JPH11502552A - ゲルの基材への改善された接着性のための下塗り用のレドックスおよび光開始剤システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 改善されたバリアーまたは薬物送達システム（これらは、付与される表面に高度に接着性である）が、バリアーを作製する方法と一緒に開示される。好適な実施態様では、組織が光開始剤で着色され、次いで、これらに規定量の同じまたは異なる光重合剤を添加されたポリマー溶液またはゲルがこの組織に適用される。光への露出時、得られたシステムが表面で重合され、優れた接着性を付与し、そしてまた、付与された体積のままでゲルを形成する。従って、表面で高い接着性が維持されながら、恣意的な厚さのゲルバリアーが表面に付与され得る。このプロセスは、本明細書中では、「下塗り」といわれる。重合可能なバリアー材料は、流体の漏れに対する組織表面および接合部をシールするのに非常に有用である。別の実施態様では、「下塗り」を使用し、組織または他の表面に予備形成されたバリアーに確実に接着し得るか、または組織表面を互いに接着し得る。第１表面およびバリアー、または別の表面は、開始剤によって予備染色され、そして開始剤を含有するゲル化し得るモノマーの薄層がこれらの間に配置される。強力な接着性は、モノマーのゲル化時にこれら２つの表面の間に得られる。同じ様式で、傷の補修および吻合の形成時に、組織表面は互いに接着し得る。非光重合システムおよび組み合わされた化学/光化学システムの使用方法が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 ゲルの基材への改善された接着性のための 下塗り用のレドックスおよび光開始剤システム 発明の背景 本発明は、表面（特に、組織表面）へのポリマーゲルの接着性を改善するため の方法および組成物；このような組成物およびゲルを付与するためのデバイス； ならびに治療成果のためにゲルを用いて表面をシールする一般方法に関する。 局部的に重合するゲルは、いくつかの医学的条件に対するバリアーおよび薬物 送達デバイスとして使用されてきた。形成したゲルの組織への接着性は特に外科 手術条件下で問題であり得る。外科条件下では、処置されるべき組織表面は代表 的には湿っており、そしてさらに血液、粘液または他の分泌物で覆われ得る。Hu bbellおよび共同研究者は、組織表面に接触する光重合性ゲルに関して２つの方 法を記述している。米国特許第5,410,016号（本明細書中で参考として援用され る）では、生分解性マクロマーを組織に付与し、その後光重合によってゲルを形 成させることが記載される。ゲルを光重合する２つの方法が記載される。「バル ク」重合では、適切な光開始剤および補助試薬が、ゲル化するマクロマー溶液に 溶解または分散される。光の付与時に、全溶液体積が架橋し、局部的バリアーま たは薬物貯蔵所として作用するゲルを形成する。これらのゲルは、大部分の表面 （単に湿っている組織表面を含む）に対し、実質的な接着性を有する。しかし、 マクロマー/開始剤溶液が付与された場合に、流体の混合層が表面上に存在すれ ば、ゲル形成後、ゲルはその表面から脱離（delaminate）し得る。 米国特許出願番号第08/024,657（本明細書中に参考として援用する）において もまた記載されるように、表面上でのゲル層形成のもう１つの方法は、「界面」 方法と呼ばれる。この方法では、コーティングされるべき表面は、表面の吸着ま たは吸収する光開始剤で処埋される。過剰の、未吸収の光開始剤を洗浄した後、 この表面に、重合可能なマクロマー溶液が付与される。光に曝した時、重合が表 面で開始し、そして、この溶液中の外側へ、光重合開始剤生成ラジカルが、その 寿命の間に拡散する極限まで進行する。約500マイクロメーター（ミクロン）ま でのコーティング厚さが、通常得られる。これらは、事実上組織表面から「成長 」するので、このようなゲル層は、困難な条件下で組織表面に対する優れた接着 性を有する（表面に接着する流体の薄層の存在を含む）。このような界面ゲルの 極限の厚さは、いくつかの環境において望ましいが、例えば、薬物送達、または 組織表面とその周囲との間に有効なバリアーを形成することのために使用するた めには、実質的に500ミクロンより厚いゲルが必要とされる場合に主な極限が示 される。 Hubbellら（WO 93/17669）およびSawhneyら（J ．Blomed．Mats．Res. 28，831 -838，1994）により記載される光重合可能なゲルに加え、薬物送達貯蔵所または バリアーを表面に形成するためのシステムは、Dunnらによる米国特許第4,938,76 3号、Cohnらによる米国特許第5,100,992号および同第4,826,945号、De Lucaらに よる米国特許第4,741,872号および同第5,160,745号ならびにNowinskiらによる米 国特許第4,511,478号に記載されるポリマーを含む。予備形成されたバリアー材 料の使用（例えば、Goretex^TM膜（W．L．Gore））は、この文献に記載されてい る。 これらの材料は全て組織および他の基材への付与に適切であるが、多くの場合 には接着性は制限されるか、または予備形成されたバリアー材料の場合には、接 着性は実質的には存在しない。 従って、本発明の目的は、組織表面および他の基材へのポリマー材料の接着性 を増強するための方法および組成物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、組織表面または他の基材に「つなぎ」得るポリマー 材料の厚さを増加させるための方法および組成物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、組織および他の表面上でのゲル形成のための改善さ れた開始剤システムを提供することである。 本発明のさらなる目的は、組織のシールおよびコーティングのための改善され た方法および新しい医学的処置を提供することである。 本発明のさらなる目的は、これらの操作を行うために適切なデバイスを提供す る。 発明の要旨 付与される表面に対して高度に接着性である、改善されたバリアー、コーティ ングまたは薬物送達システムが、バリアーを作製する方法と共に開示される。好 ましい実施態様では、組織は光開始剤で染色され、次いで、規定量の同じまたは 異なる光開始剤と組合わせた、ポリマー溶液またはゲルが組織に付与される。光 に曝露したとき、得られるシステムは表面で重合し、優れた接着性を与え、そし てまた、照射された体積の至る所にゲルを形成する。従って、任意の厚さのゲル バリアーまたはコーティングが、界面での高い接着性を維持しながら、表面に付 与され得る。このプロセスは、本明細書中では「下塗り」という。重合可能なバ リアー材料は、流体の漏れに対して、組織表面および結合をシールするために非 常に有用である。以下に記載される例では、流体は、空気および血液であるが、 この原理は他の流体（腸含有物（内容物）、尿、胆汁、脳髄液、硝子体液および 房水、ならびに生体内での移動が含まれねばならない他の流体）にもまた適用可 能である。 別の実施態様では、「下塗り」は、予備形成されたバリアーまたはコーティン グを組織または他の表面に確実に接着するために、あるいは、組織表面を互いに 接着するために使用され得る。第１表面および予備形成されたバリアーまたはコ ーティング、あるいは他の表面は、開始剤で予備染色され、そして開始剤を含む 重合可能モノマーコーティング開始剤の薄層は、これらの間に配置される。強力 な接着性は、モノマーの重合時に、これらの２つの表面間に得られる。同様の様 式で、傷の補修および吻合形成時に、組織表面は互いに接着され得る。 下塗り方法は、任意の重合様式に対して適切である。光重合に特に有効である が、化学的重合または熱重合もまたこの方法によって達成され得る。さらに、光 重合の促進は、このシステムに適切なレドックス開始剤成分を添加することによ って達成され、光制御され化学的に促進された重合反応の新しい形態を提供し得 、特に血液の存在下で有効である。 １つの実施態様によれば、本発明は、流体を医学的セッティングの組織表面に 分配するためのデバイスを提供し、これは、デバイスの使用者によって作動可能 な近位部分と組織表面をアドレスするためのアプリケーター出口を有する遠位部 分とを有する。上記デバイスは、組織表面に分配されるべき流体を受容するため の少なくとも２つのチャンバーと、デバイスの遠位端部分にて、各チャンバーと アプリケーター出口とを連結する導管とを含むことを特徴とする。上記デバイス はまた、組織表面で流体に光を付与するために、遠位端部分に光学エミッターを 含む。 別の実施態様によれば、本発明は、上記のように組織表面に流体を分配するた めのデバイスを提供し、これは、組織表面に分配されるべき流体を受容するため の少なくとも２つのチャンバーおよびデバイスの遠位端部にて、各チャンバーと アプリケーター出口を連結する導管、近位部分でトリガーに作動可能に連結し得 、第１チャンバーから組織表面への流体の分配を活性化する第１分配メカニズム 、ならびに近位部分でトリガーに作動可能に連結し得、第２チャンバーから組織 表面への流体の分配を活性化する第２分配メカニズム、を含むことを特徴とする 。 別の実施態様によれば、本発明は、医学的セッティングに使用するための分配 アダプターを提供する。上記アダプターは、組織表面に分配されるべき流体を収 容するための貯蔵部と流体出口とを備えるデバイスへのアタッチメントによって 作動し、そして、これは、デバイスに固定可能でかつそれから取り外し可能であ り、そして流体が漏れない様式でデバイスの流体出口に接続可能な近位端部を有 する導管、アダプター流体出口を規定する遠位端部、および遠位端部にて、組織 表面上でアダプター流体出口から分配された流体を広げるために適応される広げ る部材を含むことを特徴とする。 本発明はまた、組織表面に分配されるべき流体を収容するための貯蔵部と流体 出口とを備えるデバイスへのアタッチメントによる医学的セッティングに使用す るための分配アダプターを提供する。この分配アダプターは、デバイスを収容す るための不透明チャンバー、デバイスの流体出口に流体が漏れない様式で接続可 能な近位端部を備える不透明導管、およびアダプター流体出口を規定する遠位端 部、を備えることを特徴とする。 図面の簡単な説明 図1aおよび1bは、付与（塗布）デバイスの２流体−１分配機バージョンの模式 図である。ここで、図1aは、縦方向断面模式図であり、図1bは、このデバイスの 近位端部から見た図である。 図２は、送達デバイスのもう１つの実施態様の模式図である。 図３は、種々の製剤の、組織に対する相対的な接着性に関する、より高いスコ アがより乏しい接着性を示すスケールに基づくグラフである。 図４は、別の実施態様に従う分配機（ディスペンサー）の模式図である。 図５は、アセンブリ上部が分離した、図４に例示される分配機の断面図である 。 図６は、図４の面6-6に沿った断面図である。 図７は、図４に例示されるデバイスの正面図である。 図８は、図４の線8-8に沿った部分断面図である。 図９は、本発明の別の実施態様に従う分配機装置を模式的に示す。 図10は、組立て時の図９の装置を模式的に示す。 図11は、光ワンド（light wand）をつないだ、図10に例示されるデバイスの使 用を、模式的に示す。 発明の詳細な説明 本明細書に記載されるように、吸収層を形成するために、１つ以上の開始剤が 表面に付与される。本明細書中で使用される「吸収される」は、「吸収される」 および「吸着される」の両方を包含する。次いで、重合可能分子の溶液（本明細 書では、「モノマー」といわれる）が付与される。方法 本明細書に記載される方法にはいくつかの実施態様がある。 その最もシンプルな実施態様では、開始剤システム中の、１つ以上の開始剤ま たは成分は、表面に直接付与され、そして未吸収の過剰物質は、必要に応じて洗 浄または吸い取りにより除去される。開始剤溶液は、１つ以上の重合可能なモノ マー、および他の有用な製剤成分（促進剤、共開始剤（co-initiator）、増感剤 およびコモノマーを含む）をさらに含有してもよい。次いで、開始剤システムの 、 １つ以上の開始剤または成分（これらは、第１工程で吸収されたものと同じであ っても、異なってもよい）と組み合わせた重合可能なモノマーを含有する液体が 付与される。自己重合（self-polymerizing）しない場合、次いで、このシステ ムを刺激（例えば、適切な波長の光の付与により）して、重合させる。 下塗り工程およびモノマー付与工程はまた、組合わせ得る。例えば、モノマー 付加前に過剰の開始剤を除去しない場合、続くモノマー付与によって、モノマー 層中への開始剤の混合物を与える。同様に、モノマー層が表面に高親和性の開始 剤を含有する場合、開始剤含有モノマー層を付与し、そして表面へ開始剤を優先 的に吸収させるための適切な時間を置き、同じ効果を達成することが可能である 。 これらの方法は全て、「開始組込み様式」でのモノマー付与（任意の付与およ び混合（その結果、開始剤の吸収層と開始剤を組込むモノマー層との両方がコー ティングされるべき表面に存在する）を含む）としてまとめて記述され得る。 開始剤は、化学的、光化学的、またはそれらの組合せであり得る。非光化学シ ステムを用いる場合、溶液の２部分（two-part）中（すなわち、下塗り層および コーティング層）に、還元成分および酸化成分が存在してもよい。 あるいは、２工程プロセスを使用し、組織上にポリマー（特に、生体吸収可能 なヒドロゲル）を形成し得る。第１工程では、オレフィン性（例えば、アクリル ）または他の官能性モノマーの重合のために、組織は開始剤または開始剤システ ムの１部分を用い、必要に応じて下塗り溶液中のモノマーを用いて処理される。 これは、活性化された組織表面を提供する。第２工程では、モノマーと、もし適 切であれば、開始剤システムの残りとを共に、活性化された組織と接触させて配 置し、組織上で重合させる。このようなシステムの１例は、一方の部分中の過酸 素（peroxygen）化合物と、別の部分中の反応性イオン（例えば、遷移金属）と の組合せである。 この自発的重合プロセスは、別のエネルギー供絵源の使用を必要としない。さ らに、重合プロセスは、部分１が部分２と接触する場合に開始されるので、重合 の開始による、「ポットライフ」問題が存在しない。所望ならば、部分１または 部分２は、染料またはヒドロゲルコーティングを視覚化するための他の手段を含 有し得る。 この方法に使用し得るシステムの１つの例は、自発的に「接触する」開始剤シ ステム（例えば、２部分の「アクリル構造接着剤」として見出されたもの）であ る。しかし、本明細書中に記載されるように使用される材料の全成分は、生体適 合性および組織上での自発的重合の能力を示さねばならない。この目的でのトリ ブチルボランの使用を本明細書で例示する。これらのシステムは、組織（特に、 光化学システムの到達または保持が困難な領域）へのゲルの送達を著しくシンプ ルにする。この送達システムは、非常によりシンプルであり得る。さらに、２部 分の化学的システム（例えば、レドックスシステム、特に、過酸素に基づくもの ）は、光化学システムでの硬化を化学的に増強するために使用し得、それによっ て、血液のような着色した不純物を克服するために、光化学システムの制御と化 学的システムの能力とを組み合わせることが見出されている。 組成物 モノマー 重合して表面コーティングを形成し得る任意のモノマーが使用され得る。モノ マーは、アクリル酸または酢酸ビニルのような小さい分子であり得るか、または アクリレートキャップ化ポリエチレングリコール（PEG-ジアクリレート）のよう な重合可能な基を含むより大きい分子であり得るか、あるいはエチレン性不飽和 基を含む他のポリマー（例えば、Dunnらの米国特許第4,938,763号、Cohnらの米 国特許第5,100,992号および同第4,826,945号、De Lucaらの米国特許第4,741,872 号および同第5,160,745号、またはHubbellらの米国特許第5,410,016号のポリマ ー）であり得る。重合性以外のモノマーの性質は、当該分野で公知である原理を 用いて、用途に従って選択される。特定の適用のための重合可能なコーティング 材料の処方に関する広範囲にわたる文献がある；これらの処方は、本明細書に記 載の改善された接着促進重合システムを、ほとんど実験することなく用いるため に、容易に適用され得る。 組織、細胞、医学デバイス、およびカプセルのコーティング、薬物送達のため の、または機械的バリアもしくは支持体としてのインプラントの形成、ならびに 他の生物学的に関連する用途の特定の適用領域において、コーティング材料は一 般的に、生体適合性でかつ毒性がないことを必要とする。全ての生物学的に関連 する用途について、外部的にコーティングされた非生物物質については最終状態 において、そして内部的に適用された材料については、全ての段階において、毒 性は低いかまたは存在してはならない。生物学的に関連する用途の意味における 生体適合性とは、インプラントまたはコーティングに対して、深刻であり、長期 間（long-lived）であり、または上昇する生物学的応答の刺激が存在しないこと であり、そして、それは、本質的に全ての外的物体を生存している生物内にイン プラントすることに関連する穏やかで一時的な炎症と識別される。 モノマー溶液は、有害または毒性である溶媒を含んではならない。好ましくは 、モノマーは実質的に水に可溶であり、緩衝化された等張性生理食塩水のような 生理学的に適合性の溶液におけるその適用を可能にする。水溶性コーティングは 、薄いフィルムを形成し得るが、より好ましくは、制御された厚さを有する３次 元ゲルを形成する。 身体から回収する必要がないように、形成されたコーティングが生分解性であ るインプラントを含む場合は、特に好ましい。この意味において、生分解性とは 、生組織において通常存在する条件下で、インプラントの代謝または排泄される 小さい分子への予測可能な分解である。 好ましいモノマーは、Hubbellらの米国特許第5,410,016号（その教示は、本明 細書中で援用される）に記載される、光重合性、生分解性、水溶性のマクロマー である。これらのモノマーは、少なくとも１つの分解性領域によって分離される 少なくとも２つの重合可能な基を有することで特徴付けられる。水中で重合する 場合、それらは、自己分解により除去されるまで存続する粘着性ゲルを形成する 。最も好ましい実施態様では、マクロマーは、水溶性かつ生分解性であるポリマ ー（例えば、ポリアルキレンオキシドポリエチレングリコール）のコアを伴って 形成され、ヒドロキシ酸（例えば、乳酸）が両側に位置し、それにアクリレート 基を結合させる。好ましいモノマーはまた、生分解性、生体適合性、および無毒 性であることに加えて、重合または硬化の後に少なくともいくらかの弾性を有す る。弾性または繰り返し可能な可延伸性は、しばしば、低い弾性率を有するポリ マーにより示される。脆いポリマー（シアノアクリレートの重合により形成され るポ リマーを含む）は、一般に、生物学的軟組織との接触において効果的ではない。 より長い架橋間の距離を有するモノマーは、一般的に、より柔らかく、より適 合性（compliant）であり、そしてより弾性的であることが測定されている。従 って、Hubbellらのポリマーにおいては、水溶性セグメント（例えば、ポリエチ レングリコール）の長さの増大は、より弾性的なゲルを生じる傾向があり、そし てこれらは、（特に延伸下で）より良好に接着する傾向がある（例えば、肺に適 用した場合）。3,000〜100,000の範囲は有用であるが、分子量が10,000〜35,000 のポリエチレングリコールの範囲がこのような適用に好ましい。 以下の議論および実施例において、マクロマーとも呼ばれるこの種のモノマー は、しばしば形態xxKZnのコードで表される。「xxK」は、骨格ポリマーの分子量 を表し、他に記載されない限り、数千ダルトンのポリエチレングリコールである 。Ｚは、生分解性の結合を表し、ここで、Ｌは乳酸を表し、Ｇはグリコール酸を 表し、Ｃはカプロラクトンを表し、そしてTMCはトリメチレンカーボネートを表 わす。Ｎは、ブロック中の分解可能な基の平均数である。分子は、他に記載され ない限り、アクリル酸基で終結する；これはまた、接尾語A2で示されることもあ る。 開始剤 用語「開始剤」は、広い意味で本明細書中で使用され、適切な条件下でモノマ ーの重合をもたらす組成物である。開始のための材料は、光開始剤、化学的開始 剤、熱開始剤、光増感剤、共触媒、連鎖移動剤、およびラジカル移動剤であり得 る。当該分野で公知の全ての開始剤が、潜在的に、下塗り（priming）技術の実 施に適切である。開始剤の重要な性質は、開始剤の非存在下では、重合は有用な 速度で進行しないということである。 「下塗り」開始剤は、コーティングされるべき表面に十分に接着して、適用さ れるべき特定のモノマーを用いる反応開始の局所的源（source）を提供しなけれ ばならない。開始剤はまた、生物学的に関連する適用に使用する場合、少なくと も適用される量において、毒性であってはならない。開始剤は、好ましくは光開 始剤である。光開始剤を議論する場合、光増感剤と光開始剤とが区別され得る- 前者は、放射線を効果的に吸収するが、励起が有効な開始剤またはキャリアに遷 移しない限り、重合を十分に開始しない。本明細書中で言及される光開始剤は、 他に記載されない限り、光増感剤および光開始剤の両方を含む。 光開始剤は、付加重合、および特に、ビニルベースおよびアクリルベースのモ ノマーのようなエチレン性不飽和化合物の硬化に対し、重要な硬化機構を提供す る。当該分野で見出される任意の光開始剤が、それらを特定の表面に接着する場 合に適切であり得る。重合を開始するのに使用され得る光酸化性および光還元性 色素の例は、アクリジン色素（例えば、アクリブラリン）；チアジン色素（例え ば、チオニン）；キサンチン色素（例えば、ローズベンガル）；およびフェナジ ン色素（例えば、メチレンブルー）が挙げられる。他の開始剤には、カンファー キノンおよびアセトフェノンの誘導体が挙げられる。光開始は、本発明のコーテ ィングおよび接着剤を重合するのに好ましい方法である。 光開始剤の選択は、光重合可能な領域に大きく依存する。例えば、マクロマー が少なくとも１つの炭素-炭素の二重結合を含む場合、色素による光吸収は、色 素を三重項状態に導き、三重項状態は、続いてアミンと反応して、重合を開始す るフリーラジカルを形成する。他の機構においては、開始剤は、反応を開始する ラジカル含有フラグメントに分裂する。これらの材料との使用に好ましい色素に は、エオシン色素、および例えば2,2-ジメチル-2-フェニルアセトフェノン、2- メトキシ-2-フェニルアセトフェノン、Darocur^TM2959、Irgacure^TM651およびカ ンファーキノンの開始剤が挙げられる。このような開始剤を用いて、コポリマー は、例えば、長波長の紫外線または約514nmの光により、インサイチュで重合さ れ得る。 生物学的使用に好ましい光開始剤は、エオシンＹであり、これはほとんどの組 織に強く吸収され、そしてこれは有効な光開始剤である。 特定の開始剤の活性化に適切な光の波長を用いることは、光重合の分野におい て公知である。特定の波長の光源またはバンドは周知である。 熱重合開始剤システムもまた使用され得る。37℃で不安定であり、そして生理 学的温度でフリーラジカル重合を開始するシステムには、例えば、テトラメチル エチレンジアミンの存在または非存在下での過硫酸カリウム；トリエタノールア ミンの存在または非存在下でのベンゾイルパーオキサイド；および亜硫酸ナトリ ウムの存在下での過硫酸アンモニウムが挙げられる。他の過酸化化合物には、t- ブチルパーオキサイド、過酸化水素、およびクメンパーオキサイドが挙げられる 。下記のように、溶液中に金属イオン（特に、２価の鉄イオンのような遷移金属 イオン）を含むことにより、レドックス重合の速度を顕著に促進させることが可 能である。さらに下記に示されるように、レドックス触媒重合は非常に遅いが、 溶液中に存在する光開始剤の刺激により顕著に速度を上げ得るので、触媒レドッ クス反応物が調製され得る。 開始剤のさらなるクラスは、水に感受性であり、水の存在下でラジカルを形成 する化合物によって提供される。このような材料の例は、トリ-n-ブチルボラン であり、その使用は以下に記載される。 レドックス開始剤 レドックス開始剤を含むシステムにおいて、金属イオンは、酸化剤または還元 剤のいずれかであり得る。例えば、以下のいくつかの例では、２価の鉄イオンは 、過酸化物と組み合わせて重合を開始するために使用されるか、または重合シス テムの一部として使用される。この場合、２価の鉄イオンは還元剤として作用す る。金属イオンが酸化剤として働く他のシステムが公知である。例えば、セリウ ムイオン（4+価状態のセリウム）は、種々の有機基（カルボン酸およびウレタン を含む）と相互作用し得、電子を金属イオンに移し、そして開始ラジカルを有機 基上に残留させる。ここで、金属イオンは酸化剤として作用する。いずれかの役 割に潜在的に適切な金属イオンは、少なくとも２つの容易に到達し得る酸化状態 を有する、遷移金属イオン、ランタニド、およびアクチニドのいずれかである。 好ましい金属イオンは、ほんの１つの電荷の差により分けられる、少なくとも２ つの状態を有する。これらの中で、最も一般的に使用されるのは、３価の鉄イオ ン/２価の鉄イオン；２価の銅イオン/１価の銅イオン；４価のセリウムイオン/ ３価のセリウムイオン；３価のコバルトイオン/２価のコバルトイオン；５価の バナジウムイオン/４価のバナジウムイオン；過マンガン酸イオン；および３価 のマンガンイオン/２価のマンガンイオンである。 共開始剤およびコモノマー 光開始剤においてラジカル開始剤または共開始剤として当該分野で代表的に使 用される任意の化合物が使用され得る。これらには、アミン（例えば、トリエタ ノールアミン、ならびに他のトリアルキルアミンおよびトリアルキロールアミン ）のような共触媒または共開始剤；硫黄化合物；ヘテロ環（例えば、イミダゾー ル）；エノラート；有機金属；および他の化合物（例えば、N-フェニルグリシン ）が挙げられる。 コモノマーもまた、使用され得る。これらは、モノマーが以下の実施例１に示 されるような高分子である場合に、特に有用である；この場合、任意のより小さ いアクリレート、ビニル、またはアリル化合物が使用され得る。コモノマーはま た、その大きい運動性により、またはラジカルを安定化させることにより、反応 促進剤として作用し得る。特に関心を集めているのは、N-ビニルピロリドン、N- ビニルアセトアミド、N-ビニルイミダゾール、N-ビニルカプロラクタム、および N-ビニルホルムアミドを含むN-ビニル化合物である。 界面活性剤、安定剤、および可塑剤 他の化合物が、開始剤および/またはモノマー溶液に添加され得る。界面活性 剤は、貯蔵の間または適用のために再構成された形態のいずれかで、任意の材料 を安定化させるために含有され得る。同様に、早すぎる（premature）重合を防 ぐ安定剤もまた含まれ得る；代表的には、これらは、キノン、ハイドロキノン、 またはかさばった（hindered）フェノールである。可塑剤は、最終的なコーティ ングの機械的特性を制御するために含まれ得る。これらはまた、当該分野で周知 であり、そしてグリコールおよびグリセロールのような小さい分子、ならびにポ リエチレングリコールのような高分子を包含する。 薬物 生物学的に活性である材料は、医学的処置の補助的なものとして（例えば、抗 生物質）または処置の主な目的として（例えば、局所的に送達される遺伝子）、 本明細書中に記載のコーティングのいずれかに包含され得る。種々の生物学的に 活性な材料が含まれ得、これにはヒアルロン酸のような受動的に機能する材料、 および成長ホルモンのような活性薬剤が挙げられる。このような薬剤の一般的な 化学的クラスの全てが包含され得る：タンパク質（酵素、成長因子、ホルモン、 および抗体を含む）、ペプチド、有機合成分子、無機化合物、天然抽出物、核酸 、脂質およびステロイド、炭水化物、糖タンパク質、ならびにそれらの組み合わ せ。 処置されるべき表面 コーティングされるべき表面には、全ての種類の生物学的に関連する表面が包 含される。特に、任意の組織または細胞の表面、ならびに体内または体液に接触 して使用されるデバイスの表面が意図される。コーティングは、接着の粘性（te nacity）を改善するのに有効な量で、これらのいずれかの表面に適用され得る。 さらに、この技術は、表面を互いに接着するのに使用され得る。例えば、生組織 における傷は、この技術を用いて結合またはシールされ得るか、または予め形成 された（preformed）医学的装置を組織に結合し得る。このような適用の例には 、血管グラフトのようなグラフト；心臓弁、ペースメーカー、人工角膜のような インプラント：および骨補強；穴をシールまたは再構成物するのに使用されるメ ッシュのような支持材料；および他の組織-非組織界面が挙げられる。組織表面 の特に重要なクラスは、脆いために縫合を十分に支持できないものである。接着 コーティングは縫合線をシールし得、機械的応力に対して縫合領域を支持し得、 または機械的応力が小さい場合には、完全に縫合と置き換えることができる。こ のような場合の例には、血管吻合、神経修復、角膜または渦巻管の修復、および 肺、肝臓、腎臓、および脾臓の修復が挙げられる。 下塗り技術はまた、一般に、非組織表面上でも使用され得、ここで、有用な結 合が類似または非類似物質間に形成され得、そして固体またはゲルのコーティン グが、表面に固く接着する。特に、予め形成されたゲル、または他の脆い材料が 、この方法により支持材料に固く接着され得る。 本発明の下塗り技術は、任意の広範な表面をコーティングおよび/または互い に結合するのに使用され得るので、有利である。これらは、全ての生体表面、お よび医学デバイスの表面、インプラント、傷用包帯および他の身体に接触する人 工または天然の表面を包含する。これらは、以下から選択される少なくとも１つ の表面を包含するが、これらに限定されない：気道の表面、髄膜、身体の滑膜腔 、腹膜、心膜、腱および関節の滑膜、腎臓カプセルおよび他の漿膜、真皮および 表皮、吻合部位、縫合部、ステープル、穿刺、切開部、裂傷、または組織の付着 、尿管または尿道、腸、食道、膝蓋骨、腱または靭帯、骨または軟骨、胃、胆管 、膀胱、動脈または静脈；および経皮カテーテルのようなデバイス（例えば、中 心静脈カテーテル）、経皮カニューレ（例えば、心室補助デバイス）、尿管カテ ーテル、経皮エレクトリカルワイヤ、オストミー装置、電極（表面およびインプ ラントされた）、ならびにペースメーカー、除細動器、および組織増大を包含す るインプラントである。 生物学的に活性な薬剤 生物学的に活性な物質が、ポリマー中に組み入れられ得る。有用な生物学的に 活性な物質の例には、タンパク質（酵素、成長因子、ホルモン、および抗体を含 む）、ペプチド、有機合成分子（抗生物質を含む、無機化合物、天然抽出物）、 遺伝子を含む核酸、アンチセンスヌクレオチド、および三重らせん形成薬剤、脂 質およびステロイド、炭水化物（ヒアルロン酸およびヘパリン、糖タンパク質） 、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。 処置の方法 一般に、コーティングまたはシール層を必要とする任意の医学的状態は、本明 細書に記載の方法で処置され得、より良好な接着性を有するコーティングを生成 し得る。以下の実施例において、肺組織は、この下塗り技術を用いて、手術の後 の空気漏出に対してシールされる。同様に、傷はふさがれ得る；血液、漿液、尿 、脳脊髄液、空気、粘液、涙、腸内容物または他の体液の漏れを止め得るか、ま たは最少化し得る；バリアが手術後の癒着（骨盤および腹、心膜、脊髄および硬 膜、腱および腱鞘の癒着を包含する）を防ぐために適用され得る。この技術はま た、切開、すり傷、火傷、炎症、およびコーティングを身体の外表面に適用する ことを必要とする他の症状の修復または治癒において、露出した皮膚を処置する のに 有用であり得る。この技術はまた、血管を含む中空器官の内面または外面のよう な身体の他の表面へのコーティングを適用するのに有用である。特に、血管また は他の経路の再狭窄が処置され得る。この技術はまた、細胞を含有するマトリッ クスまたは細胞を、半月板または軟骨のような組織に付着させるために使用され 得る。 生物学的組織の一般的なシール 以下の実施例に示すように、重合の下塗り方法は、生物学的組織をシールして 漏れを防ぐのに特に効果的である。しかし、実施例はまた、シールの程度が、光 重合開始剤によって組織の下塗りを改善することなく、光重合可能なシステムを 用いることで達成され得ることを示す。多くの材料（最も傑出して、シアノアク リレートおよびフィブリン糊を含む）を用いて、組織を信頼性よくシールする種 々の試みがなされてきた。これらの先行技術はいずれも、完全に満足できるもの ではない。湿気への曝露により重合し、かつアミンにより促進され得るシアノア クリレートは、一度重合すると、非常に「堅い」。生物学的材料が任意に動くと 、それらはひび割れ、そしてその自己接着性および/またはその組織への接着性 を失う傾向がある。フィブリン糊は、特に現在好ましい自己型（autologus vers ion）において、調製が困難であり得る；それらは、ゲル化または架橋するため に酵素的手段または毒性の化学的手段を必要とする；そしてそれらは、天然の酵 素によりすみやかに分解される。 身体におけるシールまたは結合材料の使用の範囲は非常に広く、そして毎年、 数百万の使用の可能性を包含する。心臓血管の手術において、組織のシール材（ sealant）の使用には、血管縫合線からの出血；血管グラフト付着の支持；多孔 性血管グラフトの前凝固（preclotting）の増強;散在性の非特異的出血の止血； 心臓動脈の吻合（特に、バイパス手術；心臓弁の置き換えの支持；中隔の欠陥を 修正するためのパッチのシール；胸骨切開後の出血；および動脈の閉塞（pluggi ng）が挙げられる。集合的には、これらの手順は、年間100万〜200万の割合で実 施される。他の胸郭外科手術において、使用には、気管支胸腔瘻のシール、縦隔 の出血の低減、食道吻合のシール、および肺のステープルまたは縫合線のシ ールが挙げられる。神経外科手術において、使用には、硬膜の修復、微細血管の 手術、および末梢神経の修復が挙げられる。一般的な外科手術において、使用に は、腸吻合、肝臓の切除、胆管の修復、脾臓の手術、リンパ節切除、漿液腫およ び血腫の形成の低減、内視鏡がもたらす出血、トロカール切開の閉塞またはシー ル、および一般的な外傷の修復（特に緊急の手順において）が挙げられる。形成 外科手術において、使用には、皮膚グラフト、火傷、焼痴の壊死組織切除、およ び眼瞼形成術（瞼の修復）が挙げられる。耳鼻咽喉科学（ENT）において、使用 には、鼻の充填、耳小骨連鎖の再構築、声帯の再構築および鼻の修復が挙げられ る。眼科学において、使用には、角膜の裂傷または潰瘍、および網膜剥離が挙げ られる。整形外科手術においては、使用には、腱の修復、骨の修復（欠損の充填 および半月板の修復を含む）が挙げられる。婦人科学/産科学においては、使用 には、筋肉切断の処置、それに続く癒着性分解（adhesiolysis）、および癒着の 防止が挙げられる。泌尿器科学においては、損傷した管路のシールおよび修復、 ならびに部分的腎摘出後の処置が、可能性のある使用である。シールはまた、任 意の種々の状況（特に、血友病患者の処置を含む）において散在性の出血を阻止 するのに有用であり得る。歯科外科手術において、使用には、歯周病の処置およ び抜歯後の修復が挙げられる。切開の修復は、腹腔鏡または他の内視鏡的手順の ためになされ、そして他の使用は、外科手術の目的でなされた他の切開の修復で ある。類似の使用は、獣医学的手順においてなされ得る。各場合において、適切 な生物学的活性化合物が、シールまたは結合材料に含まれ得る。 塗布技術およびデバイス 下塗りおよびポリマー添加の両方は、コーティングされるべき表面上への材料 の単なる滴下により達成され得る。これは、規模に依存して、シリンジ、ピペッ ト、またはホースのような従来のデバイスを用いて達成され得る。より均一な塗 布は、アプリケーター(ブラシ、パッド、スポンジ、布など)、または展延デバイ ス(指、コーティングブレード、バルーンなど)、または上塗りデバイスを用いて 得られ得る。さらに、これらを用いて表面を擦って下塗り剤またはモノマーの浸 透を改善し、または基材上で下塗り剤とモノマーとをインサイチュで混合し得る 。大規模の塗布には、流体層を、ロールコーティング機、カーテンコーティング 機、グラヴィアおよび逆グラヴィアデバイス、および当該技術分野で公知の任意 のコーティングデバイスを含む大規模コーティング機械で塗布し得る。噴霧機は 、任意の規模で、特に、低粘度下塗り剤または重合可能なモノマー層用に用いら れ得る。 塗布技術およびデバイスは、シリンジから流体を塗布し、次いで指先端部で表 面を擦ることなどのように、組み合わされ得る。このような操作は、下塗り開始 剤の滴を塗布する；これらをブラシで表面に擦り付ける；この操作を繰り返す； モノマー溶液を添加する；それを擦り付ける；そして最後に、光、熱、または過 酸化物ラジカルの遅放出のような硬化手段の適用前または適用中にモノマーのさ らなる層の塗布のように、繰り返され得る。 本明細書に記載される多くのコーティング技術、特に、光開始を用いてモノマ ーを硬化する好適なコーティング法で必要とされるさらなる塗布手段は、光源で ある。大規模塗布には、投光照明(flood lamp)および同様のデバイスが有用であ る。組織シーリングおよびコーティングのような小さな局所塗布では、適切な波 長の照射を処置される部位に投影しモノマーの重合を起こし得る光ファイバーま たは光ガイドのような局所光源を用いることが好ましくあり得る。また、光エミ ッタは、ミニチュア電球のようなデバイス上で実施され得る。遠隔の光源から集 められた光線は、例えば、表面が曝される場合に適切であり得る。曝された表面 では、周囲の光が、コーティングを、特に高開始剤レベルで重合するに十分であ り得る可能性がある。 塗布手段の各々は、別々であり得、塗布手段のキットは、例えば、１つまたは それ以上の貯蔵部、１つまたはそれ以上のパッドまたはブラシ、および必要であ れば少なくとも１つの光ガイドを備え得る。塗布手段はまた、全体または部分的 に組み合わされ得る。例えば、チューブのような滴下デバイスは、ブラシのよう な展延デバイスと組み合わされ得る。さらに、これらは、光ガイドと組み合わさ れ得る。このような組み合わせデバイスは、生存生物、そして特にヒトの処置に 特に好適であり、手順の簡単さおよびそれを正確に行う可能性を最大限にする。 従って、生物学的または医療セッティングにおける下塗り光重合を実施するた めの組み合わせデバイスは、少なくとも以下のエレメントを備える： a）滴下手段、灌注手段、スプレー手段、塗布パッド手段(ブラシ、バルーン、 織物および泡、ならびにペースト状または高度に粘性の流体を塗布するためのへ らのような剛直表面)から選択される、流体を表面に塗布する１つまたはそれ以 上の手段； b）ブラシ、パッド、剛直または半剛直性の突起物であり得、そして上記の流 体塗布手段と同じまたは異なり得る、流体を表面に展延するまたは擦り付ける１ つまたはそれ以上の任意の手段； c）１つまたはそれ以上の貯蔵部、または下塗り剤、モノマー溶液、および/ま たはその組み合わせについて、貯蔵部の内容物をデバイス中に受けるための連結 導管； d）光ファイバー、光ガイド、集められた遠隔光線、またはミニチュアランプ のような局所的に配置される光源であり得る、光送達手段； e）処置を与える、個体により保持されるように適合された近位端、必要に応 じて、１つまたはそれ以上の塗布手段、展延手段、貯蔵手段、および光送達手段 の間を選択する手段(即ちスイッチング手段)をさらに備える；および f）必要に応じて殺菌可能であるように適合され、そこから１つまたはそれ以 上の流体が分配される、遠位端(単数または複数)。 上記デバイスのその他のオプションは、制御された量が調合され得、または制 御された圧力が維持され得る、流体測定手段；機能の光学的ビューアーおよびイ ンジケーターのような、フィードバックデバイス；塗布手順を正確に順序付ける または必要な量の開始剤、モノマー、および光またはその他の重合刺激剤の調合 を確実にするインターロックを含む。 これらの要求に合致する多くのデバイスおよび配置が構築され得る。このよう なデバイスの１つの実施態様が、図１aおよび１bに図示される。そこでは、図1a は、長軸方向の略断面図であり、そして図１bは、２流体-1ディスペンサー型の 近位端から見た図である。 図１aでは、主シャフト10(その遠位端が図示されている)が、デバイス近位端 でブッシングまたはひずみ軽減部材13を通ってシャフト中に、そしてデバイスの 軸を通って通過する光ファイバー12(単数または複数)中に連結された遠隔光源( 図示されていない)から、遠位発光エレメント11まで光を運ぶ。発光エレメント は、適切な光学エレメントを含み、光を重合が起こる部位に分配する。これらは 窓のように簡単であり得るが、当該技術分野で公知の光を分配するための他の配 置(ディフューザー、レンズまたは回折格子、および照準ストップを含む)を備え 得る。 チェックバルブ21を備えるシリンジ47、48(図１ｂもまた参照のこと)が、本体 拡張部20中の二股を通り、コネクター24を経由して、その端部が示されている流 体送達導管22に流体を送達するために提供される。流体送達導管は、スプレーノ ズルのような、特殊なアプリケーター先端部23を有し得、または滴下により流体 を単に送達するために滑らかであり得る。この流体送達導管は、必要に応じて、 主シャフト10上をスライドするブロック33に連結する展延デバイス32を保持する スライド可能なチューブ31により取り囲まれている。スライドするブロック33は 、流体送達導管22上のテレスコープチューブ31をスライドする。このブロックは 、連結ロッド34によりトリガー機構35に連結され、この機構は、下塗り操作の工 程に依存して、発光エレメント23の遠位方向、またはその近位方向のいずれかに 展延デバイスをスライドするために用いられる。トリガー35はまた、必要に応じ て、位置を制御するためにスプリング引っ張り装置36またはラッチまたはデテン ト（detent）を備え得る(図示せず)。 送達される流体42を含むシリンジ胴体40にはプランジャー41が適合する。この プランジャーには、プランジャードライバー44が選択的に接触可能であり、これ は、デバイス軸45のまわりを回転可能であり、図１bに示される２つのシリンジ4 7、48のいずれかを駆動し得る。シリンジは、クランプ46によりデバイス上に保 持される。 プランジャードライバー44は、ハンドル51にスライド可能なハンドグリップ55 の影響下、デバイス中の凹部58中にスライドし得る、自由にスライドするロッド 57に連結される。指ガード53が便宜のために提供される。 操作では、デバイスは以下のように用いられる。展延デバイス32を近位位置に 引き戻し、ブランジャードライバー44を充填した開始剤(下塗り剤)シリンジ47の 上に置き、そしてハンドグリップ55のスライド可能な部分をハンドル51中に圧縮 することにより、流体を送達導管22から標的領域上に滴下する。次いで、展延デ バイスを、遠位位置まで移動し、そしてオペレーターによるデバイスの全体とし ての動きにより、標的領域の全体にわたって開始剤下塗り溶液を展延するために 用いる。あるいは、展延デバイスは、下塗り剤送達の間は遠位位置に存在し得、 流体はそれによって分散される。 次に、必要に応じて展延デバイスを引き戻し、そしてドライバー44を移動させ て、モノマー、開始剤、キャリアアミン、およびその他の成分を含む溶液を含む シリンジ48を押す。モノマー溶液を標的領域上に滴下し、展延機(spreader)を進 め、そしてモノマーを表面に擦り付けそしてその上に分配する。必要に応じて、 展延機を引き戻し、そしてさらなるモノマーを必要に応じて展延機の助けにより 表面に塗布し、より厚いコーティングを形成する。あるいは、展延機は、送達の 間中遠位位置に存在し得、流体をそれにより分配する。 最後に、展延機を引き戻し、そして光源を活性化して光を発光エレメント11に 送達し、組織の表面上のコーティングを重合させる。必要に応じて、発光の間に さらなるモノマー溶液を送達し得、さらなる厚さを構築し得る。この理由のため 送達チューブ22および主シャフト10の両方は、好ましくは、用いられている光に 対して不透過性である。これは、これらのエレメントを、標準的なシリンジニー ドル管材のような金属で構成することにより首尾良く達成される。モノマー溶液 が室光に感受性である場合、モノマーシリンジ48はまた、遮蔽されまたは不透過 性材料から作成されるべきであり、そしてモノマー送達経路エレメント21、24お よび20は、同様に、特定のモノマー/開始剤組み合わせで重合を開始する照射波 長に不透過性であるべきである。デバイスの残りは、医療用グレードプラスチッ クのような任意の適切な材料から作られる。デバイスは全体として、または流体 分散経路または展延機のようなその特定の部分が配置可能であり得る。 別の実施態様（図示されていない）では、エレメント44、55、57および58は省 略される。次いでシリンジプランジャー41が曝され、そしてそれらは親指の圧力 により直接押される。 別の実施態様では、さらなるトリガーが提供され得、このトリガーの押し込み の各々を用いて制御された量の流体を送達する手段に連結する。適切なラチェッ ト手段が当該技術分野で公知である；１つのこのような手段が、同時係属中の米 国特許出願第08/036,128号中に開示されている。別の実施態様では、２つの流体 の各々について別々の流体経路が提供され得る。別々の経路は平行または同軸で あり得る。前者の場合、別々の展延エレメントが、経路の各々について提供され 得る。 これら特徴の両方を組み込んだ送達デバイスの実施態様を図２に示す。このデ バイスは、図１に示されるデバイスと同様に動作するが、２対の(その１対が145 および146として示される)一方向チェックバルブから構成されるポンプ機構を用 い、送達のために、ハンドル126内に取り付けられた廃棄可能なシリンジ136、13 7から流体を引っ張り、そして管材128、129を通じて、オリフィス101で終結する 平行送達ダクト中に流体を注入する。このポンプ作用は、ピボット108上に取り 付けられたトリガー107により駆動される。トリガーは、連結ドエル109および押 しロッド123を経由して、スイッチ可能なプレート122により、１対のスプリング 118-負荷ピストン116のいずれかに連結され、これは図１に示されるそれと同様 の動作をし、ピストンのいずれかに連結される。ピストンは、ハウジング124に 取り付けられ、そしてOリング115でシールされる。照明には、ディフューザー10 5を備えた窓104を通って発光する光ファイバー106を、デバイスの本体を通って 、遠隔光源からの光を送達する光学コネクター135に連結する。オリフィス、窓 およびディフューザーは、末端キャップ102中に保持される。図示された他の特 徴は、図１のデバイスと同様であり、そして主シャフト103)、ブラシ138、およ びハンドル141を備えたスライドするブラシシャフト140を備え、これにはブラシ が収縮ラップ139と共に取り外し可能に取り付けられる。 図２のデバイスの利点は、トリガーのストロークの各々で既知の容量を送達す る能力、および必要であれば、供給試薬を再び満たすためにシリンジ136、137を 交換する容易さである。図示されるように、流体送達経路128の１つは、黒い可 撓性の管材から構成され、送達前に反応性モノマーが光に曝されるのを避ける。 下塗り光重合を行う装置の別の実施熊様であるデバイス140を、図４に図示す る。デバイス140は、デバイスのオペレーターの手により保持されるように適合 された近位部分、処置部位で流体を分散するための開口部を備える遠位部分、お よび遠位部分で開口部に流体の供給源を連結するために配置された導管を備える という点で、上記に記載されそして図１a−２に図示されるデバイスと同様であ る。好ましい実施態様によれば、１つ以上の開口部および導管が提供され、そし てデバイス140は、少なくとも２つの流体を、独立にまたは一緒に、簡単な、右 ききまたは左ききのオペレーターの片手の操作により、特に有効に標的領域に分 配させるように設計される。 デバイス140は、後部ハンドルアセンブリ144および前部ハンドル、または後部 ハンドルアセンブリ144の外壁を通過するピン148の周りを回動するように取り付 けられたトリガー146を備えるハンドルアセンブリ142を備える。後部ハンドルア センブリ144は、上向きに伸び、(図５および６を参照して以下により完全に記載 されるように)プランジャードライバーを駆動するための１セットの導線ラック1 50および152が保持される１セットの凹部(導線ラック152は図４では隠れている) 、導線ラック150および152を駆動するために配置されたラチェット機構、導線ラ ックのいずれかを備えたトリガー146を作動可能に連結するために配置されたス イッチ機構、およびスイッチ機構の設定、即ち、導線ラック150または154のどち らがトリガー146に作動可能に連結されているかを視覚的に示すディスプレイ154 および155(隠れている)を備える１セットのスリーブを含むキャビティーを規定 する。サムホイール(thumb wheel)156は、第１および第２の、それぞれの抑止位 置の間で回転可能であり、そこでは、トリガー146は、導線ラック150または導線 ラック152にそれぞれ作動可能に連結される。上部カバー158および前部カバー16 0を備えるハウジング配置は、ラチェット機構、導線ラック凹部、およびディス プレイを保持するスリーブの部分を収容する。前部カバー160は、スイッチ機構 を一部規定するギアを収容する。このデバイスは、標準的な締め具を用いて組み 立てられる。 上部の取り外し可能なアセンブリ162は、ラッチ163によりロックされるスライ ドする係合を介してハンドルアセンブリ142に取り外し可能に連結される(以下に より完全に記載される)。上部アセンブリ162は、１つまたはそれ以上のシリンジ を保持するように設計された１つまたはそれ以上の凹部を含むシリンジハウジン グユニット164を備える。好ましくは、２つのシリンジ(シリンジ166のみが図４ に示される)が、使用の間、シリンジハウジングユニットの凹部に取り付けられ る。導線ラック150および152の近位端にそれぞれ固定されまたは一体化されたプ ランジャードライバー170および172(172は隠れている)は、シリンジプランジャ ー174および176をそれぞれ締め付け得、それによってトリガー146をプランジャ ーのいずれかと作動可能に連結する。 上部アセンブリ162は、シリンジハウジングユニット164の遠位端から遠位方向 に伸びる主シャフト178を備える。図１a-２に図示され、そして上記に記載され る実施態様におけるように、中央シャフト178は、その遠位端に、標的領域に流 体を送達する適用のために、電磁発光エレメント180および１つまたはそれ以上 のアプリケーター先端部、または出口を備える。図示された実施態様では、２つ のアプリケーター先端部186および188(188は隠れている)は、シリンジハウジン グユニット164中のシリンジ凹部からシャフト178を通って伸びる導管(隠れてい る)を経由して、ユニット164中のシリンジと流体連絡している。１つの実施態様 では、主シャフト178およびアプリケーター先端部は、ステンレス鋼で作られて いる。別の実施態様によれば、シャフトおよび１つまたは両方のアプリケーター は、より可撓性の材料で作られている。例えば、ある設定では、それは、組織に 対する偶然の穿孔またはその他の傷害を避けるという点でより安全であり、医療 用グレードプラスチックのような可撓性の材料のアプリケーターを製作する。別 の実施態様によれば、主シャフト178(および可撓性を達成するために必要な程度 までのその中の成分)は、可撓性の材料から作られ、そして操縦可能であり得る 関節式シャフトである。このシャフトは、この実施態様によれば、屈曲可能であ りかつ回転可能である。 ブラシシャフト190は、主シャフト178と同軸であり、かつその上に取り付けら れ、そしてその上で近位方向および遠位方向にスライド可能である。ブラシシャ フト190は、その遠位端の保護用金具189上に、図１aを参照して上記で記載した ように、ブラシ、パッドなどであり得る展延デバイス192を備える。図示される ように、展延デバイス192は、例示の約30°の角度でブラシシャフト190の遠位端 から遠位方向かつ下向きに垂れ下がるように配置されるブラシである。展延デバ イス192は、軸方向に、直接下向きに突き出るように配置され得、または任意の 他の様式で配置され得る。ブラシシャフト190は、シャフト178および展延部材19 2上を近接して移動し得、それによって主シャフト190の遠位端179に近接して位 置され、または遠位方向に移動し得、それによって、配置位置、好ましくは、シ ャフト178の遠位端179の遠位方向に展延部材を位置付ける。シャフト178上の近 位方向および遠位方向にブラシシャフト190の動きに対する制限、およびシャフ トに対するブラシシャフトの回転方向は、ブラシシャフト190がシャフト178に対 して長軸方向に移動するときピンが移動するブラシシャフト190中の長軸方向の スロット(図示されず)を通ってシャフト178から伸びるピン191により制御され得 る。 グリップ機構194は、１つの設定では、ブラシシャフト190をシャフト178上を 長軸方向に容易にスライドさせ、そして別のセッティングでは、シャフトに対す るブラシシャフトの動きを阻止するように設計される。機構194は、ブラシシャ フト190および固定部分196にねじで係合する回転可能部分198に固定されまたは 一体化される固定部分196を備える。O-リングのような拡径可能なエレメント（ 隠れている)は、部分196と198との間にあり、そして部分198が部分196に向かっ てねじられるとき、拡径可能なエレメントは押し込まれ、そしてシャフト178の 外表面に対して拡径し、このシャフトに摩擦により係合する。 別の実施態様によれば(図示されていない)、展延部材192は、シャフト178を取 り囲むスリーブ内に取り付けられ得、そして遠位方向に押されるときまたは取り 囲むスリーブが近位方向に押されるとき、曝露される。このような配置では、展 延部材は、曝露されたとき外側に向かって跳ね得、そしてこの部材はその引き戻 された位置では、このシャフトの構成は、トロカールカニューレのような通過に より通過させられ得る。 好ましい実施態様では、電磁放射エミッタ180は光の発光体であり、シャフト1 78、シリンジハウジングユニット164、および可撓性ケーブル200を通過する光フ ァイバーを経由して、デバイス140から離れた光供給源に光学的に連結された、 サファイヤ窓のような窓により規定される。ケーブル200は、レーザーのような 光供給源、および電気的カップラー206に連結可能な光学的カップラー204を備え る１セットのコネクター202で終結し得る。電気的カップラー206は、電源に連結 可能であり、そしてシリンジハウジングユニット164に取り付けられた電気的-光 学的スイッチに、ケーブル200中の配線を経由して電気的に接続されている。電 気的-光学的スイッチは公知であり、そして本発明によれば、単純なオン-オフス イッチ、作動時に所定の時間(例えば20秒)照明する時間スイッチなどであり得る 。コネクター202が光源および電源に適切に連結されるとき、ボタン208が押され るとき、光がシャフト178の遠位端でエミッタ180から出る。ボタンが押されない とき、エミッタ180は放射を受けることからブロックされる。このようなスイッ チおよび光学的および電気的連結は公知である。 図５についていえば、ハンドルアセンブリ142および上部アセンブリ162は、部 分断面図で互いに連結されずに示されている。上部アセンブリ162は、上部アセ ンブリ162中の対応するスロット226内にある代表的にはあり継ぎ状と呼ばれる、 斜めの突出部224の係合により、下部のハンドルアセンブリ142に取り付けられ得 る。上部アセンブリ162は、スロット226の前部を突出部224の後部に並べて、ハ ンドルアセンブリの頂に配置され、そして突出部224の後部がスロット226の後部 に接するまで前方に移動し、その際、ラッチ163の突出部228が、上部アセンブリ 162のへこみ230と組み合う。ラッチ163は、スプリング232により上に向かって押 され、そしてオペレーターの親指により容易に下向きに移動され得、上部アセン ブリ162を後方に向かってスライドさせ、そしてハンドルアセンブリ142から除去 し得る。 上部および下部アセンブリは、種々の理由により取り外され得る。１つの実施 態様によれば、上部アセンブリは、殺菌された、１回使用の使い捨て可能なユニ ットとして梱包される。上部アセンブリは、例えば、光開始剤を含む第１のシリ ンジ、およびモノマーと混合される薬剤を含む第２のシリンジを備え得る。下部 アセンブリは再利用可能であり得、または制限された使用のユニットであり得、 そして種々の使い捨て可能な上部アセンブリと共に数回または多数回使用され得 る。１つ以上の上部アセンブリが、わずかに異なる治療用の処方物の異なる組み 合わせを提供することが望ましい、単一の医療手順で使用され得る。または、い くつかの任意の処方物のうちどれが最も望ましいか、正確に手順に良好になるま で知られていない場合、手順が開始され得、そして臨床スタッフは、下部アセン ブリおよび薬剤の異なる組み合わせが各々充填された複数の上部アセンブリを手 にし得る。 トリガー146は、ピン148のまわりを回動し、その休止位置で、スプリング210 （これもまた後部ハンドルアセンブリに係合する）により前方に押される。トリ ガーが、ピン148上で後方に向かって回動するとき、ピンの上にあるトリガーの 上部部分は前方に回動する。上部トリガー部分は、U字型ピン214が係合するスロ ット212を備える。U字型ピン214は、ラチェット機構を収容するラチェットキャ リッジ218（以下に記載される）に連結されているブラケット216に連結され、そ してトリガーはそれによって作動可能にラチェット機構に連結される。調節可能 なネジ220は、ラチェットキャリッジ218の後方への動きを制限する。サムホイー ル156がそのまわりを回転するピン222が、後部ハンドルアセンブリの前面部分に 挿入される。上部の取り外し可能なアセンブリ162は、ケーブル200内から、シャ フト178を通って、光学的エミッタ180まで通過する光ファイバー236を経由して 光の通過を制御する電気的-光学的スイッチ234を備え、そして上記のようにボタ ン208により動かされる。 図６についていえば、シリンジハウジングユニット164中に取り付けられたシ リンジからの流体の塗布を制御するためのラチェット機構がより詳細に図示され ている。このラチェット機構は、それぞれ歯止め238および240を、導線ラック15 0および152のラチェット歯242または244に係合させることにより作動するように 設計され、トリガー146が圧搾されたとき、プランジャードライバー170または17 2の１つが前方に動き、シリンジプランジャーの１つを駆動する。この配置は、 当業者により認識され得るように、歯止め238および240の両方が同時に歯242お よび244に係合するように適合され得る。 図６と組み合わせて図７を参照し、ラチェット機構の作動が記載される。サム ホイール156は、規定された弧状大きさのスロット248中の固定ピン246の動きの 制限により規定される第１位置と第２の位置との間のピン222上で回転する。抑 止機構(図示されず)は、ハンドルアセンブリ144内に位置し、そして２つの位置 の各々でサムホイール156に係合する。サムホイール156は、その周辺に、駆動ギ ア250と252の歯とかみ合う歯を備える。駆動ギア250および252は、それぞれ、駆 動ギアから歯止め238および240を丁度超える点まで後方(近位方向)に、導線ラッ ク150および152をそれぞれ取り囲むスリーブ254および256に固定されるか一体化 される。スリーブ254および256の各々は、開口部、または隣接する歯止め238ま たは240と長軸方向に整列する窓をそれぞれ備える。開口部の各々は、半径方向 に配置され、そしてサムホイールがある位置にあるとき、歯止めに歯が曝される ようにスロットが向き、そしてサムホイールが他の位置に動くとき、スロットが 歯止めから回転して離れそしてスリーブが歯止めが歯と係合することをブロック するような弧状の大きさを有する。例えば、サムホイール156が、弧状スロット2 48により許容される制限まで時計方向(図７におけるように前面から見たとき)に 回転するとき、スリーブ254は、駆動ギア250により、スリーブ254内の窓が歯止 め238を導線ラック150のラチェット歯242に曝す位置まで回転され、その一方、 スリーブ256は、駆動ギア252により、スリーブ256内の窓が歯止め240から回転し て離れる位置まで回転し、そしてスリーブ256は、歯止め240が導線ラック152の 歯244と係合することをブロックする。この位置では、トリガー146が圧搾され、 そしてピン148上を回動するとき、それはU字型ピン214を経由してブラケット216 を前方に駆動し、それはラチェットキャリッジ218を前方に駆動し、それは歯止 め238を歯242に係合させ、そしてそれによって導線ラック150およびプランジャ ードライバー170を前方に駆動する。プランジャードライバー172は、前方に駆動 されない。サムホイール156が反時計方向にその限界まで回転し、そしてトリガ ーが圧搾されるときは逆のことが生じる。即ち、プランジャードライバー172が 前方に駆動され、そしてプランジャードライバー170は駆動されない。サムホイ ールをスリーブに作動可能に連結するその他の配置(または他のスイッチ)は、当 業者に明らかであり得、そして本発明に従って構築され得る。 スリーブ254および256は、ハンドルアセンブリ142の上部カバー158のそれぞれ の側面上にある窓258および260を通じて見える、ディスプレイ154および155をそ れぞれ保持し得る。これらのディスプレイは整合して窓を出たり入ったりして回 転し、サムホイール156の位置、および導線ラックのいずれがラチェット機構に より係合可能であるかに依存して、どちらのシリンジが活性な導線ラックに作動 可能に連結しているかについて、即ち、どちらの構成部分がトリガー146の動き に際し、分配されるかについて、指示が見えるように形成され得る。 導線ラック150および152の各々は、その軸のまわりを、第１の方向に回転可能 であり、その方向では、そのプランジャードライバー170または172が、それぞれ 、シリンジハウジングユニット164により保持されるシリンジのプランジャーに 係合するように向き、そしてその歯242または244は、それぞれ、歯止め238また は240にそれぞれ係合するように、異なる向きに配置され、その方向では、その プランジャードライバーは、シリンジプランジャーから脱係合する位置にあり、 そしてその歯は、隣接する歯止めとの係合をはずれて回転される。図６に図示さ れるように、両方の導線ラックは、シリンジプランジャーに係合し、そして歯止 めにより係合されるように配置される。 図８は、上部の取り外し可能なアセンブリ162の部分断面図であり、シリンジ1 74の近位部分のみが図示されている。シリンジハウジングユニット164は、個々 のシリンジハウジング260および262を備え、各々は、シリンジが挿入され得る、 後方に向いた開口部を備える。シリンジハウジングは、図示されたように、異な るサイズであるが、同一サイズでもあり得る。ハウジング260は、その遠位端に 、シリンジ174の遠位端により係合可能な、Luer-lock^TMフィッティング264のよ うな流体的に密な連結を備える。フィッティング264は、主シャフト178を通じて 伸びそしてアプリケーター先端部186で終結する導管266に連結される。ハウジン グ262はまた、主シャフト178を通じて伸び、そしてアプリケーター先端部188で 終結する導管270に連結されるLuer-lock^TMフィッティング268を備える。 図示されたように、導線ラック152は、プランジャードライバー172がハウジン グ262と整列しないように回転可能に配置される。この位置では、シリンジは、 シリンジハウジング262から取り外され、またはその中に挿入され得る。さらに 、この位置では、歯244は、サムホイール156の位置に関わらず、歯止め240に係 合せず、従って、導線ラック152は、前方または後方に自由に移動し得、プラン ジャードライバーを、ハウジング262中のシリンジの近位端と整列させる。プラ ンジャードライバー172は、導線ラックが回転し、そしてドライバーの凹部がプ ラ ンジャー端部上を側面方向に移動するとき、シリンジプランジャーの近位端がぴ ったりと適合する凹部271を備える。凹部272は、シリンジプランジャーが近位方 向に逃れないような形状である。即ち、プランジャードライバーは、導線ラック を回転し、そしてドライバーをプランジャーから側面方向にスライドさせること によりのみ、プランジャーから取り外し得る。 シリンジ166は、(シリンジの近位端のみが示されているが)シリンジハウジン グ260中に配置され、導線ラック150(隠れている)は、プランジャードライバー17 0がプランジャー174の近位端に係合するように回転可能に配置される。この位置 では、導線ラック150の歯242は、歯止め238に面する向きであり、そしてサムホ イール156が時計方向に回転すれば(図７の向きを参照)、トリガー146が押し込ま れるとき、歯242が歯止め238により係合され、プランジャードライバー170が遠 位方向に駆動され、プランジャー174のシリンジ166中への沈下およびシリンジ16 6の内容物のアプリケーター先端部186への送達を引き起こす。図示されるように 、シリンジがシリンジハウジング260および262の両方に取り付けられるとき、サ ムホイール156は、トリガー146の作動によりハウジング260内のシリンジの内容 物をアプリケーター先端部186への送達を引き起こす第１の時計方向位置、およ びトリガー作動がハウジング262中のシリンジの内容物をアプリケーター先端部1 88に送達する第２の反時計方向位置から回転され得る。 デバイス140は、図示されていないいくつかの実施態様に従って構築され得る 。その１つによれば、光ファイバー-補充ケーブル200は、シリンジハウジング16 4よりはむしろ、ハンドルアセンブリ144に連結され、そして上部アセンブリ162 が下部アセンブリ142に連結されるとき、光学的連結が、エミッタ186を光源に連 結するようにアセンブリ間に作成される。他の実施態様によれば、サムホイール が後部ハンドル144の丁度上に位置し、そして光ボタン208は、交互接近のために トリガー146の前の補助トリガーで置き換えられる。これらのおよび他の改変が なされ得る。デバイスは、標準的な医療用グレードのスチールおよび/またはプ ラスチックから製作される。 図９についていえば、下塗り光重合用の材料、またはその他の材料の送達のた めの携帯用の配置が断面図で示される。ハウジング構成要素272は、シリンジ276 を受け入れるためにシリンジハウジング274を備える。ハウジング274は、その遠 位端に、導管278を経由して遠位先端部280に流体的に連結されるLuer-lock^TMフ ィクスチャー（fixture）277を備える。シリンジ276は、ハウジング274中に置か れ、そしてLuer-lock^TMフィクスチャー277を経由してそれに取り付けられ得、そ してシリンジのプランジャー282が押し下げられるとき、シリンジの内容物は、 遠位送達先端部280を通って送達される。あるいは、ハウジング構成要素272は、 例えば、標準的なLuer^TM型フィクスチャーを経由して、ハウジング構成要素272 の遠位部分288が摩擦で適合する、キャビティー286を備える遠位アプリケーター 284と適合し得る。キャビティー286は、導管290を経由して、図示されるように 、ブラシ294内に位置する遠位先端部292に流体的に連結する。これは、送達経路 を遠位方向に伸ばし、そして展延エレメントとしてブラシを提供する。展延ブラ シは、上記のように、パッドなどのような種々のデバイスで置き換えられ得る。 図１０は、組み立てられた構成要素であるシリンジ276、ハウジング構成要素2 72およびブラシ294を備えるエクステンダー284により規定されるアセンブリ296 を図示する。 別の実施態様によれば、ハウジング構成要素272なしで、シリンジ276は、ブラ シ294を保持するエクステンダー284に直接連結される。アプリケーター構成要素 284は、その近位端に、シリンジ276の遠位端に連結され得るLuer-lock^TMフィッ ティング298を備える。従って、図10に図示されるようなそしてシリンジハウジ ング274を備える相対的により長いデバイス、またはシリンジ276に直接連結され たアプリケーター284により規定される相対的により短いデバイスが組み立てら れ得る。 ここで、図１１についていえば、図１０に図示されるデバイスの使用の概略図 が示される。図示されるように、デバイス296を用いて、表面300に、モノマー/ 開始剤処方物302のような光重合材料が塗布される。表面300に材料302を塗布し た後(アプリケーター先端部292からの滴下を経由して、またはブラシ294内の材 料の導入後ブラシからの表面300への直接移動による)、材料302は、ブラシ294に より展延され得るか、またはブラシに従って配置され得る。次いで、遠位の光発 光端部306を有する照射または光ワンド(light wand)304を所定の位置に配置し、 そして電気-光学スイッチ308を押して作動させ得る。その際光重合可能な材料30 2は重合または架橋され、必要に応じて硬化される。ワンド304は、光学的端部電 気連結装置202に連結される。 材料を付与するデバイスのすべての実施態様において、本明細書で記載される 任意の成分は、任意の処方物または組み合わせで、あるいは当業者に公知の任意 の成分で、デバイスを経由して送達され得る。好ましくは、デバイスには、本明 細書で記載されるように、開始剤、モノマー、薬物、同時開始剤、コモノマー、 界面活性剤、安定剤、および/または可塑剤を充填し得るが、本発明のデバイス は、その他の組成物とともに使用され得ることが理解されるべきである。勿論、 好ましい実施態様では、本発明の成分は殺菌されまたは殺菌可能であり、即ち、 容易に殺菌され、そして医療用セッティングで用いられるように適合される。 パッケージング コーティングを作成するための材料は、任意の便利な方法でパッケージングさ れ得、そして単独または塗布デバイスとともにキットを形成し得る。反応性のモ ノマーは、好ましくは、それらが同時に凍結乾燥されそして暗所に貯蔵されるか 、またはその他の方法で非反応性に維持されるのでなければ、開始剤と別に貯蔵 される。材料をパッケージングする便利な方法は、３つのバイアル(または予備 充填されるシリンジ)にすることであり、そのうちの１つは下塗り用の濃縮開始 剤を含み、第２のバイアルは再調製流体を含み、そして第３のバイアルは、乾燥 または凍結乾燥モノマーを含む。希釈開始剤は再調製流体中にあり；安定剤はモ ノマーバイアル中にあり；そしてその他の成分は、化学的相溶性に依存して、い ずれかのバイアル中に存在し得る。コーティング中に薬物を送達する場合、それ は、任意のバイアル中、またはその安定性および貯蔵の必要性に依存して別々の 容器中に存在し得る。 「手動」以上のシステムには、急速送達のために加圧スプレー缶中に化学的成 分のいくつかまたはすべてをパッケージングすることもまた可能である。モノマ ーが十分に低い粘度である場合、それはこの経路により送達され得る。次いで、 キットは、開始剤のスプレー缶；モノマー、開始剤およびその他の成分のスプレ ー缶または滴下ボトル；および任意の展延または擦りデバイスを備え得る。モノ マーおよび開始剤系が自然光または作動している室光の影響の下で、恐らくは、 過酸化化合物のような化学的開始剤またはキャリアを追加して重合するように設 計される場合、この技術は、野戦病院または獣医学的状況に適切であり得る。 実施例 実施例１．下塗りした表面に対するコーティングの接着と下塗りしていない表 面に対するコーティングの接着との比較 新鮮なブタの肺の１つの領域に光開始剤の溶液(Eosin Ｙ、正常な生理食塩水 中１mg／mL(1000ppm))を下塗りし、そして別の領域に正常な生理食塩水（先行技 術のコントロール）を下塗りした。過剰の液体を吸い取って除去した。約0.5mL のモノマー溶液を各スポットに塗布した。モノマーは、カプロラクトン（ポリエ チレングリコール１分子につき平均3.3のカプロラクトン基）で末端処理され、 そしてアクリル酸でキャップされたポリエチレングリコール（35,000ダルトン） であった。これはHubbellらに記載されているものと実質的に同じである。モノ マー溶液は、15％(w/w)のモノマー、90mMのトリエタノールアミン、20ppm(w/w) のEosin Ｙ、および５マイクロリットル／mLのビニルピロリドン(v/v)を含んだ 。サンプルを緑色光で、硬化して硬く透明なゲルになるまで（100mW／cm²で40秒 ）照射した。最初の接着力は、下塗りしたスポットとコントロールスポットの両 方で見られた。しかし、下塗りしたスポットは、とりわけ良好な接着力を有した 。 この肺を圧力制御膨張装置に接続した。そして25から30cm水の空気膨張圧、６ 秒のサイクルで、１時間の慢性的な疲労に供した。これは、呼吸の効果に類似す るように設計された。疲労テストの後、下塗りしたゲルのスポットは、まだ接着 性であった。しかし、コントロールゲルのスポットは、ピンセットにて肺表面か ら容易に持ち上げられ得た。従って、慢性的な応力下での接着力は、重合の前に 下塗りしたものがより良好であった。 実施例２．肺のウェッジ切除のシーリング 肺の手術において、疾患領域を除去するために「ウェッジ切除」を行うことは 一般的である。ステープラー／カッターの組合せは、同時に、除去すべきウェッ ジの一方の側に沿ってカットおよびステープルし、次いで、もう一方の側を、ス テープルよびカットするために使用され、その結果ウェッジ形状の肺のピースが 除去される。そして残りの肺は同時にステープルで閉じられる。高密度のステー プルにもかかわらず、ステープルの列は空気を漏らしやすく、このことは、この ような手術を受けている患者に重篤な合併症をもたらし得る。 冷凍−解凍したブタ肺を、ProxiMate^TMTLC 55最装填可能直線カッター／ステ ープラー（Ethicon；Somerville、N.J.）を用いてウェッジ切除した。カセット 中の外側のステープルの列から１つおきにステープルが省略され、確実に漏れを 誘導する。肺を空気で40cmH₂Oの圧力まで膨らませた。そして（内部チューブの 漏れテストと同様に）水浴の表面の直下でステープルした領域を押すことにより 、漏れを観察した。次に、ステープルの列を1000ppmのEosin Ｙを用いて下塗り し、吸い取り、そして実施例１のマクロマー混合物で処理し、次いで上記の様に 硬化させた。 耐久性の標準的なテストにおいて、１分の時間をかけて、20cm水圧まで、10サ イクル、肺を膨らませた。次いで、30秒間、40cm水に保持した。下塗りし、そし てシールした肺の部分は、漏れを示さず、公知の漏れをシールする下塗りシステ ムの効果を示した。 最後に、下塗りした肺の圧力を上昇させて、漏れる前の最大圧力を決定した。 少しの漏れは、典型的には、75cm水またはそれ以上で見られた。 実施例３．下塗りした結合および下塗りしていない結合のラップ／剪断強度 Instron^TM装置上で、標準的な方法を使用して、ゲルのラット皮膚に対する剪 断下での接着力を測定した。生物学的表面は、安楽死させた動物から新鮮に取り 出したラットの背中の皮膚であった。それをガラススライドに貼り付け、そして 以下に記載するように処理した。皮膚の上にキャスティングチャンバーを配置し た。これはまたチャンバーからはみ出たガーゼメッシュを含有した。モノマー溶 液をチャンバーの中へ注入し、そして重合した。チャンバーを除去し、そして結 合の引張強度を、Instron上の標準的なロードセル中で、ガラススライドとガー ゼメッシュとの間のラップを剪断することにより、測定した。 皮膚処理は、何も含まなかった（コントロール）；下塗りした；下塗りしそし てモノマー溶液を滴下して予備コーティングした；そして下塗りし、モノマー溶 液を滴下して予備コーティングし、そしてブラシでこするか、または混ぜた。モ ノマー「8KL5」がより小さいPEG分子（8000D）を有すること、およびカプロラク トン基よりもむしろ乳酸エステル基により延長された以外は、実施例１と同じモ ノマー溶液を適用した。下塗りしていない皮膚では、異なる開始剤、Irgacure^TM 651（Ciba Geigy）が、モノマー混合物のゲル化に、また使用された。 重は、６〜８のサンプルについて、モノマーの表面への低強度混合では、49グラ ムの力から84ｇ、〜274g（こすった）であった。類似の結果が、下塗り剤を用い ないEosin触媒システムにおいて得られた（平均146g、範囲80〜220）。組織がエ オシンで予備下塗りされ、そしてモノマー溶液がブラシで完全に混合された場合 、破断強度は325gまで上昇した（範囲220〜420）。従って、下塗りは、折り曲げ 後の接着力を非常により大きく改善するのに加えて、下塗りは、定量的に初期接 着力を改善する。 実施例４．気管支のシール ウェッジ切除について記載した技術により、ロベクトミーの間、気管支をステ ープルおよびカットした。ステープルの列を実施例２の記載のように、同様に空 気の漏れを防ぎまたは止めながらコーティングした。 実施例５．裂傷のシール 深さ２mm、長さ２cmの裂傷を、メスで、単離した肺上に作成した。メスをテー プで巻いてカットの深さを制御した。肺をテストし、漏れを見出した。裂傷を下 塗りし、開始剤を含有するモノマー溶液で充填し、そしてモノマーを光重合した 。この手順により漏れはシールされた。 実施例６．医学用デバイスのコーティング カテーテルシャフト用に使用されるポリウレタン管状押出し品（tubing extru sion）の一本を、20ppmのエオシンを含む水溶液に浸漬した。過剰のエオシンを 水ですすいだ。下塗りした管状品を、10％のモノマー(タイプ8KL5、実施例３と 同様)、90mMのトリエタノールアミン、５ppmのビニルピロリドン、および20ppm のエオシンを含む溶液に浸漬した。過剰のモノマーをしたたり落とした。次いで 、管状品上のモノマー層を光重合して接着ゲルコーティングを形成した。レーザ ーの刃で管状品を切開しても残るほど、接着力は、強力であった；光顕微鏡は、 ゲルの管状品に対する完全な接着を示した。先行技術のコントロールと同様に、 シャフトを下塗りしなかった。下塗りをしなかったシャフトを同じモノマー溶液 に浸漬した後、シャフトの上のコーティングを光重合した。ゲルが形成したが、 シャフトに接着せず、そして取り扱っている最中に落ちた。 実施例７．表面接着のための下塗り Pebax^TMポリエステルアミド（polyeteramid）の２つの表面を1000ppmのEosin Ｙで染色し、そしてすすいだ。重合可能なモノマー溶液（水中10％ 8KL5、20ppm エオシンを含有）を表面の間に配置した。そしてサンドイッチを緑色光に曝露 した。ゲルが界面にて形成し、そして両表面を保持した。コントロール実験にお いて、その表面は下塗りされておらず、モノマーの重合が起こるが、表面の有意 な接着は見られなかった。 実施例８．表面の下塗り 1000ppmのEosin Ｙに曝露すると、Teflon^TMフッ素ポリマーの表面およびポリ エチレンの表面は、顕著に染色されることが観察された。このような表面にモノ マーが添加され、そしてしばらく放置される場合、光照射時にゲルが形成した。 接着力はポリウレタン上で得られたものよりも劣る様であった。 実施例９．子宮角の下塗りおよびゲル層の接着 手術後の哺乳類子宮上のバリアーを配置するために、モデルシステムを確立し た。安楽死させたブタから新鮮に切り出した子宮角（uterine horn）を、生理食 塩水浴から取り出し、そして1000ppmのEosinで処理した。コントロールは下塗り しなかった。実施例７と同様の重合可能モノマー溶液を下塗りした領域およびコ ントロール領域に塗布した。下塗りした領域へのゲル層の接着は、非常に堅かっ た。しかし、コントロール領域上のゲルは、取り除き得た。 実施例10：水感性開始剤 トリブチルボランを、バルク重合の水感性開始剤として使用することは公知で ある。本実施例においては、TBBが界面重合の開始剤として機能し得、従って本 発明の下塗りとして機能し得ることが示される。 １Ｍのトリブチルボラン（TBB）のTHF中の溶液をAldrichから購入した。凍結 乾燥した35KL4A2反応性モノマー（トリエタノールアミンおよびエオシンを含む ）をこれらの研究室で作製した。ポリエチレングリコール400（PEG400）をUnion Carbideから得た。35KL4A2の凍結乾燥した粉末のうち、0.5グラムを、9.5グラ ムのPEG400に溶解した。混合物を、ヒートガン（heat gun）を使用して40〜50℃ に加温して溶解を促進した。この溶液に、30μLのビニルピロリドンを、コモノ マーとして添加した。 ガラスシリンジを使用して、２mlのTBB溶液を（薄層クロマトグラフィープレ ートに使用されるタイプの）スプレー機に移した。少量のTBB溶液をガラスカバ ースリップ上にスプレーし、そして35KL4A2を含有するPEG400溶液をTBB溶液の上 に塗布した。直ぐに溶液の重合が見られた。重合したフィルムは、非水溶性で、 架橋を示した。 類似の重合をブタの肺の組織上で行った。約３cm²の肺の組織上に少量のTBB溶 液をスプレーした。PEG中の35KL4A2溶液を、このTBB溶液の上に塗布した。少量 のTBB溶液をまた、このモノマー溶液の上にスプレーした。肺組織上に良好に接 着した35KL4A2のフィルムが見られた。重合したフィルムは弾性的で、そして組 織に良好に接着していた。 別の手順においては、TBB開始剤の組織への塗布は、光開始剤（例えば、20ppm のエオシン）を含むモノマー溶液の塗布の後に行ってもよい。次いで、光重合は 厚い層のゲルを、開始された下塗り層の上に構築するのに使用される。良好な接 着性が予想される。 実施例11．重合速度を上昇させるための、レドックスフリーラジカル開始剤シ ステムと、光開始剤および／または熱フリーラジカル開始剤システムとの組合せ 以前のFocalマクロモノマーの可視光の光重合は、水性エオシンＹ／トリエタ ノールアミン光開始システムを使用する。この反応は、緩衝液中に溶解した酸素 の存在下に行った場合に、過酸化物を発生することが観察されている。これらの 生成した過酸化物は、Fenton−Haber−Weiss型反応を使用して、重合のフリーラ ジカル開始剤のさらなる供給源として利用し得る。重合開始剤としてこれらの形 成した過酸化物を使用する取り組みにおいて、硫酸第１鉄の形態での第１鉄（Fe (II)）イオンがエオシンＹ／トリエタノールアミン緩衝液に添加されて、そして Focalマクロモノマーの光重合に使用された。刻み目（indentation）型硬さテス トを使用して、光照射時間の関数としてのゲルの堅さが、ゲル硬化の尺度として 使用された。 50ppmの第１鉄イオンのFocalマクロモノマー8KL5のゲル化への効果を評価する ための実験において、２つの緩衝液が調製された。第１の緩衝液は脱イオン（DI ）水中に、90.4mMのトリエタノールアミン（TEOA）を使用し、そして６ＮのHCl を用いてpHを7.4に調整して、調製した。第２の緩衝液は、約50ppmの第１鉄イオ ンが利用可能であるように硫酸第１鉄を添加すること以外は同様に調製した。こ れらの緩衝液を使用して、コモノマーとして添加されるビニルピロリドンをゲル 化溶液１mlあたり１マイクロリットル含有する、10％(w/v)8KL5ゲル化溶液を調 製した。次いで、これらの溶液を分けてゲル化サンプルとした。そしてそれらに 20ppmのエオシンＹを添加した。次いで、これらのサンプルに、全線（all lines ）Arレーザーを使用して100mW／cm²の出力で光を照射した。すべての光照射の時 間測定（timepoints）を三重に行い、そして堅さテストが行われるまで暗く保た れた。50ppmの第１鉄イオンを添加した、および添加していない、10％(w／v)Foc alマクロモノマーゲル化溶液の比較において、鉄を添加したゲルは、鉄を添加し ないゲルよりも顕著に硬化したゲルを与えた。 さらに、溶解性過酸化物を発生し得る、任意のフリーラジカル開始剤システム 、 特に水性のものが、形成した過酸化物の分解を誘導し得る溶解性金属イオンの添 加により非常に増強されることが考えられる。 実施例12．下塗りシステムにおけるレドックス−促進硬化（「二元硬化」） レドックス促進システムを、純粋な光開始システムと、下塗り組織について、 比較した。促進システムは、血液（これは、光重合に使用される光を減衰させる ）の存在下で、特に効果的であることが分かった。空気漏れのシールの、急性の （acute）ラビット肺モデルを使用した。ラビットの肋間の空間に麻酔下で開胸 を行った。麻酔は、ケタミン−アセプロマジン（ketamine−acepromazine）筋肉 内注射を使用して誘導された。第七肋骨は、肺へのアクセスを容易にするために 取り除いた。そして動物を、補助された換気（ventilation）により維持した。 裂傷（約８mm×２mm）を、肺の中央および下葉のそれぞれに作った。空気および 血液の漏れが直ちに認められた。ガーゼスポンジを用いて出血を止血（tamponad e）し、そしてその場所を生理食塩水ですすいだ。いくらかの血液が残った。そ してその場所からの血液のゆっくりした滲出および空気漏れが、換気時に依然と して残っていた。 ２つの製剤を比較した。第１の製剤において、下塗り溶液は500ppmのEosin Ｙ および90mMのTEOA（トリエタノールアミン）をWFI（注射用の水）中に含んだが 、マクロマー溶液は、15％w/vマクロマー（タイプ35KL4）、20ppmのEosin Ｙ、 ５mg／mlのビニルカプロラクタム、および90mMのTEOAをWFI中に含んだ。 第２の製剤は、500ppmのEosin Ｙ、15％の35KL4、および3mg／mlのグルコン酸 第１鉄を、下塗り剤中のWFI中に含み、そして第１の製剤と同じマクロマー溶液 に、500ppmのt-ブチルパーオキシドを補った。 塗布方法は両製剤において同じであり、そして穏やかなブラシ塗りでの１mlの 下塗り剤の塗布、続いて0.5mlのマクロマー溶液のブラシ塗りによる塗布、次い でさらなる0.5mlのマクロマーを滴下しながらの100mW／（平方センチメートル） での青緑色光の光照射からなった。全光照射時間は40秒であった。ゲルは、両方 の処理により組織上に形成した。そして空気および血液の漏れはシールされた。 ゲルの組織に対する急性の接着は、１（劣）から４（優秀）の尺度で評価した 。 第１の製剤は1.5を計測した。そして第２は3.5を計測した。ゲルの生体肺に対す る接着性の顕著な改善が、二元硬化システムの使用により、見られた。 実施例13．鉄濃度の最適化 本目的は、すぐにはマクロマーをゲル化させず、そしてまた光により硬化し得 るレドックスシステムを見出すことである。様々な製剤が調製された。そしてそ れらの重合が研究された。 ストックモノマー溶液（溶液１）は、TEOA緩衝液（注射用の水中の90mMのトリ エタノールアミン、HClでpH7.4まで中和）中に、15％w/w「35KL4」マクロマー（ lot 031395AL）、および4000ppmのVC（ビニルカプロラクタム）、および20ppmの エオシンＹ（光開始剤）を含んだ。緩衝液は、溶解鉄と共存するように選択され た。 鉄−モノマー溶液（溶液２）は、さらに20mg／mlのグルコン酸第１鉄、5.8mg ／mlのフルクトース、および18mg／mlのグルコン酸ナトリウムを含んだ。 過酸化物下塗り剤（溶液３）は、TEOA緩衝液中の500ppmのエオシン、および５ マイクロリットル／mlの10％ターシャリーブチルパーオキサイドを含んだ。別の 下塗り溶液（3b）は、さらに10％の35KL4を含んだ。 １容量の鉄モノマーを、２容量のストックモノマーで連続的に希釈した。そし て高強度の光の不在下で、１容量の下塗り溶液（３）を２容量の希釈鉄モノマー に加えて、ゲル化時間を測定した。ストック鉄モノマーおよび１：３希釈物は非 常に急速に（１〜２秒）ゲル化した。そして１：６希釈物は３〜４秒でゲル化し た。１：９希釈物が非常にゆっくりゲル化（急速なゲル化ではなく、そして１時 間後に部分的にゲル化）した。さらなる希釈物（１：27、１：81）は少なくとも １時間ではゲル化しなかった。 １：９希釈した製剤（約2.2mg／mlのグルコン酸第１鉄を含む）を、切り出し た組織への接着能力、および血液の存在下でのゲル化能力についてテストした。 １：９鉄モノマー溶液では、塩基性過酸化物下塗り溶液で下塗りした場合に、急 性の接着が得られた。しかし、モノマー含有下塗り溶液（3b）においてより良好 な接着力が見出された。 モノマー溶液（0.3ml）および通常の下塗り剤（0.13ml；過酸化物なし）の混 合物の溶液においては、強力なアルゴンレーザー光に曝された場合には重合した が、２滴の血液（約33mg）の添加後にはゲル化しなかった。しかし、同じ容量の １：９鉄モノマー（下塗り剤3b）および血液の混合物は同じ光源に曝されると５ 秒間でゲル化した。グルコン酸Naおよびフルクトースがないことはゲル化時間を 顕著には変化させなかった。混合製剤（鉄モノマー、過酸化物下塗り剤、および 血液）は、光に曝した場合のゲル化時間が僅かに減少するだけで、コハク色のガ ラス中に、室温で３時間保持し得た。 従って、手術室条件においても、製剤は、十分に安定であり、そして制御可能 である。その結果、手術の開始時において調製が再構築され得る。そして手術の 間中、材料は有用かつ組織に塗布可能となる 実施例14．過酸化物および鉄の種々の濃度での組織への接着 新鮮なまたは冷凍−解凍したブタの肺の表面を光開始剤で下塗りし、そして図 １または図２のデバイスを用いて、光開始剤含有モノマーを滴下することにより 、その場でゲルを形成させた。前の実施例とは対照的に、鉄（グルコン酸第１鉄 ）は、下塗り剤中に存在し、そして過酸化物はモノマー溶液中に存在した。76か ら900ppmまでの過酸化物濃度の範囲、および1500から5000ppmまでの鉄濃度の範 囲において光照射により形成したゲルは、一晩のインキュベートの後、組織に対 して少なくとも中位の接着力を有した。 実施例15．様々な量のＮ−ビニルピロリドン、マクロマー濃度およびトリエタ ノールアミンに関するゲル接着についての要因的スクリーニング実験 本実験の目的は、界面重合プロセス変数を理解して均一な接着性ゲルコーティ ングを得るために、様々な量のアクリル酸、ｎ−ビニルピロリドン、およびトリ エタノールアミンの効果をテストすることであった。光重合およびゲル接着の質 に影響する化学的性質に関連する変数として、組織中のEosin濃度、モノマー濃 度、PEGジアクリレート含量、およびアクリル酸が挙げられる。要因実験の設計 は、上記の変数の統計的な有意性を、個々のおよび相関効果に関して、スクリー ニングすることであった。様々な組合せのアクリル酸、モノマー濃度、トリエタ ノールアミン、およびｎ−ビニルピロリドンを、応答因子としてのゲル−組織接 着力に関して試験した。 以下に概説する要因実験の実験結果は、２つのテストに関する性能に従って等 級づけした： （１）第１時点は、２時間でのゲル接着力であった（１〜５の尺度で等級づけを 行った）。 （２）第２時点は、24時間での接着への低剪断力に応答するゲル接着力であった （１〜５の尺度で等級づけを行った）。 （３）等級づけは、テスト材料の組成を知らない人物が行った。材料 ブタ大動脈組織を小部分に切断した。動脈組織は、好ましくは脂肪の堆積；CC Dカメラ；解剖材料；可視光源（514nm）；タイマー；シンチレーションカウンタ ーおよびバイアルがないものであるべきである。手順 （１）要因設計（実験計画）により与えられる様に、16の実験を行った。32のシ ンチレーションバイアルに、２個組のセットでマークした（例えば、1.1、1.2な ど）。16の実験を行ったので、合計32のバイアルがあった。 （２）10％アクリル酸のストック溶液をPBS中に調製した。2.50μlの10％アクリ ル酸をバイアル（実験計画においては10ppmのアクリル酸を有する）に加えた。 （３）重量により、0.67gのトリエタノールアミン：400mlのPBSを計り、トリエ タノールアミン溶液を調製した。6N HCl溶液を用いた調整により、溶液をpHを7. 4につり合わせた。 （４）VP、トリエタノールアミン、アクリル酸の必要量を、５mlのPBS中に混合 した。 （５）実験に従って、必要量のマクロモノマーを混合した。pH測定を再び行い、 溶液がpH7.4であることを確認した。 （６）ブタ大動脈組織を小さな長方形のピースに切り分けた。すべての切り分け たピースを、組織表面に脂肪の堆積がないように、選択した。 （７）ゲル化組織の貯蔵のために、32のシンチレーションバイアルを（それぞれ に５mlのPBS溶液を配置することにより）調製した。 （８）PBS中のEosinの１mg／mlの溶液を調製した。 （９）大動脈組織のピースを清潔な表面に平らに置いた。そしてエオシン溶液に 浸漬された消毒綿をスポットに正確に10秒間押し付けた。エオシン浸漬した消毒 綿で組織上の別のスポットを調製した。スポットされた組織をPBSですすいだ。 次いで、この組織部分を鋭いピンセットでつかんで、そして長方形の４−ウェル のガラススライドチャンバーに置いた。組織はチャンバーの内側に平らに置くべ きである。 （１０）400μlのマクロマー溶液をウェル内に置いた。そしてそのプレートを、 正確に、ファイバー光学ケーブルの平行光線の下に置いた。組織を、正確に15秒 間曝した。 （１１）曝された組織をピンセットで穏やかにつかみ、そして５mlのPBSを有す るシンチレーションバイアルに置いた。バイアルを振盪機の内側に２時間置き、 水和させた。 （１２）２時間後、組織表面に接着するゲルを観察するために、顕微鏡によりゲ ルを観察した。接着力、質および形状について、組織を１〜５の尺度に等級づけ した。顕微鏡にSONY CCDカメラを備え付けた。ゲルの物理的状態は、１〜５に等 級づけするのに十分に観察し得る。 （１３）実験の後、バイアルを振盪機中に約24時間置き、界面ゲルへの低い剪断 速度の効果を試験した。 （１４）ゲルをゲル接着力および質について、１〜５の尺度で試験した。 （１５）ゲルを以下の尺度に従って等級づけした。 観察 接着力の計測値を図３に示す。ここで、以前のサンプルに比べて、より高い計 測値は、より悪い接着であることを示す。 個々の変数に関する、および他の変数（アクリル酸、トリエタノールアミン、 Ｎ−ビニルピロリドン、モノマー濃度）との相互作用に関する、ゲルの接着力の 計測値の要因統計分析を、統計的モデルパッケージを使用して行った。ゼロによ り近いＰ値は、統計的な有意性を示す（95％信頼区間）。すべての変数およびそ れらの相互作用効果についてのＰ値を決定した。 モノマー濃度が主な影響因子であり、そして非常に重要であることがわかった 。TEA濃度もまた重要であった。VPおよびアクリレートの変化は、これらの範囲 においては重要ではなかった。 実施例16．ゲルの組織に対する接着への、モノマー濃度および開始剤の影響の さらなるテスト ゲルの組織接着における変数はまた、下塗りしていないシステムにおいても見 られ得る。Hubbellらの米国特許第5,410,016号、およびDumanianら、Plastic & Reconst．Surg．95(5)、901-07（1995）に記載されているように、組織のシール および接着はまた、下塗りなしでも得られ得る。 接着強度は、（ガラスのスライドとプラスチックのスライドとの間に形成され た）ゲルのラップ剪断の強度をテストすることにより決定された。一方のスライ ドを固定し；他方を、滑車に渡したひも（ひもの垂直端にはカップを備える）に より結合した。ゲルの形成後、煽動ポンプからカップを満たした。そして破断が 起こったときの応力を、破断時の部分的に満たされたカップの重量から計算した 。 標準として、23％のモノマー（タイプ8KL5）、および300mg/mlのIrgacure^TM開 始剤を含有する150マイクロリットルの溶液を、スライドの間に広げ、そして重 合した。これにより、破断力で測定されるような高いレベルの接着力が得られた 。い接着力のコントロールは、10％のモノマーを有する同じ溶液であった。 以下の変数は接着力を改善しなかった：３×または10×の量の開始剤を含む10 マイクロリットルの10％モノマー溶液で、各スライドをコーティングすること、 続いて、140マイクロリットルの10％モノマーを塗布し、そして重合すること。 予備コーティングを２倍にし、20マイクロリットルとしても、無効であった。し かし、23％のモノマーで予備コーティングすると、通常の開始剤レベルにおいて 、全体的な接着力が顕著に改善された。 さらなるテストは、切断した肝臓中の出血をテストとして使用した。この状況 では、23％モノマーは、10％モノマーよりも、出血を止めることにおいてより効 果的であった。これらの実験から、より高いモノマー濃度が、少なくともテスト した範囲においては、より低い濃度のものよりも、本質的により良好に組織に接 着するように思われる。 実施例17．レドックス界面下塗りシステム 非光重合技術が、組織に接着するゲルを生成し得ることが例示された。薄くス ライスされたハムを、脱イオン水に浸漬した。そして１×２インチのピースを半 分に折り畳み、そして外側のエッジを互いに結合させた。第１に、0.1mlの溶液 Ａをジョイントに塗布した（溶液Ａは10％のモノマー8KL5、0.3％の過酸化水素 、および0.3％のNVMA（N-ビニルN-メチルアセトアミド）を含有した）。次いで 、0.2mlの溶液Ｂを塗布した。（溶液Ｂは30％の8KL5、20mg/mlの硫酸第１鉄アン モニウム６水和物（Aldrich）、３％のフルクトース、および0.3％のNVMAを含有 した。）硬化は、瞬間的であった。そしてゲルの変色は起こらなかった。蒸留水 中に浸漬して、結合を、一晩中保持した。 実施例18．スプレーされるレドックスシステム 上記の溶液を使用して、そして５％から10％まで変化する溶液Ａ中のモノマー 濃度および10％から30％まで変化する溶液Ｂ中のモノマー濃度を用いて、準垂直 （semivertical）の表面上に、下塗り剤（溶液Ａ）をスプレーした（続いて溶液 Ｂ）。表面とは、実験者の手の掌、そしてペトリ皿であった。スプレー手順によ りいくらかの発泡が発生した。しかし、すべての表面においてゲルが形成した。 溶液が表面を流れ降りるため、ゲルは底においてより厚かったが、全体にわたっ て存在した。類似の実験において、モノマー8KTMC（ポリエチレングリコールと アクリレートキャップとの間のトリメチレンカーボネート生分解性結合を含む） は、8KL5よりもいくらか良好に接着するようであった。 実施例１９．過酸素化合物の比較 還元剤溶液は、10％の8KL5モノマー、およびそれ自身が1％の乳酸第一鉄およ び12重量％の果糖を水中に含む８容量％の乳酸第一鉄溶液を含んでいた。酸化性 物質溶液は、10％の8KL5モノマーおよび一定のモル比の酸化剤を含み、この酸化 剤は、マクロマー溶液１mlあたり、10μLの30％過酸化水素；8.8μLのtert-ブチ ルパーオキサイド；15.2μLの過酸化クメン；または0.02gの過硫酸カリウムであ った。0.5mlの還元剤を0.25mlの酸化剤と混合し、そしてゲル化時間を記録した 。過酸化水素で、ゲル化はほとんど瞬時であり、一方、他の場合は、ゲル化の前 にわずかな時間の遅れ(約１秒)があった。t-ブチルパーオキサイドの濃度を２倍 することによってもまた、ほぼ瞬時のゲル化を生じた。過酸化水素は、他よりも 多くの泡をゲル内に生じさせた；過硫酸塩はほとんど泡を有さなかった。過酸化 水素における泡は、他の化合物が、ラジカル形成の異なる詳細なメカニズムを有 するので、反応物から直接生じ得る。 実施例２０．還元糖の効果 実施例１９の手順を用いて、第一鉄イオンの濃度を50ppmに減少させ、そして 果糖を省いた。酸化性溶液中の100ppm HOOHで、ゲル化時間は、グルコン酸鉄と 乳酸鉄の両方で、３〜４秒増加したが、ゲルは黄色であった。還元性溶液中への 125ppmのアスコルビン酸の添加により、黄色の形成を防いだ。 実施例２１．グルコン酸ナトリウム添加 グルコン酸ナトリウムの添加による過酸化鉄系のpHの3.7から5.7への上昇は、 ゲル化時間に影響を与えないことが見出された。 実施例２２．紫外線光開始剤との適合性 溶液Ａは、１ｇの8KL5、0.4mlの乳酸第一鉄溶液(0.4gの乳酸第一鉄および4.8g の果糖を、最終容量40mlの蒸留水に含む)、および8.6gの蒸留水を含んでいた。 溶液Ｂは、１ｇの8KL5、0.1mlの30％過酸化水素、および8.9gの水を含んでいた 。Ａを溶液Ｂに滴下し、溶液の底に徐々に蓄積するゲルの小滴を得た。溶液Ｂに 、4mlのTween^TM20界面活性剤中に(加熱しながら)溶解した４容量％の0.2gのIrga c ure^TM651光開始剤の溶液を補填した場合、前述のようにビーズ小滴を作製後に、 全溶液は、紫外線の適用により、ゲル化され得る。このことは、レドックスおよ びUV硬化システムの適合性を示す。さらに、所望のように、連続相ゲルよりも速 く、または遅く分解するモノマーからレドックス−硬化小滴を作製し、それによ って、巨視孔性(macroporous)のゲル化された複合体を潜在的に生成し得る。 実施例２３．ゲルの相対的接着 種々のゲル処方物を、国産ハムへのその接着能、対、手の指のその接着能を一 緒に比較した。１つのタイプの表面への処方物の接着は、最良でも、他への接着 が弱く予測可能であったにすぎないことが見出された。別の実験において、過硫 酸塩で触媒されたゲルは、比較可能なt-ブチルパーオキサイドゲルよりも組織に 対する接着が弱いが、金属に対して相対的により接着性であることが見出された 。従って、最適な処方物は、何をゲルでコーティングするべきかに十分に依存し 得る。 実施例２４．胸膜腔内シーリング 肺における病的状態の原因は、水泡(気腫性嚢胞)の形成であり、それは肺実質 からの胸膜の分離により形成される嚢である。水泡の可能性のある修復のモデル として、肺と分離した胸膜に繰り返し軽い傷を入れ、小さな空気の漏出口を生成 した。次いで、15％の35KL18マクロマー、20ppmのエオシン、５mg/mlのビニルカ プロラクタム、および90mMのトリエタノールアミンを含む溶液を、空気の漏出口 の部位で胸膜と実質との間に注入した。この溶液は優先的に組織層間に分散し、 水泡様構造を形成した。この領域を、胸膜側から青−緑光で40秒間透照した。可 撓性ゲルが得られ、そして空気の漏出口がシールされた。 同様の手順を、他の層状の組織に対して適用し、漏出および滲出を止め得た。 ゲルが組織内に封じ込められるため、組織への接着は、主要な関心事ではない。 漏出に対する組織のシールするこの方法に適切な層状組織構造を有する解剖学的 構造が多くある。このような組織層として、硬膜、柔膜、およびくも膜層を含む 髄膜；臓側胸膜および壁側胸膜を含む体の滑膜空間、腹膜、心膜、滑液包を含む 腱および関節の滑液、腎臓の被膜、および他の漿膜；ならびに真皮および表皮が 挙げられる。各場合において、比較的虚弱な組織を、隣接した層の間に重合可能 な流体を注入し、次いで重合によりシールし得る。光重合のような、非侵襲的な プロセスによる、生分解性で、生体適合性のゲル層の形成が特に望ましく、なぜ なら、それは、組織への損傷を最少にするからである。 実施例２５．損傷した動脈のシーリング 麻酔したブタにおいて、1.5cm長の切開を頸動脈に入れる。切開部を、断続的 な縫合により閉じ、血液の漏出が生じるようにした。損傷領域を生理食塩水です すぎ、血液を処置領域から吸引した。処置ゾーンを、緩衝液(1/3規定リン酸緩衝 化生理食塩水中のTEOA)中の1mg/mlのエオシンで下塗りした。マクロマー溶液を 、青-緑アルゴンイオンレーザー光での照射下で、処置ゾーンに小さな絵筆で塗 布した。第１の動脈では、マクロマー溶液は、15％の35KC3.3、４mg/mlのN-ビニ ルカプロラクタム、および20ppmのエオシンを含んでいた。第２の動脈では、マ クロマーは、タイプ35KL18であり、そしてマクロマー溶液は、ペースト状の粘度 を有していた。４回の塗布(各0.5〜1.0ml)が、全ての漏出口をシールするために 必要とされた。ペースト状モノマーで厚さを構築することは、より容易であった 。ブタを麻酔下で１時間保持し、そして損傷部位を再検査し、なお、シールされ ていることを確認した。 実施例２６．生体組織表面へのコーティング層の接着 レドックス/エオシン下塗り剤を用いた20％マクロマー35KT8A2の処力物の非損 傷組織への急性接着力を、インサイチュで評価するために実験を行った。幼若ブ タ(約35kg)を麻酔状態に維持し、そして種々の組織および補綴インプラント(下 記)を外科的に露出するかまたは調製した。組織を損傷しないように注意を払っ た；しかし、結合組織の切開は、しばしば、下塗り剤／ポリマーが塗布された粗 い表面で生じた。 下塗り剤およびマクロマーを、別々の絵筆を用いて塗布し、そして光線を裸の 直径２mmの光ファイバーから送達した。光源を定期的にチェックし、そして一貫 して、約580mWの可視光線を、送達ファイバーの遠位先端部で実験の進路を通し て発光した。 急性接着性を、１〜４の尺度に等級付けした。ここで３またはそれ以上が受容 可能であると考えられる： 「４」：堆積したゲルを鈍端のピンセットでつかみ、そして組織表面に対して垂 直および/または平行に引いた場合、小さな破片に対する接着性不足。 「３」：大きなフラグメントとの粘着不足。 「２」：粘着性/接着性共に不足。 「１」：接着性の不足、連続フィルムにおいてゲルが持ち上がって離れる。 Ａ．組織への接着(組織/接着等級)： １）胃底部(幽門付近)−3.5 １時間内在させた後に胃を再検査した−＜3.5。な お、接着性、しかし、時間＝０ではより小さい。引き裂き強度は劣化する。 ２）総胆管−3.5 ３）膀胱−3.8(膀胱上の点状出血が注目された；原因はブラッシングと操作であ ったことが確認された)。 ４）尿管−3.5〜3.8； ５）大腸(恥骨より８cm腹側の下行結腸)−4.0 ６）食道-3.5 ７）膝蓋腱(頸骨連結部より２cm基部側)−3.5 ８）軟骨(膝関節の滑車溝)−2.5 この組織は、エオシンで染まらなかった；重 合ゲルはシート状にはがれた。少量の血液の滲出がみられるに十分な深部で、上 部の硝子質層を除去すると、等級は2.8に改善された。 Ｂ．他のインプラント可能な材料への接着。： ９）コラーゲンでコートしたDacronパッチ−３ これは、直径８mmのDacronグラ フト材料で織られたDatascopeであった。含浸したコラーゲン；６−０ Prolene 縫合糸。 １０）腹大動脈グラフト−3.5 これは、Meadox Dacron２重ベロア(内側/外側) であった；内径６mm；Cat．No.174406 Lot No．245246である。1986に滅菌され た。グラフトは、自己血液中で予め凝固させた(preclotted)。インプラントの前 に動物にヘパリン投与した。 １１）インビトロテストにおける血餅FEP(フッ素処理エチレンプロピレン)−０ 。材料は染色せず;硬化ポリマーは労なく滑り落ちた。 １２）頸動脈血餅パッチ−2.5〜３。ポリマーは縫合糸および周辺組織に接着し た。 １３）Herniaメッシュ−2.5(ほぼ同じ)。ポリマーを用いて、メッシュ(U.S．Sur gicalによる)を外側の腹部外腹斜筋筋膜の固定した。ポリマーは、位置付けには 適しているが、「構造的」固定を提供しなかった。 実施例２７．身体組織へ医学用デバイスをシールするプロセス 組織に対し医学用デバイス表面をシールまたは結合することが必要である。成 功するために、この適用には、デバイスおよび組織の両方に強い結合を形成する シーラントまたは接着剤が必要である。この適用の重要な例は、経皮カテーテル (例えば、中心静脈カテーテル)、経皮カニューレ(例えば、心室補助デバイス用) 、尿管カテーテル、経皮電気ワイヤ、造瘻器具、電極(表面およびインプラント) などのようなデバイスの持続的な使用に適用される。このようなデバイスでは、 インプラントまたはデバイスが、周辺組織に対して移動する傾向がある。このよ うな移動は、微生物の侵入を可能にするか、またはインプラントに対する組織の 反応を増強し得る。さらに、デバイスが経皮的に挿入される場合、治癒プロセス の間に、インプラントと接触する表皮は、「造袋術(marsuplalization)」を受け 得るか、またはインプラント表面に沿って、部分的な嚢(pouch)を形成し得る。 このことにより、デバイスの除去後の皮下開口部の治癒が遅延し得る。 本発明の範囲には、このプロセスは、その連続性が、感染または体液の損失に 対する天然の防御機構を提供する組織層(皮膚、粘膜)を、横切るまたは中断する 任意の医学的デバイスについて、デバイス/組織境界面をシールする工程を包含 する。この技術はまた、組織を内成長/上に成長(ingrowth/ongrowth)させないイ ンプラントされたデバイスとインプラントベッドとの間の潜在的な空間を閉塞す ることに適用し得、慢性的炎症の原因となるデバイスの動きを低減するために供 される。これらの組織−デバイスシーラントはまた、薬物送達のためのマトリク ス、例えば、感染予防のための抗生物質を送達するために役立ち得る。 生体吸収性ヒドロゲルおよび非吸収性アナログは、それらがデバイス周辺をそ の場でシール(または「コーキング」)して形成され得るという点でこれらの適用に 対し好適である。ヒドロゲルは、通常、上記に列挙した例のほとんどを含む疎水 性デバイス表面に対する接着力が乏しい。 しかし、本明細書では、ヒドロゲル成分のインサイチュ重合の間に、疎水性表 面に対するヒドロゲルの強い接着を生成するプロセスが提供される。それは、疎 水性表面(以下の実施例では、12ウェルプレート中のポリスチレン)に対して、重 合可能なマクロマーに基づくシーラント組成物(この実施例においてはトリエタ ノールアミン同時開始剤を含む)の後に、適切な濃度の重合開始剤(エオシンＹお よび／または他の成分)を含む下塗り剤を適用する工程、および重合を行う工程 を包含する。異なる実施態様２７．１〜２７．３を以下に記載する。 ２７．１：12ウェルマイクロタイターディッシュの１ウェルに、グルコン酸第 一鉄(5mg/ml)を含む500ppmエオシン、果糖(10mg/ml)、およびマクロマー3.3KL5A 2(30％)を含む0.1mlの下塗り剤溶液を入れた。次いで、12.8％のマクロマーF127 T4A2(すなわち、４単位の炭酸トリメチレンおよびアクリレート末端キャップを 有するポロキサマーPluronic F127）、125ppmのt-ブチルパーオキサイド、90mM トリエタノールアミン、および0.4％VC(N-ビニルカプロラクタム)を含む溶液0.9 mlを加えた。混合物は混合中に部分的にゲル化したが、ゲルは粘着性ではなかっ た。青色光で２×20秒照射後、粘着性ゲルが形成された。しかし、このゲルは、 プラスチック表面に強く接着しなかった。 ２７．２：実験を繰り返したが、エオシン濃度は2000ppmに上昇させた。最初 溶液は十分にゲル化しなかったが、照射によってゲルはプラスチックに強く接着 した。 ２７．３：実験をエオシン濃度2000ppmで繰り返したが、「レドックス」成分( グルコン酸第一鉄、果糖、ｔ-ブチルパーオキサイド)は用いなかった。接着性は 、レドックス材料を用いたときでさえも500ppmより2000ppmでエオシン(単独)を 用 いたときの方が強かったが、レドックス成分が存在していたときほどは強くなか った。 結果は、エオシンが実験の経過の間、プラスチックの表面に吸収されていたと いう考えと一致する。このことを確認するために、12.8％のマクロマー(F127T4A 2)、通常のVCおよび緩衝液、非レドックス成分、および2000ppmのエオシンを含 む溶液をウェルに付与し、そして約10秒間放置した。ゲルは強着性であった。10 0ppmのエオシンでの比較実験では、ゲルは形成されたが、接着は弱かった。 従って、ここでの重要な変数は、下塗り剤における、光開始剤−ここではエオ シン−のレベルであるようである。相対的に高い濃度(2000ppm)は、より少ない 量よりもポリスチレンへのヒドロゲルのより強い結合を与えた。「レドックス」 同時開始剤の使用により、より強いゲルが得られたが、高エオシンレベルでは、 「レドックス」同時開始を伴ってもまたは伴わなくても強い結合が得られた。 別の実験では、ポリスチレンに対して最も強い結合を提供したシステムはまた 、動物組織(ヤギ死体の歯肉)への非常に強い結合を提供したことが示された。従 って、ポリスチレン12ウェルプレートへのシーラントの強い結合を、特定のヒド ロゲルの組織結合能を実証するために(組織の非存在下で)使用し得、従って、実 験を最小限にする。このシステムは、組織および疎水性デバイスに同時に適用さ れ(下塗り剤、シーラント、および光線の適用により)、広範囲に適用可能な効果 的な組織−デバイスシーラントを生じさせるようである。 実施例２８．損傷動脈の処置におけるレドックスで補助される光開始の使用 ウサギ頸動脈内部を、膨張バルーンカテーテルで擦ることにより傷を付けた。 損傷領域を、次いで、２つのバルーンカテーテルを用いて単離し、そして損傷ゾ ーンを生理食塩水で洗い流し：PBS(リン酸緩衝化生理食塩水、pH7.4)中の20ppm のエオシンＹを含む開始剤溶液でその表面を染色し；さらに生理食塩水で洗い流 して、結合していないエオシンを除去し；pH7.4の90mM TEOA(トリエチレンアミ ン)を含む緩衝化溶液;30重量％の重合可能なマクロマー；0.2％〜0.25％のビニ ルピロリドンまたはビニルカプロラクタム；および必要であれば、50ppmの硫酸 第一鉄で処置した。次いで処置ゾーンを、アルゴンレーザーからの100mW/cm²の 緑色光に20秒間曝した。バルーンを崩壊させ、そして血流を再開させ、過剰のマ クロマーを上記ゾーンから残りの循環中へ洗い流した。種々のテストにおいて、 ゲルの薄い層が、第一鉄イオンを添加してもしなくても動脈の内側に形成される ことが見出された。さらに、この層は、第一鉄イオンの存在下でより長い時間存 続したことが見出された。 このシステムをよりよく理解するために、ゲルをテスト細胞中に形成し、そし て種々の長さの照射後のそれらの機械的特性を比較した。鉄の添加により、より 良好に硬化し、そして他の試薬の正確な濃度、または照射の時間に相対的に感受 性のより低いゲルが生じることが見出された。これを、表３により詳しく示す： 条件：90mMTEOA pH7.4 中の30％3.3KL5および２μL VP/ml 20秒の照射から90秒までのゲル引張り応力の比は、ゲルの完全重合の迅速性の 尺度である。より高い数値はより速い重合を表す。鉄の添加により硬化が顕著に 加速され、そしてこの効果が100ppnのエオシンでより顕著であることが認められ 得、ここで、基礎となる変動量はより大きく、そしてより低い光のレベルと同様 である。 実施例２９．セリウムイオンを使用する、ウレタン、酸およびアミドとのレ ドックスシステム 実験の目的は、ウレタン、カルボン酸塩またはアミドを還元剤として用いる、 Ce-IVをベースにしたレドックスシステムを使用する極性イオンマクロマーの作 製の実行可能性を決定することであった。特別のマクロマーを作製し(3.3KL5A １：3.3K PEG；５ラクチド；１アクリレート)、そして標準的な手順により、ジ イソシアネートで末端をキャップし、ウレタンを形成した。 異なる実施態様(２９．１〜２９．４)を、下記に記載する。 ２９．１：１mlのメタクリル酸を、水中のの2.25重量％のセリウム硝酸アンモ ニウム10mlに添加する(「Ce溶液」は黄色を有する)。白色沈殿が即座に形成され； 時間と共に黄色は褪色した。 ２９．２：10mlのCe溶液を、0.5mlの酢酸および0.5mlのメチルアクリレートを 含む10mlの溶液に添加する。白色沈殿が即座に形成され、黄色は徐々に褪色した 。 ２９．３：１ｇのNCOで末端をキャップした開始剤を、10mlのCe溶液に添加し 、そして10mlの50％w/vのAMPS溶液(アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸) と混合する。溶液は黄色のままであり、沈殿は形成しなかった。しかし、室温で １晩放置した後は、溶液は無色かつ高度に粘調性になり、そして0.2ミクロンフ ィルターで濾過できなかった。このことは、おそらくいくつらの架橋を伴う、高 度な重合を示唆する。 ２９．４：カルボンキシレート末端マクロマーを、3.3KL5A1.0を無水コハク酸 で処理することにより得た。精製された再沈殿ポリマーを脱イオン水に溶解し(0 .39g/7ml)、そして2.0gのAMPSを添加した。pHをNaOHで3.8に調整した。次いで、 55mgのCe(IV)硝酸アンモニウムを添加した(予期されるカルボキシル基の数にほ ぼ相当する化学量論的量)。容量は、水で10mlに調整した。この溶液は迅速に混 濁し、そして粘度が増加し、そして約１時間以内にゲルに架橋したようであった 。得られたゲルは、約１時間以内にpH13のNaOH溶液により溶解し得、このことは 、架橋が分解性のエステル部分を含むことを示す。 カルボキシル基およびウレタン基の両方が、不飽和基のレドックスで触媒され る重合において、セリウムイオンに対する還元剤として作用し得るようである。 これらの反応に有効であることが知られている他の基もまた、条件が生理学的に 合理的である場合、使用し得る。 実施例３０．医学的デバイス材料の組織への接着 この実施例では、代表的な医学的ポリマーの組織への直接的な接着を実証する 。 さらに、複合体の破損の平面の部位が、光開始剤の濃度およびタイプの選択によ り調節され得ることが示される。 Pellethane(Dow)で押し出し成形されたポリウレタンシートの顕微鏡のスライ ドサイズの切片をアセトンで洗浄し、不純物を除去し、そして真空オーブンで乾 燥した。次いで、これを、上述のように、ポリウレタンのピンク染色が観察され るまで数分間、PBS中の2000ppmのエオシンＹ溶液で染色した。シートを水ですす ぎ、そして風乾した。 安楽死させたラットから腹壁の切片を切除し、そして腹膜側を「上」(「組織」) にして使用した。組織をバインダークリップでスライドガラスに締めつけた。薄 いテフロンスペーサーを組織の上部に置いた。ウレタンの乾燥シートを、サンド イッチに、エオシン染色側が組織に対するように締めつけ、医療の実際で見出さ れる代表的な隙間である、ポリウレタンと組織の間に薄いチャンバーを形成する 。溶液の４つの組み合わせをテストした。 異なる実施態様を、３０．１〜３０．４で下記に記載する。 ３０．１：PBS中に2000ppmのエオシンを含む下塗り剤溶液の約0.2mlを、チャ ンバーに注入し、そして約１分後に毛細管作用で吐かせることにより(wicking) 除去した。12.8％のF127T4A2マクロマー(実施例27に記載)、90mMのTEOAおよび0. 4％のVC(ビニルカプロラクトン)、および、本実施例では、2000ppmのエオシンを 含むマクロマー溶液(約0.2ml)を添加した。チャンバーをスライドガラスおよび ラット組織片を通して40秒間透照した。マクロマーは完全には重合せず、そして クランプを除去する際、組織は意識して力を掛けずにウレタンから分離した。 ３０．２：上述の実験を繰り返したが、マクロマー溶液中のエオシン濃度は20 ppmに減少させた。重合は完全であった。ウレタンからの組織の分離に際し、ゲ ルは、組織とウレタンの両方への接着を保ったまま、破砕した。 ３０．３：レドックス加速剤t-ブチルパーオキサイドが、125ppmでマクロマー 溶液中に存在し、そして下塗り剤がグルコン酸第一鉄および果糖を実施例２７１ のように含んでいることを除いて上述の実験３０．２を繰り返した。ゲルは完全 に重合した。組織をウレタンから剥がす試みの際、組織は裂かれた−すなわちゲ ルおよびその組織およびデバイスの両方へのその結合は、組織それ自身よりも 強かった。 ３０．４：下塗り剤中のエオシンの濃度を20ppmに減少したことを除いては、 ３０．２の実験を繰り返した。重合は完全であった。組織を剥離する際、接着破 損がゲルと組織の間の界面で生じた。 本実施例は、開始剤のタイプおよび濃度の選択により、ゲルにより組織に結合 したデバイスの破砕面を、随意に変え得、そして合理的で予測可能な様式で挙動 することを証明する。本実施例におけるゲル組成物は分解性であるが、剥離は短 時間でなされ、そしてこれらの結果は、非分解性ゲルに対しても直接外挿し得る 。 本発明の改変および変型は当業者に明らかである。このような改変および変型 は添付の請求項の範囲内にあることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０９Ｄ 171/00 Ｃ０９Ｄ 171/00 Ｂ // Ｃ０８Ｆ 2/48 Ｃ０８Ｆ 2/48 4/40 4/40 290/06 290/06 (31)優先権主張番号 ４７８，１０４ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ソーニー，アマープリート エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02173，レキシントン，オピ サークル ２ (72)発明者 メランソン，デイビッド エイ. アメリカ合衆国 ニューハンプシャー 03051，ハドソン，シャファー サークル ５ (72)発明者 パサック，チャンドラシェカー ピー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02173，レキシントン，ナンバー 105，ベ ッドフォード ストリート 314 (72)発明者 フッベリ，ジェフリー エイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 91108, サンマリノ，ダービー ドライブ 1020 (72)発明者 アビラ，ルイス ゼット. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02174，アーリントン，ロックアウェイ レーン 23 (72)発明者 キエラス，マーク ティー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01950，ニューバリーポート，パーチャス ストリート 23 (72)発明者 グッドリッチ，スティーブン ディー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01801，ウォバーン，ナンバー 114，キン ボール コート ３ (72)発明者 バーマン，シクハ ピー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01854，ローウェル，ナンバー 19，イー スト ミードウ レーン 61 (72)発明者 コウリー，アーサー ジェイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02116，ボストン，ワレン アベニュー 154 (72)発明者 ルドウスキー，ロナルド エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01776，サッドバリー，ダッドリー レー ン 89 (72)発明者 ウィーバー，ダグラス ジェイ．ケイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01730，ベッドフォード，オールド ステ ージ コーチ ロード 17 (72)発明者 レバイン，マーク エイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02067，シャロン，コンダー ロード ４ (72)発明者 スピリディグリオッジ，ジョン シー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 20206，デッダム，ジョイス レーン ６ (72)発明者 ブロマンダー，トーマス エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01810，アンドーバー，キャンドルウッド ドライブ 28 (72)発明者 ピチョン，ディーン エム. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01742，コンコード，ホウソーン ビレッ ジ 27 (72)発明者 セレックマン，ジョージ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01945，マーブルヘッド，メカニック ス トリート 19 (72)発明者 ニーダー，デイビッド ジェイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02703，アトルボロ，ナンバー ２，ブル ックヘイブン ドライブ 110 (72)発明者 ポフ，ブラッドリー シー. アメリカ合衆国 ミネソタ 55110，ホワ イト ベアー レイク，ジェニ レーン 5479 (72)発明者 エルバート，ドナルド エル. アメリカ合衆国 カリフォルニア 91106, パサデナ，ナンバー 32，サウス カタリ ナ アベニュー 385 【要約の続き】 は、モノマーのゲル化時にこれら２つの表面の間に得ら れる。同じ様式で、傷の補修および吻合の形成時に、組 織表面は互いに接着し得る。非光重合システムおよび組 み合わされた化学/光化学システムの使用方法が記載さ れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下を含有する、１つ以上の表面上にコーティングを形成するための組成物 ： ａ）少なくとも１つの重合開始剤を含有する第１溶液であって、ここで、該開 始剤の少なくとも１つが、少なくとも１つのコーティングされるべき該表面に結 合する、第１溶液；および ｂ）１つ以上の重合可能材料および１つ以上の重合開始剤を含有する、第２溶 液。 ２．１つ以上の表面上に接着性コーティングを有する組成物であって、該表面と 重合開始剤とを接触させる工程、開始剤を組込む様式で、重合可能材料を添加す る工程、および１つ以上の表面上で重合させる工程により調製される、組成物。 ３．以下を含有する、１つ以上の表面にコーティングを付与する際に使用するた めのキット： ａ）少なくとも１つの重合開始剤を含有する第１溶液を含む１つ以上の貯蔵部 であって、ここで、該開始剤の少なくとも１つが、該コーティングされるべき表 面の少なくとも１つに結合する、貯蔵部； ｂ）１つ以上の重合可能材料および１つ以上の重合開始剤を含有する第２溶液 を含む、１つ以上の貯蔵部。 ４．少なくとも１つの前記開始剤が、レドックスベースのフリーラジカル生成シ ステムの成分である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。 ５．少なくとも１つの前記表面が生物学的材料の表面である、請求項１〜３のい ずれかに記載の組成物。 ６．少なくとも１つの前記表面が、生物学的バリアー層に浸透する、医学用デバ イス、医学用インプラントまたは外因性材料の表面である、請求項１〜３のいず れかに記載の組成物。 ７．前記第１溶液が重合可能材料をさらに含有する、請求項１〜３のいずれかに 記載の組成物。 ８．前記開始剤の少なくとも１つが金属イオンである、請求項４に記載の組成物 。 ９．前記開始剤の少なくとも１つが光開始剤である、請求項１〜４のいずれかに 記載の組成物。 １０．前記コーティングが生物学的活性材料をさらに含有する、請求項１〜４の いずれかに記載の組成物。 １１．前記生物学的活性材料が、タンパク質、ペプチド、有機合成分子、無機化 合物、天然抽出物、核酸、脂質、ステロイド、炭水化物、およびこれらの組合せ からなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。 １２．前記コーティングが１つより多くの表面間に結合を形成する、請求項１〜 ４のいずれかに記載の組成物。 １３．前記コーティングがゲルを形成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組 成物。 １４．前記重合可能材料が、１分子当たり、少なくとも１つのフリーラジカル重 合可能基を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。 １５．少なくとも１つの表面が、経皮カテーテル、経皮カニューレ、尿カテーテ ル、経皮電気ワイヤ（経皮エレクトリカルワイヤ）、オストミー器具、表面電極 およびインプラント電極、ペースメーカー、除細動器、ならびに組織増殖（tiss ue augmentation）からなる群より選択されるデバイスの表面から選択される、 請求項６に記載の組成物。 １６．前記第１溶液中の重合可能材料の濃度が、前記第２溶液中の重合可能材料 の濃度より高い、請求項７に記載の組成物。 １７．１つ以上の表面上に接着性コーティングを形成する方法であって、該表面 に重合開始剤を付与する工程、開始剤を組込む様式で重合可能材料を添加する工 程、および１つ以上の表面上で該材料を重合する工程、を包含する、方法。 １８．前記重合可能材料が光重合可能なポリマー溶液である、請求項１７に記載 の方法。 １９．前記表面が組織または細胞である、請求項１７に記載の方法。 ２０．前記表面が、患者へのインプラント用のデバイスまたは補綴の部分である 、請求項１７に記載の方法。 ２１．前記接着されるべき２つの組織表面が重合開始剤と接触し、重合可能材料 が片面または両面に付与され、該表面が並列し、そして該重合可能材料が重合さ れる、請求項１９に記載の方法。 ２２．重合開始剤が前記組織表面に付与され、そして重合可能材料が付与され、 そして他の組織が重合可能材料と接触することなく重合される、請求項１９に記 載の方法。 ２３．前記コーティングがゲルを形成する、請求項１７に記載の方法。 ２４．前記重合可能材料が、付加重合可能な化合物である、請求項１７に記載の 方法。 ２５．前記重合可能材料が水溶性モノマーである、請求項１７に記載の方法。 ２６．前記コーティングが生分解性である、請求項１７に記載の方法。 ２７．前記コーティングが生物学的活性材料を含む、請求項１７に記載の方法。 ２８．前記生物学的活性物質が、タンパク質、ペプチド、有機合成分子、無機化 合物、天然抽出物、核酸、脂質、ステロイド、炭水化物、およびこれらの組合せ からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。 ２９．以下の工程を包含する、空気を含む体液の漏れを低減させるためのプロセ ス： 組織表面領域に重合開始剤を付与する工程、 生分解性で、生体適合性で、重合可能なモノマーを含有する溶液を、開始剤を 組込む様式で、前記開始剤をコーティングした表面に付与する工程、および 該モノマーを重合して該領域をシールし、そして該領域を通過する体液の漏れ を低減させる工程。 ３０．前記体液（流体）が、血液、血漿、空気、尿、腸含有物、脳髄液、涙、お よび粘液からなる群より選択される、請求項２９に記載のプロセス。 ３１．前記流体が空気である、請求項３０に記載のプロセス。 ３２．前記身体領域が気道の部分である、請求項３０に記載のプロセス。 ３３．前記身体領域が肺である、請求項３２に記載のプロセス。 ３４．前記ポリマーが光重合可能であり、そして前記開始剤が光開始剤である、 請求項２９に記載のプロセス。 ３５．前記光開始剤がエオシンである、請求項３４に記載のプロセス。 ３６．前記処置されるべき領域が光開始剤でコーティングされ、そして前記重合 可能モノマーが光開始剤を含有する溶液に付与される、請求項２９に記載のプロ セス。 ３７．前記材料が重合される場合、前記組織表面が互いに接着される２つの組織 層の間の表面である、請求項２９に記載のプロセス。 ３８．前記組織層が、髄膜、身体の滑膜空間、腹膜、心膜、腱および関節の滑膜 、腎嚢および他の漿膜、ならびに真皮および表皮からなる群より選択される、請 求項３７に記載のプロセス。 ３９．前記溶液が、前記組織に放出するための生物学的活性材料をさらに含有す る、請求項３２に記載のプロセス。 ４０．前記生物学的活性物質が、タンパク質、ペプチド、有機合成分子、無機化 合物、天然抽出物、核酸、脂質、ステロイド、炭水化物、およびこれらの組合せ からなる群より選択される、請求項３９に記載のプロセス。 ４１．前記身体領域が、吻合、縫合、ステープル、穿刺、切開、裂傷、および組 織の付着から選択される、請求項３７に記載のプロセス。 ４２．前記第１ポリマーコーティング層上にさらなるポリマー層を付与する工程 をさらに包含する、請求項２９に記載のプロセスであって、ここで、該第１層を 調製するために使用される前記溶液中の前記重合可能材料の濃度が、該さらなる 層を調製するために使用される溶液中の重合可能材料の濃度より高い、プロセス 。 ４３．デバイス使用者によって作動可能な近位部分および組織表面をアドレスす るためのアプリケーター出口を有する遠位部分を備える、医学的セッティングに おいて組織表面に流体を分配するためのデバイスであって、 該デバイスが、該組織表面に分配されるべき流体を受容するための少なくとも ２つのチャンバーおよび各チャンバーを該デバイスの該遠位部分でアプリケータ ー出口に接続する導管、該近位部分でトリガーに作動可能に連結し得、該第１チ ャンバーから該組織表面への流体の分配を活性化する第１分配メカニズム、なら びに該近位部分でトリガーに作動可能に連結し得、該第２チャンバーから該組織 表面への流体の分配を活性化する第２分配メカニズムを含み、ここで、トリガー にかかる力が、直接、チャンバーから流体を分配する力を与える、ことを特徴と する、デバイス。 ４４．デバイス使用者によって作動可能な近位部分および組織表面をアドレスす るためのアプリケーター出口を有する遠位部分を備える、医学的セッティングに おいて組織表面に流体を分配するためのデバイスであって、 該デバイスが、該組織表面に分配されるべき流体を受容するための少なくとも ２つのチャンバーおよび各チャンバーを該デバイスの該遠位部分でアプリケータ ー出口に接続する導管、該近位部分でトリガーに作動可能に連結し得、該第１チ ャンバーから該組織表面への流体の分配を活性化する第１分配メカニズム、なら びに該近位部分でトリガーに作動可能に連結し得、該第２チャンバーから該組織 表面への流体の分配を活性化する第２分配メカニズム、ならびに該遠位部分に該 組織表面で該流体に光を付与するための光学エミッターを含む、ことを特徴とす る、デバイス。 ４５．デバイス使用者によって作動可能な近位部分および組織表面をアドレスす るためのアプリケーター出口を有する遠位部分を備える、医学的セッティングに おいて組織表面に流体を分配するためのデバイスであって、 該デバイスが、該組織表面に分配されるべき流体を受容するための少なくとも ２つのチャンバーおよび各チャンバーを該デバイスの該遠位部分でアプリケータ ー出口に接続する導管、該近位部分でトリガーに作動可能に連結し得、該第１チ ャンバーから該組織表面への流体の分配を活性化する第１分配メカニズム、なら びに該近位部分でトリガーに作動可能に連結し得、該第２チャンバーから該組織 表面への流体の分配を活性化する第２分配メカニズム、ならびに該近位部分にお いて該デバイスの使用者によって作動可能で、該第１分配メカニズムに該トリガ ーを作動可能に連結する第１部分と第２分配メカニズムに該トリガーを作動可能 に連結する第２部分との間でスイッチ可能な分配スイッチを含む、ことを特徴と する、デバイス。 ４６．前記デバイスが、該デバイスの遠位部分で第１チャンバーと第１アプリケ ーター出口とを接続する第１導管、および該デバイスの遠位部分で第２チャンバ ーと第２アプリケーター出口とを接続する第２導管を含むことを特徴とする、請 求項４３〜４５のいずれかに記載のデバイス。 ４７．前記チャンバーがそれぞれ、該チャンバー内に挿入可能な、流体の別々の 容器を受容するように適応し、各容器が、流体が漏れない様式で、アプリケータ ー出口に接続する流体導管に連結可能な容器流体出口を有する、ことを特徴とす る、請求項４３〜４５のいずれかに記載のデバイス。 ４８．前記デバイスが、チャンバーからの流体の分配を活性化する、第１および 第２分配メカニズムを含み、各分配メカニズムがラチェットを含む、ことを特徴 とする、請求項４３〜４５のいずれかに記載のデバイス。 ４９．前記光学エミッターが、前記デバイスの遠位領域にて光源であるか、また は光ファイバーもしくは光ガイドを介して光源に接続するか、または絞られた遠 隔光線である、ことを特徴とする、請求項４４に記載のデバイス。 ５０．前記デバイスが、前記近位部分にて、使用者が前記光エミッターのスイッ チを入れたり切ったりするための作動が可能な光学スイッチを含む、ことを特徴 とする、請求項４４に記載のデバイス。 ５１．前記光学エミッターが、前記デバイスの近位領域を通る光ファイバーを介 して、光源に接続する、ことを特徴とする、請求項４４に記載のデバイス。 ５２．前記チャンバーがそれぞれ、前記アプリケーター出口に各チャンバーを接 続する前記導管の流体漏れしないシールに接続可能なシリンジを受容するために 適応する、ことを特徴とする、請求項４３〜４５のいずれかに記載のデバイス。 ５３．前記デバイスが、前記近位部分でトリガーに作動可能に連結し得、前記第 １チャンバー内に挿入可能なシリンジのプランジャーのドライバーを含む第１分 配メカニズム、および前記近位部分でトリガーに作動可能に連結し得、前記第２ チャンバー内に挿入可能なシリンジのプランジャーのドライバーを含む第２分配 メカニズムを含む、ことを特徴とする、請求項５２に記載のデバイス。 ５４．前記デバイスが、光学スイッチ、前記第１および第２分配メカニズムに作 動可能に連結し得るトリガー、ならびに該第１分配メカニズムに該トリガーを作 動可能に接続する第１部分と該第２分配メカニズムに該トリガーを作動可能に接 続する第２部分との間で動作可能な分配スイッチを含む携帯用のデバイスであり 、該光学スイッチ、トリガー、および分配スイッチはそれぞれ、使用者が該デバ イスを持つ片手で操作し得る、ことを特徴とする、請求項４３〜４５のいずれか に記載のデバイス。 ５５．前記デバイスが、ハンドル、前記トリガー、および前記分配メカニズムを 有する第１ユニット、ならびに前記チャンバーを含み、該第１ユニットに取り付 け可能で、かつ第１ユニットから取り外し可能な第２ユニットを含む、ことを特 徴とする、請求項４３〜４５のいずれかに記載のデバイス。 ５６．前記デバイスが、組織表面上でアプリケーター出口から分配される流体を 広げるための広げる部材を含む、ことを特徴とする、請求項４３〜４５のいずれ かに記載のデバイス。 ５７．前記デバイスが、前記分配スイッチに作動可能に連結し、前記第１および 第２分配メカニズムに関する分配スイッチのセッティングを該デバイスの使用者 に視覚的に示すディスプレーを含む、ことを特徴とする、請求項４３〜４５のい ずれかに記載のデバイス。 ５８．組織表面および流体出口に分配されるべき流体を収容するための貯蔵部を 備えるデバイスへのアタッチメントにより医学的セッティングに使用するための 分配アダプターであって、該アダプターが、該デバイスに対して固定可能で、か つ取り外し可能であり、そして流体が漏れない様式で、該デバイスの流体出口に 接続可能な近位端部を有する導管、アダプター流体出口を規定する遠位端部、お よび該遠位端部において、該アダプター流体出口から該組織表面上に分配された 分配流体を広げるように適応する広げる部材を含む、ことを特徴とする、分配ア ダプター。 ５９．前記アダプターがシリンジの流体出口に固定可能であることを特徴とする 、請求項５８に記載の分配アダプター。 ６０．前記アダプターが、前記デバイスを収容するための不透明チャンバーを含 む第２分配アダプターを介して組織表面に分配されるべき流体を収容する貯蔵部 、流体が漏れない様式で、該デバイスの流体出口に接続可能な近位端部を有する 不透明導管、および流体が漏れない様式で、該分配アダプターに接続可能な遠位 端部を備える、該デバイスに接続可能である、ことを特徴とする、請求項５８ま たは５９に記載の分配アダプター。 ６１．組織表面およびアプリケーター出口に分配されるべき流体を収容するため の貯蔵部を備えるデバイスへのアタッチメントにより医学的セッティングに使用 するための分配アダプターであって、該アダプターが、該デバイスを収容するた めの不透明チャンバー、流体が漏れない様式で、該デバイスの該流体出口に接続 可能な近位端部を有する不透明導管、およびアダプター流体出口を規定する遠位 端部を含む、ことを特徴とする、分配アダプター。 ６２．前記アダプターが該アダプター流体出口に結び付く広げる部材を含むこと を特徴とする、請求項６１に記載の分配アダプター。 ６３．前記アダプターが、前記アダプター流体出口に固定可能で、かつそこから 取り外し可能な第２アダプターを含み、そして流体が漏れない様式で、該アダプ ター流体出口に接続可能な近位端部を有する導管、流体出口を規定する遠位端部 、および該遠位端部で該流体出口から前記組織表面上に分配される流体を広げる ように適応させる広げる部材を含む、ことを特徴とする、請求項６１または６２ に記載の分配アダプター。 ６４．前記コーティングがヒドロゲルを形成する、請求項２３に記載の方法。 ６５．前記溶液の少なくとも１つが水溶液である、請求項１または３に記載の組 成物。 ６６．少なくとも１つの前記溶液が約10重量％と90重量％との間の水を含有する 、請求項６５に記載の組成物。 ６７．少なくとも１つの前記溶液が約70重量％と80重量％の水を含有する、請求 項６６に記載の組成物。 ６８．前記溶液が生体適合性である、請求項１、３または６４のいずれかに記載 の組成物。 ６９．前記重合可能材料のポリマーが生分解性である、請求項１、３または６４ のいずれかに記載の組成物。 ７０．生体に適用するためのデバイスと組合わされた、請求項１〜３または６４ のいずれかに記載の組成物。 ７１．心臓血管手術、胸郭手術、全身手術、形成手術、耳鼻咽喉科学的手術、眼 科手術（opthalmological）、整形外科手術、婦人科手術、および泌尿器科手術 からなる群より選択される外科手術手順における、請求項１〜３または６４のい ずれかに記載の組成物の使用。 ７２．心臓血管手術、胸郭手術、全身手術、形成手術、耳鼻咽喉科学的手術、眼 科手術、整形外科手術、婦人科手術、および泌尿器科手術からなる群より選択さ れる外科手術手順における、請求項４３〜６３のいずれかに記載のデバイスの使 用。 ７３．前記第２溶液中の開始剤が光開始剤である、請求項４に記載の組成物。 ７４．前記レドックスベースのフリーラジカル生成システムが過酸素化合物を含 む、請求項４に記載の組成物。 ７５．前記金属イオンが遷移金属イオン、ランタニドイオンまたはアクチニドイ オンである、請求項８に記載の組成物。 ７６．前記金属イオンが、電荷の１つの違いのみによって分離される少なくとも ２つの状態を有する、請求項８に記載の組成物。 ７７．前記金属イオンが、Fe(III)、Fe(II)、Cu(II)、Cu(I)、Ce(IV)、Ce(III) 、Co(III)、Co(II)；バナジン酸(V)または(IV)、過マンガン酸、Mn(III)およびM n(II)からなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。 ７８．前記レドックスベースのフリーラジカル生成システムが有機カルボン酸を さらに含有する、請求項８に記載の組成物。