JPH05192387A - 生物医学的用途のための線維素／コラーゲン膜 - Google Patents
生物医学的用途のための線維素／コラーゲン膜Info
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- JPH05192387A JPH05192387A JP3289862A JP28986291A JPH05192387A JP H05192387 A JPH05192387 A JP H05192387A JP 3289862 A JP3289862 A JP 3289862A JP 28986291 A JP28986291 A JP 28986291A JP H05192387 A JPH05192387 A JP H05192387A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 病原体の侵入を防止しつつ、創傷や他の上皮
の損傷の治癒速度を増進する、上皮組織、薬物放出、組
織離生または包帯等への適用のための蛋白質膜を提供す
る。 【構成】 生育可能な細胞を含まない約０．５〜５０mg
／cm2 の密度を有する蛋白質膜であって：水性緩衝塩含
有媒質中で、酸性溶解性コラーゲンが存在するときは酸
性ｐＨで、線維素原の１重量部をコラーゲンの０〜３重
量部と混合して、線維素原または線維素原とコラーゲン
の組成物を形成し；そして、前記組成物をトロンビンの
存在下で重合することを含む方法によって調製される
膜。
の損傷の治癒速度を増進する、上皮組織、薬物放出、組
織離生または包帯等への適用のための蛋白質膜を提供す
る。 【構成】 生育可能な細胞を含まない約０．５〜５０mg
／cm2 の密度を有する蛋白質膜であって：水性緩衝塩含
有媒質中で、酸性溶解性コラーゲンが存在するときは酸
性ｐＨで、線維素原の１重量部をコラーゲンの０〜３重
量部と混合して、線維素原または線維素原とコラーゲン
の組成物を形成し；そして、前記組成物をトロンビンの
存在下で重合することを含む方法によって調製される
膜。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、上皮組織、薬物放出、
組織離生または包帯等への適用のための蛋白質膜に関す
る。
組織離生または包帯等への適用のための蛋白質膜に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】皮膚は、体を疾病から守るうえで重要な
要素である。創傷、皮膚の移植、及び上皮組織の重い構
造的損傷の治癒は時間のかかるプロセスであり、その
間、体の保護の働きは不充分になる。火傷、切開、及び
擦過傷は、種々の病原体の侵入を阻止する皮膚の有効性
を減じ、患者は疾病に罹り易くなる。多くの包帯剤及び
薬物が、自然の皮膚の保護を代用するために開発されま
た開発され続けてきたが、そのような保護剤は不充分な
ものである。それ故、病原体の侵入を防止しつつ、創傷
や他の上皮の損傷の治癒速度を増進する製品の開発が、
大きく注目されているのである。
要素である。創傷、皮膚の移植、及び上皮組織の重い構
造的損傷の治癒は時間のかかるプロセスであり、その
間、体の保護の働きは不充分になる。火傷、切開、及び
擦過傷は、種々の病原体の侵入を阻止する皮膚の有効性
を減じ、患者は疾病に罹り易くなる。多くの包帯剤及び
薬物が、自然の皮膚の保護を代用するために開発されま
た開発され続けてきたが、そのような保護剤は不充分な
ものである。それ故、病原体の侵入を防止しつつ、創傷
や他の上皮の損傷の治癒速度を増進する製品の開発が、
大きく注目されているのである。
【０００３】生分解性、生体融和性高分子材料は、局所
的にも全身的にも薬剤の持続的放出を提供する点で特に
注目される。生分解性であることは、薬剤が放出された
あとにその移植片を外科的に取り除くことを不要にす
る。生体融和性であることは、毒素を排出するのみなら
ず、炎症を起こし、免疫応答も起こす。これらは、薬物
放出に支障をきたし、投薬の効力を減じ、従って、疾病
との接触に適した機会を与えるかも知れない。
的にも全身的にも薬剤の持続的放出を提供する点で特に
注目される。生分解性であることは、薬剤が放出された
あとにその移植片を外科的に取り除くことを不要にす
る。生体融和性であることは、毒素を排出するのみなら
ず、炎症を起こし、免疫応答も起こす。これらは、薬物
放出に支障をきたし、投薬の効力を減じ、従って、疾病
との接触に適した機会を与えるかも知れない。
【０００４】米国特許第 4,418,691号は、創傷床上に移
植することができる生育可能な細胞の線維性格子を開示
している。興味ある他の文献には、ハーベイ（Harve
y）、Ann. Surg., (1918) 68: 66；フェリー（Ferry)
とモリソン（Morrison）、J. Clin.Invest., (1944) 2
3: 566 ；ダイロン（Dillon）ら、Biotechnol. Bioeng
r.,(1976)18: 133 ；モリソンとリンダー（Linder）、
J. Clin.Invest., (1944) 23: 573 ；グリフィス（Grif
fith）ら、Trans Soc. Biomat.,(1988) 11: 58；アプラ
ハミアン（Aprahamian）ら、J. Biomed. Mat. Res., (1
987) 2: 1965；リンダーら、米国特許第 4,600,574号；
オスバー（Osbahr）、Biomaterials (1980) 1: 100 ；
コバックス（Kovacs）ら、Proc. 1st World Biomat. Co
ngress, Eur. Soc. Biomat. Vienna, 1980 がある。
植することができる生育可能な細胞の線維性格子を開示
している。興味ある他の文献には、ハーベイ（Harve
y）、Ann. Surg., (1918) 68: 66；フェリー（Ferry)
とモリソン（Morrison）、J. Clin.Invest., (1944) 2
3: 566 ；ダイロン（Dillon）ら、Biotechnol. Bioeng
r.,(1976)18: 133 ；モリソンとリンダー（Linder）、
J. Clin.Invest., (1944) 23: 573 ；グリフィス（Grif
fith）ら、Trans Soc. Biomat.,(1988) 11: 58；アプラ
ハミアン（Aprahamian）ら、J. Biomed. Mat. Res., (1
987) 2: 1965；リンダーら、米国特許第 4,600,574号；
オスバー（Osbahr）、Biomaterials (1980) 1: 100 ；
コバックス（Kovacs）ら、Proc. 1st World Biomat. Co
ngress, Eur. Soc. Biomat. Vienna, 1980 がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、病原
体の侵入を防止しつつ、創傷や他の上皮の損傷の治癒速
度を増進する、上皮組織、薬物放出、組織離生または包
帯等への適用のための蛋白質膜を提供することにある。
体の侵入を防止しつつ、創傷や他の上皮の損傷の治癒速
度を増進する、上皮組織、薬物放出、組織離生または包
帯等への適用のための蛋白質膜を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、少なくとも一
部に線維素を含みかつ任意にコラーゲンを含む線維性膜
であって、該蛋白がゲルに重合しており任意に圧縮され
て乾燥されている線維性膜を提供するものである。該圧
縮されたゲルは、任意に引き伸ばされた形状に乾燥した
ものであってもよい。湿れば、該膜はその本来の形状に
戻る。トロンビンの量を減らすだけでなく線維素の割合
を増やすと伸縮性が増す。また、該材料は、ゲル型のま
までもよい。
部に線維素を含みかつ任意にコラーゲンを含む線維性膜
であって、該蛋白がゲルに重合しており任意に圧縮され
て乾燥されている線維性膜を提供するものである。該圧
縮されたゲルは、任意に引き伸ばされた形状に乾燥した
ものであってもよい。湿れば、該膜はその本来の形状に
戻る。トロンビンの量を減らすだけでなく線維素の割合
を増やすと伸縮性が増す。また、該材料は、ゲル型のま
までもよい。
【０００７】蛋白質膜を製造するための方法及び組成物
が提供される。該膜は、少なくとも一部に線維素を含み
かつ大部分がコラーゲンであってもよい。更に、該膜を
使用する目的によって該膜に種々の治療剤を組み合わせ
てもよい。該膜の調製においては、重合を起こすために
種々の技術を採用することができる。線維素膜は、緩衝
塩溶液中で線維素原に少量のトロンビンを添加すること
によって容易に得られる。一般的には、１００mgの線維
素原に対して、約１〜１００、好ましくは約５〜２０Ｎ
ＩＨユニットのトロンビンが使用される。該塩溶液は、
一般に、その溶液中に存在する線維素原の約１０〜１０
０重量％、好ましくは２０〜５０重量％であろう。トロ
ンビンは、低温で添加してもよく、一般的には、約２℃
以上であって約３７℃までであり、通常は約５℃であ
る。
が提供される。該膜は、少なくとも一部に線維素を含み
かつ大部分がコラーゲンであってもよい。更に、該膜を
使用する目的によって該膜に種々の治療剤を組み合わせ
てもよい。該膜の調製においては、重合を起こすために
種々の技術を採用することができる。線維素膜は、緩衝
塩溶液中で線維素原に少量のトロンビンを添加すること
によって容易に得られる。一般的には、１００mgの線維
素原に対して、約１〜１００、好ましくは約５〜２０Ｎ
ＩＨユニットのトロンビンが使用される。該塩溶液は、
一般に、その溶液中に存在する線維素原の約１０〜１０
０重量％、好ましくは２０〜５０重量％であろう。トロ
ンビンは、低温で添加してもよく、一般的には、約２℃
以上であって約３７℃までであり、通常は約５℃であ
る。
【０００８】望ましくは、一般に、１：０〜３、通常は
１：０．５〜１の線維素原対コラーゲンの重量比であっ
て、全蛋白量の約１００重量％まで、好ましくは約５０
重量％以下が、コラーゲン、特に酸性コラーゲン溶液
（ＡＣＳ）または不溶性コラーゲン原線維であり得る。
該コラーゲンは、いかなる哺乳動物のものであってもよ
く、例えば、牛、豚、羊等が挙げられる。該コラーゲン
は、通常、約５〜７５mg／mlの不溶性コラーゲン原線維
または１〜１０mg／mlのＡＣＳの分散体で入手されるで
あろう。望ましくは、該コラーゲンは、原線維として少
なくとも２５重量％、好ましくは５０重量％で存在す
る。該コラーゲン組成物は、通常は線維素原溶液と混合
され、均一な分散体にするために攪拌されるであろう。
次いで、線維素原を重合するためトロンビンを添加し、
コラーゲンを重合するためにｐＨを上げながら加熱する
ことにより該組成物を重合する。もしそれが望ましいの
であれば、膜を製造するための成形装置中で重合するこ
とができる。通常、線維素配合体との重合を促進するト
ロンビンの添加の前にコラーゲンを添加するだろう。成
形装置中で混合した線維素原、コラーゲン及び／または
緩衝塩溶液にトロンビンを添加するのは任意である。
１：０．５〜１の線維素原対コラーゲンの重量比であっ
て、全蛋白量の約１００重量％まで、好ましくは約５０
重量％以下が、コラーゲン、特に酸性コラーゲン溶液
（ＡＣＳ）または不溶性コラーゲン原線維であり得る。
該コラーゲンは、いかなる哺乳動物のものであってもよ
く、例えば、牛、豚、羊等が挙げられる。該コラーゲン
は、通常、約５〜７５mg／mlの不溶性コラーゲン原線維
または１〜１０mg／mlのＡＣＳの分散体で入手されるで
あろう。望ましくは、該コラーゲンは、原線維として少
なくとも２５重量％、好ましくは５０重量％で存在す
る。該コラーゲン組成物は、通常は線維素原溶液と混合
され、均一な分散体にするために攪拌されるであろう。
次いで、線維素原を重合するためトロンビンを添加し、
コラーゲンを重合するためにｐＨを上げながら加熱する
ことにより該組成物を重合する。もしそれが望ましいの
であれば、膜を製造するための成形装置中で重合するこ
とができる。通常、線維素配合体との重合を促進するト
ロンビンの添加の前にコラーゲンを添加するだろう。成
形装置中で混合した線維素原、コラーゲン及び／または
緩衝塩溶液にトロンビンを添加するのは任意である。
【０００９】コラーゲンは、多くの方法で、例えば、約
２５〜４０℃の範囲内で徐々に昇温する温度、好ましく
は３７℃の温度に曝すことによって、また、適当な緩衝
液または塩基を使用して約１．５〜３から５またはそれ
以上のｐＨに上昇させることによってゲル化できる。コ
ラーゲンを使用する場合は、架橋剤としてホルマリンま
たは他の通常薬品、例えば、グルタルアルデヒドを使用
して架橋してもよい。この場合、ホルマリンを、例え
ば、０．２５〜１０重量％、典型的には０．５〜４重量
％の緩衝ホルムアルデヒド溶液に浸すことによってコラ
ーゲンと混合することができる。また、コラーゲンは、
酸性または塩基性蒸気の存在下でまたは不存在下でホル
ムアルデヒドに曝すことによって架橋することもでき
る。架橋は、ゲル化の前または後であってもよい。
２５〜４０℃の範囲内で徐々に昇温する温度、好ましく
は３７℃の温度に曝すことによって、また、適当な緩衝
液または塩基を使用して約１．５〜３から５またはそれ
以上のｐＨに上昇させることによってゲル化できる。コ
ラーゲンを使用する場合は、架橋剤としてホルマリンま
たは他の通常薬品、例えば、グルタルアルデヒドを使用
して架橋してもよい。この場合、ホルマリンを、例え
ば、０．２５〜１０重量％、典型的には０．５〜４重量
％の緩衝ホルムアルデヒド溶液に浸すことによってコラ
ーゲンと混合することができる。また、コラーゲンは、
酸性または塩基性蒸気の存在下でまたは不存在下でホル
ムアルデヒドに曝すことによって架橋することもでき
る。架橋は、ゲル化の前または後であってもよい。
【００１０】ゲル化を行う媒質には、リンガー液（０．
１５Ｍ塩化ナトリウム、０．０２Ｍ塩化カルシウム及び
０．０２Ｍ塩化カリウム、ｐＨ〜８）、リン酸塩緩衝塩
水（ｐＨ６．５〜８、典型的には７〜７．５）、トリス
‐Cl等の如き緩衝塩溶液が挙げられる。そのイオン濃度
は、約０．１５〜０．４、典型的には０．１８〜０．２
４であろう。
１５Ｍ塩化ナトリウム、０．０２Ｍ塩化カルシウム及び
０．０２Ｍ塩化カリウム、ｐＨ〜８）、リン酸塩緩衝塩
水（ｐＨ６．５〜８、典型的には７〜７．５）、トリス
‐Cl等の如き緩衝塩溶液が挙げられる。そのイオン濃度
は、約０．１５〜０．４、典型的には０．１８〜０．２
４であろう。
【００１１】脱水は種々の方法で行うことができ、通常
は非変性条件下で行うことができる。水を逃がすことが
できる装置、例えば、フィルタープレートの中で重力
で、または重りを負荷することによってゲルを押さえて
もよい。また、連続的な空気流、徐々に昇温する温度、
減圧等を使用してエバポレーションしてもよい。他の技
術としては、ゲル化した物質を吸収性のガーゼの上に置
いたり、ゲルを乾燥剤と共に保管するというような技術
がある。
は非変性条件下で行うことができる。水を逃がすことが
できる装置、例えば、フィルタープレートの中で重力
で、または重りを負荷することによってゲルを押さえて
もよい。また、連続的な空気流、徐々に昇温する温度、
減圧等を使用してエバポレーションしてもよい。他の技
術としては、ゲル化した物質を吸収性のガーゼの上に置
いたり、ゲルを乾燥剤と共に保管するというような技術
がある。
【００１２】膜の密度は、一般的には、０．５〜５０、
通常は約１〜５mg蛋白／cm2 であろう。引裂抵抗は、少
なくとも１０グラムであろう。膜をどのように適用する
かに依り、他の成分を含めることができる。種々の治療
剤を使用することができ、殺菌性のある薬剤、特に抗生
物質、殺菌剤及び成長因子の如きものがある。これら薬
剤は、例えば、組織の再生及び生育を促進または妨害す
るというようにして、それらを調整することができる。
これらの成分は、一般に、治療的効果を提供できる通常
の量で存在するだろう。
通常は約１〜５mg蛋白／cm2 であろう。引裂抵抗は、少
なくとも１０グラムであろう。膜をどのように適用する
かに依り、他の成分を含めることができる。種々の治療
剤を使用することができ、殺菌性のある薬剤、特に抗生
物質、殺菌剤及び成長因子の如きものがある。これら薬
剤は、例えば、組織の再生及び生育を促進または妨害す
るというようにして、それらを調整することができる。
これらの成分は、一般に、治療的効果を提供できる通常
の量で存在するだろう。
【００１３】基礎材料の機械的特性を変えるために他の
構造分子及び材料を添加してもよい。これらには、骨
粉、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム等の如
き組成物を含有するリン酸カルシウム無機質、エラスチ
ン、ラミニン、アクチン等の如き天然の構造ポリマー、
特にシルク、ケラチン、クモのシルク等の如き構造ポリ
マーと組合わさった合成的に製造されたアミノ酸ポリマ
ー、アミノ酸以外の天然ポリマー性材料、特にヒアルロ
ン酸等の如きポリサッカライドを挙げることができる。
これら添加剤は、５０重量％を、普通は２０重量％を、
より普通には５重量％を超えるべきではない。薬物放出
特性を促進するために、リポソーム、ゼラチン、ポリサ
ッカライド等の如き他の材料を添加してもよい。
構造分子及び材料を添加してもよい。これらには、骨
粉、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム等の如
き組成物を含有するリン酸カルシウム無機質、エラスチ
ン、ラミニン、アクチン等の如き天然の構造ポリマー、
特にシルク、ケラチン、クモのシルク等の如き構造ポリ
マーと組合わさった合成的に製造されたアミノ酸ポリマ
ー、アミノ酸以外の天然ポリマー性材料、特にヒアルロ
ン酸等の如きポリサッカライドを挙げることができる。
これら添加剤は、５０重量％を、普通は２０重量％を、
より普通には５重量％を超えるべきではない。薬物放出
特性を促進するために、リポソーム、ゼラチン、ポリサ
ッカライド等の如き他の材料を添加してもよい。
【００１４】本発明の組成物は、止血用創傷包帯剤、止
血用仮皮膚移植剤、圧包帯剤（pressure bandage）、包
帯剤及び吻合用副子の如き多くの用途があり、特に引き
伸ばした形状で乾燥し、湿ると元の形状に縮むものであ
る場合に多くの用途がある。一方、ゲルは、望ましい形
状に製造または成形して使用することができる。これら
は、創傷包帯剤、組織調整要因、組織充填剤、止血剤、
組織生育修飾物質、組織離生剤または薬物送逹移植片と
しての用途があるかも知れない。
血用仮皮膚移植剤、圧包帯剤（pressure bandage）、包
帯剤及び吻合用副子の如き多くの用途があり、特に引き
伸ばした形状で乾燥し、湿ると元の形状に縮むものであ
る場合に多くの用途がある。一方、ゲルは、望ましい形
状に製造または成形して使用することができる。これら
は、創傷包帯剤、組織調整要因、組織充填剤、止血剤、
組織生育修飾物質、組織離生剤または薬物送逹移植片と
しての用途があるかも知れない。
【００１５】本発明の膜は、型どった後に張力で引き伸
ばした形状に成形できるという点に特徴がある。湿った
際、元の容量の約５〜５０％の収縮がある。該膜はまた
薬剤の蓄積剤としても機能する。該膜の蛋白質特性は、
外科的手続きを経たあと癒着するにつれて、それが最終
的に吸収され、創傷部位で血管新生及び血管形成を助長
し、そして、組織修復の足場として作用するかまたは組
織の生育を妨害する障壁として作用するのを可能にす
る。以下の実施例は説明のためのものであり、本発明を
限定するものではない。
ばした形状に成形できるという点に特徴がある。湿った
際、元の容量の約５〜５０％の収縮がある。該膜はまた
薬剤の蓄積剤としても機能する。該膜の蛋白質特性は、
外科的手続きを経たあと癒着するにつれて、それが最終
的に吸収され、創傷部位で血管新生及び血管形成を助長
し、そして、組織修復の足場として作用するかまたは組
織の生育を妨害する障壁として作用するのを可能にす
る。以下の実施例は説明のためのものであり、本発明を
限定するものではない。
【００１６】
【実施例】製造法 以下に挙げた方法は、約３mg蛋白／cm2 密度の膜を製造
するのに使用される。これは、コラーゲン膜において、
伸展性を持たせるのに有効な密度である。線維素源は、
蛋白濃度３mg／mlで非乳酸加リンガー液に溶解したシグ
マ化学社のウシ線維素原（＃Ｆ４７５３）である。ま
た、例えば、ヒト、ウシ、ブタ等の種々の線維素源由来
のクエン酸添加血漿も、該線維素原溶液の代わりに使用
することができる。
するのに使用される。これは、コラーゲン膜において、
伸展性を持たせるのに有効な密度である。線維素源は、
蛋白濃度３mg／mlで非乳酸加リンガー液に溶解したシグ
マ化学社のウシ線維素原（＃Ｆ４７５３）である。ま
た、例えば、ヒト、ウシ、ブタ等の種々の線維素源由来
のクエン酸添加血漿も、該線維素原溶液の代わりに使用
することができる。
【００１７】１．線維素単独 ａ．３７℃で、１５０mg線維素原＋５０mlリンガー液ま
たは５０mlクエン酸添加血漿 ｂ．線維素原が溶解するまで攪拌プレート上で混合す
る。 ｃ．該溶液を４℃に冷却する（任意操作）。 ｄ．成形装置に注ぎ込む。 ｅ．８〜１０ＮＨＩユニットのトロンビン（１００ユニ
ット／ml水溶液）を滴下する。 ｆ．緩やかに渦を巻かせて混合する。 ｇ．室温か３７℃に少なくとも２時間温め、層流フード
中に一夜放置するか、重りを使用してゲルを圧縮するか
またはそのままにしておく。
たは５０mlクエン酸添加血漿 ｂ．線維素原が溶解するまで攪拌プレート上で混合す
る。 ｃ．該溶液を４℃に冷却する（任意操作）。 ｄ．成形装置に注ぎ込む。 ｅ．８〜１０ＮＨＩユニットのトロンビン（１００ユニ
ット／ml水溶液）を滴下する。 ｆ．緩やかに渦を巻かせて混合する。 ｇ．室温か３７℃に少なくとも２時間温め、層流フード
中に一夜放置するか、重りを使用してゲルを圧縮するか
またはそのままにしておく。
【００１８】２．線維素＋不溶性コラーゲン原線維、
１：１ｗ／ｗ ａ．３７℃で、７５mg線維素原＋２５mlリンガー液 ｂ．線維素原が溶解するまで攪拌プレート上で混合す
る。 ｃ．４℃に冷却する（任意操作）。 ｄ．７５mg不溶性コラーゲン原線維（３５mg／mlコラー
ゲン原線維溶液２．２ml）を添加する。 ｅ．攪拌プレート上で混合し、成形装置に注ぎ込む。 ｆ．８〜１０ＮＨＩユニットのトロンビンを滴下して加
える。 ｇ．室温か３７℃に温め、層流フード中に一夜放置する
か、重りを使用してゲルを圧縮するかまたはそのままに
しておく。
１：１ｗ／ｗ ａ．３７℃で、７５mg線維素原＋２５mlリンガー液 ｂ．線維素原が溶解するまで攪拌プレート上で混合す
る。 ｃ．４℃に冷却する（任意操作）。 ｄ．７５mg不溶性コラーゲン原線維（３５mg／mlコラー
ゲン原線維溶液２．２ml）を添加する。 ｅ．攪拌プレート上で混合し、成形装置に注ぎ込む。 ｆ．８〜１０ＮＨＩユニットのトロンビンを滴下して加
える。 ｇ．室温か３７℃に温め、層流フード中に一夜放置する
か、重りを使用してゲルを圧縮するかまたはそのままに
しておく。
【００１９】３．線維素＋酸性コラーゲン溶液（ＡＣ
Ｓ） ａ．３７℃で、７５mg線維素原＋２５mlリンガー液 ｂ．線維素原が溶解するまで攪拌プレート上で混合す
る。 ｃ．４℃に冷却する（任意操作）。 ｄ．４℃の（７５mg）２５mlＡＳＣ＋攪拌プレート上で
混合した２．５mlの１０Ｘ ＰＢＳ ｅ．攪拌プレート上で線維素原とコラーゲン／緩衝塩溶
液を混合する。 ｆ．成形装置に注ぎ込む。 ｇ．８〜１０ＮＨＩユニットのトロンビンを滴下して加
える。 ｈ．緩やかに攪拌する。 ｉ．室温に温め、３７℃で２時間インキュベートし、層
流フード中に一夜放置するか、重りを使用して圧縮す
る。
Ｓ） ａ．３７℃で、７５mg線維素原＋２５mlリンガー液 ｂ．線維素原が溶解するまで攪拌プレート上で混合す
る。 ｃ．４℃に冷却する（任意操作）。 ｄ．４℃の（７５mg）２５mlＡＳＣ＋攪拌プレート上で
混合した２．５mlの１０Ｘ ＰＢＳ ｅ．攪拌プレート上で線維素原とコラーゲン／緩衝塩溶
液を混合する。 ｆ．成形装置に注ぎ込む。 ｇ．８〜１０ＮＨＩユニットのトロンビンを滴下して加
える。 ｈ．緩やかに攪拌する。 ｉ．室温に温め、３７℃で２時間インキュベートし、層
流フード中に一夜放置するか、重りを使用して圧縮す
る。
【００２０】４．血漿膜 ａ．成形装置に５０mlのクエン酸添加血漿を４℃で注ぎ
込む。 ｂ．８〜１０ＮＨＩユニットのトロンビンを滴下して加
える。 ｃ．緩やかに渦を巻かせて混合する。 ｄ．室温か３７℃に少なくとも２時間温める。 ｅ．層流フード中に一夜放置するか、または、重りでゲ
ルを圧縮するか、脱水等するか、またはそのままにして
おく。
込む。 ｂ．８〜１０ＮＨＩユニットのトロンビンを滴下して加
える。 ｃ．緩やかに渦を巻かせて混合する。 ｄ．室温か３７℃に少なくとも２時間温める。 ｅ．層流フード中に一夜放置するか、または、重りでゲ
ルを圧縮するか、脱水等するか、またはそのままにして
おく。
【００２１】生成品の特性：次の表に生成品の特性を記
載した： 表 １ 線維素／コラーゲン膜b の引裂抵抗a ─────────────────────────────────── 材料の説明 引裂抵抗（グラム）a ─────────────────────────────────── １．線維素単独 １７．６±４．７ ２．１：１線維素＋ＡＳＣe （架橋度未知）d １３．４±０．６ ３．１：１線維素＋不溶性コラーゲン原線維 ３４．３±６．０ ａ．引裂抵抗は、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）（室温、ｐＨ 7.4）に浸した膜 サンプルに４−０ナイロン糸のループを通り抜けさせるのに必要な重量 としてグラム数で規定した。ナイロン糸は、膜サンプルの端から５mmに 通した（値は±１ＳＤである）。 ｂ．材料蛋白密度：３mg／cm2 ｃ．全ての組成比はｗ／ｗである ｄ．架橋剤＝４％中性緩衝ホルマリン ｅ．ＡＳＣ＝（０．０１２Ｍ塩酸中の３mg／mlウシコラーゲン）（ｐＨ＝2) ──────────────────────────────────
載した： 表 １ 線維素／コラーゲン膜b の引裂抵抗a ─────────────────────────────────── 材料の説明 引裂抵抗（グラム）a ─────────────────────────────────── １．線維素単独 １７．６±４．７ ２．１：１線維素＋ＡＳＣe （架橋度未知）d １３．４±０．６ ３．１：１線維素＋不溶性コラーゲン原線維 ３４．３±６．０ ａ．引裂抵抗は、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）（室温、ｐＨ 7.4）に浸した膜 サンプルに４−０ナイロン糸のループを通り抜けさせるのに必要な重量 としてグラム数で規定した。ナイロン糸は、膜サンプルの端から５mmに 通した（値は±１ＳＤである）。 ｂ．材料蛋白密度：３mg／cm2 ｃ．全ての組成比はｗ／ｗである ｄ．架橋剤＝４％中性緩衝ホルマリン ｅ．ＡＳＣ＝（０．０１２Ｍ塩酸中の３mg／mlウシコラーゲン）（ｐＨ＝2) ──────────────────────────────────
【００２２】生体外細胞融和性の検討 細胞培養技術を利用して、細胞生育中のウシコラーゲ
ン、ウシ線維素原、クエン酸添加ヒト血漿、線維素原／
コラーゲン及び血漿／コラーゲンの効果を評価した。コ
ントロールとして細胞培養ウェル（ポリスチレン）の底
を使用した。全溶液の蛋白濃度は、３mg／mlであった。
線維素原／コラーゲン溶液は、１：１ｗ／ｗで混合し
た。該溶液を４℃でシリンジで混合して、該混合液でシ
リンジを洗浄した。１０Ｘ ＰＢＳ１部を９部の酸性溶
解コラーゲンに加えた。線維素原溶液は前に説明した通
りに調製した。３mlの試験材料の全量を６ウェル培養プ
レートの各試験ウェル中に注ぎ込んだ。該線維素原含有
溶液にトロンビンを０．１ＮＩＨユニット／ml溶液の濃
度で添加した。混合溶液を試験ウェル中に注ぎ込み、添
加したトロンビンを緩やかに渦を巻いて混合したあと、
該プレートを３７℃で２時間インキュベートした。
ン、ウシ線維素原、クエン酸添加ヒト血漿、線維素原／
コラーゲン及び血漿／コラーゲンの効果を評価した。コ
ントロールとして細胞培養ウェル（ポリスチレン）の底
を使用した。全溶液の蛋白濃度は、３mg／mlであった。
線維素原／コラーゲン溶液は、１：１ｗ／ｗで混合し
た。該溶液を４℃でシリンジで混合して、該混合液でシ
リンジを洗浄した。１０Ｘ ＰＢＳ１部を９部の酸性溶
解コラーゲンに加えた。線維素原溶液は前に説明した通
りに調製した。３mlの試験材料の全量を６ウェル培養プ
レートの各試験ウェル中に注ぎ込んだ。該線維素原含有
溶液にトロンビンを０．１ＮＩＨユニット／ml溶液の濃
度で添加した。混合溶液を試験ウェル中に注ぎ込み、添
加したトロンビンを緩やかに渦を巻いて混合したあと、
該プレートを３７℃で２時間インキュベートした。
【００２３】各ウェルに胎児ウシ血清及び抗生物質／抗
カビ剤と共に３mlの最小必須培養液を添加した。次い
で、各ウェルに１０6 のトリプシン処理したウサギ線維
芽細胞（２回継代）を添加した。培養液を２４時間後に
交換し、その後、４８時間毎に交換した。５％ＣＯ2 中
３７℃で６日間、該プレートをインキュベートした。全
操作で無菌技術を利用した。各ウェルを光学顕微鏡で×
６０で試験して、コンフレントの状態、細胞形態及び該
細胞による試験材料表面被度を評価した。
カビ剤と共に３mlの最小必須培養液を添加した。次い
で、各ウェルに１０6 のトリプシン処理したウサギ線維
芽細胞（２回継代）を添加した。培養液を２４時間後に
交換し、その後、４８時間毎に交換した。５％ＣＯ2 中
３７℃で６日間、該プレートをインキュベートした。全
操作で無菌技術を利用した。各ウェルを光学顕微鏡で×
６０で試験して、コンフレントの状態、細胞形態及び該
細胞による試験材料表面被度を評価した。
【００２４】コントロール：線維芽細胞は、紡錘形であ
り、コンフレントになっており、試験材料表面を完全に
覆っているのが認められた。死んだ細胞は観察されなか
った。線維素 ：細胞の生育は、コントロールと同じで、コンフ
レントになっており紡錘形である細胞が全表面を覆って
いた。
り、コンフレントになっており、試験材料表面を完全に
覆っているのが認められた。死んだ細胞は観察されなか
った。線維素 ：細胞の生育は、コントロールと同じで、コンフ
レントになっており紡錘形である細胞が全表面を覆って
いた。
【００２５】血漿：コンフレントに生育した殆ど紡錘形
である細胞が認められ、＜＜２５％は、樹状生育して孤
立していた。不完全な表面被覆が認められた。僅かな死
んだ細胞が認められた。コラーゲン ：殆どコンフレントになっておらず、まばら
な生育が観察された。樹状生育して孤立した細胞は、細
胞固体群の＞７５％を占めていると認められた。試験材
料表面の＜５０％が細胞に覆われていた。僅かな死んだ
細胞が認められた。
である細胞が認められ、＜＜２５％は、樹状生育して孤
立していた。不完全な表面被覆が認められた。僅かな死
んだ細胞が認められた。コラーゲン ：殆どコンフレントになっておらず、まばら
な生育が観察された。樹状生育して孤立した細胞は、細
胞固体群の＞７５％を占めていると認められた。試験材
料表面の＜５０％が細胞に覆われていた。僅かな死んだ
細胞が認められた。
【００２６】線維素／コラーゲン：細胞の生育はまばら
であり、コラーゲンの生育よりも劣るものであった。細
胞は、試験材料表面に散在することなく、丸い形状で固
まっていた。試験材料表面積の＜５０％が細胞で覆われ
ていた。多くの死んだ細胞が観察された。血漿／コラーゲン ：完全に近いコンフレントの形成が観
察された。細胞は、＞７５％の固体群を含む紡錘形態を
有していることが認められた。細胞の＜２５％は樹状形
態で孤立しているのが認められた。試験材料表面積の＞
７５％が細胞で覆われていた。この試験材料は、血漿ま
たはコラーゲンそれぞれのいずれよりもより多く被覆さ
れていたように思われた。
であり、コラーゲンの生育よりも劣るものであった。細
胞は、試験材料表面に散在することなく、丸い形状で固
まっていた。試験材料表面積の＜５０％が細胞で覆われ
ていた。多くの死んだ細胞が観察された。血漿／コラーゲン ：完全に近いコンフレントの形成が観
察された。細胞は、＞７５％の固体群を含む紡錘形態を
有していることが認められた。細胞の＜２５％は樹状形
態で孤立しているのが認められた。試験材料表面積の＞
７５％が細胞で覆われていた。この試験材料は、血漿ま
たはコラーゲンそれぞれのいずれよりもより多く被覆さ
れていたように思われた。
【００２７】これらの知見を纏めると、通常細胞の生育
及び増殖に適合するこれら試験材料の順位は、最も適合
するものから最も適合しないものの順に： コントロール＝線維素＞血漿／コラーゲン＞血漿＞コラ
ーゲン＞線維素／コラーゲン となる。
及び増殖に適合するこれら試験材料の順位は、最も適合
するものから最も適合しないものの順に： コントロール＝線維素＞血漿／コラーゲン＞血漿＞コラ
ーゲン＞線維素／コラーゲン となる。
【００２８】この結果は、良好な引裂抵抗を有する有用
なゲル膜は、線維素原をトロンビンだけでゲル化させる
かまたはコラーゲンと組み合わせてゲル化させることに
よって得ることができることを示している。それらは、
湿ったときに縮むように引き伸ばした形状に調製しても
よく、また、感染からの保護に備えて薬学的に活性な種
々の化合物を配合することができる。薬物放出能を調節
するため並びに基礎材料の機械的特性を変更するため、
構造添加剤を添加してもよい。該材料は、ゲルとしても
利用することができる。線維素／コラーゲンの組み合わ
せは細胞の生育を抑制できる一方、線維素は細胞の生育
を良好にする。
なゲル膜は、線維素原をトロンビンだけでゲル化させる
かまたはコラーゲンと組み合わせてゲル化させることに
よって得ることができることを示している。それらは、
湿ったときに縮むように引き伸ばした形状に調製しても
よく、また、感染からの保護に備えて薬学的に活性な種
々の化合物を配合することができる。薬物放出能を調節
するため並びに基礎材料の機械的特性を変更するため、
構造添加剤を添加してもよい。該材料は、ゲルとしても
利用することができる。線維素／コラーゲンの組み合わ
せは細胞の生育を抑制できる一方、線維素は細胞の生育
を良好にする。
【００２９】本明細書で引用した全ての刊行物及び特許
出願は、まるで個々の刊行物または特許出願が、特定的
にまたは個別的に引用によって組み込まれていると述べ
られるように、引用によって本明細書に組み込まれてい
る。明確に理解されることを目的として、説明及び実施
例によって上記の発明を詳細に記載してきたが、本発明
の教示からみて、本発明の意図または特許請求の範囲か
ら逸脱することなしになお一定の変更及び修飾がなされ
得ることは、当該技術分野における通常の熟練者に容易
にわかるであろう。
出願は、まるで個々の刊行物または特許出願が、特定的
にまたは個別的に引用によって組み込まれていると述べ
られるように、引用によって本明細書に組み込まれてい
る。明確に理解されることを目的として、説明及び実施
例によって上記の発明を詳細に記載してきたが、本発明
の教示からみて、本発明の意図または特許請求の範囲か
ら逸脱することなしになお一定の変更及び修飾がなされ
得ることは、当該技術分野における通常の熟練者に容易
にわかるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エドワード イー ルーク アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94025 メンロ パーク ロビン ウェイ 216 (72)発明者 デニス エム ブラウン アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94025 メンロ パーク サン マテオ ドライヴ 100
Claims (10)
- 【請求項１】 生育可能な細胞を含まない約０．５〜５
０mg／cm2 の密度を有する蛋白質膜であって：水性緩衝
塩含有媒質中で、酸性溶解性コラーゲンが存在するとき
は酸性ｐＨで、線維素原の１重量部をコラーゲンの０〜
３重量部と混合して、線維素原または線維素原とコラー
ゲンの組成物を形成し；そして、前記組成物を温和な条
件下で重合することを含む方法によって調製される膜。 - 【請求項２】 前記線維素原が、トロンビンで重合され
る請求項１記載の膜。 - 【請求項３】 線維素原対コラーゲンの重量比が、１：
０．５〜１である請求項２記載の膜。 - 【請求項４】 前記コラーゲンが、架橋した酸性コラー
ゲン溶液であり、前記コラーゲンは少なくとも５のｐＨ
で温和な加熱で重合したものである請求項３記載の膜。 - 【請求項５】 病原体の感染を抑制するための少なくと
も１種の治療薬を含む請求項１記載の膜。 - 【請求項６】 組織の生育を調整する少なくとも１種の
薬剤を含む請求項１記載の膜。 - 【請求項７】 唯一の蛋白として線維素を含む請求項１
記載の膜。 - 【請求項８】 治療量の薬剤を含む請求項１記載の膜。
- 【請求項９】 機械的特性を増進する量で、少なくとも
１種の構造蛋白、リン酸カルシウム無機質、ヒアルロン
酸、骨粉または合成アミノ酸ポリマーを含む請求項１記
載の膜。 - 【請求項１０】 非変性条件下、成形装置中で該組成物
を脱水して前記膜を形成する追加の工程を包含する請求
項１記載の膜。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61054290A | 1990-11-08 | 1990-11-08 | |
| US07/610542 | 1990-11-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05192387A true JPH05192387A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=24445441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3289862A Pending JPH05192387A (ja) | 1990-11-08 | 1991-11-06 | 生物医学的用途のための線維素／コラーゲン膜 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0485210A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05192387A (ja) |
| AU (1) | AU8702491A (ja) |
| CA (1) | CA2055121A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009502364A (ja) * | 2005-07-28 | 2009-01-29 | カーネギー メロン ユニバーシティ | 生体適合性ポリマーおよび使用方法 |
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| US6117425A (en) | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
| US6054122A (en) | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US6197325B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
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| WO2009020612A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Methods and dressing for sealing internal injuries |
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| WO2023170163A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Octapharma Ag | Mold for applying a liquid onto a plasma-based or cryoprecipitate-based film and method for coating a plasma-based or cryoprecipitate-based film |
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-
1991
- 1991-11-06 JP JP3289862A patent/JPH05192387A/ja active Pending
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009502364A (ja) * | 2005-07-28 | 2009-01-29 | カーネギー メロン ユニバーシティ | 生体適合性ポリマーおよび使用方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0485210A2 (en) | 1992-05-13 |
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