KR20170014143A - 유착방지용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유착방지제에 관한 것으로 히아루론산 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 피틴산과 염화칼슘으로 구성되는 것을 특징으로하는 겔상의 조성물에 관한 것으로, 이온결합에 의한 가교의 형성을 특징으로 한다.

Description

유착방지용 조성물{Composition for Adhesion barrier}

본 발명은 유착방지제의 조성물에 관한 것으로 다가의 이온성 물질을 함유하는 음이온 및 양이온성 물질이 상호 이온성 가교를 형성하여 외과적 수술 후 장기 및 조직간의 유착을 방지하는 유착방지용 조성물에 관한 것이다.

유착방지제는 외과적 수술 후 수술부위와 주변의 조직 또는 장기가 서로 붙어 발생하는 유착을 방지하기 위하여 수술부위에 도포하는 방식으로 사용하는 의료용품의 하나이다. 이를 위하여 다양한 조성물의 유착방지제가 개발되어 왔으며, 여기에 사용되는 원료로는 CMC(Carboxy methyl cellulose), 히아루론산(Hyaluronic acid) 염, 알긴산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리감마글루톤산, 폴리에틸렌글리콜 등이 사용되어 왔다. 이들 중 CMC와 히아루론산은 가장 많이 이용되어 왔으며 이를 적절한 가교제를 이용하여 가교화한 제품도 개발되고 있다.

유착방지제는 체내에서 상처부위에 도포되어 액상 또는 쉬트 상의 모양으로 제조되어 상처부위에 덮거나 도포하여 상처가 치유되는 과정에서 주변조직과의 접촉에 의한 유착을 방지하는 것이 주요 특성이다. 따라서 이들 유착방지제는 체내에서 일정기간 분해되지 않고 상처부위에서 존재하다가 일정기간 이후 스스로 분해되어 흡수, 배출되어야 한다. 체내에서의 체류기간은 1~3주 정도이며, 이를 위하여 쉽게 분해되는 물질의 가교를 형성하여 분해속도를 조절하기도 한다. 이러한 화학적 가교이외에 본 발명의 이온성 가교는 그 결합력이 화학적 가교에 비하여 약하지만 유착방지제가 분해되는 속도를 늦추면서 동시에 체내에서 분해는 용이하게 하는 효과를 얻을 수 있다.

대한민국 특허출원 10-2008-0067657 특허출원 10-2005-0082189 특허출원 10-2002-0065986 특허출원 10-2007-0076258 특허출원 10-2008-7030155 특허출원 10-2001-7016866 특허출원 10-1998-0701548 특허출원 10-2004-0036117 특허출원 10-1987-0010809 특허출원 10-2001-0022800

1. 보건의료기술연구개발사업 최종보고서(00-PJ1-PG3-31400-0044) 수술 후 발생하는 조직유착 방지용 생분해성 고분자 소재 개발 2. 한국임상수의학회지 13(2) : 144-148 (1996) 3. 한국임상수의학회지 14(2) : 161-167 (1997) 4. Annals of Surgical Innovation and Research 2(2) : 1-4 (2008) 5. The Journal of Reproductive Medicine 56 : 71-74 (2011) 6. Fertility and Sterility 90(5) : 1959-1963 (2008)

본 발명은 외과수술 후 수술부위와 주변 조직간에 발생하는 유착의 방지를 위한 유착방지제로서 이온결합을 이용한 고분자 겔 상의 유착방지제를 제공하여 유착 방지 효과를 얻고자 한다. 지금까지의 유착방지제는 대부분 고분자 물질에 가교제로서 공유결합을 형성하여 만들어지거나, 고분자 물질 그 자체로 적절한 농도로 사용하는 것이 대부분이었으나 이들은 반응을 위해 화학물질이 가해져야 하고, 고분자물질 그 자체로는 쉽게 분해되어 유착방지능이 저하되는 문제가 있어 이를 해결하여 안전하면서 유착방지효과를 길게 할 수 있는 유착방지제를 개발하고자 한다.

본 발명은 유착방지제로서 히아루론산 나트륨 0.3~0.8%(w/v), 피틴산 0.2~1.2%(w/v), 카복시메틸셀룰로우스나트륨 1~1.8%(w/v)로 구성되는 액상에 금속이온으로 칼슘 또는 마그네슘의 염을 첨가하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 이온결합을 포함하는 겔상의 조성물을 제공하는 것을 그 특징으로 한다.

본 발명의 조성물은 기존의 조성물이 고분자에 다수의 케미칼을 첨가하고 반응시켜 화학적 가교를 형성시킨 것과는 달리, 다가의 이온성 물질인 피틴산을 이용한 이온결합을 형성시키는 방법에 의하여 가교를 형성케 함으로써 보다 천연물 유래의 고분자 물질을 대상으로 화학반응을 포함하지 않는 안전한 가교 조성물을 제공할 수 있다.

도1 : 피틴산의 화학적 구조
도2 : 피틴산과 고분자 물질의 이온결합에 의한 가교의 형성 도식
도3 : 감마PGA 용액 멸균액의 동물시험 사진(유착정도 및 세기)
도4 : 실시예3의 용액(본 발명의 조성물)의 동물시험 사진(유착정도 및 세기)

본 발명은 외과적 수술 후 유착의 방지를 위하여 수술부위에 도포하는 유착방지제에 관한 것으로, 히아루론산 나트륨 0.3~0.8%(w/v), 피틴산 0.2~1.2%(w/v), 카복시메틸셀룰로우스나트륨 1~1.8%(w/v) 및 가교용 이온으로서 염화칼슘 0.05~0.2%(w/v) 또는 염화마그네슘 0.05~0.2%(w/v)로 구성되는 것을 특징으로 하는 화학적 가교화 반응을 포함하지 않고 이온상의 가교를 포함하는 겔상의 조성물을 제공하는 것을 그 특징으로 한다.

본 발명의 조성물을 제조하기 위하여 먼저 히아루론산 나트륨을 0.3~0.8%(w/v) 첨가하고 가온하여 용해시킨다. 용해된 상태의 액은 투명하면서 다소의 점성을 가지는 액상이며, 카복시메틸셀룰로우스나트륨 1~1.8%(w/v)를 추가하여 완전히 용해시킨다. 여기에 피틴산을 0.2~1.2%(w/v) 가하고 충분히 혼합하여 준다. 또한 용액의 성상은 투명한 상을 유지한다. 여기에 염화칼슘 0.05~0.2%(w/v) 또는 염화마그네슘 0.05~0.2%(w/v)를 용액상으로 제조하여 용액을 혼합하면서 서서히 첨가하여 준다. 이때 겔상의 용액은 일시적으로 옅은 백색이 나타났다 곧 사라지면서 점도가 현저하게 상승하게 된다. 이렇게 얻어진 고점도의 액을 멸균하여 외과 수술 후 상처부위에 도포하여 유착방지제로 사용하게 된다.

기존의 연구에서는 물에 불용성인 알긴산을 사용하여 알칼리에서 용해하여야 하는 경우가 있었으나, 본 발명은 이러한 불편을 해소하였다.

히아루론산나트륨은 0.3~0.8%(w/v)의 농도로 첨가하는데 과다하게 첨가될 경우 지나치게 점도를 상승시켜 유동성을 저하시키게 되므로 적절한 농도범위에서 첨가하여 용해시킨다.

히아루론산 분자 내에 카르복실기를 가지고 있다. 따라서 이들에 해당하는 적절한 양이온을 필요로 한다. 반면 피틴산은 도 1에 나타낸 것 처럼 1개의 분자 내에 12개의 음이온기를 가지고 있어 다가의 금속이온에 의하여 다른 분자와 이온성 가교를 형성시킬 수 있는 능력을 가지고 있다. 물론 알긴산, 폴리감마글루탐산, 히아루론산의 경우에도 금속이온에 의하여 분자간 이온성 가교가 가능할 수 있으나, 이들 고분자 물질의 분자량이 50만~300만에 이르는 고분자 물질이므로 분자간의 이온성 결합이 용이하게 연결되기는 어렵다. 따라서 중간에 가교 역할을 할 수 있는 피틴산과 같은 물질이 존재 할 경우 이러한 이온성 가교는 보다 원할하게 하나의 고분자 덩어리를 형성할 수 있으며, 공유결합이 아니므로 체내에 도포될 경우 사소한 이온농도의 차이에 의해서도 용이하게 분해되어 흡수될 수 있다는 장점이 있다. 이온결합의 도식도를 도2에 보였다.

염화칼슘은 칼슘이온이 2가의 양이온이므로 2개의 음이온과 이온결합을 형성할 수 있다. 따라서 이들 양이온의 양을 조절하면 피틴산의 음이온과 칼슘이온 및 다른 고분자의 음이온이 서로 이온결합을 형성할 수 있는 상태를 만들 수 있다. 첨가하는 염화칼슘의 양은 0.05~0.2%(w/v)로서 염화칼슘의 양이 많아질 경우 겔의 유동성이 현저하게 저하되어 졸상으로 변하게 된다. 또한 지나치게 낮을 경우 가교도가 낮아져 점도의 유지가 곤란하다는 문제점이 있다. 염화칼슘은 염화마그네슘과 같은 동일한 2가 양이온을 함유한 물질로 대체가능하다.

이하 본 발명의 다음의 실시예로 설명하고자 한다. 다만, 하기의 실시예가 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예 1.

정제수 100ml에 히아루론산 나트륨을 0.5g을 가하고, 마그네틱 스터러로 돌려주면서 완전히 녹인 다음, 여기에 카복시메틸셀룰로오스나트륨을 1.5g 가하고 완전히 용해시켰다. 그 다음에 피틴산을 0.35g 가하고 혼합하여 주고, 염화칼슘을 0.13g 첨가하고 1시간 동안 충분히 혼합하면서 이온성 가교를 형성하여 주었다.

이를 무균조건에서 제조하여 최종적으로 용액의 점도를 브룩필더 점도계를 이용하여 측정하여 보았다. 문헌에 의하면 유착방지효과는 일반적으로 점도와 비례하여 증가하는 것으로 알려져 있다. 따라서 점도의 측정을 통한 유착방지효과에 대한 1차적인 가능성을 검증하였다.

그 결과 겔상의 유착방지용 조성물의 점도는 78,000cps로 나타났고 이는 충분한 유착방지제의 조건을 갖춘 것으로 확인하였다.

확인예 1. 유착방지 효과

본 발명의 조성물의 유착방지 효과를 검증하기 위하여 랫드를 이용한 동물시험을 수행하였다. 특정병원균 부재(SPF)의 Sprague-Dawley계 랫드를 코아텍에서 공급받아 체중 198~217g의 것으로 24마리를 준비하고 입수 후 6일간의 순화과정을 거쳤다. 시험군은 무처치군, 감마PGA멸균군, 실시예1의 시험군으로 3개의 군을 구성하였다. 감마PGA멸군군은 감마PGA 0.5% 용액을 준비하고 멸균하여 제조한 것이다. 투여량은 각 개체당 2g으로 하였고, 투여경로는 복강내 투여로 하였으며, 1회/일 단회 투여하였다.

장유착의 유발은 다음과 같은 과정에 의하여 수행하였다.

1) 졸레틸 1ml/Kg으로 전신마취하고 복부를 제모한 후 소독하였다.

2) 4~5Cm를 개복하였다

3) 맹장을 꺼내 1제곱센티의 크기로 멸균된 거즈를 이용하여 출혈이 생길 정도로 손상을 가하고,

4) 맹장과 맞닿는 복벽에 같은 크기의 상처를 수술용 매스로 복벽막을 손상시키고,

5) 두 손상면이 닿도록 적절히 봉합사로 보답하고 손상부위에 유착방지액을 도포하고 봉합하였다.

장유착의 판단은 수술 후 14일 경과 후 마취하고 개복하여 유착정도 및 세기를 육안적으로 관찰하여 Vlahos 등의 평가기준으로 채점하여 기록하였다(표1).

- 유착평가 기준 -

유착정도(Adhesion severity)	유착세기(Adhesion strength)
0 유착없음	1 필름형으로 매우 약한 힘으로도 EJfdj지는 유착
1 하나의 얇은 필름형 유착	2 중간정도의 힘으로 떨어지는 유착
2 둘 이상의 얇은 필름형 유착	3 상당한 압력이 걸려야 떨어지는 유착
3 점상의 집중화된 두꺼운 유착	4 유착이 매우 강하여 떼기 힘들거나, 매우 큰 압력이 요구되는 유착
4 판상의 집중화된 두꺼운 유착
5 혈관이 형성된 매우 두꺼운 유착

1) 일반증상 : 시험기간 중 사망동물은 발생하지 않았고, 체중의 증가량은 다소의 차이가 있었다.

2) 장유착정도와 유착의 세기를 표2에 나타내었다.

	무처치군	감마PGA멸군군	실시예1의 시험군
유착정도	4.1±0.3	3.96±0.4	2.1±0.1
유착의 세기	3.8±0.2	3.5±0.3	1.1±0.1

도3과 4에 장유착시험 사진을 첨부하였다.

도3은 감마PGA 멸균군의 사진중 하나이고, 도4는 실시예1의 용액군의 사진중 하나이다.

이상의 결과는 본 발명의 유착방지용 조성물이 기존의 알긴산 함유 조성물, 감마PGA 함유 조성물, 히아루론산 함유조성물과 비교할 때 피틴산의 첨가로 인한 이온성 결합의 존재로 인하여 고점도의 상을 지속적으로 유지할 수 있게 되어 뛰어난 유착방지효과를 제공함을 잘 보여주고 있다.

본 발명은 유착방지용 조성물에 관한 것으로 외과적 수술 후 수술부위와 주변의 조직간에 발생하는 유착을 방지하기 위한 의료용 소재로 이용될 수 있다.

해당없음

Claims (3)

1. 히아루론산 나트륨 0.3~0.8%(w/v), 피틴산 0.2~1.2%(w/v), 카복시메틸셀룰로우스나트륨 1~1.8%(w/v) 구성되며, 여기에 2가양이온 염 0.05~0.2%(w/v)를 첨가하여 이온결합에 의한 가교의 형성을 특징으로 하는 겔상의 조성물.
   
2. 제 1항의 조성물을 주요성분으로 함유하는 유착방지제.
   
3. 제 1항에서 2가의 양이온 염은 염화칼슘 또는 염화마그네슘 중 한가지 이상인 것을 특징으로 하는 유착방지용 조성물
   
   

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