JP2009502364A - 生体適合性ポリマーおよび使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で開示する構築物は、宿主組織のタンパク質分解プロセスに応答して分解されうる生体適合性材料を構成する。フィブリノゲンなどの未変性細胞外マトリクス(ECM)分子の構造エラストマーおよび/または柔軟性フィルム、グラフト、ならびに組織再生用途のための足場などのバイオポリマーへの処理は、整形外科、神経外科、および顎顔面外科手術、補綴組織界面、ならびに他の臨床分野にもただちに利用されうる。本明細書では、バイオポリマーを含む新規組成物を含む、製造方法が開示される。ある実施形態において、生物学的応答調節物質、抗原、薬物、ホルモン、トレーサ、標識化合物、微粒子(たとえばリン酸カルシウム、およびバイオガラス)および他の臨床関連材料の本明細書で開示する材料への包含が実行されうる。他の実施形態において、成長因子、ホルモン、および他の構成要素の空間パターンは、生体力学特性および生体吸収率を変化させるために使用されうる。
ある実施形態において、圧縮バイオポリマーを含む製造品が提供され、該製造品は、イリドイド誘導体、ゲニピン、ジイミデート、ジオン、カルボジイミド、アクリルアミド、N,N’−メチレンビスアクリルアミド、糖、リボース、第XIII因子、フルクトース、1−エチル−[3−(ジメチルアミノプロピル)]カルボジイミド、2,5−ヘキサンジオン、ジメチルスベルイミデート、アルデヒド、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、NHSカルボン酸エステル、およびその組合せなどの架橋剤によって架橋される。
ある実施形態において、水により活性化させることができる固体架橋剤と混合された固体ポリマー粉末を提供する工程であって、固体ポリマーが遊離ヒドロキシル基を含有する、工程と;架橋が起こるのに十分な時間、混合物をインキュベートする工程とを含む、ポリマーを架橋する方法が提供される。
本発明のある記述は、明確にする目的で他の要素を削除すると同時に、本発明の明瞭な理解に関連する要素および制限のみを例証するために簡略化されていることが理解されるものとする。当業者は、本発明の本記述を考慮して、本発明を実施するために他の要素および/または制限が所望でありうることを認識するであろう。しかしながら、このような他の要素および/または制限は、本発明の本記述を考慮して当業者によってただちに確認でき、本発明の完全な理解には必要でないため、このような要素および制限の議論は本明細書では提供されない。このようなものとして、本明細書で述べる説明は本発明にとって単なる例示であり、請求項の範囲を制限するものではないことが理解されるものとする。
フィブリン処理
1mLバッチ用のフィブリン調合物は、40mg/mL AventisまたはdiaPharmaフィブリノゲン250μL(それぞれZBL Behring,King of Prussia,PA;またはdiaPharma,West Chester,OHより市販)、滅菌水230μL、1M NaCl 300μL(Sigma,St.Louis, MO)、200mMビシン、pH8.0 200μL(Sigma)、100U/mL 第XIII因子10μL(ZBL Behring,King of Prussia,PA)、および10mg/mL骨形成タンパク質2(BMP−2)10μL(R&D Systems,Minneapolis,MN)を含む溶液を混合することによって調製した。フィブリノゲン調合物を続いて37℃にて30分間インキュベートして、成長因子を溶液中のフィブリノゲンと結合させた。
フィブリンゲルの真空脱水
ゲル型から取り外したときに、水を除去してフィブリンゲルフィルムの厚さを2.25mmから約100μmに縮小させるために、完全水和フィブリンゲルを凍結乾燥させた。凍結乾燥はゲル乾燥機(BioRad,Hercules,CAより市販)で実施した。ゲル乾燥機の蓋を開いて、シリコンゴムガスケットを引き剥がした。Spectrapor 1透析チューブ(6−8k MWCO,Spectrum Laboratories,Rancho Dominguez,CA)をPBSに浸漬して、片側に沿って切り、チューブをシート状に広げた。開いたチューブは、それを3cm×3cm片に切断された。得られた透析「シート」をゲル乾燥機上に配置した。フィブリンゲルを透析シートの中心に配置した。中心に20mm×20mmの正方形切欠きのある2.5cm×2.5cm×3cmテフロン(商標)セグメントをゲル周囲に配置した。2.5cm×2.5cm×0.075cmテフロン(登録商標)セグメントを2.5cm×2.5cm×3cmテフロン(商標)セグメントの上に配置した。シリコンゴムガスケットを慎重に再度位置決めして、ゲル乾燥機の蓋を閉じた。凍結乾燥機ユニット(Labconco,Kansas City,MO)を作動させて、減圧および温度に到達させた。凍結乾燥機ユニットを次にゲル乾燥機に連結した。2つのどちらかの方法の1つを使用して、ゲルをフィルムまで乾燥させた:(1)ゲル乾燥機を50℃にて2〜2.5時間運転した、または(2)ゲルを室温にて8〜10時間運転した。
フィブリンゲルの浸透圧脱水
実施例2で開示した方法の代わりの方法も使用して、ゲル化およびゲル型からの取り出し時にフィブリンゲルを処理した。本方法では、浸透圧脱水プロセスを使用した(Muller and Ferry,米国特許第4,548,736号の方法に基づく)。フィブリンゲルは実施例1の方法と同じに調製した。フィブリンゲルを60mmペトリ皿内のカバースリップ上に配置した。35%高分子量ポリビニルアルコール溶液約500μLを、PBSに浸漬したSPECTRAPOR−1(商標)(6〜8,000MWCO)透析膜チューブの約3インチのセグメントの内側に添加した。チューブの端はクランプ固定した。チューブを、ポリビニルアルコール溶液がゲル全体の上に直接静止し、ゲル全体と完全に接触するようにしてゲルの上に配置し、ゲルから水が均等に拡散して、浸透勾配にそってチューブ内に侵入するようにした。ペトリ皿に蓋をかぶせて、それを室温で24時間インキュベートした。得られたフィブリンフィルムを皿から取り出し、50%グリセロール溶液に室温にて24時間浸漬して、続いてPBS溶液中で4℃にて貯蔵した。
フィブリンフィルム生体適合性アッセイ
実施例1および2、ならびに実施例1および3に記載した方法に従って製造したフィブリンフィルムを12日齢ニワトリ胚に配置して、ニワトリ絨毛尿膜(CAM)アッセイを使用して生体適合性を試験した。試験したフィルムは、不適合性のいかなる客観的な徴候も示さなかった。フィブリンフィルム下のCAM血管は、蛍光量子ドット(QD)の生体内注射によって視覚化した。フィルム配置の2日後、胚に655nm発光量子ドットを注射して、血管蛍光は1.6倍対物(1倍ズーム)、Retiga Exi CCDカメラ、および(Ex:Em)450spuv:655/20フィルタセットを用いたM2BIOステレオスコープで撮影した。フィルムは、下にある血管上で観察可能な病的影響を誘発しなかった。
フィブリンフィルム生体適合性アッセイ
フィブリンゲルは、10mg/mL diaPharmaフィブリノゲン(diaPharma,West Chester,OHより市販)、300mM NaCl、40mMビシンpH8.0によって、そしてさらに10ng/mL線維芽細胞成長因子2(FGF−2)を含めて調製して、実施例1、ならびに実施例2または3のどちらかに記載したようにフィルムへ加工した。これらのフィルムを10日齢ニワトリCAM上に配置した。24時間後、フィルム下の血管周囲に出血が見られた。理論に縛られることなく、観察された出血は、凍結乾燥時に観察されたゲル厚の約20分の1への縮小の結果としての、FGF−2の非常に高い濃度のためである可能性が高かった。フィルム中の最終FGF−2濃度は、約200ng/Lと概算された。これは、フィブリン円板下でCAM血管出血を引き起こすことが報告された、フィブリン円板中の血管内皮成長因子(VEGF165)の同量である(Wong C.ら、Thromb.Haemost.89:573−582(2003))。より低濃度のFGF−2は出血を引き起こさないはずである。
2次元インクジェット組織印刷システムおよびフィブリンフィルム上でのBMP−2層化
フィブリンフィルムは、11mg/mL diaPharmaフィブリノゲン、1U/mL 第XIII因子、300mM NaCl、および40mM ビシン、pH8.0によって調製した。2次元インクジェット組織印刷システムを使用して、Cy3標識BMP−2の4つの正方形パターンをフィルムの上に図4に示すような格子パターンで印刷した。フィルムをPBSに浸漬して、4℃にて貯蔵した。培地を毎日交換して、フィルムはCy3蛍光について1週間の期間にわたって、1.6倍対物(1倍ズーム)、Retiga Exi CCDカメラ、および標準Cy3フィルタセットを備えたM2BIO実体顕微鏡を使用して撮影した。フィルムは、評価の7日間にわたって蛍光のわずかな消失を示し、フィルム内への安定したBMP−2の包含が示された。
フィブリンフィルムの走査電子顕微鏡法(SEM)
フィブリンゲルは、11mg/mL diaPharmaフィブリノゲン、1U/mL 第XIII因子、300mM NaCl、および40mM ビシン、pH8.0)によって調製して、フィルムに加工した。これらのフィルムを4分の1に切断して、走査電子顕微鏡法(SEM)用に処理した。試験片をPBS中の1%グルタルアルデヒドおよび3%パラホルムアルデヒドで一晩固定した。次にPBSでの3回の洗浄後、試験片をPBSで緩衝させた1% OsO4で1時間固定させた。ddH2Oによる3回の5分間の洗浄によってOsO4を除去して、エタノールの上昇系列(50%、70%、80%、90%、および100%で3回交換)による脱水を続けた。サンプルを各エタノール洗浄液中で10分間保持して、次に100%エタノール中で一晩保持した。試験片をPelco CPD2臨界点乾燥機(Clovis,CA)でCO2を使用して、1200psiおよび42℃にて乾燥させた。乾燥させた試験片は、両面テープを使用してSEMスタブに取り付け、Pelco SC−6スパッタコーターを使用して金でコーティングした。Hitachi 2460N Scanning Electron Microscope(Pleasanton,CA)を使用して、試験片を検査した。Quartz PCI画像ソフトウェア(Vancouver,BC,Canada)を使用して、デジタル画像を得た。
フィブリンフィルムの透過型電子顕微鏡法(TEM)
フィブリンゲルは、11mg/mL diaPharmaフィブリノゲン、1U/mL 第XIII因子、300mM NaCl、および40mM ビシン、pH8.0)によって調製して、フィルムに加工した。これらのフィルムを4分の1に切断して、透過型電子顕微鏡法(TEM)用に処理した。試験片をPBS中の1%グルタルアルデヒドおよび3%パラホルムアルデヒドで一晩固定させた。PBSでの3回の洗浄後、試験片をPBSで緩衝させた1% OsO4で1時間固定させた。オスミウム固定の後、ddH2Oを3回交換して切片を洗浄し、エタノールの上昇系列(50%、70%、80%、90%、および100%)によって脱水した。プロピレンオキシドを移行溶媒として使用して、試験片にLR White(London Resin Company,Reading,Berkshire,England)を浸透させた。LR Whiteを60℃にて48時間重合した。薄い(100nm)切片を、ダイヤモンドナイフを使用してReichert−Jung Ultracut Eウルトラミクロトーム(Leica,Wetzlar,Germany)上で切断し、銅格子上に配置して、酢酸ウラニルおよびクエン酸鉛によって染色した。50kVで動作するHitachi H−7100透過型電子顕微鏡(Pleasanton,CA)で格子を観察した。AMT Advantage 10 CCDカメラシステム(Advanced Microscopy Techniques Corporation,Danvers,MA)およびNIH画像ソフトウェア(Bethesda,MD)を使用して、デジタル画像を得た。
リン酸三カルシウムをさらに含むフィブリンフィルム調合物
フィブリンゲルフィルムは、実施例1および2に記載された方法によって調製され、リン酸三カルシウム(フィブリン溶液400uL当たりTCP粉末0.4mg)の添加をさらに含んでいた。フィルムは処理特性に関して定性的に評価され、良好に処理されることが見出された。[発明者:観察または試験された特性について記載してください]TCPを含む薄膜は、骨組織工学用途への可能性を有する。
フィブリンフィルム上へのMD−63骨肉腫細胞の播種
フィブリンゲルフィルムは実施例2に記載した方法によって、11mg/mL diaPharmaフィブリノゲン、1U/mL第XIII因子、300mM NaCl、および40mMビシン、pH8.0によって調製し、フィルムに加工した。血清を添加した変法イーグル試薬F−12(MEM F−12)中のMG−63骨肉腫細胞はこれらのフィルム上で接着または延展しなかった。細胞はフィルムに結合したが、丸まったままであった。理論に縛られることなく、水和前にゲル中に残存していたトロンビンが濃縮されて、フィルムがいったんインビトロ条件下に配置されるとタンパク質分解活性を通じて細胞付着を実際に阻害した。
フィブリンフィルム中への細胞外マトリクスの包含
ゲルは実施例1および2に記載された方法に従って11mg/mL diaPharmaフィブリノゲン、1U/mL第XIII因子、300mM NaCl、および40mMビシン、pH8.0によって調製し、さらに凍結乾燥および粉末化細胞外マトリクス(ECM)調製物を含んでいた。たとえばGilbert TWら、Biomaterials 26:1431−5(2005)を参照。肝臓由来ECM粉末または膀胱ECMを含有するゲル(フィブリノゲン溶液400μL当たり粉末15〜20μL)のフィルムへの加工が成功した。MG−63骨肉種細胞はこれらのフィルムに付着しなかった。
フィルム処置および細胞播種
ゲルは実施例1および2に記載した方法によって、11mg/mL diaPharmaフィブリノゲン、1U/mL第XIII因子、300mM NaCl、および40mMビシン、pH8.0によって調製し、フィルムに加工した。フィルムは続いて次の方法の1つで処理した:(1)26μM PPACKトロンビンインヒビターまたは(2)26μM PPACKを含有する20%ホルムアミド溶液。これらのフィルムを次にPBSまたは1mg/mLフィブリノゲンに浸漬して、続いて1U/mLトロンビンに浸漬し、フィルム表面に追加のフィブリン層を形成した。MG−63骨肉種細胞を、血清を添加したMEM−F12培地を含有する6ウェルマイクロプレート内のこれらのフィルムの上に配置した。結果は次の通りであった:
1.PPACKのみ−ごくわずかな細胞がフィルム上に延展した。大半は付着したが、なお丸まっていた。
2.ホルムアミド/PPACK−播種細胞の大部分は付着して、フィルム上に延展した。
3.PPACKおよびフィブリノゲン/トロンビン−播種細胞の大部分は付着して、フィルム上に延展した。
4.ホルムアミド/PPACKおよびフィブリノゲン/トロンビン−播種細胞の大部分は付着して、フィルム上に延展した。
フィブリノゲン供給源試験
フィブリンゲルは実施例1および2に記載した方法に従って、10mg/mL Aventisフィブリノゲン、1U/mL第XIII因子、300mM NaCl、および40mMビシン、pH8.0によって調製し、フィルムに加工した。次にフィルムをPBSのみまたは23μM PPACK、10単位/mLペニシリンGナトリウム、および10μg/mLストレプトマイシンを含有するPBSのどちらかによって後処理した。フィルムは、PBSまたは1mg/mLフィブリノゲンのどちらかと、続いて1U/mLトロンビンでさらに後処理した。MG−63細胞を、血清および抗生剤を添加したMEM−F12を含有する6ウェルマイクロプレート内のフィルム上に配置した。セルは両方のフィルムのセットに付着および延展した。実施例10および12の結果と組合せたこれらの結果により、Aventisフィブリノゲンはフィブリノゲンのより良好な供給源であることが判定され、ホルムアミドはこれらの実験で任意の後処理であることが判定された。
播種フィブリンフィルム上での細胞分化
フィブリンゲルは、10mg/mL Aventisフィブリノゲン、1U/mL第XIII因子、300mM NaCl、および40mMビシン、pH8.0、および2.5ng/mL BMP−2によって調製した。ゲルを実施例1および2に記載された方法に従ってフィルムに加工した。最終BMP−2濃度は約50ng/mLで概算された。フィルムはBMP−2なしでも作製した。フィルムを6ウェルマイクロプレート内に配置した。AUウェルは、血清および抗生剤ならびにアプロチニンを1μg/mLで添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)3mLを含有していた。ウェルは次のように占有された:
ウェル1(負の対照):C2C12マウス筋芽細胞のみ
ウェル2(正の対照):培地に50ng/mL BMP−2が添加されたC2C12マウス筋芽細胞
ウェル3:BMP−2を含有しないフィブリンフィルム上のC2C12マウス筋芽細胞
ウェル4:BMP−2を含有するフィブリンフィルム上のC2C12マウス筋芽細胞
3日後、アルカリホスファターゼ(ALP)活性を、製造者のプロトコルに従って比色染色キット(Sigma)によって評価した。正のALP活性は、青色に戦勝された細胞を生じた。ウェル2および4の細胞は青色に染色されたのに対して、ウェル1および3の細胞は染色をほとんど〜全く示さなかった。これらの結果は、アルカリホスファターゼ活性によって測定されるように、フィルム加工後にBMP−2が活性を保持したことと、BMP−2を含むフィルムがC2C12マウス筋芽細胞の骨芽細胞系統への分化を補助することを示す。
タンパク質ベースゴム様〜硬質プラスチック調合物
市販のプレス装置を使用して、ゼラチン、フィブリン、フィブリノゲンおよび細胞外マトリクスプラスチックを高さ約0.5cm×直径1.3cmの円板(以下「ペレット」)の形に製造した。ある実験において、続いてペレットを真空下で凍結乾燥させた。ゼラチンプラスチックは粉末化ゼラチン、グリセリン、可塑剤を含み、そしてある実験においては、FGF−2、BMP−2、量子ドット、NaCl、ポリ乳酸、ヒドロキシアパタイト、酢酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、炭酸アンモニウムおよび/またはピリジニウムTFAをさらに含んでいた。フィブリンプラスチックは重合フィブリン(粉末を形成するために粉砕)、グリセリン、可塑剤、そしてある実験においては、FGF−2、BMP−2、量子ドットをさらに含んでいた。フィブリノゲンプラスチックは、粉末化フィブリノゲン、グリセリン、可塑剤、そしてある実験においては、FGF−2、BMP−2、量子ドット、NaCl、ポリ乳酸、ヒドロキシアパタイト、水、または酢酸アンモニウムをさらに含んでいた。ECMプラスチックは粉末化膀胱(UB)由来ECM、そしてある実験においては、FGF−2、BMP−2、量子ドットはもちろんのこと、さらなる実験では水もさらに含んでいた。特定の調合物を十分にまとまった均質ペレットに形成して、さらなる後処理および試験に使用した。
可塑剤としてのグリセリンによるゼラチンプラスチック−低温圧縮ペレット加工
ゼラチンペレットは、濃度が0%、12.5%、19%、21%、25%、36%、40%および50%の可塑剤添加物としてのグリセリンとの圧縮によって調製した。約40%のパーセンテージが特に有用な力学的特性を与えた。プラスチックペレットは、固化ゼラチンを150ミクロン以下の粒径の粉末(100メッシュ標準ふるいを通過する粉末)に粉砕することによって形成した。粉砕ゼラチン粉末のサンプルはグリセリン可塑剤と、場合により実施例15に記載した物質と、得られるプラスチックの所望の濃度を達成するのに適切な量で混合した。すべての調製物において、50mL三角プラスチック製遠心管内でゼラチン粉末およびいずれの追加の成分もグリセリンと混合して、混合物を確実に適正に均質するために5〜10分間にわたって3回、手動で徹底的に混合して、少なくとも2時間放置してインキュベートした。次に均質混合物を標準ペレットプレス装置に装填した。プレス型は混合物装填の前に、内面を潤滑してプレスされたペレットが望ましくない固着なしに型から容易に除去されるようにするために、レシチン離型剤で2回コーティングした。プレス型に満杯の約3/4までグリセリン湿潤ゼラチン粉末を装填した。次にプレスを50℃〜125℃の温度および5000ポンド〜7000ポンドの範囲の圧力に設定して、プレスを20〜60分間動作させ、ここで特定の動作パラメータは得られるプラスチックの所望の特性に基づいて設定した。プレスの動作パラメータプロフィールは、代表的なペレット形成のための20および60分動作それぞれについてであった。型圧を最大化して、約7000ポンドの圧力にて20分間一定に維持して、型温度は一般に約80℃の初期値から、約40分から60分のプロセスで約27℃(室温)の最終定常値に達するまで低下させた。60分間のペレット形成プロセス後、得られたプラスチックペレットを型から取り外し、余分なプラスチックを切り取り、4℃にて乾燥状態で貯蔵した。ゼラチンプラスチック調合物を十分にまとまった均質ペレットに形成して、さらなる後処理および試験に使用した。圧縮プラスチックの硬度は、圧縮前に粉砕した粉末に添加した可塑剤の量の関数であった。可塑剤パーセントを上昇させると、さらなるゴム様プラスチックが生じた。
ゼラチンプラスチックにおけるポロゲンとしての塩化ナトリウム
固体塩化ナトリウム(NaCl)を実施例16で記載したように調製したゼラチンプラスチック中でポロゲンとして評価した。固体NaCl結晶を圧縮処理前にゼラチン粉末に添加するか、あるいはプレス型内のゼラチンペレットの上または底のどちらかに導入して、プラスチック中に物理的にプレスした。埋め込まれたNaClは、プレス済みのペレットを水中に配置して、固体NaClを溶液中に溶解させ、プラスチックに穴を残して浸出させることによって除去した。上部プレスまたは底部プレスNaCl埋め込みポロゲンのどちらも孔すら生じなかった。事前混合NaClによって形成されたプラスチックは、開放孔構造を示さなかった。
ゼラチンプラスチック架橋を伴うポロゲンとしてのNaCl
固体NaClを実施例17に記載したようにゼラチンプラスチック中に導入した。プレスした円板を2.5%または5%グルタルアルデヒド溶液のどちらかによって同時に架橋およびNaCl浸出させた。ゼラチン円板はペレットの中心で顕著な膨潤を、ペレットの円形表面にわたってひび割れを、GA反応による顕著な褐色変色を示した。SEM画像法は、固体NaClのいずれも架橋マトリクスから浸出しなかったことを確認した。
ゼラチンプラスチックにおけるポロゲンとしてのポリ乳酸(PLA)
粉砕ポリ乳酸(PLA)(100〜150ミクロン径の粒子)をゼラチンプラスチック調合物中に導入して、実施例16に記載されたように材料を処理した。プラスチックペレットをクロロホルム(CHCl3)に浸漬して、ゼラチンマトリクス内に捕捉された固体PLAを溶液に溶解させて、開放孔を残して材料から浸出させた。図9は、物理的に捕捉されたPLAの浸出によるゼラチンマトリクス中の孔の形成を示す顕微鏡写真である。
ゼラチンプラスチック押し出し加工
ゼラチン(19%体積:体積)を実施例16に記載したように調製および加工した。透明プラスチックペレットを押し出しによってさらに加工した。ゼラチンプラスチックを60℃〜117℃にわたる一連の温度(すなわち60℃、70℃、78℃、80℃、90℃、100℃、110℃、および117℃)にて押し出した。従来のプラスチックプレス工程にかかわらず、押し出されたゲルプラスチックは気泡を形成し、押し出し後に膨張した。押し出されたゼラチンプラスチックの冷間回転はひび割れを生じた。
ゼラチンプラスチック中へのヒドロキシアパタイトの包含
ヒドロキシアパタイト(HA)をゼラチンプラスチック調合物に導入して、材料を実施例16に記載されたように加工した。得られたゼラチン円板は、マトリクス全体に均質に分散された5%HAを含んでいた。
ゼラチンプラスチックの機械加工性
実施例16に記載された方法に従って調製されたゼラチンプラスチックは、グリセリン可塑剤の各種の濃度によって示された機械加工性を有する。プラスチックの相対硬度は、機械加工技法へのその適合性を決定した。プラスチックは一般に、機械加工後の約215ミクロン正方形の精密な形成、図10および図11によって示されるように、優れた機械加工性を示す。より高濃度のグリセリン可塑剤から生じたより軟質のプラスチックは、定性的により粗く機械加工された表面、図10を形成したが、これに対してより低濃度のグリセリン可塑剤から生じたより硬質のプラスチックは、より整った機械加工表面、図11を形成した。
ゼラチンプラスチックのシートへのプレス
実施例16に記載した方法によって調製したゼラチンプラスチックは、薄いシートをプレスする点で優れた成形性を有する。ゼラチンプラスチックから形成されたシートは薄く、部分的に透明であり、可撓性で、靭性である。一般に得られたプラスチック形状は、それが形成された特定の型の関数であった。シートは、特別に構築された長方形形状型によってプレスされたゼラチン粉末および23%(体積:体積)グリセリンを含んでいた。
グリセリン可塑剤を用いたフィブリンおよびフィブリノゲン・プレス・プラスチック
実施例1に記載されているが、ブタフィブリンを使用したフィブリン調合物を粉末化して、グリセリンおよびまたは水可塑剤の添加によってさらに修飾して、実施例16に記載するようにプラスチック円板に加工した(すなわち80℃、87℃および121℃の温度にて圧縮されたフィブリノゲン;および79℃および101℃の温度にて圧縮されたフィブリン)。非重合フィブリノゲンをグリセリンおよび水と混合して、実施例16に記載するようにプラスチック円板に加工した。水を含む12.5%(体積:体積)グリセリン可塑剤および非重合フィブリノゲンの使用は、試験したすべての温度にて軟質の柔軟性プラスチックを生じた。しかしながら、フィブリノゲン基材は121℃まで加熱したときに熱分解したが、それとは対照的に、ゼラチン基材はその温度に接近するときに溶融する傾向があった。グリセリンのみを21重量%で使用して作製したフィブリンプラスチックは硬質で半透明であった。
ECMベースプレスプラスチック製造
粉末膀胱細胞外マトリクス(UB ECM)を実施例16に記載するようにプラスチックペレットへとプレスした。詳細には、第1ペレットはグリセリンなしで作製して、102℃にて処理した。第2ペレットは21%グリセリンを用いて作製して、77℃にて処理した。第2ペレットは21%グリセリンを用いて作製して、100℃にて処理した。
成長因子包含および量子ドットによる分布視覚化
タンパク質粉末のプラスチックへの圧縮プレスのためのより低い温度(60℃)の使用は、初期圧縮プロセス中の成長因子および類似の生物製剤のプラスチック中への包含を可能にした。実験はBMP−2およびFGF−2の包含によって実行した。BMP−2および量子ドット(800nm発光、8μM)をそのタンパク質粉末への添加前に、グリセリンと事前混合した。対象として、タンパク質粉末およびグリセリン可塑剤のみを用いてプラスチックを形成した。追加のプラスチックは、量子ドットおよびBMP−2を用いて形成した(すなわち77℃で処理された、25%グリセロールを含むゼラチン、または78℃で処理された、36%グリセロールを含むフィブリン、または78℃で処理された、36%グリセロールを含む、B−ECM)。25%グリセロールを含むゼラチンは66℃にてプレスして、36%グリセロールを含むフィブリンは66℃にてプレスして、43%グリセロールを含むECMは76℃にてプレスした。
インビボでの分解を監視するためのECMプラスチックへの量子ドットの包含
非侵襲性蛍光によってペレット分解を監視するために、フィブリン系プラスチックは実施例16に記載の方法に従って調製され、さらにカルボキシルコート(8.0μM)800nm量子ドットを含んでいた。量子ドットの添加は、たとえば患者に植え込まれているときには皮膚を通じて、プラスチックのインビボでの分解の非侵襲性監視を可能にする。プラスチックの分解は、植え込み部位の蛍光の消失によって評価する。インビトロでの結果は、実施例4に記載した方法と同様に実施されたニワトリCAMモデルにおける広範囲の血管新生の誘発によって証明されるように、プラスチック中に包含されたBMP−2の生物活性の保持を示した。図13は、3種類のタンパク質系プラスチックそれぞれでの血管新生の代表的な蛍光画像を示す。
ポロゲンとしてのアンモニウム化合物
各種のアンモニウム化合物は室温および大気圧にて固体であり、減圧にて気相への昇華を受けることが既知である。その上、これらのアンモニウム塩は当分野で生体適合性であることが既知である。市販の化合物はそれゆえ、その昇華能力について試験した。これらのデータに基づいて、ゼラチンプラスチックは実施例16に記載された方法に従って処理され、酢酸アンモニウムを含んでいた。酢酸アンモニウムは実施例16に記載したようにプラスチックマトリクスに物理的に包含させて、ペレットへ形成した。次にペレットを真空に暴露して酢酸アンモニウムを昇華させて、それによりプラスチックマトリクスに開放孔が残った。孔形成は、真空処理の間に残った質量のパーセントとして定量した、図14。アンモニウム塩微粒子の凍結乾燥は、ゼラチンプラスチック中の相互連結多孔性の広範囲にわたるネットワークの生成をもたらした。図15は、昇華後のゼラチンプラスチックの得られた微小孔性のSEM画像を示す。相互連結孔はただちに識別可能であり、プラスチックペレット全体に広がっている。酢酸アンモニウムは最も迅速な昇華および最も効率的な孔の形成を与えることがさらに発見された。
プラスチックの分解試験
プラスチック分解試験は、実施例16に記載した方法に従って処理した非架橋材料ならびにグルタルアルデヒドおよびゲニピンを用いた架橋によってさらに処理した同じプラスチックに対して実施した。分解試験は、3つの溶液中のゼラチン、フィブリン、およびECM系プラスチックペレットに対して実施した:PBSのみ(φ)、0.6%ゲニピンPBS溶液(GP)、および0.6%グルタルアルデヒドPBS溶液(GA)。溶液を調製して、溶液ごとに3本の15ml試験管、合計で9本の試験管に移した。サンプルを3つのセット、すなわちゼラチン{φ,GP,GA}、フィブリン{φ,GP,GA}、ECM{φ,GP,GA}に分けた。適切なプラスチックペレットを各皿に配置して、23℃にて21.5時間にわたって揺動して架橋させた。ゲニピン含有サンプルの3つすべてがわずか50分後にすべて青色に変化したことが観察された。21.5時間後、溶液をウェルから真空吸引して、サンプルをPBSで3回洗浄した。各プラスチックペレットは最初の面積および最初の質量を測定した。プラスチックサンプルを次に新しいウェルに移し、0.1%Naアジド、および1%ストレプトマイシン/ペニシリンを含有するDMEM−F12溶液に浸漬して、実験用フィルムで密封して、37℃および5% CO2にてインキュベートした。
外部架橋によるプラスチック分解試験
実施例28に記載されたプラスチック分解試験方法を実施した。図16、図17、および図18はこれらのデータをグラフで示す。非架橋ゼラチンプラスチックは面積(図16A)および質量(図16B)の両方によって測定されたように約6倍に膨潤し、その後、サンプルを迅速に溶解させて、インキュベーション開始の24時間後までに本質的に消えた。グルタルアルデヒド(GA)架橋またはゲニピン(GP)架橋のどちらかの架橋サンプルは約2倍に膨潤して、次に45日間の試験期間を通じて面積および質量の両方を維持した。グルタルアルデヒドおよびゲニピンは、同様の架橋化学的性質を有するが、ゲニピンははるかに低い生物毒性を有すると報告された植物系分子である。
内部架橋によるプラスチック分解試験
圧縮前のGPとタンパク質粉末との混合は圧縮されたプラスチック全体でのGPの均一分布を生じることが提唱された。理論に縛られることなく、いったん水溶液中に配置されると、GPは水がプラスチック中に迅速に拡散されるときに架橋を開始することが提唱された。この提唱を評価するために、圧縮前に粉砕ゼラチン粉末にGPを2%(重量/重量)混合した。GP−ゼラチン粉末には40%グリセリンを可塑剤として混合して、5000ポンドの圧力で圧縮した。圧縮の温度および圧力条件下での粉末中および/またはグリセロール中の微量の水が明らかに、圧縮中の架橋を引き起こした。サンプルは実施例29に記載されているように、インビトロでの血清分解条件下に置いた。質量および面積の変化を図19に示す。
内部架橋によるプラスチック分解試験
実施例31でゼラチンについて記載した方法でフィブリン系プラスチックに内部GP架橋を適用した。図20は、質量の変化を示し、内部GP架橋フィブリンが時間と共に膨潤、分解せず、それがインプラントなどの生物医学用途に特に有用になることを証明した。
Claims (80)
- バイオポリマーを含む製造品であって、脱水されている製造品。
- 前記バイオポリマーがタンパク質、フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、細胞外マトリクス構成要素、ポリサッカライド、ヒアルロン酸、およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項1に記載の製造品。
- 前記製造品が真空によって脱水されている、請求項1に記載の製造品。
- 前記製造品がフィルムを形成する、請求項3に記載の製造品。
- 前記製造品が弾性である、請求項4に記載の製造品。
- 前記製造品が柔軟である、請求項4に記載の製造品。
- 前記製造品がジスルフィド結合を含む、請求項3に記載の製造品。
- 前記製造品がイソペプチド結合を含む、請求項3に記載の製造品。
- 前記製造品がモノアルデヒドまたはポリアルデヒド架橋アミンを含む、請求項3に記載の製造品。
- 前記製造品がピラン架橋アミンを含む、請求項3に記載の製造品。
- 前記製造品がイリドイド誘導体、ゲニピン、ジイミデート、ジオン、ジカルボン酸のNHSエステル、カルボジイミド、アクリルアミド、N,N’−メチレンビスアクリルアミド、糖、リボース、第XIII因子、フルクトース、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、2,5−ヘキサンジオン、ジメチルスベルイミデート、アルデヒド、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、およびそれらの組合せから成る群より選択される架橋剤により架橋される、請求項3に記載の製造品。
- 前記製造品が生物学的応答調節物質、抗原、薬物、ホルモン、トレーサ、RNA、DNA、および標識化合物から成る群より選択される化合物を含む、請求項3に記載の製造品。
- 前記トレーサが量子ドットである、請求項12に記載の製造品。
- 前記生物学的応答調節物質が骨形成タンパク質である、請求項12に記載の製造品。
- 生物学的応答調節物質、抗原、薬物、ホルモン、トレーサ、RNA、DNA、または標識化合物の群より選択される感熱性化合物が、前記フィルムの表面に被着される、請求項4に記載の製造品。
- 生物学的応答調節物質、抗原、薬物、ホルモン、トレーサ、RNA、DNA、または標識化合物が、前記フィルムのポリマーマトリクス中に包含される、請求項4に記載の製造品。
- 前記製造品が微粒子を含む、請求項4に記載の製造品。
- 前記微粒子がヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、および硫酸カルシウムから成る群より選択される、請求項17に記載の製造品。
- 前記製造品が充填剤を含む、請求項3に記載の製造品。
- 前記製造品が積層構造物を形成する、請求項4に記載の製造品。
- 前記積層構造物がシートの積み重ね、管状ロール、またはそれらの組合せから形成される、請求項20に記載の製造品。
- バイオポリマーを含む製造品であって、圧縮されている製造品。
- 前記バイオポリマーがタンパク質、フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、細胞外マトリクス構成要素、ポリサッカライド、ヒアルロン酸、およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項22に記載の製造品。
- 製造品がポリマーマトリクスを形成するのに十分な圧力および温度および時間で圧縮される、請求項22に記載の製造品。
- 前記製造品が押し出し金型、圧縮鋳型、または射出鋳型で形成される、請求項24に記載の製造品。
- 前記製造品が充填剤を含む、請求項22に記載の製造品。
- 前記製造品が可塑剤を含む、請求項22に記載の製造品。
- 前記可塑剤がフタレート可塑剤、アジペート可塑剤、トリメリテート可塑剤、マレエート可塑剤、セバケート可塑剤、ベンゾエート可塑剤、エポキシ化植物油、スルホンアミド可塑剤、ホスフェート可塑剤、水、ポリアルコール、グリコール、グリセリン、グリセロール、ポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、アルキルシトレート、ポリマー可塑剤、およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項27に記載の製造品。
- 前記製造品がイリドイド誘導体、ゲニピン、ジイミデート、ジオン、ジカルボン酸のNHSエステル、カルボジイミド、アクリルアミド、N,N’−メチレンビスアクリルアミド、糖、リボース、第XIII因子、フルクトース、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、2,5−ヘキサンジオン、ジメチルスベルイミデート、アルデヒド、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、およびそれらの組合せから成る群より選択される架橋剤により架橋される、請求項22に記載の製造品。
- 前記製造品が孔を含む、請求項22に記載の製造品。
- 前記製造品が生物学的応答調節物質、抗原、薬物、ホルモン、トレーサ、および標識化合物から成る群より選択される化合物を含む、請求項22に記載の製造品。
- ハイドロゲルを供給する工程と;
脱水フィルムを形成するための温度および時間でハイドロゲルを真空乾燥させる工程と;
を含む、ポリマーフィルムを製造する方法。 - 前記温度が80℃未満である、請求項32に記載の方法。
- 前記圧力が20ミリバール未満である、請求項32に記載の方法。
- 前記ハイドロゲルが、タンパク質、フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、細胞外マトリクス構成要素、ポリサッカライド、ヒアルロン酸、およびそれらの組合せから成る群より選択されるポリマーから形成される、請求項32に記載の方法。
- 前記ハイドロゲルが可塑剤を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記可塑剤がフタレート可塑剤、アジペート可塑剤、トリメリテート可塑剤、マレエート可塑剤、セバケート可塑剤、ベンゾエート可塑剤、エポキシ化植物油、スルホンアミド可塑剤、ホスフェート可塑剤、水、ポリアルコール、グリコール、グリセリン、グリセロール、ポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、アルキルシトレート、ポリマー可塑剤、およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記ハイドロゲルがイリドイド誘導体、ゲニピン、ジイミデート、ジオン、ジカルボン酸のNHSエステル、カルボジイミド、アクリルアミド、N,N’−メチレンビスアクリルアミド、糖、リボース、第XIII因子、フルクトース、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、2,5−ヘキサンジオン、ジメチルスベルイミデート、アルデヒド、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、およびそれらの組合せから成る群より選択される架橋剤により架橋される、請求項32に記載の方法。
- 前記ハイドロゲルが生物学的応答調節物質、抗原、薬物、ホルモン、トレーサ、RNA、DNA、標識化合物、およびそれらの組合せから成る群より選択される化合物を含む、請求項32に記載の製造品。
- 前記ハイドロゲルが充填剤を含む、請求項32に記載の方法。
- バイオポリマーに化合物を混合し、混合物を生成する工程と;
バイオポリマーマトリクスを形成する圧力および温度にて該混合物を圧縮する工程と;
を含む、プラスチックを製造する方法。 - 前記温度が80℃未満である、請求項41に記載の方法。
- 前記圧力が6000ポンド未満である、請求項41に記載の方法。
- 前記混合物が押し出し金型、圧縮鋳型、または射出鋳型で形成される、請求項41に記載の製造品。
- 前記バイオポリマーマトリクスが、タンパク質、ポリサッカライド、フィブリン、フィブリノゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、コラーゲン、細胞外マトリクス構成要素、エラスチン、およびそれらの組合せから成る群より選択されるポリマーから形成される、請求項41に記載の方法。
- 前記バイオポリマーが粉末である、請求項45に記載の方法。
- 前記混合物を圧縮する前に該混合物に充填剤を添加する工程をさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記バイオポリマーマトリクスが可塑剤を含む、請求項41に記載の方法。
- 前記可塑剤がフタレート可塑剤、アジペート可塑剤、トリメリテート可塑剤、マレエート可塑剤、セバケート可塑剤、ベンゾエート可塑剤、エポキシ化植物油、スルホンアミド可塑剤、ホスフェート可塑剤、水、ポリアルコール、グリコール、グリセリン、グリセロール、ポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、アルキルシトレート、ポリマー可塑剤、およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記バイオポリマーマトリクスがイリドイド誘導体、ゲニピン、ジイミデート、ジオン、ジカルボン酸のNHSエステル、カルボジイミド、アクリルアミド、N,N’−メチレンビスアクリルアミド、糖、リボース、第XIII因子、フルクトース、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、2,5−ヘキサンジオン、ジメチルスベルイミデート、アルデヒド、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、およびそれらの組合せから成る群より選択される架橋剤により架橋される、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が生物学的応答調節物質、抗原、薬物、ホルモン、トレーサ、RNA、DNA、標識化合物、およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項41に記載の方法。
- バイオポリマーにポロゲンを混合する工程と;
該ポロゲンを含むバイオポリマーマトリクスを形成する工程と;
該バイオポリマーマトリクスからポロゲンを除去する工程と;を含む、多孔性プラスチックを製造する方法。 - 前記バイオポリマーマトリクスが、タンパク質、ポリサッカライド、フィブリン、フィブリノゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、コラーゲン、細胞外マトリクス構成要素、エラスチン、およびそれらの組合せから成る群より選択されるポリマーから形成される、請求項52に記載の方法。
- 前記バイオポリマーマトリクスが充填剤を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記バイオポリマーマトリクスが可塑剤を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記可塑剤がフタレート可塑剤、アジペート可塑剤、トリメリテート可塑剤、マレエート可塑剤、セバケート可塑剤、ベンゾエート可塑剤、エポキシ化植物油、スルホンアミド可塑剤、ホスフェート可塑剤、水、ポリアルコール、グリコール、グリセリン、グリセロール、ポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、アルキルシトレート、ポリマー可塑剤、およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記バイオポリマーマトリクスがイリドイド誘導体、ゲニピン、ジイミデート、ジオン、ジカルボン酸のNHSエステル、カルボジイミド、アクリルアミド、N,N’−メチレンビスアクリルアミド、糖、リボース、第XIII因子、フルクトース、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、2,5−ヘキサンジオン、ジメチルスベルイミデート、アルデヒド、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、およびそれらの組合せから成る群より選択される架橋剤により架橋される、請求項52に記載の方法。
- 前記バイオポリマーマトリクスが生物学的応答調節物質、抗原、薬物、ホルモン、トレーサ、RNA、DNA、標識化合物、およびそれらの組合せから成る群より選択される化合物を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記ポロゲンが溶媒和ポロゲンである、請求項52に記載の方法。
- 前記ポロゲンが有機相に溶解性である、請求項59に記載の方法。
- 前記ポロゲンがポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリカプロラクトンから選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記ポロゲンが水相に溶解性である、請求項52に記載の方法。
- 前記ポロゲンが塩化ナトリウムである、請求項62に記載の方法。
- 前記ポロゲンが昇華ポロゲンである、請求項52に記載の方法。
- 前記ポロゲンが酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、重炭酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、およびトリフルオロ酢酸ピリジニウムから成る群より選択される、請求項64に記載の方法。
- 溶媒により活性化させることができる固体架橋剤と混合された固体ポリマー粉末を提供し、混合物を形成する工程と;
該固体架橋剤を含む該混合物からポリマーマトリクスを形成する工程と;
を含む、ポリマーを架橋する方法。 - 構造物に前記架橋剤を活性化する溶媒を接触させる工程をさらに含む、請求項66に記載の方法。
- 前記架橋剤がピラン部分を含む、請求項66に記載の方法。
- 前記架橋剤がイリドイド誘導体である、請求項66に記載の方法。
- 前記架橋剤がゲニピンである、請求項69に記載の方法。
- 前記ポリマーがバイオポリマーである、請求項66に記載の方法。
- 前記バイオポリマーがタンパク質、フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、細胞外マトリクス構成要素、ポリサッカライド、ヒアルロン酸、およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記混合物が可塑剤を含む、請求項66に記載の方法。
- 前記可塑剤がフタレート可塑剤、アジペート可塑剤、トリメリテート可塑剤、マレエート可塑剤、セバケート可塑剤、ベンゾエート可塑剤、エポキシ化植物油、スルホンアミド可塑剤、ホスフェート可塑剤、ポリアルコール、グリコール、グリセリン、グリセロール、ポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、アルキルシトレート、およびポリマー可塑剤から成る群より選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記混合物がポロゲンを含む、請求項66に記載の方法。
- 前記ポロゲンが溶媒和ポロゲンである、請求項75に記載の方法。
- 前記ポロゲンが昇華ポロゲンである、請求項76に記載の方法。
- 前記混合物が生物学的応答調節物質、抗原、薬物、ホルモン、トレーサ、RNA、DNA、標識化合物、およびそれらの組合せから成る群より選択される化合物をさらに含む、請求項66に記載の方法。
- 前記混合物が充填剤を含む、請求項66に記載の方法。
- 水により活性化させることができる固体架橋剤と混合された、アミノ基を含有する固体ポリマー粉末を提供する工程と;
該混合物を架橋が起こるのに十分な時間インキュベートする工程と;
を含む、ポリマーを架橋する方法。
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