JP2014221732A - 温度応答性生分解性高分子組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1. 下記(1)並びに(2):
(1) A−B−A型又はB−A−B型トリブロック共重合体であって、
前記Aセグメントがポリ(乳酸−co−グリコール酸)を含み、
前記Bセグメントがポリエチレングリコールを含む、
前記トリブロック共重合体、並びに
(2) スクロース及び/又はラクトース
を含有することを特徴とする、温度応答性生分解性高分子組成物。
2. 前記(2)スクロース及び/又はラクトースの含有量が、前記(1)トリブロック共重合体100質量部に対して、25〜100質量部である、上記項1に記載の温度応答性生分解性高分子組成物。
3. 前記Aセグメントが前記(1)トリブロック共重合体の30〜75質量%を構成し、
前記Bセグメントが前記(1)トリブロック共重合体の25〜70質量%を構成する、上記項1又は2に記載の温度応答性生分解性高分子組成物。
4. 下記(1)並びに(2):
(1) A−B−A型又はB−A−B型トリブロック共重合体であり、
前記Aブロックがポリ(乳酸−co−グリコール酸)を含み、
前記Bブロックがポリエチレングリコールを含む、
前記トリブロック共重合体、並びに
(2) スクロース及び/又はラクトース
を含有する温度応答性生分解性高分子組成物の製造方法であって、下記(i)並びに(ii):
(i) ポリエチレングリコール、メトキシ−ポリエチレングリコール又は脂肪族ジオールの存在下、ラクチド及びグリコリドを重合させて前記(1)トリブロック共重合体を製造する工程1、並びに
(ii) 前記(1)トリブロック共重合体並びに前記(2)スクロース及び/又はラクトースを、溶媒に溶解させる工程2、
を順に含むことを特徴とする、温度応答性生分解性高分子組成物の製造方法。
5. 前記工程2で得られた温度応答性生分解性高分子組成物を乾燥させることにより、前記高分子組成物を固体状態とする工程3、
を含む、上記項4に記載の温度応答性生分解性高分子組成物の製造方法。
本発明の温度応答性生分解性高分子組成物は、下記(1)並びに(2):
(1) A−B−A型又はB−A−B型トリブロック共重合体であって、
前記Aセグメントがポリ(乳酸−co−グリコール酸)を含み、
前記Bセグメントがポリエチレングリコールを含む、
前記トリブロック共重合体、並びに
(2) スクロース及び/又はラクトース
を含有することを特徴とする。そのため、本発明の温度応答性生分解性高分子組成物は、温度に応答してゾル−ゲル転移を示す。特に、室温と体温の間の温度でゲル化させることができるという特徴を有する。そのため、優れたin situゲル化システムを提供でき、外科的処置の必要を無くし、注射により低侵襲にインプラントを形成することができる。生理(薬理)活性物質等を安定に内包し、それらを体内で徐放できるため、注入可能な(インジェクタブル)ドラッグデリバリーシステムを提供できる。さらに、注射可能な組織修復および器官再生用の足場として、また、適した生細胞を内包させることにより、注射投与で生体内組織の欠損部位に細胞を移植する細胞デリバリーシステム等に用いることもできる。また、本発明の温度応答性生分解性高分子組成物は、固体状態とすることが可能であり、かつ短時間で水を含む媒体に溶解させることができる。そのため、操作性及び取り扱い性に優れるとともに必要な時にすぐに溶解して使用することも可能である。
本発明の高分子組成物は、A−B−A型又はB−A−B型トリブロック共重合体を含有する。前記トリブロック共重合体は、生分解性であって、前記Aブロックがポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)を含み、前記Bブロックがポリエチレングリコール(PEG)を含む。
PLGAセグメント及びPEGセグメントの質量比率は、PLGAセグメントがトリブロック共重合体の30〜75質量%を構成し、かつPEGセグメントがトリブロック共重合体の25〜70質量%を構成することが好ましく、
PLGAセグメントの重量平均分子量は、1.0k〜2.0k(1000〜2000)が好ましく、
PEGセグメントの重量平均分子量は、1.0k〜1.5k(1000〜1500)が好ましく、
トリブロック共重合体の数平均分子量(Mn)は、3.0k〜5.5k(3000〜5500)が好ましく、
トリブロック共重合体の数平均分子量に対する重量平均分子量の比(Mw/Mn)は、1.0〜1.8が好ましく、
PLGA中の乳酸とグリコール酸とのモル比は、乳酸(LA):グリコール酸(GA)=0.3:1〜5.0:1(モル比)が好ましく、
乳酸の重合度は、3〜10が好ましく、
グリコール酸の重合度は、2〜9が好ましい。
PLGAセグメント及びPEGセグメントの質量比率は、PLGAセグメントがトリブロック共重合体の30〜75質量%を構成し、かつPEGセグメントがトリブロック共重合体の25〜70質量%を構成することが好ましく、
PLGAセグメントの重量平均分子量は、2.0k〜3.0k(2000〜3000)が好ましく、
PEGセグメントの重量平均分子量は、0.5k〜1.0k(500〜1000)が好ましく、
トリブロック共重合体の数平均分子量(Mn)は、3.0k〜5.0k(3000〜5000)が好ましく、
トリブロック共重合体の数平均分子量に対する重量平均分子量の比(Mw/Mn)は、1.0〜1.8が好ましく、
PLGA中の乳酸とグリコール酸とのモル比は、乳酸(LA):グリコール酸(GA)=0.5:1〜5.0:1(モル比)が好ましく、
乳酸の重合度は、2〜7が好ましく、
グリコール酸の重合度は、1.5〜5が好ましい。
本発明の高分子組成物は、トリブロック共重合体とともに、スクロース及び/又はラクトースを含有する。これにより、温度に応答するゾル−ゲル転移性を保持しつつ、固体状態とすることが可能であり、さらに水を含む媒体に溶解させる際に短時間で溶解することが可能な高分子組成物が得られる。上記効果が奏される理由としては、固体で水溶性のスクロース及び/又はラクトースに対して粘凋な液体であるトリブロック共重合体が分子レベルで吸着することにより、(i) トリブロック共重合体起因の温度に応答するゾル−ゲル転移の性質と、(ii) スクロース及び/又はラクトース起因の水溶性及び固体状態を維持する性質とを併せ持つと推測される。前記スクロース及び/又はラクトースはそれぞれ1種単独で使用してもよく、また2種を組み合わせて使用してもよい。2種を組み合わせて使用する場合、スクロースとラクトースの割合は特に限定されないが、スクロース:ラクトース=99.9:0.1〜0.1:99.9(質量比)が好ましい。
本発明の温度応答性分解性高分子組成物の製造方法は、特に限定はされないが、例えば下記(i)並びに(ii):
(i) ポリエチレングリコール、メトキシ−ポリエチレングリコール又は脂肪族ジオールの存在下、ラクチド及びグリコリドを重合させて前記(1)トリブロック共重合体を製造する工程1、並びに
(ii) 前記(1)トリブロック共重合体並びに前記(2)スクロース及び/又はラクトースを、溶媒に溶解させる工程2、
を順に含む。当該製造方法によれば、上述のトリブロック共重合体並びにスクロース及び/又はラクトースを含有する温度応答性生分解性高分子組成物を好適に製造することができる。
本発明の製造方法における工程1では、PEG、MeO−PEG(メトキシ−ポリエチレングリコール又はポリエチレングリコールモノメチルエーテルともいう)又は脂肪族ジオールの存在下、ラクチド及びグリコリドを重合させる工程を経てトリブロック共重合体を製造する。ラクチドは、L,L体(L-ラクチド)、D,D体(D-ラクチド)、D,L体(meso-ラクチド)の1種単独又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の製造方法における工程2では、(1)トリブロック共重合体、並びに(2)スクロース及び/又はラクトースを、溶媒に溶解させる。これにより、上記溶媒にトリブロック共重合体並びにスクロース及び/又はラクトースが均一に溶解した本発明の液体状の高分子組成物が得られる。
本発明の製造方法では、工程2の後の工程3において、本発明の液体状の高分子組成物を乾燥させることにより、前記高分子組成物を固体状態としてもよい。
本発明の高分子組成物は、上記したように、良好な生体適合性、生分解性及び温度応答性を有する。
チド類、蛋白類、その他の抗生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去痰剤、
鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整
脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホル
モン剤、麻薬拮抗剤などがあげられる。
ができる。特に、持続性注射剤とした場合には、薬物の配合量は、薬物の種類、持続放出
させる期間等によって定められる。例えば、薬物がペプチド類の場合、約1週間〜約1ケ
月の徐放製剤とするためには、通常、医薬組成物全質量に対し、10質量%〜50質量%程度含有させればよい。
トリブロック共重合体の合成
PEG(Mw=1,540)(Polyethylene glycol(1,540)、和光純薬工業(株)製)5,000mg(3.3mmol)、D,L−ラクチド((株)武蔵野化学研究所製、D,L−Lactide)8,750mg(63.0mmol)、グリコリド(polysciences,Inc. 製)3,125mg(27.0mmol)及びSn(Oct)2(和光純薬工業(株)製)40mg(90.0μmol)を仕込み、140℃オイルバス中で6時間重合を行った。次いで、生成物を良溶媒にクロロホルム、貧溶媒にジエチルエーテルを用いて再沈殿を行った。これにより、PLGA−b−PEG−b−PLGAを得た。なお、前記トリブロック共重合体の各物性は、以下の表1の通りである。
温度応答性生分解性高分子組成物の製造
製造例1で得られたトリブロック共重合体 100mgと25mgのスクロースを秤量し、これをサンプル管に入れた。次いで、前記サンプル管に超純水1.875mlを加えて、7時間撹拌した。これにより、実施例1の液体状の温度応答性生分解性高分子組成物(トリブロック共重合体濃度:5wt%)を得た。
添加物の種類、添加物の含有量等を表2のように適宜変更する以外は実施例1と同様にして、各液体状の高分子組成物(トリブロック共重合体濃度:5wt%)及び固体状の高分子組成物を得た。比較例1〜3のα−CDはα−シクロデキストリンを意味する。使用した各添加物の詳細を以下に示す。
・スクロース:スクロース(サッカロース)、和光純薬工業(株)製
・ラクトース:ラクトース水和物(乳糖)、和光純薬工業(株)製
・α−CD:α-シクロデキストリン、東京化成工業(株)製
・MeO-PEG(350): Polyethylene glycol (350) monomethyl ether、和光純薬工業(株)製
・MeO-PEG(550): Polyethylene glycol (550) monomethyl ether、Sigma Aldrich製
超純水を1.875mlに代えて、9.875ml使用する以外は実施例1と同様にして、液体状の温度応答性生分解性高分子組成物(トリブロック共重合体濃度:1wt%)を得た。また、実施例1と同様にして固体状の温度応答性生分解性高分子組成物を得た。
スクロースを25mgに代えて50mg使用し、超純水を1.875mlに代えて9.85ml使用する以外は実施例1と同様にして、液体状の温度応答性生分解性高分子組成物(トリブロック共重合体濃度:1wt%)を得た。また、実施例1と同様にして固体状の温度応答性生分解性高分子組成物を得た。
再溶解性試験
実施例1〜8及び比較例1〜5の各固体状の高分子組成物に対して、トリブロック共重合体(ポリマー)濃度が20wt%となるようにPBS(pH=7.4)を加え、次いで常温の下マグネチックスターラーで撹拌した。これにより、前記固体状の各高分子組成物が前記PBSに溶解するか否かを目視にて観察した。また、前記固体状の各高分子組成物が前記PBSに溶解する場合、(i)その溶解に要した時間を測定し、さらに(ii)溶解の均一性及び流動性を評価した。なお、(ii)に関して、溶解の均一性については目視で評価し、流動性については前記PBSに溶解した高分子組成物がシリンジ(内径0.9mm)を通過できたか否かで評価した。均一に溶解しており流動性があるものを○、均一に溶解しておらず流動性がないものを×と評価した。各試験結果を以下の表2に示す。
温度応答性挙動試験
実施例1〜8及び比較例1〜5の各固体状の高分子組成物に対して、試験例1と同様にしてトリブロック共重合体濃度が20wt%であるPBS溶液を調製した。この溶液に対して、試験管傾斜法により、ゾルーゲル転移の有無を調べた。具体的には、サンプル管(直径約1cm)中に保管された上記各溶液を37℃にした後、上記サンプル管を倒立させた。そして、30秒間流動しないものをゲル化したものとみなした。37℃でゲル化したものを○、37℃でゲル化しなかったものを×と評価した。各試験結果を以下の表2に示す。
Claims (5)
- 下記(1)並びに(2):
(1) A−B−A型又はB−A−B型トリブロック共重合体であって、
前記Aセグメントがポリ(乳酸−co−グリコール酸)を含み、
前記Bセグメントがポリエチレングリコールを含む、
前記トリブロック共重合体、並びに
(2) スクロース及び/又はラクトース
を含有することを特徴とする、温度応答性生分解性高分子組成物。 - 前記(2)スクロース及び/又はラクトースの含有量が、前記(1)トリブロック共重合体100質量部に対して、25〜100質量部である、請求項1に記載の温度応答性生分解性高分子組成物。
- 前記Aセグメントが前記(1)トリブロック共重合体の30〜75質量%を構成し、
前記Bセグメントが前記(1)トリブロック共重合体の25〜70質量%を構成する、請求項1又は2に記載の温度応答性生分解性高分子組成物。 - 下記(1)並びに(2):
(1) A−B−A型又はB−A−B型トリブロック共重合体であり、
前記Aブロックがポリ(乳酸−co−グリコール酸)を含み、
前記Bブロックがポリエチレングリコールを含む、
前記トリブロック共重合体、並びに
(2) スクロース及び/又はラクトース
を含有する温度応答性生分解性高分子組成物の製造方法であって、下記(i)並びに(ii):
(i) ポリエチレングリコール、メトキシ−ポリエチレングリコール又は脂肪族ジオールの存在下、ラクチド及びグリコリドを重合させて前記(1)トリブロック共重合体を製造する工程1、並びに
(ii) 前記(1)トリブロック共重合体並びに前記(2)スクロース及び/又はラクトースを、溶媒に溶解させる工程2、
を順に含むことを特徴とする、温度応答性生分解性高分子組成物の製造方法。 - 前記工程2で得られた温度応答性生分解性高分子組成物を乾燥させることにより、前記高分子組成物を固体状態とする工程3、
を含む、請求項4に記載の温度応答性生分解性高分子組成物の製造方法。
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