WO2009099253A1

WO2009099253A1 - 可視光硬化型接着剤

Info

Publication number: WO2009099253A1
Application number: PCT/JP2009/052444
Authority: WO
Inventors: Yoshihiro Ito; Tae-Il Son; Yusuke Tajima
Original assignee: Riken
Priority date: 2008-02-07
Filing date: 2009-02-06
Publication date: 2009-08-13
Also published as: US20110004240A1; JP5424403B2; JPWO2009099253A1

Abstract

本発明は、可視光照射により硬化可能な水溶性の生体接着剤を提供することを目的とする。本発明は、可視光照射下でラジカルを発生する水溶性の酸素増感剤と、可視光照射下で前記酸素増感剤から発生する一重項酸素を介して活性化され得る官能基を有する水溶性の高分子化合物とを含有する、可視光硬化型接着剤を提供する。

Description

明細書可視光硬化型接着剤技術分野

本発明は生体組織等の接着に使用できる可視光硬化型接着剤に関する。背景技術

外科手術中における出血は、ほとんどの場合適切な縫合等で処置できるが、凝固障害、抗血栓剤、炎症、感染、強度の癒着などで止血に難渋することもしばしば発生する（非特許文献 1 )。また呼吸器外科においても、特に肺気腫を伴う場合、肺からの空気漏れを止めることが難しい（非特許文献 2 )。このような制御しがたレ、出血や肺からの空気漏れを止めるために、架橋型ゼラチン（非特許文献 3〜 5 )、シァノアクリレート（非特許文献 6， 7 )、フイブリンダリュー（非特許文献 8〜 1 2 ) などの素材が開発され、使用されてきた。

組織接着剤には適当な柔軟性や生分解性に加えて、局所的あるいは全身的な非刺激性や非毒性が要求される。架橋型ゼラチンゃシァノアクリレートは強い組織接着性を有するが、ゼラチンの架橋反応ゃシァノアクリレートの分解反応時に生じるアルデヒドゃイミドなどによる細胞毒性や強い組織刺激性が見出されている。現在生体接着剤として最も広く使用されているのが血液凝固システムを応用したフイブリノゲン、トロンビン、 X I I I因子、タンパク質分解酵素抑制剤を含んだフイブリングリユーである。フイブリンダリユーの止血や空気漏れ遮断等の生体接着剤としての有効性は広く認識されている。しかしながらヒトの血液製剤であり、十分な原料の確保が難しいという問題がある。さらに血液製剤であるため感染を受ける危険性は否定できない。 C型肝炎ウィルスの薬害問題は、このような問題から生まれている。そこで様々な生体接着剤の開発が進められている（非特許文献 1 3 , 1 4 )。

そのような中、紫外線で硬化するバイオ接着剤が報告されている（非特許文献

1 5、特許文献 1及び 2 )。しかし、紫外線の照射は、組織に重篤な影響を与える危険がある。歯科材料でも 2 0年ほど前は紫外線照射によるレジンが使用されていたが、現在は可視光硬化型に置き換わった。外科、整形外科、あるいは歯科の軟組織の接着剤として可視光硬化型生体接着剤が実現すれば、医療に大きく貢献することが期待できる。

接着剤に用いることを意図したものではないが、特許文献 3には、フラーレン及ぴ可視光照射下でフラーレンと反応しうる官能基を有する高分子化合物を含有する、可視光照射により硬ィヒされる感光性樹脂組成物が開示されている。

特許文献 1 特開 2 0 0 1— 2 2 4 6 7 7号公報

特許文献 2 特開平 6— 7 3 1 0 2号公報

特許文献 3 特開平 1 0— 9 0 8 9 3号公報

非特許文献 1 Ono, K. , Ishihara, M.， Ozeki, Y. , Deguchi, Η.， Sato, Μ. , Saito, Υ. , Yura, Η. , Sato, Μ.， Kikuchi, Μ.， Kurita, A.， and Maehara, T. (2001) Surgeryl30, 844 - 850

非特許文献 2 Ishihara, M. , Nakanishi, K.， Ono, Κ·， Sato, M.， Kikuchi, M.， Saito, Y. , Yura, H.， Matsui, T.， Hattori, H. , Uenoyama, M.， and Kurita, A. (2002) Biomaterials 23, 833-840

非特許文献 3 Ishihara, M. , Ono, K. , Sato, M. , Nakanishi, K.， Saito, Y.， Yura, H. , Matsui, T.， Hattori, H.， Kikuchi, M.， and Kurita, A. (2001) Wound Rep. Reg. , 9, 513—521

非特許文献 4 Braunwald, N. S. , Gay, W.， and Tatooles, C. J. (1966) Surgery 59, 1024-1030

非特許文献 5 Koehnlein, H. E. and Lemper le， G. (1966) Surgery 66, 366-382

非特許文献 6 Otani, Y. , Tabata, Υ·， and Ikada, Y. (1996) J. Biomed. Mater. Res. 31, 157-166

非特許文献 7 Tseng, Y. Cつ Hyon, S. H. , and Ikada, Y. (1990) Biomaterials 11， 73-79

非特許文献 8 Vanholder, R.， Misotten, A.， Roels, H. , and Matton, G. (1993) Biomaterials 14, 737-743 非特許文献 9 Thetter, 0. (1981) Thorac. Cardiovasc. Surg. 29 290-293 非特許文献 1 0 Borst, H. G. , Haver ish, A. , Walterbusch, G. Maatz, W. and Messmer, B. (1982) J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 84, 548-553

非特許文献 1 1 John, A. , Rousou, M. D. , Richard, M Engelman, M. D. , and Breyer, R. H. (1984) Ann. Thorac. Surg. 38 409 - 410

非特許文献 1 2 Moy, 0. J. Peimer, C. A. Koniuchi, M. P. , Hoeard, C. , Zielezny, M. , and Katikaneni, P. R. (1988) J. Hand Surg. 13 A, 273-278

非特許文献 1 3 Wang, D. - A. Varghese, S. , Sharma, B. Strehin, I. , Fermanian, S. Gorham, J. Fairbrother, D. H. Cascio, B. , Elisseeff , J. H. Nat. Mater. 6, 385 (2007)

非特許文献 1 4 Mooney, D. J. and Silv, E. A. Nat. Mater. , 6 327-328 (2007)

非特許文献 1 5 Ishihara, M. JTrends in (jlycoscience and Glycotechnology, 14, 331-341 (2002) 発明の開示

特許文献 3に記載の組成物はフラーレンを使用しているため有機溶媒にしか溶解せず、生体接着剤として使用できないという問題があった。

本発明は、可視光照射により硬化可能な水溶性の生体接着剤を提供することを目白勺とする。

本発明は以下の発明を包含する。

( 1 )

可視光照射下で励起される水溶性の酸素増感剤と、

可視光照射下で前記酸素増感剤から発生する一重項酸素を介して活性化され得. る官能基を有する水溶性の高分子化合物とを含有する、可視光硬化型接着剤。 ( 2 )

水を更に含む、（1 ) 記載の可視光硬化型接着剤。

( 3 )

生体組織を接着するための、（1 ) 又は（2 ) 記載の可視光硬化型接着剤。前記酸素增感剤がローズベンガルである、（1) 〜（3) のいずれかに記載の可視光硬化型接着剤。

(5)

前記官能基が共役ジェン構造を有する、（1) 〜（4) のいずれかに記載の可視光硬化型接着剤。

(6)

前記官能基がフラン基である、（5) 記載の可視光硬化型接着剤。

(7)

相互に接着させようとする生体組織の間に（1) 〜（6) のいずれかの可視光硬化型接着剤を適用する工程と、可視光を照射して前記接着剤を硬化させる工程とを含む、生体組織を接着する方法。本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2008-027930号の明細書および /または図面に記載される内容を包含する。図面の簡単な説明

図 1は、ローズベンガルを 1 %加えて可視光照射を行った結果を示す図である。図 2は、ローズベンガルを 3 %加えて可視光照射を行った結果を示す図である。図 3は、本発明の接着剤組成物により硬化接着した豚皮表面の写真である。図 4は、本発明の接着剤組成物により硬化接着した豚皮表面の写真である。発明を実施するための最良の形態

1. 接着剤の用途

本発明の可視光硬化型接着剤は有機物質同士を接着するために使用することができる。本発明の可視光硬化型接着剤は可視光照射により硬化可能であることから生体組織間の接着に好適に使用できる。本発明の可視光硬化型接着剤は外科、整形外科、あるいは歯科の軟組織の接着剤として有用である。

2. 酸素增感存 j 本発明に使用する酸素増感剤（光増感剤とも呼ばれる）は、可視光、好ましくは 4 0 0〜 7 0 0 n mの波長の可視光の照射下で励起される水溶性の酸素増感剤である限り特に限定されない。このような酸素増感剤としてはローズベンガル、メチレンプノレー、ブロモフエノールプル一、ェォシン、エリス口シン等が挙げられる。

3 . 官能基

本発明に使用する水溶性の高分子化合物は、可視光照射下で前記酸素增感剤から発生する一重項酸素を介して活性化され得.る官能基を有するものである。このような官能基としては、具体的にはフラン基、チォフェン基、ピロール基等の共役ジェン構造を有する官能基が好ましい。また、一級アミン類、二級アミン類、三級アミン類、アントラセン類、エノン類、ベンゾイン類等を含む官能基もまた「可視光照射下で前記酸素増感剤から発生する一重項酸素を介して活性化され得る官能基」として好適に使用できる。

4 . 高分子化合物

本発明に用いる高分子化合物は、 1分子中に上記官能基を少なくとも 1つ有し、且つ水溶性である高分子化合物である。

水溶性の高分子化合物としてはタンパク質（例えばゼラチン）、多糖類等の生体高分子化合物のほか、生分解性合成高分子を好適に使用することができる。高分子化合物が生分解性であれば、本発明の接着剤は生体中で分解される。

高分子化合物ベの官能基の導入は通常の方法により行うことができる。例えばフラン基はフルフリルイソシァネートを高分子化合物と反応させることにより導入させることができる。高分子化合物に対する官能基の割合は特に限定されないが、官能基導入後の高分子化合物に対して官能基が 0 . 5〜2 0重量％含まれることが好ましい。

5 . 可視光硬化型接着剤の組成

本発明の可視光硬化型接着剤では上述の酸素增感剤と高分子化合物とが 1 ： 1 0 0〜2 0 ： 1 0 0の重量比で含有されることが好ましい。

本発明の可視光硬化型接着剤は、上述の酸素增感剤と高分子化合物とが水中に溶解された水溶液の形態で提供されることが好ましい。水は、生理食塩水、リンガー溶液等の生理的塩類水溶液、リン酸緩衝水溶液等の平衡塩類水溶液の形態で用いられてもよい。本発明の接着剤組成物が水溶液の形態である場合、接着剤組成物全量に対して酸素増感剤の濃度は 0 . 1〜2 0重量％、高分子化合物の濃度は 0 . 1〜5 0重量％であることが好ましい。

6 . 使用方法

本発明の可視光硬化型接着剤を接着しようとする有機材料（例えば生体組織）の間に配置し、可視光光源により波長 4 0 0〜 7 0 0 n mの光を 1 0〜 1 0 0 0 秒間照射することにより接着を行うことができる。

本発明は、相互に接着させようとする生体組織の間に上記の可視光硬化型接着剤組成物を適用する工程と、可視光を照射して前記接着剤組成物を硬化させるェ程とを含む、生体組織を接着する方法を提供する。ここで「生体組織」とは、生体が本来有している皮膚等の組織だけでなく、外部から移植された生体組織をも含む。生体組織は好ましくは皮膚等の軟組織である。実施例 1

1 . フラン基が導入されたゼラチンの調製

ゼラチン 2 gを純水 189 mLに 40°Cで溶解し、希薄水酸化ナトリゥム水溶液で pHを 9に調製した。ここにジメチルスノレホキシド 20 mLに Furfuryl isocyanate (300 /z L)を溶解した溶液を氷浴中で滴下した。水溶液は薄い黄色から濃い黄色に変化した。その後、ー晚室温で静置した。最後に 40°Cで 2時間反応させ、希塩酸で中和し、 2日間透析を行い、凍結乾燥した。約 80°/。のリシン側鎖などのァミノ基に Furfuryl isocyanateが導入できたと考えられた。

2 . 硬化反応

フラン基導入ゼラチン 0. 053gを純水 1. 7mLに 40°Cで溶解した。ここに所定量のローズベンガルを溶解した。この溶液をガラス板上に 30mLずつ塗布し、歯科用可視光照射器（Jetlite3000 J. Morita, USA Inc. ) で照射を行った。

光硬化度（Photocuring degree) は以下の手順で測定した。上記の通り溶液を塗布したガラス板を所定時間光照射後に垂直にたて、塗布した溶液の流れる距離を測定した。こうして、光照射時間が異なる各試料について溶液が流れる距離を測定した。光照射時間 tの試料での溶液の移動距離を Xとする。光を照射しなかつた試料が流れた距離 Yを光硬化度 0 %時の移動距離とした。光を一定時間以上照射すると溶液は全く流れなくなったことから、光硬化度 1 0 0 %時の移動距離はゼロである。光照射時間 tの試料における光硬化度は次式により算出した。光照射時間 tの試料における光硬化度（％) = 1 0 0 X (Y— X) /Y

3 , ロ

図 1には、ローズベンガルを 1 %加えて可視光照射を行った結果を示す。約 6 分間で硬化が起こることがわかった。図 2には、 3 %加えた場合を示す。この場合、約 3分間で硬化が観察できた。ローズベンガルを含まない場合や、未修飾のゼラチンにローズべンガルを加えて可視光照射を行つても全く硬化が観察されなかったことから、酸素増感剤のローズベンガルにより、ゼラチンに導入されたフラン基がラジカルを形成し、光酸化誘導架橋機構により架橋反応が起こつたものと考えられた。

実施例 2

接着剤組成物としてゼラチン誘導体を 10w t %、ローズベンガルを 1. Ow t % 含有する水溶液を調製した。ゼラチン誘導体は、実施例 1で作成したものを用いた。

豚皮（1 X 2 c m) の真ん中に切れ込みを入れた。

豚皮上の切れ込み部に上記の接着剤組成物を塗布して、照射装置 JETLITE3000 で 15分間照射した。

条件：

JETLITE3000 (400nm〜520nm、 400mW/cm²) 照射距離 5mm。

照射後、豚皮表面の硬化を観察した（図 3及び 4参照）。豚皮に切れ込みを入れた部分に塗布した場合でも、接着剤組成物は 15分でしっかりと硬ィヒし、両端を曲げ延ばしても、切れ込み部分を開くことはできなかった。接着剤組成物の光照射による架橋物は水に溶けることはなく、水を含んでやわらかくなるものの、接着物にしつかり固定されていることが確認された。産業上の利用可能性本発明により、可視光照射により硬化可能な水溶性の接着剤が提供される。本発明の接着剤は生体組織間の接着に特に有用である。本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲

1 . 可視光照射下で励起される水溶性の酸素増感剤と、

可視光照射下で前記酸素増感剤から発生する一重項酸素を介して活性化され得る官能基を有する水溶性の高分子化合物とを含有する、可視光硬化型接着剤。

2 . 水を更に含む、請求項 1記載の可視光硬化型接着剤。

3 . 生体組織を接着するための、請求項 1又は 2記載の可視光硬化型接着剤。

4 . 前記酸素増感剤がローズベンガルである、請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の可視光硬化型接着剤。

5 . 前記官能基が共役ジェン構造を有する、請求項 1〜4のいずれか 1項記載の可視光硬化型接着剤。

6 . 前記官能基がフラン基である、請求項 5記載の可視光硬化型接着剤。