JP5502768B2 - 架橋ポリマーマトリックス、ならびにその作製方法および使用方法 - Google Patents
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Description
プロテオグリカンは、多くの生物学的過程において重要な役割を担っていると考えられる細胞外マトリックス(ECM)の構成成分である。これらの生体高分子は、細胞外網状構造の機能性に寄与していると考えられる。例えば、プロテオグリカンは、結合組織マトリックスの集合の調節、この活性を強化するかまたは阻害する成長因子の結合、およびチロシンキナーゼ受容体との直接的または間接的相互作用による細胞増殖の調節において、役割を担っていると考えられる。これらの生物学的機能は、生体材料骨格を形成するのに有用であると考えられる。例えば、生物活性および/または生物反応性の合成ECMは、薬物送達および組織工学における用途を有し得る。
部分的には、本発明は、少なくとも1個の重合可能な部分によって官能化されたコンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含んで成る組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、官能化コンドロイチン硫酸の少なくとも10個、または少なくとも100個、または少なくとも1000個またはそれ以上のモノマー単位を含んで成る。
(項目1)
少なくとも1個の重合可能な部分によって官能化された、コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含んで成る、組成物。
(項目2)
前記組成物が、コンドロイチン硫酸の少なくとも10個のモノマー単位を含んで成る、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記モノマー単位の少なくとも1個が、少なくとも1個の重合可能な部分に結合している、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記重合可能な部分が、メタクリレート、エタクリレート、イタコネート、アクリルアミドおよびアルデヒドから成る群から選択される、項目2に記載の組成物。
(項目5)
前記重合可能な部分がメタクリレートである、項目4に記載の組成物。
(項目6)
コンドロイチン硫酸の前記モノマー単位が、1個またはそれ以上のチオ、カルボン酸またはアルコール部分によって官能化されている、項目1に記載の組成物。
(項目7)
コンドロイチン硫酸の前記モノマー単位が、以下の式I、IIまたはIIIから選択される項目1に記載の組成物であって:
ここで、Rはアルケニルであり、そしてR 1 はアルデヒドまたはアルコールから独立して選択され、少なくとも1個のR 1 はアルデヒドである、組成物。
(項目8)
Rが、以下:
である、項目7に記載の組成物。
(項目9)
生体適合性ポリマーの少なくとも1個のモノマー単位をさらに含んで成る、項目1に記載の組成物。
(項目10)
前記生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールである、項目9に記載の組成物。
(項目11)
前記生体適合性ポリマーがアクリレート−ポリエチレン−アクリレートである、項目9に記載の組成物。
(項目12)
架橋ポリマーマトリックスを含んで成る組成物であって、ここで、該架橋ポリマーマトリックスが、官能化コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含んで成る、組成物。
(項目13)
コンドロイチン硫酸の前記モノマー単位が、アルケニル部分によって官能化されている、項目12に記載の組成物。
(項目14)
コンドロイチン硫酸の前記モノマー単位が、アルデヒド部分によって官能化されている、項目12に記載の組成物。
(項目15)
前記アルケニル部分がメタクリレートである、項目13に記載の組成物。
(項目16)
前記架橋ポリマーマトリックスがヒドロゲルである、項目12に記載の組成物。
(項目17)
検出可能剤をさらに含んで成る、項目12に記載の組成物。
(項目18)
生物学的に活性な物質をさらに含んで成る、項目12に記載の組成物。
(項目19)
前記検出可能剤が色素である、項目17に記載の組成物。
(項目20)
前記色素が蛍光物質である、項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記生物学的に活性な物質が軟骨細胞である、項目18に記載の組成物。
(項目22)
前記生物学的に活性な物質が間葉幹細胞である、項目18に記載の組成物。
(項目23)
前記架橋ポリマーマトリックスが、生体適合性ポリマーの少なくとも1個のモノマー単位をさらに含んで成る、項目12に記載の組成物。
(項目24)
前記架橋ポリマーマトリックスが、アミン部分を含む化合物をさらに含んで成る、項目12に記載の組成物。
(項目25)
前記化合物がタンパク質である、項目24に記載の組成物。
(項目26)
前記化合物がアルブミンである、項目24に記載の組成物。
(項目27)
前記生体適合性ポリマーがポリ(エチレングリコール)である、項目23に記載の組成物。
(項目28)
前記架橋ポリマーマトリックスが、少なくとも約75重量%の前記生体適合性ポリマーを含んで成る、項目23に記載の組成物。
(項目29)
前記架橋ポリマーマトリックスが、少なくとも約50重量%の前記生体適合性ポリマーを含んで成る、項目23に記載の組成物。
(項目30)
前記架橋ポリマーマトリックスが、少なくとも約25重量%の前記生体適合性ポリマーを含んで成る、項目23に記載の組成物。
(項目31)
前記架橋ポリマーマトリックスが、25重量%未満の前記生体適合性ポリマーを含んで成る、項目23に記載の組成物。
(項目32)
官能化糖部分の生成方法であって、該方法は、以下:
a)少なくとも1個の糖単位を含む化合物、およびアルキレン部分を含む化合物を含んで成る溶液を提供する工程;および
b)該溶液を少なくとも10日間攪拌する工程、
を包含する、方法。
(項目33)
前記溶液を攪拌する工程が、少なくとも15日間を含む、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記溶液が極性溶媒を含んで成る、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記極性溶媒が親水性である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記少なくとも1個の糖単位が、コンドロイチン硫酸のモノマー単位である、項目32に記載の方法。
(項目37)
前記アルキレン部分が、無水メタクリル酸、塩化アクリロイルまたはメタクリル酸グリシジルから成る群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目38)
架橋ポリマーマトリックスを含んで成る組成物の生成方法であって、該方法は、以下:
a)官能化コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含んで成るポリマーを提供する工程;および
b)該ポリマーを少なくとも1つの重合開始剤に曝露し、それによって該架橋マトリックスを生成する工程、
を包含する、方法。
(項目39)
前記重合開始剤が、電磁放射線、染色剤、熱開始剤、酸化還元開始剤および化学開始剤から成る群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記重合開始剤が電磁放射線である、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記電磁放射線が約200〜約700nmである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記ポリマーを第二の重合開始剤に曝露する工程をさらに包含する、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記曝露する工程がインビボで行なわれる、項目38に記載の方法。
(項目44)
架橋ポリマーマトリックスを含んで成る組成物の作製方法であって、該方法は、以下:
a)少なくとも1個のアルデヒドで官能化された、コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含んで成るポリマーを提供する工程;および
b)アミン部分を含有する化合物を提供し、それによって該架橋マトリックスを生成する工程、
を包含する、方法。
(項目45)
必要とする骨格関節に対して滑らかな関節面を回復する方法であって、官能化コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含んで成る組成物を、該関節における骨の関節面に投与する工程を包含する、方法。
(項目46)
前記関節面において、前記組成物をインサイチュで重合開始剤に曝露し、それによって該関節面をコーティングする架橋ポリマーが形成される、工程をさらに包含する、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記重合開始剤が電磁放射線である、項目46に記載の方法。
(項目48)
組織サンプル中の、軟骨分解活性の存在を評価する方法であって、該方法は、以下:
a)架橋ポリマーマトリックスおよび検出可能剤を含んで成る組成物を提供する工程;
b)組織サンプルを提供する工程;
c)該組成物を該組織サンプルに接触させる工程;および
d)該組成物からの該検出可能剤の放出を評価する工程、
を包含する、方法。
(項目49)
前記組織サンプルが、骨格関節の生検に由来する、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記生検が関節軟骨を含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記生検が滑液を含む、項目49に記載の方法。
(項目52)
患者において関節炎を診断する方法であって、該方法は、以下:
a)コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含んで成り、捕捉された検出可能剤を有する架橋ポリマーマトリックスを提供する工程;
b)該患者の骨格関節生検に由来する組織サンプルを提供する工程;
c)該ポリマーマトリックスを該組織サンプルに接触させる工程;および
d)該ポリマーマトリックスからの該検出可能剤の放出を評価する工程、
を包含し、そのような放出が、該患者における関節炎に関連する軟骨分解活性の存在を示す、方法。
(項目53)
患者における関節炎の治療の有効性をモニタリングする方法であって、該方法は、以下:
a)関節炎について該患者を処置する前に、該患者から骨格関節組織の生検を得る工程;
b)工程(a)の生検に由来する組織サンプルを、項目48に記載の方法に従って軟骨分解活性の存在について評価する工程;
c)該患者に関節炎についての処置を行う工程;
d)関節炎についての該患者の処置後に、該患者から骨格関節組織の生検を得る工程;
e)工程(d)の生検に由来する組織サンプルを、項目48に記載の方法に従って軟骨分解活性の存在について評価する工程、
を包含し、ここで、工程(b)で得られた軟骨分解活性に対する軟骨分解活性における変化が、該処置の有効性と相関する、方法。
(項目54)
フィルムで十分にコーティングされた表面を備える固体支持体であって、該フィルムが、コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含んで成る架橋ポリマーマトリックスを含む、固体支持体。
(項目55)
検出可能剤が前記フィルム内に捕捉されている、項目54に記載の固体支持体。
(項目56)
前記検出可能剤が色素である、項目54に記載の固体支持体。
(項目57)
前記色素が蛍光剤である、項目56に記載の固体支持体。
(項目58)
組織サンプルにおける軟骨分解活性の存在を評価するためのキットであって、項目54に記載の固体支持体、コンドロイチナーゼ活性に十分な溶液を生成する手段、および使用のための指示書を備える、キット。
(項目59)
コンドロイチナーゼ活性に十分な溶液を生成する前記手段が、pH8.0に緩衝化されたTris−HClの溶液を含有する容器を含む、項目58に記載のキット。
(項目60)
必要とする患者において、軟骨を再建するための方法であって、官能化コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含んで成る組成物を、該患者における所望の軟骨形成部位に投与する工程を包含する、方法。
(項目61)
アミン部分を含む化合物を提供し、それによって、コンドロイチン硫酸架橋ポリマーマトリックスを形成する工程をさらに包含する、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記組成物が、その中に懸濁した生存可能な軟骨形成細胞をさらに含んで成る、項目60に記載の方法。
(項目63)
前記組成物をインサイチュで光照射し、それによって、その中に捕捉された前記細胞を有するコンドロイチン硫酸架橋マトリックスを形成する工程をさらに包含する、項目60に記載の方法。
(項目64)
必要とする患者において、軟骨を再建する方法であって、該方法は、以下:
(a)光透過性容器を提供する工程であって、その内面が所望の軟骨部分の外形を規定する、工程;
(b)該容器に、懸濁された生存可能な軟骨形成細胞を有する官能化コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含んで成る組成物を充填する工程;
(c)該充填した容器を光照射するか、またはアミン基を含む化合物を該容器にさらに添加し、それによって、捕捉された細胞を有するコンドロイチン硫酸架橋ポリマーマトリックスを形成する工程;
(d)該容器から該ポリマーマトリックスを取り出す工程;および
(e)該軟骨部分を必要とする部位において、該患者に該ポリマーマトリックスを移植し、その後、該細胞がインビボで軟骨性細胞外マトリックスを形成し、それによって該軟骨部分を形成する、工程、
を包含する、方法。
(項目65)
前記架橋ポリマーマトリックスが、その中に捕捉された細胞を含んで成る、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記所望の軟骨形成部位が骨格関節である、項目60または64に記載の方法。
(項目67)
前記所望の軟骨形成部位が椎間円板である、項目60または64に記載の方法。
(項目68)
前記所望の軟骨形成部位が鼻である、項目60または64に記載の方法。
(項目69)
前記所望の軟骨形成部位が耳である、項目60または64に記載の方法。
(項目70)
前記細胞が軟骨細胞または間葉幹細胞である、項目62または64に記載の方法。
(項目71)
必要とする患者において、創傷を封鎖または充填する方法であって、官能化コンドロイチン硫酸を含んで成る組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目72)
前記組成物が、アミン部分を含む化合物をさらに含んで成り、それによって、前記創傷を充填または封鎖する架橋マトリックスを形成する、項目71に記載の方法。
(項目73)
該組成物が、アルブミンをさらに含んで成る、項目71に記載の方法。
(項目74)
創傷を封鎖するデバイスの非存在下で、前記組成物が、前記創傷部位を規定する組織面への付着を維持するのに十分な機械的強度を有する架橋ポリマーマトリックスを生成する、項目72に記載の方法。
(項目75)
前記組成物が、生体適合性ポリマーをさらに含んで成る、項目71に記載の方法。
(項目76)
前記創傷において、該組成物をインサイチュで光照射し、それによって、該創傷を架橋マトリックスで充填するかまたは封鎖する工程をさらに包含する、項目75に記載の方法。
(項目77)
創傷を充填する工程が、部分的にまたは完全に剥離した組織を再付着させる工程を包含する、項目71に記載の方法。
(項目78)
前記組成物が、生物学的に活性な物質をさらに含んで成る、項目71に記載の方法。
(項目79)
前記生物学的に活性な物質が、創傷治癒を促進する物質である、項目78に記載の方法。
(1.概要)
本発明は、少なくとも部分的に、架橋ポリマー、マトリックスおよびゲル、ならびに架橋マトリックス、ポリマーおよびゲルの生成方法および使用方法に関する。そのような架橋ポリマーは、官能化した糖を含んで成る。
便宜上、本発明をさらに説明する前に、明細書、実施例および請求の範囲に使用されるいくつかの用語をここに集めた。これらの定義は、開示の他の部分に照らして理解され、当業者に理解されるものである。他に定義されなければ、本明細書に使用される全ての専門用語および科学用語は、当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有するものとする。
特定の実施形態において、R50またはR51の1つだけがカルボニルであってよく、例えば、R50、R51および窒素が一緒になってイミドを形成しない。他の実施形態において、R50およびR51(および任意にR52)は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、または−(CH2)m−R61を表す。従って、「アルキルアミン」という用語は、置換または非置換アルキルが結合した上記に定義したアミン基を意味し、即ち、R50およびR51の少なくとも1つがアルキル基である。
本発明におけるアミドの特定の実施形態は、不安定と考えられるイミドを包含しない。
本発明のポリマーマトリックスは、本発明の所望の特性を阻害しない限り、付加的生体適合性モノマー単位も含んで成ることができる。そのような付加的モノマー単位は、標的薬剤送達または組織工学に所望される正確なプロフィールの設計におけるより高い柔軟性、または他の適用に所望される正確な速度(precise rate)の生分解性または生体適合性を与え得る。
本発明の1つの局面において、架橋ポリマーマトリックスまたはゲル、および1つまたはそれ以上の生物学的に活性な物質を含んで成る組成物を生成し得る。生物学的に活性な物質は、組成物の意図する目的によって広範囲に変化し得る。「生物学的に活性な物質」という用語は、当分野で認識されており、生物学的、生理学的または薬理学的に活性な物質であり、患者において局所的または全身的に作用するあらゆる化学成分を意味する。「薬剤」とも呼び得る生物学的に活性な物質の例は、周知の文献、例えば、Merck Index、Physicians Desk Reference、およびThe Pharmacological Basis of Therapeuticsに記載されており、それらは以下の物質を包含するがそれらに限定されない:薬剤;ビタミン;ミネラルサプリメント;疾患または病気の治療、予防、診断、治癒または緩和に使用される物質;身体の構造または機能に作用する物質;または、生理的環境に置かれた後に生物学的に活性なるかまたはより活性になるプロドラッグ。患者に投与した際に、本発明の組成物から、例えば隣接組織または流体に、放出させることができる種々の形態の生物学的に活性な物質を使用し得る。いくつかの実施形態において、生物学的に活性な物質を本発明の架橋ポリマーマトリックスにおいて使用して、例えば、創傷治癒または軟骨形成を促進し得る。他の実施形態において、生物学的に活性な物質を本発明の架橋ポリマーマトリックスに使用して、例えば創傷治癒または軟骨形成を促進すると共に、疾患または症状を治療、改善、抑制または予防し得る。
agents);ミネラル;およびビタミン、例えば、ビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンEおよびビタミンK。
本発明の組成物は、以下のような(それらに限定されない)多くの組織修復用途に使用し得る:漿液腫および血腫の予防、皮膚および筋肉弁の付着、エンドリーク(endoleaks)の修復および予防、動脈解離の修復、気腫肺減量、神経管修復、および微小血管吻合および神経吻合の形成。さらに本発明の組成物は、損傷組織の修復における接着組成物としても使用し得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、関節炎のような軟骨分解疾患についての有効度評価および診断用のアッセイおよびキットに関する。いくつかの実施形態において、アッセイまたはキットは、本発明の架橋ポリマーマトリックスを分解し得る酵素の存在を検出する。
ここで、本発明が一般的に記載されることで、以下の実施例を参照することによって本発明がより容易に理解される。実施例は、本発明の特定の局面および実施形態の例示目的のためのみに含まれ、本発明を限定することを意図されない。
コンドロイチン硫酸Aナトリウム塩(CS、タイプA70%、ウシ気管からのタイプCで平衡)およびアセトン(<0.5%水)を、SIGMA,MOから入手する。メタクリル酸グリシジル(GMA、純度98%)を、Polysciences,PAから入手する。アクリレート−PEG−アクリレート(PEODA、100%M3127、多分散度=1.03(GPC分析によって測定))を、Shearwater,ALから入手する。燐酸塩緩衝液(PBS、pH7.4)はGIBCOから入手し得る。
室温で勢いよく攪拌しながら、CS10gをPBS100mLに溶解し、次に、GMA10mLを添加する。アセトン析出によってサンプルを第1、3、5、7、10および15日に採集し、アセトン抽出によって2回精製する。GMA−CS生成物(第1、3、5、7、10および15日)を24時間凍結乾燥し、4℃で保存する。
コンドロイチン硫酸タイプA(隣接ジオール0.8〜1.2mmol、70%CS−A、Sigma)600mg、および過沃素酸ナトリウム(約2.88mmol、NaIO4、Sigma)616mgを一緒に脱イオン水10mLに溶解し、光から保護する。暗所で勢いよく攪拌しながら、反応を約14時間継続させる。不溶性副生物を0.22μmフィルターで除去し、生成物をSephedex G−25(Sigma)サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラムに装填し、それによって生成物を水溶性副生物および未反応小分子から精製する。生成物コンドロイチン硫酸−アルデヒド(CS−ald)を、凍結乾燥によって約90%の収率で得る。アルデヒド置換度の測定を、塩酸ヒドロキシルアミン滴定によって行なう。結果は60〜70%の置換である。
NMRスペクトルを、Unity Plus 500 MHz分光計(Varian Associates)で記録する。ジュウテリウム−d2(D20、99.9% h、SIGMA)におけるH−NMRについては、約50mgの物質をD2O1.0mLに溶解し、4.8ppmにおける2HOHを基準ピークとして使用した。ジュウテリウム−d2(D20、99.9% 2H、SIGMA)における13C−NMRについては、パルスは51.9度であり、パルス長さ7μs、取得時間1.300秒、および50℃における80000反復を使用する。
GMA−CSおよびPEODAを1:1(w/w)で混合し、水に溶解して、GMA−CS濃度10%(w/w)とする。マクロマー溶液(10%w/v)150Lを、ティシューインサート(tissue insert)(直径8mm)に入れ、重合させる。細胞適合性紫外線開始剤Ingracure 2959(0.05% w/w、Ciba Geigy)および365nm光を使用して、ラジオメータで測定して約10mW/cm2において、光架橋を開始する。マクロマーを30分間光重合させる。
PBS平衡共重合CS−MAおよびポリ(エチレンオキシド)−ジアクリレート(PEODA)(3,400;Shearwater Polymers,Knoxville,TN)マクロマー(20% w/v)ヒドロゲル構造物を、上記のティシューカルチャーインサートにおいて調製する。構造物は、カレントセンシング(current sensing)マイクロメータで測定したところ、平均して、直径13.21±0.86mmおよび厚さ4.67±0.16mmである。構造物におけるPEODAおよびCS−MAの重量パーセントは、0%(即ち、純粋PEODA)、25%、50%、75%および100%(即ち、純粋CS−MA)である。RFS−3流動計(Rheometric Scientific Inc.)において平衡板配置を使用して、流動学的試験を行なう。度数(frequency)6.28rad/秒における予備的動的剪断歪−掃引試験は、種々の濃度比率を有するサンプルについて、直線的応力−歪範囲にある0.1%剪断歪を示し、そのような直線性は、動的剪断度数−掃引試験の前に各被験サンプルについて動的剪断歪−掃引試験を使用して確認される。動的剪断度数−掃引を、0.1〜100rad/秒の度数で、0.1%の剪断振幅(amplitude)で試験する。
CS−MAおよびPEODAの20%(w/v)マクロマー溶液から合成したヒドロゲルブロックをカットし、凍結し、凍結乾燥した。ヒドロゲルの表面および切り口を、LEO 1530 Field Emission走査電子顕微鏡(LEO Electron Microscopy Inc.)で分析する。
重合ヒドロゲルの分解を、pH8.0Tris−HCl緩衝消化溶液(Tris−HCl60mM/L、酢酸ナトリウム40mM/L、およびウシ血清アルブミン1.5x10−4mg/L)において、37℃、5%CO2で行なう。光重合CS−MAヒドロゲル(20%w/v)を計量し、コンドロイチナーゼABC(0.8mg/mL)を添加するかまたは添加せずに、2.5mL消化緩衝液と共に24穴細胞培養皿に入れる。所定の時点で、構造物の重さを計る。コンドロイチナーゼABC濃度も変化させ(0.0025g/mL、0.025g/mL、0.25g/mLおよび2.5g/mL)、所定の時点で、消化溶液の吸収を、600nmにおけるバックッグラウンド減算で232nmにおいて測定して、分解の進行に伴う二糖の発生をモニタリング(n=3)。数値をヒドロゲル構造物の原重量に標準化する。図9は、コンドロイチンABCの存在下の、33時間にわたるCS−MAゲル重量の減少を示す。実験を通して定重量を維持する酵素を添加せずに培養した対照ゲルと比較して、酵素の存在下に、33時間までにゲルが完全に分解される。ゲルからの分解コンドロイチン硫酸の遊離を、種々の濃度のコンドロイチナーゼ酵素を含有する緩衝液において測定した。酵素濃度の増加は、周囲緩衝液において観測される分解副生物の濃度を増加させる。
CS−MAおよびPEODAを1:1の比率で混合し、100U/mLペニシリンGおよび100μg/mLストレプトマイシンを含有するPBSに溶解して、20%(w/v)溶液を調製する。0.05%Irgacure D−2959(w/v)を添加した後、マクロマー溶液を添加して、細胞ペレットを再懸濁し、最終濃度20x106細胞/mLにし、次に、10mW/cm2紫外線で8分間光重合させる。次に、構造物を、軟骨細胞培地高グルコースダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM)(10%ウシ胎児血清(FBS)、10μg/mLビタミンC、12.5mM HEPES、0.1mM非必須アミノ酸、および0.4mMプロリン)に移し、37℃、5%CO2で培養する。
0.1%(w/v)Irgacure D2959光開始剤を添加した80%CSMAを含有するポリマー組成物、または0.1%(w/v)Irgacure D2959を添加した50%CSMA/10%PEODAを含有するポリマー組成物を使用する。パートAにおけるIVDスペースにおいて光重合したゲルを除去し、膨潤率を測定する。0.1%D2959および0.15M過硫酸ナトリウム−0.12Mチオ硫酸ナトリウムを含有するCSMAと共に、水溶性酸化還元開始系を使用する。その系を、死体IVDスペースに埋め込む。光重合の後に、死体脊柱(spine)を37℃のインキュベータに入れて酸化還元重合させる。ゲル化の後、ゲルのサイズおよび含水量を測定する。このモデルにおいて得られる結果は、生体内結果に対応すると予想される。
IVDウサギ穿刺モデルを使用して、正常円板変性過程を模倣する。50mg/kgケタミンIMおよび10mg/kgキシラジンIMで動物に麻酔をかけ、18ゲージ針を使用してIVD円板スペースに刺創を形成する。ポリマー注入の前に、円板を4週間変性させる。ポリマー配合物を、崩壊した円板スペースに注入し、重合させる。対照IVD円板スペースには、ポリマーの変わりに食塩水を注入する。動物を1週間に1回、X線撮影によって監視して、インプラント配置、円板高さ、および組織分解または炎症をモニタリング。4、8および12週間後に動物を犠牲にし、組織学的分析を行なって、ポリマーサイズおよび形、炎症、および周囲組織統合および修復を観測する。
本明細書に開示されているポリマー、ポリマーマトリックス、サブユニットまたは他の組成物の予想される等価物は、その意図する目的を達成するそのような分子または組成物の有効性に不利な影響を与えない1つまたはそれ以上の簡単な置換基の変更がなされている以外はそれらに対応し、それと同じ一般的特性(例えば、生体適合性)を有する物質を包含する。一般に、本発明化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および一般的合成手順を使用して、以下のような一般反応式に例示されている方法によるか、またはその変法によって生成し得る。これらの反応において、それ自体公知であるがここでは記載しない別形を使用することもできる。
U.S.2002/0022588、U.S.6605294、U.S.6602975、U.S.2003/0119985、U.S.2003/0031697。
Claims (48)
- 少なくとも1個の重合可能な部分によって官能化された、コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含む組成物であって、
ここで、該重合可能な部分が、メタクリレートであり、
ここで、コンドロイチン硫酸の該モノマー単位が、以下の式IまたはIIから選択され:
ここで、該組成物が、生体適合性ポリマーの少なくとも1個のモノマー単位をさらに含み、そして該生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールである、
組成物。 - 前記組成物が、コンドロイチン硫酸の少なくとも10個のモノマー単位を含んで成る、請求項1に記載の組成物。
- 前記モノマー単位の少なくとも1個が、少なくとも1個の重合可能な部分に結合している、請求項2に記載の組成物。
- 架橋ポリマーマトリックスを含んで成る組成物であって、ここで、該架橋ポリマーマトリックスが、少なくとも1個の重合可能な部分により官能化されたコンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含み、
ここで、該重合可能な部分が、メタクリレートであり、
ここで、コンドロイチン硫酸の該モノマー単位が、以下の式IまたはIIから選択され:
ここで、該架橋ポリマーマトリックスが生体適合性ポリマーの少なくとも1個のモノマー単位をさらに含んで成り、
ここで、該生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールである、
組成物。 - 前記架橋ポリマーマトリックスがヒドロゲルである、請求項4に記載の組成物。
- 検出可能剤をさらに含んで成る、請求項4に記載の組成物。
- 生物学的に活性な物質をさらに含んで成る、請求項4に記載の組成物。
- 前記検出可能剤が色素である、請求項6に記載の組成物。
- 前記色素が蛍光物質である、請求項8に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な物質が軟骨細胞である、請求項7に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な物質が間葉幹細胞である、請求項7に記載の組成物。
- 前記架橋ポリマーマトリックスが、アミン部分を含む化合物をさらに含んで成る、請求項4に記載の組成物。
- 前記化合物がタンパク質である、請求項12に記載の組成物。
- 前記化合物がアルブミンである、請求項13に記載の組成物。
- 前記架橋ポリマーマトリックスが、少なくとも約75重量%の前記生体適合性ポリマーを含んで成る、請求項4に記載の組成物。
- 前記架橋ポリマーマトリックスが、少なくとも約50重量%の前記生体適合性ポリマーを含んで成る、請求項4に記載の組成物。
- 前記架橋ポリマーマトリックスが、少なくとも約25重量%の前記生体適合性ポリマーを含んで成る、請求項4に記載の組成物。
- 前記架橋ポリマーマトリックスが、25重量%未満の前記生体適合性ポリマーを含んで成る、請求項4に記載の組成物。
- 少なくとも1個の重合可能な部分によって官能化された、コンドロイチン硫酸の生成方法であって、
ここで、該重合可能な部分が、メタクリレートであり、
ここで、コンドロイチン硫酸の該モノマー単位が、以下の式IまたはIIから選択され:
該方法は、以下:
a)少なくとも1個のコンドロイチン硫酸のモノマー単位を含む化合物、およびメタクリレートを含む重合可能な部分を含む化合物を含んで成る溶液を提供する工程;および
b)該溶液を少なくとも10日間攪拌する工程、
を包含する、方法。 - 前記溶液を攪拌する工程が、少なくとも15日間を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記溶液が極性溶媒を含んで成る、請求項19に記載の方法。
- 前記極性溶媒が親水性である、請求項21に記載の方法。
- 架橋ポリマーマトリックスを含んで成る組成物を生成するためのキットであって、以下:
a)少なくとも1個の重合可能な部分により官能化されたコンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含んで成るポリマーであって、ここで、該重合可能な部分が、メタクリレートであり、
ここで、コンドロイチン硫酸の該モノマー単位が、以下の式IまたはIIから選択され:
ここで、該架橋ポリマーマトリックスが生体適合性ポリマーの少なくとも1個のモノマー単位をさらに含み、そして該生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールである、
ポリマー;および
b)少なくとも1つの重合開始剤または重合のための手段、
を包含する、キット。 - 前記重合開始剤が、電磁放射線のための手段、染色剤、熱開始剤、酸化還元開始剤および化学開始剤から成る群から選択される、請求項23に記載のキット。
- 前記重合開始剤が電磁放射線のための手段である、請求項23に記載のキット。
- 前記電磁放射線のための手段が約200〜約700nmの電磁放射線を生成する、請求項25に記載のキット。
- 第二の重合開始剤をさらに含む、請求項23に記載のキット。
- 滑らかな関節面を回復することを必要とする骨格関節に対して滑らかな関節面を回復するための組成物であって、少なくとも1個の重合可能な部分によって官能化されたコンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含み、
ここで、該重合可能な部分が、メタクリレートであり、
ここで、コンドロイチン硫酸の該モノマー単位が、以下の式IまたはIIから選択され:
ここで、該組成物が生体適合性ポリマーの少なくとも1個のモノマー単位をさらに含み、そして該生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールである、
組成物。 - 前記関節面において、インサイチュで重合開始剤に曝露するのに適しており、それによって該関節面をコーティングする架橋ポリマーが形成される、請求項28に記載の組成物。
- 前記重合開始剤が電磁放射線である、請求項29に記載の組成物。
- 組織サンプル中の、軟骨分解活性の存在を評価する方法であって、該方法は、以下:
a)少なくとも1個の重合可能な部分によって官能化された、コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位および検出可能剤を含む組成物であって、ここで、該重合可能な部分が、メタクリレートであり、
ここで、コンドロイチン硫酸の該モノマー単位が、以下の式IまたはIIから選択され:
ここで、該組成物が生体適合性ポリマーの少なくとも1個のモノマー単位をさらに含み、そして該生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールである、
組成物を提供する工程;
b)組織サンプルを提供する工程;
c)該組成物を該組織サンプルに接触させる工程;および
d)該組成物からの該検出可能剤の放出を評価する工程、
を包含する、方法。 - 前記組織サンプルが、骨格関節の生検に由来する、請求項31に記載の方法。
- 前記生検が関節軟骨を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記生検が滑液を含む、請求項32に記載の方法。
- フィルムで十分にコーティングされた表面を備える固体支持体であって、該フィルムが、少なくとも1個の重合可能な部分によって官能化された、コンドロイチン硫酸の少なくとも1個のモノマー単位を含む組成物を含み、ここで、該重合可能な部分が、メタクリレートであり、
ここで、コンドロイチン硫酸の該モノマー単位が、以下の式IまたはIIから選択され:
ここで、該組成物が生体適合性ポリマーの少なくとも1個のモノマー単位をさらに含み、そして該生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールである、
固体支持体。 - 検出可能剤が前記フィルム内に捕捉されている、請求項35に記載の固体支持体。
- 前記検出可能剤が色素である、請求項36に記載の固体支持体。
- 前記色素が蛍光剤である、請求項37に記載の固体支持体。
- 組織サンプルにおける軟骨分解活性の存在を評価するためのキットであって、請求項35に記載の固体支持体、コンドロイチナーゼ活性に十分な溶液を生成する手段、および使用のための指示書を備える、キット。
- コンドロイチナーゼ活性に十分な溶液を生成する前記手段が、pH8.0に緩衝化されたTris−HClの溶液を含有する容器を含む、請求項39に記載のキット。
- 創傷の封鎖または充填を必要とする患者において、創傷を封鎖または充填するための組成物であって、少なくとも1個の重合可能な部分により官能化されたコンドロイチン硫酸を含み、
ここで、前記重合可能な部分が、メタクリレートであり、
ここで、コンドロイチン硫酸の該モノマー単位が、以下の式IまたはIIから選択され:
ここで、該組成物が生体適合性ポリマーの少なくとも1個のモノマー単位をさらに含み、そして該生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールである、
組成物。 - 前記組成物が、アミン部分を含む化合物をさらに含んで成り、それによって、前記創傷を充填または封鎖する架橋マトリックスを形成する、請求項41に記載の組成物。
- 該組成物が、アルブミンをさらに含んで成る、請求項41に記載の組成物。
- 創傷を封鎖するデバイスの非存在下で、前記組成物が、前記創傷部位を規定する組織面への付着を維持するのに十分な機械的強度を有する架橋ポリマーマトリックスを生成する、請求項42に記載の組成物。
- 前記組成物がインサイチュで光照射によって架橋可能である、請求項41に記載の組成物。
- 前記創傷の充填が、部分的にまたは完全に剥離した組織を再付着させる工程を包含する、請求項41に記載の組成物。
- 前記組成物が、生物学的に活性な物質をさらに含んで成る、請求項41に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な物質が、創傷治癒を促進する物質である、請求項47に記載の組成物。
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