)을 생체에 접착시키는 데 많이 사용하고 있다(Adhesion in Biological Systems Academic Press N.Y. 1970). 고분자와 생체조직 간의 접착은 크게 화학결합에 의한 접착, 반데르발스(van der Waals)힘 혹은 그와 유사한 힘에 의한 접착, 고분자와 생체조직의 표면구조에 의한 접착 등으로 나뉜다. 이러한 접착현상을 설명하기 위하여 여러 가지 가설들이 많이 제안되어 있지만(Bioadhesive Drug Delivery Systems CRC Press 1990), 박막과 생체조직 간의 접착에서는 먼저 수화작용(hydration) 또는 수소결합등에 의해 박막과 조직의 일차접착이 일어나고 그 접착력이 평형에 도달할 무렵 카르복시 말단기들이 서로 상대편의 조직에 침투하며 접착을 이룬다고 알려져 있다(Macromolecules 1980, 13, 880). 이때 초기의 수화작용에 의해 접착되는 경우에 영향을 미치는 성질을 점착성(tackiness), 수화작용(hydration)이 완료된 이후 직접적인 분자간 결합에 의해 접착될 때 영향을 미치는 성질을 접착성(adherence)이라 구분한다. 또한 생체 고분자 혹은 합성 고분자들이 생체조직에 접착되는 현상 역시 수화작용 등에 의한 점착과 고분자 자체의 분자간 결합에 따른 접착성에 의한 고분자와 조직간의 접착의 두 단계로 이루어진다(J. Pharm Sci. 1982, 71, 975; J. Pharm. Pharmacol. 1982, 34, 70).

점착 현상이 완료된 이후 나타나는 고분자 자체의 생체 조직에 대한 접착성을 결정짓는 요소는 몇 가지가 있지만, 상기한 바와 같이 생체 조직 표면에 존재하는 카르복시 말단기와 접착되는 고분자 표면에 존재하는 카르복시 말단기가 서로 확산되어 엉키면서 접착된다는 확산이론(diffusion theory)이 가장 보편적으로 받아들여지고 있다(J. Controlled Release 1985, 2, 257).

이처럼 일반적인 친수성 생체고분자의 생체조직에 대한 접착현상은, 초기 점착에는 그 조성물질 및 구조에 관계없이 수화작용(hydration)이 가장 큰 영향을 미치지만, 수분으로 포화된 이후에도 접착성을 갖기 위해서는 고분자 자체에 생체조직과 결합을 이룰 수 있는 카르복시 말단기를 갖는 고분자가 사용되어야 한다. 겔 제형의 경우 이미 수분으로 포화된 상태이므로 고분자 자체의 접착성이 더욱 중요하다.

한편, 상기와 같은 유착방지제의 제형은 용액제제, 겔 제형 및 필름 제형으로 나뉠 수 있다.

피부나 조직에 심한 손상을 주면 조직간의 유착이 일어날 수 있기 때문에 최근의 수술 기법은 피부와 조직의 상처를 적게 하고 조직 손상을 최소화하는 방향으로 변화하고 있는 추세이다. 또한 이와 같은 수술기법의 변화로 말미암아 유착을 방지하는 부수적인 효과도 얻을 수 있게 되었다(Hepato-Gastroenterol 1991 38 283). 최근의 유착방지제 개발 경향은 이러한 수술기법의 변화에 부응하여 용액이나 겔 형태의 제형을 개발하는 쪽으로 진행되고 있다(The Adhesion Prevention Opportunity, Report from MDI, 1998). 용액 형태의 제제는 복강이나 골반강 내에서 수술을 시행한 후 다량의 용액 제제를 투여하는 방법을 말하는데 복강내 유착현상이 알려진 초기부터 다양한 방법으로 시도되던 유착방지 방법의 일종이다. 그러나, 체내의 배설 작용에 의해 2 ~ 3일 안에 모두 배설되기는 하지만 이물질을 체내에 과량 투여해야 한다는 심리적인 부담 때문에 많이 사용되지는 못하는 방법이다(Eur. J. Surg. 1997, Suppl 577, 32-39). 이에 반해 겔 제형은 상처부위에 소량만을 사용하여 효과적으로 유착을 방지할 수 있다는 면에서 최근에 주목받는 방법이다. 현재까지는 요추수술, 건수술 등에 제한적으로 사용할 수 있는 겔 형태의 제제가 개발되어 있다(USP 5,605,938). 덱스트란 설페이트(dextran sulfate)를 활성물질로 하고 거기에 단백질 접착제를 첨가하여 구성되는 조성물을 특징으로 하는 이 기술은 덱스트란 설페이트가 섬유조직의 생성에 관여하는 교세포(glial cell)의 접근을 방지하는 특징이 있는 화합물이라는 점에 착안하였다. 그러나 이 기술은 덱스트란 설페이트가 혈액의 응고를 억제하는 성질 때문에 비교적 수술부위가 큰 수술이나 출혈이 심한 수술에는 사용이 불가능하다는 단점이 있다. 따라서 건수술이나 요추수술 같은 미세수술에만 사용이 가능한 제형이다. 그러나, 겔 제형은 사용이 매우 편리하고 의도하지 않은 부위의 유착도 방지할 수 있는 등 많은 장점을 갖고 있다.

또한 필름형태의 유착방지제의 경우, 시술 후 곧 떼어냈다가 다시 붙여야 할 필요성이 자주 발생한다. 따라서 필름형태로 제형화하는 경우에는 유착방지제의 초기 접착성 뿐 아니라 재접착성도 뛰어난 것이 바람직하다.

이상에서 살펴본 바와 같이 종래 유착방지제의 문제점을 해결하고 바람직한 조직 접착성과 생체 내에서의 형태 유지성능 및 방지막으로서의 기능을 갖는 유착방지제를 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명자들은 수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 하여 적당한 농도의 칼슘이온으로 수용성 알긴산염만을 선택적으로 가교시킨 세미-IPN 구조의 유착방지제가 높은 접착성 및 형태 유지성능을 보여 효과적인 유착방지제로 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 수술 도중 및 수술후의 유착의 발생을 감소시킬 뿐 아니라 새로운 유착발생을 방지할 수 있는 유착방지제의 새로운 조성 및 그 방법을 제시하는 것을 첫번째 목적으로 한다. 또한, 본 발명에서 제시되는 유착방지제는 첫번째 수술에서 발생된 유착을 제거하기 위하여 실시되는 재수술시에 유착의 재발생을 막기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상처치유과정에서 매우 중요한 초기단계에서 형태를 유지할 수 있는 저렴한 유착방지제를 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 취급 및 사용이 용이할 뿐 아니라, 조직 형태에 적합성이 있고 유연하며, 쉽게 부서지지 않을 정도의 강도를 가지고 있는 유착방지제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 습윤시에도 일정한 정도 이상의 강도를 유지함으로써 조직에 부착한 후 다시 떼어 재시술이 가능하도록 하는 유착방지제를 제공함을 목적으로 한다.

본 발명의 또 다른 목적은 생체의 자체 치유반응이 모두 끝날 때까지 생체 내에서 일정시간 형태를 유지하다가 상처 치유가 완료되면 흡수, 배설되는 유착방지제를 제공하는 것이다.

마지막으로 본 발명은 부가적으로 적절한 약물을 도입함으로써 상처치유기간동안 국소적으로 약물을 방출할 수 있는 유착방지제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

도 1 은 세미-IPN 구조의 조성물이 알긴산염보다는 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)와 유사한 접착성 경향을 나타냄을 보이는 그래프이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 하고, 상기 수용성 알긴산염이 칼슘이온에 의해 선택적으로 가교화된 유착방지제를 제공한다. 상기 유착방지제는 알긴산염이 칼슘이온에 의해 선택적으로 가교화됨으로써 세미-IPN(semi-interpenetrating network) 구조를 갖는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 상기 유착방지제가 바람직한 접착성과 형태 유지 성능 및 재접착성을 보일 수 있도록 적당한 칼슘이온 농도를 제공한다. 칼슘이온이 지나치게 많을 경우, 수분이 포화된 이후에는 생체조직과의 접착성을 나타낼 수 없어 시술부위로부터 이탈하는 문제점이 있을 뿐 아니라, 과량의 금속이온으로 인한 새로운 유착발생의 가능성이 있다. 반면 칼슘이온의 농도가 지나치게 적을 경우, 가교화가 불충분하여 상처치유 기간동안 빨리 분해 및 흡수되어 유착방지제로서 기능할 수 없다. 사용가능한 칼슘이온 농도는 알긴산염에 대한 무게비가 1:0.02 - 1:0.4 인 것이 가능하며, 바람직하기로는 1:0.05 - 1:0.2이다.

또한, 본 발명은 유착방지제의 성능을 최대화하기 위해 바람직한 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스의 비율을 제공한다. 알긴산염의 바람직한 무게비는 90-5%이며, 55-10%인 것이 보다 바람직하다. 아울러 카르복시메틸 셀룰로오스의 바람직한 무게비는 95-10%이며, 90-45%인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 유착방지제는 겔 제형 또는 필름 형태로 제조가 가능하다.

또한, 본 발명은 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스 혼합분말을 증류수에 녹인 용액을 서서히 교반하면서 칼슘이온 용액을 첨가하거나, 또는 각각의 알긴산염 용액과 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 혼합하여 서서히 교반하면서 칼슘이온 용액을 첨가하여 겔 제형의 유착방지제를 제조하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 적절한 약물을 도입함으로써 상처치유 기간동안 국소적으로 약물이 방출되는 유착방지제를 제공한다. 이에 도입될 수 있는 약물로는 비스테로이드성 항염증제, 항응고제, 단백질 가수분해제, 성장호르몬 등이 포함된다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

먼저 본 발명의 명세서에서 사용되는 용어의 정의는 다음과 같다.

"수용성 알긴산염(water-soluble alginate)"은 만누론산과 굴루론산이 공중합되어 있는 알긴산의 금속염 중 수용성을 띠는 것을 말한다. "알긴산 나트륨(sodium alginate, SA)"은 상기 수용성 알긴산염 중 금속이온의 종류가 나트륨인 것을 말한다. "알긴산염"은 상기 수용성 알긴산염이 물에 용해되어 금속이온이 해리된 고분자를 말한다.

"소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose, SCMC)"는 셀로비오스 단위체가 1,4-글리코시드 결합(1,4-glycosidic linkage)으로 연결되어 있으며, 이 셀로비오스 단위체의 하이드록시기의 일부가 카르복시메틸기로 치환되어 있는 고분자의 나트륨 염을 말한다. "카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose, CMC)"는 상기 SCMC가 물에 용해되어 나트륨이온이 해리된 고분자를 말한다.

"하이드로 겔"은 친수성 고분자로 된, 수분이 대량 함유된 3차원 구조를 말한다. 또한, "세미-IPN(semi-interpenetrating network)"은 두 가지의 고분자 성분 중 한 성분에는 영향이 없이 한가지 만을 선택적으로 가교화한 구조를 말한다. 반면 "IPN"은 두 가지 성분의 고분자가 다른 성분에는 영향을 주지 않고 각각 가교되어 있는 구조체를 말한다.

본 발명은 수용성 알긴산염 용액과 SCMC용액을 섞은 후 칼슘 이온 용액으로 알긴산염 성분만을 선택적으로 가교화한 조성으로, 외과적 수술 등의 이유로 인한 생체조직 내의 상처부위에 적용하여 유착을 방지하는 것을 목적으로 한다. 이렇게 하여 제조된 유착방지제는 취급이 쉽고 조직 접착성 및 재접착성이 뛰어나며 복강 내에서의 형태 유지 능력을 최대로 발휘할 수 있다.

본 발명에서 이루고자 하는 특성인 우수한 조직 접착성 및 재접착성과 생체 내에서의 형태 유지 성능을 갖는 제형은 가해지는 칼슘 용액의 양과 SCMC 및 수용성 알긴산염의 혼합비율을 조절함으로써 얻어질 수 있다.

본 발명에서 알긴산염은 칼슘이온과 선택적으로 이온결합하여 가교화됨으로써 방지막으로서의 성능을 최대화하며, 가교화되지 않은 나머지 한 성분, 즉 CMC는 생체조직과의 접착력을 최대화하게 된다. 이와 같은 구성에 따라, 본 발명의 유착방지제는 조직 접착성과 생체 내에서의 형태 유지 성능 및 방지막(barrier)으로서의 기능을 최대로 유지시켜 주는 조성을 갖는다. 특히 본 발명에서 제시한 유착방지제는 겔 형태의 제형과 필름 형태의 제형으로 모두 제조할 수 있으며 필름 제형은 일반적인 폴리사카라이드 필름의 특징인 잘 부서지는 성질을 개선하여 기존의 폴리사카라이드 유착방지 제품과 비교하였을 때 쉽게 부서지지 않고 재접착이 가능한 특징을 갖는다.

알긴산염 나트륨(sodium alginate, SA)은 가격이 저렴할 뿐만 아니라 2가의 금속이온(특히 칼슘이온)에 의하여 가교화될 경우 매우 단단한 구조의 하이드로겔을 형성하는 것으로 알려져 있다. 이른바 "에그-박스"("egg-box")모델이라고도 하는 이 겔의 형태는 칼슘이온이 알긴산염의 카르복시 말단기와 건너편 알긴산염의 카르복시 말단기 사이에 계란처럼 들어가 있는 형상을 말한다(Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery, 1993, pp. 116). 칼슘이온과 알긴산염과의 결합력은 대단히 강력하여, 일반적으로 칼슘이온과의 결합력이 매우 강한 킬레이트 제제나 고농도의 마그네슘이온 혹은 나트륨이온이 존재하지 않는 한 칼슘-알긴산염 겔의 구조는 잘 깨어지지 않는 것으로 알려져 있다. 이렇게 금속이온에 의하여 가교화된 알긴산염은 생체 내 형태유지율이 높아져 방지막으로서의 기능을 할 수 있다.

본 발명에서는 수용성 알긴산염과 SCMC의 두 가지 고분자를 섞어 수용액으로 제조한 후 칼슘 이온으로 알긴산염만을 선택적으로 가교화하면 상처 치유에 필요한 기간동안 복강 내에서의 형태유지율을 가지면서 CMC에 의한 접착성으로 조직과의 접착력을 유지시켜 줄 수 있다는 점에 착안하였다. 특히 이때의 가교화 조건은 화학결합이 아닌 금속이온과의 이온결합에 의한 물리적 가교이므로 생체 내에서의 특정한 부작용을 우려할 필요가 없다.

본 발명에서 사용되는 생체고분자의 하나인 SA는 칼슘이온의 존재하에서 가교화되어 상기 언급한 에그-박스 구조를 갖는 견고한 하이드로겔을 형성한다. 이를 건조시킨 필름의 경우 건조 상태에서의 초기 점착력은 SCMC및 세미-IPN, IPN 필름 등과 유사한 범위의 값을 나타내지만 재접착력 및 습윤상태에서의 접착력이 매우 낮은 값을 보인다(표 3). 이는 필름의 수화(hydration) 때문에 초기 점착력은 어느 정도 존재하지만, 수화 반응이 평형에 도달하였을 경우 상기한 바와 같이 알긴산염의 카르복시 말단기가 가교에 참여하여 생체조직과의 접착성을 나타낼 수 없기 때문이라고 할 수 있다.

이러한 접착력 감소를 해결하기 위하여 본 발명자들은 SCMC를 도입하였다. SCMC는 셀룰로오스 유도체의 한 종류로서 셀룰로오스 단위체에 일정한 양의 카르복시 말단기를 도입한 생체고분자이며, 값이 싸고 구하기가 용이하다. 또한 수용액으로 제조하여 박막성형할 경우 안정된 필름의 구조물로 쉽게 제조할 수 있으며 뛰어난 수분흡수율을 갖고 있어 상기한 바와 같이 수화에 의한 점착성을 나타낼 뿐만 아니라 CMC가 갖고 있는 카르복시 말단기의 확산에 의하여 생체조직과의 접착력이 우수한 특성을 갖는다.

알긴산염이 칼슘 이온과 결합하여 매우 견고한 하이드로겔 구조를 형성하는 것과는 대조적으로, CMC는 칼슘에 의하여서는 쉽게 가교를 형성하지 않으며, SCMC용액이 칼슘 이온과 강력한 하이드로겔을 만들기 위해서는 고농도의 칼슘 이온이 필요하다고 알려져 있다(Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery, 1993, pp. 119). 이는 칼슘 이온의 농도를 적절히 조절할 경우 CMC는 가교를 형성하지 않으면서 알긴산염만이 칼슘과 견고한 구조를 형성하는 제형으로 제조할 수 있음을 뜻한다. 이와 같이 두 가지의 고분자 성분 중 한 성분에는 영향이 없이 한가지 만을 선택적으로 가교화한 구조를 세미-IPN(semi-interpenetrating network) 구조라 한다. 반면에, 두 가지 성분의 고분자가 다른 성분에는 영향을 주지 않고 각각 가교되어 있는 구조체를 IPN(interpenetrating network) 구조라 한다.

이처럼 SA와 SCMC를 주성분으로 하고 여기에 알맞은 양의 칼슘이온을 첨가하면 알긴산염은 칼슘이온과의 견고한 하이드로겔을 형성하고, CMC는 가교에 참여하지 않고 알긴산염-칼슘이온의 그물망(network) 구조 사이에 존재함으로써 효과적인 세미-IPN 구조가 형성될 수 있다.

이러한 구조를 결정하는 데 있어 매우 중요한 요인으로 첨가되는 칼슘 이온의 농도를 들 수 있다. 칼슘 이온의 농도가 매우 높은 필름 제형의 경우에는 상기 언급한 바와 같이 CMC도 칼슘 이온에 의해 가교되어 IPN 구조를 형성하는데, 이러한 경우 시술 초기에는 필름 자체의 수화에 의하여 약간의 생체점착력을 발휘하지만 수분이 포화된 이후에는 생체조직과의 접착성을 나타낼 수 없어 시술 부위로부터 이탈하게 된다. 또한 매우 견고한 구조를 가지므로 상처 치유에 필요한 기간이 경과한 이후에도 제형의 흡수 및 배설이 이루어질 수 없을 뿐만 아니라 가교에 참여하는 칼슘이온 외에도 과량의 금속이온이 존재하게 되어 새로운 유착을 유발할 수 있다. 반면에 칼슘 이온의 양이 지나치게 적은 제형의 경우에는 가교화가 충분히 진행되지 않아 폴리사카라이드의 지나치게 빠른 생체 분해도 및 흡수성 때문에 상처치유 기간동안 생체내에 남아 있을 수 없어 유착방지제로서의 기능을 할 수 없다.

따라서, 칼슘 이온의 첨가량을 적절히 조절함으로써 본 발명이 목적한 바인 취급이 쉽고 조직 접착성 및 재접착성이 뛰어나며 복강 내에서의 형태 유지 능력을 최대로 발휘할 수 있는 유착방지제를 제조할 수 있다. 본 발명에서 이루고자 하는, 세미-IPN 구조를 갖는 SA와 SCMC, 칼슘이온으로 구성된 유착방지제에 알맞은 SA와 칼슘 이온의 무게비는 1:0.02 ~ 1:0.4가 적합하며, 보다 바람직하게는 1:0.05 ~ 1:0.2인 것이 이상적이다.

본 발명에서 이루고자 하는 특성인 우수한 조직 접착성 및 재접착성과 생체 내에서의 형태 유지 성능을 갖는 제형을 제조하기 위해서는 가해지는 칼슘 용액의 양 뿐만 아니라 SCMC와 SA의 비율도 매우 중요하다.

SCMC의 비율이 지나치게 적을 경우 만들어진 제형은 생체내 형태유지는 잘 되나 조직 접착성이 부족하게 되며, 반대로 SA의 비율이 지나치게 적을 경우 생체내 형태유지율이 낮아져 지나치게 빨리 분해, 흡수된다. 본 발명에서 얻어진 우수한 조직 접착성과 생체내 형태 유지 성능을 갖는 제형의 SCMC의 무게비는 95% ~ 10%, SA의 무게비는 90 ~ 5%이며, 바람직하게는 SCMC 90 ~ 45%, SA 55 ~ 10%이다.

한편, 본 발명에서 얻어지는 겔 및 필름 형태의 유착방지제와 생체조직과의 접착성을 시험하기 위하여 다음의 시험관내(in vitro) 접착성 시험법과 생체외(ex vivo) 접착성 시험법의 두 가지 방법을 도입하였다. 여기서 시험관내(in vitro) 접착성 시험법은 생체조직을 직접 사용하지 않고 생체조직을 모사한 용액을 이용하여 접착성을 테스트하는 방법을 말하며, 생체외(ex vivo) 접착성 시험법은 생체조직중의 일부를 이용하되 접착성 시험의 특성상 생체 내에서의 직접 시험이 불가능하기 때문에 생체의 일부를 떼어내어 사용하는 방법을 말한다(Bioadhesive Drug Delivery Systems CRC Press 1990).

본 발명에서 얻어진 겔 제형의 접착성을 시험관내(in vitro) 접착성 시험법을 이용하여 시험한 결과 세미-IPN구조의 조성물은 SA 및 CMC 단독으로 된 겔의 최대 접착력의 중간값 정도를 나타내고 있으며, 칼슘이온으로 가교화된 알긴산염-Ca²⁺혹은 IPN 제형의 경우 매우 낮은 값을 나타낸다(표 1).

겔 제형의 경우 초기 수화에 의한 점착력의 영향이 없으므로 물질 자체의 접착력이 시험관내(in vitro) 접착성에 주요한 영향을 미친다. 알긴산염과 CMC는 각각 생체접착성이 있고 특별한 상호작용이 없으므로 두 고분자를 단순 혼합한 제형의 생체접착성은 두 고분자의 생체접착성의 산술적인 평균값을 나타낸다. 이때 칼슘이온으로 알긴산염 성분을 가교화한 알긴산염-Ca²⁺제형의 경우 조직에 대한 접착력을 나타낼 수 없으며, 이는 두 고분자가 각각 가교되어 있는 IPN 제형의 경우에도 마찬가지이다.

본 발명에서 언급한 수용성 알긴산염과 SCMC를 주성분으로 하고 칼슘이온으로 알긴산염만을 가교화시킨 제형의 경우 알긴산염 성분은 칼슘이온으로 가교화되어 접착성을 잃고 CMC가 제형의 생체접착성을 나타내게 된다. SA와 SCMC의 접착성 경향은 서로 다른 양상을 나타내는데, 본 발명의 조성을 갖는 겔 제형의 접착성 경향의 경우 SCMC와 같은 양상을 보임으로써 본 발명에 의한 겔 제형이 알긴산염 성분만 선택적으로 가교에 참여하고 있음을 간접적으로 증명하고 있다(도 1 참조).

본 발명의 세미-IPN구조를 갖는 겔 제형은 덱스트란 셀페이트(dextran sulfate)와 같은 혈액응고 억제효과가 없기 때문에 상처가 비교적 크게 생기는 수술의 경우에도 사용이 가능하다는 장점이 있으며, 상기한 바와 같이 제형 자체의 생체조직에 대한 접착성이 있어 효과적인 유착방지능을 갖는다.

실제 수술시 필름 형태의 유착방지제는 시술 후 곧 떼어냈다가 다시 붙여야 할 필요성이 자주 발생한다(The market for anti-adhesion products, Pieter Halter, Medical Data International, Mar. 2 1996). 이를 측정하기 위하여 생체외(ex vivo) 접착성 시험법을 이용하여 건조상태에서의 접착력 시험과 함께 재접착성 시험도 실시하였다(표 3 참조). 이미 언급한 바와 같이 필름 제형의 경우 건조된 상태에서의 점착력은 수화 반응이 주된 원인인 데 비하여 수분이 포화된 상태에서는 물질 자체의 생체조직과의 접착성에 영향받는다. 즉, 건조상태에서의 접착력이 비슷하더라도 수화된 상태에서의 접착력이 서로 다른 양상을 보이게 된다.

표 3 에 의하면 건조상태에서 세미-IPN 구조의 필름의 초기 접착력은 알긴산염-Ca²⁺구조의 필름이나 SCMC 단독으로 구성된 필름 등과 비슷한 값을 나타내고, IPN 구조의 필름에 비하여서는 약간 낮은 값을 보인다. 이미 언급하였듯이 건조상태에서의 필름 제형의 점착성은 수화 반응에 의하여 영향을 받으므로 일정 수준 이상의 수화율(hydration rate)를 보이는 폴리사카라이드 필름의 경우 큰 차이를 나타내지 않는다. 그러나, 재접착성의 경우에는 세미-IPN 구조의 필름이 다른 제형에 비하여 월등히 높은 값을 보이는데, 이는 알긴산염-Ca²⁺구조에 의하여 물리적인 강도는 유지하면서 SCMC가 갖고 있는 카르복시 말단기가 조직에 대한 접착력을 나타내기 때문이다. 이러한 우수한 재접착성에 의하여 시술 및 재시술시의 편리함을 나타내게 된다.

본 발명에서 언급한 제형 중 일부의 수화양상을 표 2 에 나타내었다. 표 2 에 의하면 약 2분 이상이 경과하면 각 제형의 수화 반응이 완료됨을 알 수 있다. 이를 근거로 하여 약 2분동안 수화시킨 후 습윤상태에서의 접착력을 측정하였다. 표 3 에 나타나 있듯이 본 발명에 의한 세미-IPN 구조의 필름 제형의 습윤상태에서의 접착력은 SCMC 및 SA-SCMC 혼합제형 등과 비슷하나 알긴산염-Ca²⁺혹은 IPN 구조에 비해서는 월등히 높은 값을 나타내어 수화 반응이 충분히 일어난 후에도 생체조직에 대한 접착력을 나타냄을 증명하고 있다.

이상 두 접착력 시험법의 결과를 종합하여 보면 세미-IPN구조의 조성물은 시술에 적합한 정도의 초기 접착성을 나타내며, 우수한 재접착성을 나타낼 뿐만 아니라, 완전히 수화 반응이 일어난 이후에도 생체 조직에 대한 우수한 접착력을 보임을 알 수 있다.

필름의 물리적 성질로서 대표적인 것으로는 강도와 신도를 들 수 있는데, 강도는 필름의 튼튼함을, 신도는 유연성을 나타낸다. 본 발명에서는 건조상태에서의 강신도를 측정하여 유착방지제를 처음 사용할 때의 사용상 편리함을, 습윤 상태에서의 강신도를 측정함으로써 상기 언급한 재시술의 용이성을 나타내는 척도로 사용하였다.

이미 사용되고 있는 폴리사카라이드 필름을 이용한 유착방지제는 쉽게 부서지거나 한번 시술 후 떼어낼 수 없어 여러 장의 필름을 겹쳐서 사용해야 하는 경우가 많아 사용하기 불편할 뿐만 아니라 경제적인 측면에서도 부담이 된다. 그러나, 알긴산염을 칼슘이온으로 가교화하여 얻어지는 필름의 경우는 유연성과 강도가 여타 폴리사카라이드 필름에 비해 우수하다.

표 4 의 결과에서 보듯이 건조상태에서는 세미-IPN 구조의 필름의 강도와 단순 혼합 제형의 차이가 그리 크지 않으나, 습윤상태에서는 세미-IPN 구조의 필름 제형이 IPN 구조를 제외한 다른 제형에 비하여 월등히 높은 강도를 나타냄을 알 수 있다. 이는 수분에 의하여 쉽게 용해되는 여타 제형과는 달리 칼슘이온에 의한 가교가 형성되어 물에 대한 용해도가 감소하였기 때문이다. 본 발명에서 얻어진 제형의 습윤상태에서의 높은 강도는 기존 폴리사카라이드 필름 제형의 단점인 사용의 불편함을 획기적으로 해소할 수 있게 한다.

상기한 특성을 종합하면 본 발명에 의하여 제조되는 수용성 알긴산염과 SCMC를 주성분으로 하고 칼슘이온으로 알긴산염 성분만을 선택적으로 가교화하여 세미-IPN 구조를 형성시킴으로써 얻어지는 겔 및 필름 제형은 우수한 조직접착성 및 재접착성을 가지며 생체내에서의 상처 치유에 필요한 기간동안 형태유지율을 갖는 유착방지제이다.

한편, 본 발명에 의하여 제조된 유착방지제는 적절한 약물을 도입함으로써 상처치유기간동안 국소적으로 약물이 방출되도록 할 수 있다. 구체적인 약물의 도입방법은 USP 5,578,305호에 언급되어 있는 것을 응용하여 적용할 수 있다. 약물의 도입은 제형의 제조과정 중간에 이루어질 수 있으며, 이때 사용되는 약물은 헤파린(heparin)이나 t-PA와 같은 항혈전성 약물이나 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen) 등의 항염증제(anti-inflammatory drugs), 호르몬, 진통제 혹은 마취제 등 본 발명의 제형과 같이 사용될 수 있는 것은 어느 것이라도 사용이 가능하다.

또한 본 발명에서는 상기와 같은 방법으로 제조되어진 조성물의 유착방지효과를 입증하기 위하여 여러 가지 종류의 제형에 대하여 유착방지 유효성 시험을 실시하였다. 유착형성 동물모델은 쥐 유착 모델(Surgery 1995, 117, 663-669)을 참조하였다. 이 동물모델을 기준으로 본 발명에서 제시한 방법으로 제조한 세미-IPN구조의 제형과 여러 조성을 갖는 제형을 비교, 시험하여 본 결과 아주 우수한 유착방지 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.

이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.

〈실시예 1〉 세미-IPN 구조를 갖는 겔 및 필름 제형의 제조

(1-1) CMC 와 알긴산염 분말을 이용한 세미-IPN 구조의 겔 형성

카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 8g과 알긴산염 2g을 분말상태에서 혼합하였다. 기계적 교반기를 이용하여 약 400 rpm으로 증류수를 교반하는 상태에서 상기 혼합 분말을 약 5분간 가하였다. 용해가 진행되어 점도가 증가하면 교반 속도를 약 120-150 rpm으로 감소시킨 후 약 4시간 동안 교반을 지속하여 완전히 균일화된 용액을 얻었다. 상기 균일화된 용액을 300-350 rpm으로 교반하면서 칼슘이온을 SA 중량 대비 0.1배의 양만큼 첨가하였다. 이때 균일한 세미-IPN 구조의 형성을 위하여 칼슘이온 용액을 10-15시간 동안 서서히 첨가하였다.

(1-2) SCMC 와 SA 용액을 이용한 세미-IPN 구조의 겔 형성

2.0 중량%의 SA를 증류수에 녹인 용액과 2.0 중량%의 SCMC를 증류수에 녹인 용액을 혼합한 후 기계적 교반기를 이용하여 120-150 rpm으로 교반하여 균일한 용액을 얻었다. 상기 SA-SCMC 혼합용액을 300-350 rpm으로 교반하면서 칼슘이온을 SA 중량 대비 0.1 배의 양만큼 첨가하되, 균일한 세미-IPN 구조의 형성을 위하여 칼슘이온 용액을 10-15시간 동안 서서히 첨가하였다.

(1-3) 세미-IPN 구조를 갖는 필름의 제조

상기 (1-1) 및 (1-2)에서 제조된 겔 용액을 박막 성형한 후 이를 35-40℃, 상압 조건에서 완전히 건조시켜 필름제형을 완성하였다.

〈비교예 1〉 SA 단독 용액을 이용한 필름의 제조

SA 분말을 증류수에 가하여 기계적 교반기로 350-400 rpm으로 교반시켜 용액으로 만든 후 이를 박막성형하고 실시예 (1-3)과 동일한 조건으로 건조하여 SA 단독 제형의 필름을 제조하였다.

〈비교예 2〉 SCMC 단독 용액을 이용한 필름의 제조

SCMC 분말을 이용한 것을 제외하고는 비교예 1과 동일한 방법으로 SCMC 단독 제형의 필름을 제조하였다.

〈비교예 3〉 SA-Ca²⁺용액을 이용한 필름의 제조

비교예 1에서 제조한 SA 용액을 박막성형한 후 0.2-5.0%의 칼슘이온 용액에 1-30분 침지하여 SA-Ca²⁺구조를 만들고 이를 실시예 (3-1)과 같은 방법으로 건조하여 필름으로 제조하였다.

〈비교예 4〉 SCMC-Al³⁺용액을 이용한 필름의 제조

비교예 2에서 제조한 SCMC 용액을 박막성형한 후 0.2-5.0%의 알루미늄 이온용액에 1-30분간 침지하여 SCMC-Al³⁺구조를 만들고 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 건조하여 필름을 제조하였다.

〈비교예 5〉 SA-SCMC 혼합용액의 필름 제조

실시예 (1-2)에서 제조된 SA-SCMC 단순혼합 용액을 박막성형하고 이를 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 건조하여 SA-SCMC 혼합제형의 필름을 제조하였다.

〈비교예 6〉 IPN 구조의 필름 제조

비교예 5의 SA-SCMC 단순혼합 용액을 박막성형하고 이를 5-15%의 칼슘이온 용액에 2-12시간 침지하여 알긴산염 뿐 아니라 CMC도 완전가교를 이루는 IPN 구조를 이루도록 한 후, 이를 실시예 (1-3)과 동일한 조건으로 건조하여 IPN 구조의 필름을 제조하였다.

〈실시예 2〉 세미-IPN 구조를 갖는 필름의 제조

칼슘이온 농도가 유착방지제의 성능에 미치는 영향을 알아보기 위하여 아래와 같이 칼슘이온 농도를 달리하는 다양한 제형을 제조하였다. 상기 실시예 1과 같은 방법으로 겔 제형을 제조하되 첨가되는 칼슘이온의 양을 SA 중량 대비 0.2배로 하였다. 위와 같이 얻어진 겔 제형을 상기 실시예 (1-3)과 같은 방법으로 필름제형을 완성하였다.

〈실시예 3〉 세미-IPN 구조를 갖는 필름의 제조

상기 실시예 2와 같은 방법으로 필름제형을 제조하되 첨가되는 칼슘이온의 양을 SA 중량 대비 0.05배로 하였다.

〈실시예 4〉 세미-IPN 구조를 갖는 필름의 제조

한편, SA-SCMC 의 조성비가 유착방지제의 성능에 미치는 영향을 알아보기 위하여 다음과 같이 SA와 SCMC의 조성비가 다른 세미-IPN 구조의 필름제형을 제조하였다. 우선, 실시예 1의 세미-IPN 필름 제조공정에서 투입하는 CMC의 양을 9g 으로 하고 알긴산염을 1g으로 하여 용액을 제조한 후, SA 중량 대비 0.1배의 칼슘이온 용액을 첨가하여 세미-IPN 구조를 갖는 제형을 얻었다. 이를 박막성형한 후 이를 35-40℃, 상압 조건에서 완전히 건조시켜 필름제형을 완성하였다.

〈실시예 5〉 세미-IPN 구조를 갖는 필름의 제조

상기 실시예 4와 같은 방법으로 필름제형을 제조하되 투입하는 CMC의 양을 5g으로 하고 알긴산염의 양을 5g으로 하였다.

〈실시예 6〉 세미-IPN 구조를 갖는 필름의 제조

상기 실시예 4와 같은 방법으로 필름제형을 제조하되 투입하는 CMC의 양을 2g으로 하고 알긴산염을 8g으로 하였다.

〈실험예 1〉 형태 유지율 시험

시험관내(in vitro) 상태에서의 형태유지율을 시험하기 위하여 여러 조건에서 제조된 필름을 일정한 형태로 절단하여 37℃, pH 7.4 인산완충용액(phosphate buffered saline, PBS)에서 분당 60회의 조건으로 흔들어 주며 박막의 형태가 유지되는 시간을 관찰하였다. 육안으로 필름의 형태가 구분되지 않는 시간을 측정하여 PBS 용액에서의 분해정도를 시험하였다. 겔 제형의 경우에도 같은 조건으로 분해정도를 시험하였다.

한편, 생체내(in vivo) 상태에서의 형태유지율을 시험하기 위하여서는 건강한 200~250 g정도의 SD 래트 암컷을 동물모델 실험과 같은 방법으로 여러 제형의 유착방지제를 적용하여 시험하였다. 각 동물군은 총 27마리의 동물을 사용하였으며 시술 후 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 11, 14일째에 3마리씩 무작위 추출하여 개복하고 적용한 부위에 남아있는 유착방지제의 형태를 육안으로 확인하였다

실시예 1 에 의하여 제조된 세미-IPN 제형의 필름을 상기 방법으로 형태유지율을 측정한 결과 이 박막은 시험관내(in vitro) 시험에서 12~17일 동안 자신의 형태를 유지할 수 있었으며 16~17일경부터 형태를 잃기 시작하여 20일 이상이 지나야 모두 용해가 되는 것으로 관찰되었다.

또한 생체내(in vivo) 조건에서의 시험에서 세미-IPN 제형의 필름은 시술후 7일째까지 적용한 부위에서 형태를 유지하였으며, 14일 경과 후에도 완전히 흡수되지 않고 흔적이 남아 있는 것을 확인할 수 있었다.

한편 실시예 2 및 실시예 3에 의하여 제조된 칼슘 농도를 달리 하는 세미-IPN 제형의 필름을 상기 방법으로 시험관내(in vitro) 형태유지율을 측정한 결과 실시예 2에 의하여 제조된 필름은 실시예 1의 조성을 갖는 필름 제형에 비하여 오랜 기간 동안 형태를 유지하였으며, 28~29일 이후에 서서히 형태를 잃기 시작하여 약 40일이 경과한 후에 그 형태가 눈에 보이지 않게 되었다. 반면에 실시예 3에 의한 필름 제형은 약 7~8일 동안 형태를 유지하다가 서서히 형태를 잃기 시작하여 13일 이상이 지나면 형체를 관찰할 수 없었다.

또한 생체내(in vivo) 조건에서의 시험에서 실시예 2의 조성을 갖는 필름은 시술후 7일째까지 적용한 부위에서 형태를 유지하였으며, 14일 경과 후에도 형태가 비교적 많이 남아 있어 분해 속도가 실시예 1의 경우보다 느림을 확인할 수 있었다. 또한 실시예 3의 방법으로 제조된 필름 제형은 보다 빨리 분해되어 시술후 3일째부터 서서히 형태를 잃기 시작하여 7일이 경과한 후에는 거의 형태를 알아볼 수 없었다.

〈실험예 2〉 겔 제형의 시험관내(in vitro) 접착성 시험

상기 실시예 1의 세미-IPN 제형의 겔 및 비교예 1 내지 6에 언급된 제형의 겔을 제조하고, 커버 글래스를 이 겔에 담가 표면에 코팅시킨 후 꺼내어 공기 중에서 말렸다. 이 커버 글래스를 5 wt%의 뮤신 현탁액(mucin suspension)에 10 mm의 깊이로 담근 다음, 0.1~2.0 mm/min의 속도로 당길 때 얻어지는 힘을 측정하여 접착성을 측정, 비교하였다. 접착성 시험에 사용한 기기는 INSTRON 4465기종이며, 로드 셀(load cell)은 250 g을 사용하였다. 상기 시험관내 접착성 실험 결과를 표 1 에 나타내었다.

겔 제형의 최대 접착력

실험조성	최대 부하량(mg)
비교예 1	401±53
비교예 2	754±45
비교예 3	42±5
비교예 5	634±55
비교예 6	29±3
실시예 1	611±37
실시예 2	540±51
실시예 3	619±29
실시예 4	627±36
실시예 5	548±27
실시예 6	505±34

겔 제형의 경우 초기 수화(hydration)에 의한 접착력을 나타낼 수 없으므로 물질 자체의 접착력에 의하여 시험관내(in vitro) 접착력이 결정된다. 따라서, 생체접착성을 갖고 있는 SA 및 SCMC, SA-SCMC 단순혼합 제형의 경우 적절한 수준 이상의 접착성을 보이며, 고분자의 카르복시 말단기가 가교에 참여하고 있는 SA-Ca²⁺및 IPN 겔은 매우 낮은 접착성을 갖는 반면, 본 발명의 세미-IPN 조성의 경우 SA -SCMC 단순혼합 제형과 비슷한 수준의 접착성을 보이고 있다.

한편 커버 글래스를 당기는 동안 나타나는 뮤신 현탁액(mucin suspension)과 커버 글래스에 코팅된 세미-IPN조성의 겔 및 SCMC 겔, SA 겔 등의 접착력 경향을 도 1에 나타내었다. 이때 SCMC 겔은 커버 글래스를 당기는 동안 부하량(load)이 지속적으로 증가하는 곡선을 보이며, SA 겔은 초기에 부하량(load)이 증가한 후 이 수치가 계속 유지되는 형태의 접착력 곡선을 나타낸다. 본 발명에 의하여 제조된 세미-IPN제형은 SCMC 겔과 유사한 경향의 접착력 곡선을 나타내는데, 이는 알긴산염 성분은 칼슘과 가교를 형성하여 접착성을 잃고 CMC가 제형의 접착력을 보이기 때문이라 할 수 있다. 따라서 본 발명에서 제시된 방법으로 제조되는 세미-IPN 조성은 알긴산염 성분이 칼슘이온과 가교를 형성함으로써 우수한 형태유지율을 가지면서 CMC가 갖고 있는 카르복시 말단기에 의하여 접착성을 계속 유지하는 형태의 조성물임을 알 수 있다.

한편, 칼슘이온 농도에 따른 효과를 조사하기 위하여 실시예 2와 실시예 3의 조성을 갖는 세미-IPN 제형의 겔에 대혀여 상기 방법을 이용하여 시험관내(in vitro) 접착성을 측정, 비교하였다.

그 결과를 표 1에 나타내었는데, 실시예 2의 겔의 시험관내(in vitro) 접착력은 실시예 1의 조성을 갖는 겔에 비하여 다소 낮은 값을 보였다. 이는 칼슘이온의 농도가 높은 경우 가교에 참여하는 알긴산염 외에도 CMC의 일부가 칼슘이온과 결합하게 되어 생체조직과의 접착력을 나타내는 카르복시 말단기의 농도가 다소 낮아지기 때문이다. 반면에 실시예 3의 조성을 갖는 제형의 경우 접착성에 주요한 영향을 미치는 CMC가 칼슘이온과 가교를 형성하지 않고, 알긴산염의 일부도 접착력을 행사하므로 상기 실시예 1의 값과 유사한 경향을 보인다.

또한 SA와 SCMC의 조성비가 미치는 영향을 조사하기 위하여, 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6의 조성을 갖는 세미-IPN 제형의 겔에 대하여 각가 상기 방법에 따라 시험관내(in vitro) 접착성을 측정, 비교하였다.

그 결과 표 1에서 보듯이 제형의 조성에서 SCMC의 비율이 낮아질수록 접착력이 감소하는 경향을 나타내었다. 겔 제형의 경우 접착력에 가장 큰 영향을 미치는 것은 고분자 자체의 생체조직과의 접착성이다. 따라서 생체접착성을 나타낼 수 있는 SCMC의 비율이 높을수록 우수한 생체접착력을 나타내며, 칼슘이온과 가교를 형성하는 SA의 비율이 높을수록 생체접착력이 낮아짐을 알 수 있다.

〈실험예 3〉 필름제형의 수화정도 측정

제조된 각 조성의 필름을 일정한 크기로 잘라 질량을 측정하였다. 50㎖의 바이알(vial)에 증류수를 채우고 이에 필름조각을 담가 두고 정해진 시간이 경과한 후 바이알속의 필름조각을 꺼내어 무게를 측정하여 수분 흡수정도를 수화율(degree of swelling, %S)로 측정하였다.

수화율(degree of swelling, %S)은 다음의 식으로 계산하였다.

상기 본 발명에 언급된 제형들의 수화율을 표 2 에 나타내었다.

필름제형의 수화율

수화시간(초)	수화율(%S)
	실시예 1	비교예 5	비교예 6
0	0	0	0
5	417.0	801.6	99.21
10	535.6	813.1	149.1
20	715.9	1051	154.9
30	740.2	1825	154.8
60	1176	2080	231.8
90	1659	3082	300.7
120	3046	-a	304.1
150	3054	-a	-b
a : 제형이 녹기 시작하여 무게 측정이 불가능b : 수화평형 상태에 도달

SA-SCMC 단순혼합 제형은 측정 시작 직후부터 용해되기 시작하여 수분 흡수율 측정이 사실상 불가능하였다. 또한 비교예 5의 SA-SCMC 혼합용액에 의한 제형이나 비교예 6의 IPN 제형은 약 1분 이상이 되면 수화평형 상태에 도달하여 더 이상의 수화율의 측정이 무의미해졌다. 이에 반해 세미-IPN 제형은 비교적 늦은 속도로 수분을 흡수하여 약 2분 정도가 경과한 후 수화평형 상태에 도달하였으며, 이때의 수화율은 약 3000% 정도를 나타내었다.

〈실험예 4〉 필름제형의 생체외(ex vivo) 접착성 시험

200 ~ 250g의 SD-Rat 암컷을 디에틸 에테르로 마취시키고 개복하여 복벽을 적출한 다음, 4℃의 생리 식염수로 씻어 복벽에 묻어있는 불순물을 제거하였다. 이를 4℃의 생리 식염수에 담가두고 실험에 사용되기 직전까지 신선도를 유지하였다. 적출된 조직은 적출 후 1시간 이내에 사용하고, 시간이 지난 조직은 모두 파기하였다.

여러 가지 제형의 필름을 적당한 크기로 잘라내어 밑면적 100 mm²(10 x 10 mm), 무게 10.0g의 스테인레스 스틸(stainless steel) 추에 고정시키고 이를 적출된 조직 위에 올려놓은 후 2분간 유지시키다가 0.1 ~ 2.0 mm/min의 속도로 잡아당기며 추의 밑면이 복벽 조직에서 떨어질 때 나타나는 힘을 측정하였다.

재접착성을 측정하기 위하여 상기 사용된 필름 제형을 복벽조직 위에 다시 올려 놓아 상기와 같은 방법으로 접착성 시험을 수행하였다. 재접착성은 건조된 상태에서 필름이 나타낸 접착력을 습윤상태에서 얼마나 유지하는지를 나타내며, 하기 식에서 구한 재접착률로 표시하였다.

필름 혹은 겔 제형이 완전히 수화되었을 경우의 접착력을 알아보기 위하여 다음 시험을 실시하였다. 각 조성의 필름 제형을 생리 식염수로 2분간 수화(hydration)시키고 적당한 크기로 잘라내어 밑면적 100 mm²(10 x 10 mm), 무게 10.0g의 스테인레스 스틸 추 밑에 고정시켰다. 추를 적출된 조직 위에 올려놓고 2분간 유지시키다가 0.1 ~ 2.0 mm/min. 의 속도로 잡아당기며 추의 밑면이 복벽 조직에서 떨어질 때 나타나는 힘의 최대값을 측정하였다. 접착성 시험에 사용한 기기는 INSTRON 4465기종이며, 로드 셀(load cell)은 250 g을 사용하였다.

상기와 같은 방법에 의해 각 제형의 필름에 대한 건조상태의 접착력 및 재접착성, 습윤상태에서의 접착력을 측정하고 이를 하기 표 3 에 나타내었다.

필름제형의 최대 접착력

실험조성	건조상태의 접착력(g)	재접착률(%)	습윤상태의 접착력(g)
비교예 1	21.8±1.5	55.2±3.8	15.1±0.3
비교예 2	25.2±2.1	56.7±3.6	17.4±0.6
비교예 3	25.6±1.6	36.3±2.5	8.7±1.2
비교예 5	23.4±1.2	58.1±4.0	16.9±0.7
비교예 6	29.4±2.0	42.9±2.7	11.2±0.4
실시예 1	26.8±1.5	89.1±4.5	19.0±0.5
실시예 2	27.7±2.3	81.2±3.1	17.5±0.9
실시예 3	24.9±1.7	88.4±3.9	17.9±0.8
실시예 4	24.8±2.1	79.4±4.7	18.2±1.1
실시예 5	25.3±1.4	81.6±3.2	16.7±0.9
실시예 6	25.7±1.7	74.4±2.9	14.8±0.6

본 발명에서 제시한 방법으로 제조된 세미-IPN 필름 제형은 건조된 상태에서 SA-Ca²⁺및 SCMC 단독으로 구성된 필름 제형과 비슷한 초기 접착력 값을 보이고, IPN 제형의 필름보다 약간 낮은 값을 나타낸다. 이미 언급하였듯이 초기 접착 요건 중 가장 중요한 요인이 수화이기 때문에 일정 수준 이상의 수화율을 갖는 폴리사카라이드로 제조된 상기 필름 제형들의 경우 현저한 차이를 나타내지 않는다. 그러나, 재접착성의 경우에는 세미-IPN 필름 제형이 월등히 높은 값을 나타내는데, 이는 초기 점착에 영향을 미치는 수화반응이 어느 정도 이루어졌으므로 제형 자체의 생체조직에 대한 접착성이 중요하게 작용하기 때문이다. 즉, 알긴산염과 칼슘이온의 가교가 형성되어 있으므로 물리적인 강도는 유지하면서 가교에 참여하지 않은 CMC의 카르복시 말단기의 확산에 의하여 생체조직에의 접착이 일어나기 때문에 우수한 재접착성을 보인다. 이러한 우수한 재접착성은 시술 및 재시술시의 편리함에 크게 기여한다.

이러한 고분자 자체의 생체조직에 대한 접착성은 SA 및 SCMC, 혹은 두 고분자의 단순혼합 등으로 구성된 필름 제형에서도 기대할 수 있으나, 이들 제형은 수분에 접촉함과 동시에 용해가 일어나기 때문에 물리적인 강도를 나타낼 수 없어 재접착성이 좋지 않다.

습윤상태에서의 접착력에 가장 큰 영향을 미치는 것은 고분자 자체의 생체조직에 대한 접착성이다. 따라서, 생체조직과 확산에 의한 접착현상을 나타낼 수 있는 SA 및 SCMC, SA-SCMC 단순혼합 제형들의 경우 비교적 높은 값을 보이며, 구성 고분자들이 모두 가교에 참여하는 SA-Ca²⁺및 IPN 제형의 필름들은 생체조직과 접착성을 발휘할 수 없어 매우 낮은 습윤상태에서의 접착력을 보인다.

세미-IPN 제형은 습윤상태에서의 접착력에서도 다른 제형에 비하여 상대적으로 높은 값을 나타내는데, 이는 역시 알긴산염-칼슘이온의 가교구조가 물리적인 강도를 유지하는 상태에서 CMC가 생체조직에 대한 접착성을 나타내기 때문이다.

한편, 칼슘이온 농도가 미치는 영향을 알아 보기 위하여 실시예 2 및 실시예 3에 의하여 제조된 필름 제형에 대해 상기 방법으로 생체외(ex vivo) 접착성 테스트를 실시하였다. 각 제형의 필름에 대한 건조상태의 접착력 및 재접착성, 습윤상태에서의 접착력은 상기 표 3에 나타내었다.

이미 언급하였듯이 건조상태에서의 초기 접착력은 수화반응의 영향을 받는데, 칼슘이온의 첨가량을 변화시킨 경우 초기의 수화는 큰 차이를 보이지 않아 접착력에서의 큰 차이가 없었다. 그러나, 재접착성 및 습윤상태에서의 접착력은 CMC가 갖고 있는 생체조직에 대한 접착성에 좌우되므로 CMC의 비율이 낮아질수록 낮은 수치를 보였다.

또한 SA와 SCMC의 조성비에 따른 효과를 조사하기 위하여 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6에 의하여 제조된 필름 제형에 대하여 상기 방법으로 생체외(ex vivo) 접착성 테스트를 실시하였다.

그 결과 건조상태의 초기 접착력에는 수화반응이 큰 영향을 미치므로 CMC와 알긴산염의 비율이 달라질 경우에도 큰 차이를 보이지 않는다. 그러나, CMC의 비율이 감소함에 따라 제형 자체의 생체조직과의 접착성에 주요한 영향을 미치는 카르복시 말단기의 농도가 낮아져 재접착성 및 습윤상태에서의 접착성이 낮은 값을 보였다.

〈실험예 5〉 필름제형의 강신도 측정

각각의 조성으로 제조된 박막을 100 x 120 mm의 크기로 절단하여 시편을 만든 후 샘플 간격(sample gauge) 50 mm, 측정 속도 30 ~ 70 mm/min 의 조건에서 필름의 강신도를 측정하였다. 또한 습윤 상태 필름의 물성 측정을 위하여 시편을 물에 적신 거름종이 사이에 넣어 2분간 수화시킨 후 같은 방법으로 강신도를 측정하였다.

실시예 1 및 비교예에서 제조된 필름에 대하여 상기 언급된 방법으로 건조상태 및 습윤상태에서의 강신도를 측정하였다. 강신도 측정에 사용된 기기는 INSTRON 4465기종이며, 건조상태의 강신도 측정을 위하여 100 kg의 로드 셀(load cell)을, 습윤 상태 필름의 물성 측정에는 250 g의 로드 셀(load cell)을 사용하였다. 상기 실험 결과를 표 4 에 나타내었다.

필름제형의 강신도

실험조성	건조상태	수화상태
	최대강도(g)	신장율(%)	최대강도(g)	신장율(%)
비교예 1(SA)	4861±377	10.7±2.15	0.49±0.09	10.4±2.41
비교예 2(SCMC)	3854±153	5.64±1.78	8.25±1.64	60.4±4.78
비교예 5(SA-SCMC)	6214±256	12.2±1.96	6.81±1.85	47.3±4.56
비교예 6(IPN)	695±94	13.2±2.77	198±10.3	84.5±6.68
실시예 1(semi-IPN)	7039±231	16.9±1.24	72.4±5.37	68.8±5.63

상기한 바와 같이 필름의 강도(strength)는 필름의 튼튼함을, 신도(elongation)는 유연성을 표시하는 척도가 된다. 본 발명에서는 건조상태에서의 강신도를 측정하여 유착방지제를 처음 사용할 때의 사용상 편리함을, 습윤 상태에서의 강신도를 측정함으로써 상기 언급한 재시술의 용이성을 나타내는 척도로 사용하였다.

표 4 의 결과에서 보듯이 건조상태에서는 세미-IPN 구조의 필름의 강도와 단순 혼합 제형의 차이가 그리 크지 않으나, 습윤상태에서는 세미-IPN 구조의 필름 제형이 IPN 구조를 제외한 다른 제형에 비하여 월등히 높은 강도를 나타냄을 알 수 있다. 이는 수분에 의하여 쉽게 용해되는 여타 제형과는 달리 칼슘이온에 의한 가교가 형성되어 물에 대한 용해도가 감소하였기 때문이다. 또한 IPN 제형의 경우 습윤상태에서의 강신도가 양호하나 건조상태에서의 강도가 너무 낮았다. 따라서 IPN제형은 효과적인 시술이 어려우므로 본 발명에서 의도한 시술상의 편리성을 이루지 못함을 알 수 있다.

이처럼 본 발명에서 얻어진 제형의 습윤상태에서의 높은 강도는 기존 폴리사카라이드 필름 제형의 단점인 사용의 불편함을 획기적으로 해소할 수 있게 한다.

〈실험예 6〉 제형 및 조성비에 따른 동물 유효성 실험

(6-1) 유착형성 동물모델 실험(Control)

체중이 200~250g인 SD 래트(Sprague-Dawley rat) 암컷을 디에틸 에테르(diethyl ether)로 마취시킨 후 깨끗한 수술도구를 이용하여 복부 중앙을 개복하였다. 맹장을 노출시킨 후 표면을 사포로 출혈반점이 나타날 때까지 마찰하였다. 왼쪽 복벽 부위의 상피를 제거하여 1cm × 1cm의 상처부위를 생성시켰다. 맹장을 복강 내로 재배치시켜 상처부위와 인접하게 한 후, 복벽을 4-0 실크 봉합사로 봉합하고, 피부층은 3-0 실크 봉합사로 봉합하였다. 7일 후, 쥐를 안락사시키고 개복하여 유착 형성 정도(유착 발생여부 및 심도)를 조사하였다. 유착 발생의 기준은 복벽에 대한 맹장의 유착이었다.

아래의 등급 체계가 유착의 심도를 평가하기 위하여 사용되었다.

0 등급 : 전혀 유착이 없다.

1 등급 : 복강내 지방질 등이 상처부위에 약간 붙어 있다.

2 등급 : 장간막 등과 상처부위가 유착되어 실 같은 형태를 나타낸다.

3 등급 : 혈관성 조직이 발달하였고, 맹장과 복벽이 심하게 유착되어 있다.

상기 동물 모델에서 언급된 방법에 따라 SD 래트 암컷 36마리에 대하여 유착형성 여부를 실험한 결과 다음의 결과를 얻었다.

등급	마리수
0 등급	1
1 등급	4
2 등급	6
3 등급	25
계	36
A.S.= 2.53, S.E.M.=0.14

A.S.(평균유착정도, average adhesion score)와, S.E.M.(표준평균오차, standard error of mean)는 각각 다음의 식을 이용하여 구하였다.

A.S.는 해당 동물군의 유착 정도를 의미하며, 3에 가까울수록 유착의 정도가 심한 것을 말하고 0에 근접할수록 유착이 적음을 뜻한다. 또한 S.E.M.은 실험동물군 개체간의 차이를 표시하며, 그 수치가 작을수록 개체차가 적음을 의미한다.

(6-2) 제형의 종류에 따른 제형별 동물유효성 실험

이상과 같은 기준하에 실시예 1 및 비교예 1 내지 6에 의해 제조된 제형의 겔 및 필름 제형의 제형에 따른 동물 유효성을 실험하기 위하여 SD 래트 36마리에 대하여 각 제형을 적용하였다. 상기 (6-1)의 방법에 따라 상처를 발생시킨 후 필름의 경우 4×5cm², 1.5×2cm²크기로 잘라 각각 맹장과 복벽에 적용하였고, 겔의 경우 2mL 씩 적용하였다. 일주일 후 안락사시켜 유착의 발생여부 및 심도를 관찰하고, 그 결과를 하기 표 5 에 나타내었다.

조성별 유착방지효과

실험조성	A. S.	S.E.M.
비교예 1(SA)	겔	2.58	0.21
	필름	2.82	0.21
비교예 2(SCMC)	겔	1.67	0.31
	필름	1.88	0.21
비교예 3(SA-Ca2+)	필름	2.59	0.32
비교예 4(SCMC-Al3+)	필름	2.88	0.26
비교예 5(SA-SCMC)	겔	1.79	0.12
	필름	2.69	0.16
비교예 6(IPN)	필름	2.66	0.32
실시예 1(semi-IPN)	겔	0.31	0.12
	필름	0.28	0.09

상기 표 5의 결과로부터 알 수 있듯이 본 발명의 세미-IPN 구조의 유착방지제는 필름 및 겔 제형 모두 SA 나 SCMC 단독 제형 또는 혼합 제형의 유착방지제 또는 IPN 구조의 유착방지제에 비해 동물모델에서 뛰어난 유착방지 효과를 나타내었다.

(6-3) SA와 SCMC의 성분비에 따른 동물 유효성 실험

세미-IPN 조성의 성분비별 유착방지 효과를 알아보고자 SA와 SCMC의 조성비를 변화시켜 실시예 1의 방법에 따라 필름 제형으로 제조한 후 실험예 (6-1)의 방법에 따라 유착방지 성능을 시험하였으며, 그 결과를 표 6 에 나타내었다.

성분비에 따른 유착방지 효과

비율	SA(%)	10	20	40	50	60	80	90
	SCMC(%)	90	80	60	50	40	20	10
등급	0	26	28	22	17	13	11	10
	1	8	6	10	15	13	10	7
	2	1	2	3	2	6	8	7
	3	1	0	1	2	4	7	12
총개체수	36	36	36	36	36	36	36
A.S.	0.361	0.278	0.528	0.694	1.028	1.306	1.583
S.E.M.	0.114	0.094	0.129	0.137	0.167	0.186	0.205

그 결과 본 발명의 세미-IPN 구조의 유착방지제는 전 범위의 조성비에 있어 모두 유착방지 효과가 뛰어났으며, 특히 SA가 10-55중량%이고, SCMC가 90-45 중량%의 조성비를 갖는 세미-IPN 구조의 유착방지제가 월등한 유착방지 효과를 나타내었다.

본 발명의 유착방지제는 수용성 알긴산염 및 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 하고 칼슘이온이 알긴산염에 선택적으로 이온결합하여 세미-IPN 구조를 이룸으로써, 조직 접착성과 재접착성이 뛰어남은 물론 생체내에서 높은 형태 유지율을 나타내고 습윤시에도 일정정도 이상의 강도를 유지하여 상처의 치유기간동안 효과적으로 유착을 방지할 수 있으며, 또한 사용이 편리하고 시술 및 재시술에 용이하게 적용할 수 있다.

Claims (9)

1. 수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 하고 상기 수용성 알긴산염이 칼슘이온에 의하여 선택적으로 가교화된 조성을 갖는, 수술중 및 수술후의 생체조직간의 유착을 방지하기 위하여 사용되는 유착방지제.
2. 제 1항에 있어서, 칼슘이온이 알긴산염과 선택적으로 이온결합하여 세미-IPN(semi-interpenetrating network)구조를 갖는 것을 특징으로 하는 유착방지제.
3. 제 1항에 있어서, 첨가되는 알긴산염과 칼슘이온의 무게비가 1:0.02 - 1:0.4인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
4. 제 3항에 있어서, 첨가되는 알긴산염과 칼슘이온의 무게비가 1:0.05 - 1:0.2인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
5. 제 1항에 있어서, 알긴산염의 무게비는 90-5%이고, 카르복시메틸 셀룰로오스의 무게비는 95-10%인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
6. 제 5항에 있어서, 알긴산염의 무게비는 55-10%이고, 카르복시메틸 셀룰로오스의 무게비는 90-45%인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
7. 제 1항에 있어서, 상기 유착방지제는 겔 제형 또는 필름제형인 것을 특징으로 하는 유착방지제.
8. 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스 혼합분말을 증류수에 녹인 용액을 서서히 교반하면서 칼슘이온 용액을 첨가하여 제조하거나 또는 각각의 알긴산염 용액과 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 혼합하여 서서히 교반하면서 칼슘이온 용액을 첨가하여 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 유착방지제의 제조방법.
9. 제 1항에 있어서, 부가적으로 비스테로이드성 항염증제, 항응고제, 단백질 가수분해제 또는 성장호르몬을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 약물을 도입한 것을 특징으로 하는 유착방지제.