DE69637198T2

DE69637198T2 - Redox und photoinitiatorsystem zur grundierung von verbesserter adhäsion von gelen zu substraten

Info

Publication number: DE69637198T2
Application number: DE69637198T
Authority: DE
Inventors: Amarpreet S. Bedford SAWHNEY; David A. Hudson MELANSON; Chandrashekar P. Austin PATHAK; Jeffrey A. San Marino HUBBELL; Luis Z. Arlington AVILA; Mark T. Menlo Park KIERAS; Stephen D. Wobum GOODRICH; Shikha P. Lowell BARMAN; Arthur J. Boston COURY; Ronald S. Sudbury RUDOWSKY; Douglas J. Bedford WEAVER; Marc A. Sharon LEVINE; Jphn C. Dedham SPIRIDIGLIOZZI; Thomas S. Andover BROMANDER; Dean M. Concord PICHON; George Marblehead SELECMAN; David J. Attleboro NEDDER; Bradley C. White Bear Lake POFF; Donald L. Pasadena ELBERT
Original assignee: Genzyme Corp; University of Texas System
Current assignee: Genzyme Corp; University of Texas System
Priority date: 1995-03-23
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2016-03-23
Also published as: US6387977B1; BR9607977A; US6121341A; CA2215309A1; ATE369402T1; WO1996029370A3; WO1996029370A2; CA2215309C; EP0815177B1; JP4209941B2; DE69637198D1; AU709527B2; AU5524996A; JPH11502552A; EP0815177A2

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Zusammensetzungen zur Verbesserung des Haftens von Polymergelen an Oberflächen, insbesondere Gewebeoberflächen; Vorrichtungen zur Applikation der Zusammensetzungen und Gele sowie allgemeine Verfahren zur Versiegelung von Oberflächen mit Gelen zur vorteilhaften therapeutischen Nutzung.
Lokal polymerisierte Gele werden als Barrieren und Arzneistoffzufuhrvorrichtungen für mehrere medizinische Zustände verwendet. Das Haften des gebildeten Gels an dem Gewebe kann ein Problem sein, insbesondere unter chirurgischen Bedingungen, wobei die zu behandelnde Gewebeoberfläche typischerweise nass ist und ferner mit Blut, Schleim oder anderen Sekreten bedeckt sein kann. Hubbell und Mitarbeiter beschrieben zwei Verfahren zur Photopolymerisation von Gelen in Kontakt mit Gewebeoberflächen. In US-Patent 5 410 016 ist die Applikation von biologisch abbaubaren Makromeren auf Gewebe und eine anschließende Photopolymerisation zur Bildung eines Gels beschrieben. Zwei Verfahren zur Photopolymerisation von Gelen sind beschrieben. Bei "Masse"-Polymerisation werden ein geeigneter Photoinitiator und Zusatzreagentien in einer Lösung gelbildender Makromere solubilisiert oder dispergiert. Bei Applikation von Licht wird das gesamte Lösungsvolumen unter Bildung eines Gels vernetzt, wobei dieses als lokale Barriere oder Arzneistoffdepot fungiert. Diese Gele weisen ein substantielles Haften an den meisten Oberflächen einschließlich von Gewebeoberflächen, die nur feucht sind, auf. Wenn jedoch, wenn die Makromer/Initiator-Lösung appliziert wird, eine verwir rende Schicht einer Flüssigkeit auf der Oberfläche vorhanden ist, kann sich das Gel dann nach dessen Bildung von der Oberfläche ablösen.
Ein alternativer Weg zur Bildung einer Gelschicht auf einer Oberfläche, der ebenfalls in U.S.S.N. 08/024 657 beschrieben ist, wird als das "Grenzflächen"verfahren bezeichnet. Bei diesem Verfahren wird die zu beschichtende Oberfläche mit einem Photoinitiator behandelt, der an der Oberfläche adsorbiert oder absorbiert wird. Nach dem Abwaschen von überschüssigem, nicht-absorbiertem Photoinitiator wird eine polymerisierbare Makromerlösung auf die Oberfläche appliziert. Bei Einwirken von Licht wird an der Oberfläche eine Polymerisation initiiert und sie schreitet in die Lösung bis zur Diffusionsgrenze der durch den Photoinitiator erzeugten Radikale während deren Lebensdauer fort. Beschichtungsdicken von bis zu etwa 500 μm (Mikron) werden routinemäßig erhalten. Da sie tatsächlich ausgehend von der Gewebeoberfläche "gewachsen sind", zeigen derartige Gelschichten eine hervorragende Adhäsion an der Gewebeoberfläche unter schwierigen Bedingungen, die das Vorhandensein von an der Oberfläche haftenden dünnen Flüssigkeitsschichten umfassen. Die beschränkte Dicke derartiger Grenzflächengele ist in einigen Fällen erwünscht, sie stellt jedoch die Hauptbeschränkung dar, wenn Gele einer wesentlich größeren Dicke als 500 μm erforderlich sind, beispielsweise zur Verwendung bei einer Arzneistoffzufuhr oder bei der Bildung einer wirksamen Barriere zwischen der Gewebeoberfläche und deren Umgebung.
Das "Masse"verfahren der Polymerisation ist auch in WO 93/16687 zusammen mit Grenzflächenpolymerisation beschrieben. Wie oben umfasste die Grenzflächenpolymerisation eine Lösung, die einen Polymerisationsinitiator enthielt, und eine getrennte Lösung, die ein polymerisierbares Material enthielt.
Zusammensetzungen, die Photoinitiatoren und polymerisierbare Materialien umfassen, sind auch in EP 0 370 646 offenbart. Jedoch offenbart die EP 0 370 646 die Verwendung einer Lösung, die sowohl ein Monomer als auch einen Polymerisationsinhibitor enthält, und sie schlägt nicht die Verwendung getrennter Lösungen vor.
Ein alternative Verwendung einer Grundierungslösung und einer Beschichtungslösung ist in Derwent Abstract Nr. 88003699 ( JP 62 267 762 ) und 93-410853 ( JP 05 310 808 ) offenbart. Das Dispergieren magnetischer Teilchen mit einem Polymerisationsinitiator auf Peroxidbasis auf deren Oberfläche in einer Monomerlösung und das anschließende Polymerisieren des Monomers wird in Derwent Nr. 88-003609 gelehrt. Das Beschichten feiner anorganischer Teichen durch Dispergieren der Teilchen in einer einen Polymerisationsinhibitor enthaltenden Lösung, Zugabe eines Epoxygruppen enthaltenden Monomers und Polymerisieren des Monomers unter Beschichten der Teilchen wird in Derwent Nr. 93-410853 gelehrt. Keines der Dokumente offenbart eine Zusammensetzung, die getrennte Lösungen, die den Initiator und das polymerisierbare Material trennen, umfasst.
Zusätzlich zu den photopolymerisierbaren Gelen, die von Hubbell et al. ( WO 93/17669 ) und Sawhney et al. (J. Biomed. Mats. Res. 28, 831–838, 1994) beschrieben werden, umfassen Systeme zur Bildung von Arzneistoffzufuhrdepots oder Barrieren auf Oberflächen die Polymere gemäß der Beschreibung in US-Patent 4 938 763 von Dunn et al., US-Patent 5 100 992 und 4 826 945 von Cohn et al., US-Patent 4 741 872 und 5 160 745 von De Luca et al. und US-Patent 4 511 478 von Nowinski et al. Die Verwendung vorgeformter Barrierematerialien, wie die Goretex^TM-Membran (W. L. Gore), ist in der Literatur beschrieben.
Obwohl alle diese Materialien zur Applikation auf Gewebe und andere Substrate geeignet sind, ist die Adhäsion in vielen Fällen beschränkt oder im Falle der vorgeformten Barrierematerialien im wesentlichen nicht existent.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von Verfahren und Zusammensetzungen zur Verstärkung der Adhäsion von polymeren Materialien an Gewebeoberflächen und anderen Substraten.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren und Zusammensetzungen zur Verstärkung der Dicken von polymeren Materialien, die an eine Gewebeoberfläche oder andere Substrate "angebunden" werden können.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von verbesserten Initiatorsystemen für die Bildung von Gelen auf Geweben und anderen Oberflächen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von verbesserten Verfahren und neuen medizinischen Indikationen für die Versiegelung und Beschichtung von Gewebe.
Ein weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von zur Durchführung dieser Operationen geeigneten Vorrichtungen.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine verbesserte Barriere, Beschichtung oder ein verbessertes Arzneistoffzufuhrsystem, die an der Oberfläche, auf die sie appliziert werden, stark haftend sind, werden zusammen mit Verfahren zur Herstellung der Barriere offenbart. In der bevorzugten Ausführungsform wird Gewebe mit einem Photoinitiator angefärbt und dann wird die Polymerlösung oder das Polymergel in Kombination mit einer definierten Menge des gleichen oder eines unterschiedlichen Photoinitiators auf das Gewebe appliziert. Bei Einwirken von Licht polymerisiert das erhaltene System an der Oberfläche, was hervorragendes Haften ergibt, und es bildet auch ein Gel über das gesamte bestrahlte Volumen. Auf diese Weise kann eine Gelbarriere oder Beschichtung beliebiger Dicke auf eine Oberfläche appliziert werden, während starkes Haften an der Grenzfläche aufrechterhalten wird. Dieses Verfahren wird hierin als "Priming" bezeichnet. Die polymerisierbaren Barrierematerialien sind zur Versiegelung von Gewebeoberflächen und Verbindungsstellen gegen Austreten von Fluida sehr günstig. In den im folgenden beschriebenen Beispielen sind die Fluida Luft und Blut; jedoch ist das Prinzip auch für andere Fluida, die Darminhalt, Harn, Galle, Liquor, Glaskörper und Kammerwasser und andere Fluida, deren Migration in einem lebenden Organismus enthalten sein muss, umfassen, verwendbar.
In einer weiteren Ausführungsform kann "Priming" dazu verwendet werden, vorgeformte Barrieren oder Beschichtungen an Gewebe oder anderen Oberflächen zuverlässig zum Haften zu bringen oder Gewebeoberflächen aneinander zum Haften zu bringen. Eine erste Oberfläche und eine vorgeformte Barriere oder Beschichtung oder eine weitere Oberfläche werden mit Initiator vorgefärbt und eine dünne Schicht eines polymerisierbaren Monomers, die Initiator enthält, wird zwischen diese gesetzt. Eine starke Adhäsion wird zwischen den zwei Oberflächen bei Polymerisation des Monomers erhalten. Auf ähnliche Weise können Gewebeoberflächen bei der Reparatur von Wunden und der Bildung von Anastomosen aneinander zum Haften gebracht werden.
Das Primingverfahren ist für jede Polymerisationsart geeignet. Zwar ist es bei Photopolymerisation besonders wirksam, doch können auch eine chemische oder thermische Polymerisation durch dieses Verfahren durchgeführt werden. Ferner kann eine Verstärkung der Photoinitiierung durch Zugabe geeigneter Redoxinitiationskomponenten zu dem System, die eine neue Form einer lichtgesteuerten chemisch beschleunigten Polymerisationsreaktion ergeben, die in Gegenwart von Blut besonders wirksam ist, erreicht werden.
Gemäß einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine Vorrichtung zum Dispensieren eines Fluidums auf eine Gewebeoberfläche in einer medizinischen Einrichtung bereit, wobei diese einen proximalen Teil, der durch den Nutzer der Vorrichtung betreibbar ist, und einen distalen Teil, der einen Applikatorauslass zum Richten auf die Gewebeoberfläche zeigt, aufweist. Die Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens zwei Kammern zur Aufnahme von auf die Gewebeoberfläche zu dispensierenden Fluida und Leitungen, die die einzelnen Kammern mit einem Applikatorauslass am distalen Teil der Vorrichtung verbinden, umfasst. Die Vorrichtung umfasst ferner eine optische Emissionsvorrichtung am distalen Teil zur Applikation von Licht auf das Fluidum auf der Gewebeoberfläche.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine Vorrichtung zum Dispensieren eines Fluidums auf eine Gewebeoberfläche gemäß der obigen Beschreibung bereit, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie mindestens zwei Kammern zur Aufnahme von auf der Gewebeoberfläche zu dispensierenden Fluida und Leitungen, die die einzelnen Kammern mit einem Applikatorauslass am distalen Teil der Vorrichtung verbinden, einen ersten Dispensiermechanismus, der das Dispensieren eines Fluidums von der ersten Kammer zur Gewebeoberfläche aktiviert, der funktional mit einem Abzug am proximalen Teil verknüpfbar ist, und einen zweiten Dispensiermechanismus, der das Dispensieren eines Fluidums von der zweiten Kammer zur Gewebeoberfläche aktiviert, der funktional mit einem Abzug am proximalen Teil verknüpfbar ist, umfasst.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung einen Dispensieradapter zur Verwendung in einer medizinischen Einrichtung bereit. Der Adapter arbeitet bei Anbringen an einer Vorrichtung, die einen Behälter zur Aufnahme eines auf eine Gewebeoberfläche zu dispensierenden Fluidums und einen Fluidumauslass aufweist, und er ist dadurch gekennzeichnet, dass er an der Vorrichtung befestigt und von dieser entfernt werden kann, und er umfasst eine Leitung, die ein in fluidumdichter Weise mit dem Fluidumauslass der Vorrichtung verbindbares proximales Ende, ein einen Adapterfluidumauslass festlegendes distales Ende aufweist, und ein Verteilelement am distalen Ende, das so angepasst ist, dass es von dem Adapterfluidumauslass dispensiertes Fluidum auf der Gewebeoberfläche verteilt.
Die Erfindung stellt ferner einen Dispensieradapter zur Verwendung in einer medizinischen Vorrichtung durch Anbringen an einer Vorrichtung mit einem Behälter zur Aufnahme eines auf einer Gewebeoberfläche zu dispensierenden Fluidums und einen Fluidumauslass bereit. Der Dispensieradapter ist dadurch gekennzeichnet, dass er eine opake Kammer zur Aufnahme der Vorrichtung, eine opake Leitung mit einem proximalen Ende, das in fluidumdichter Weise mit dem Fluidumauslass der Vorrichtung verbindbar ist, und einem distalen Ende, das einen Adapterfluidumauslass festlegt, umfasst.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die Figuren 1a und 1b sind Schemazeichnungen einer Zwei-Fluida-ein-Dispensierer-Version einer Applikationsvorrichtung, wobei 1a ein schematischer Längsschnitt ist und 1b eine Darstellung ausgehend vom proximalen Ende der Vorrichtung ist.
2 ist eine Schemazeichnung einer anderen Ausführungsform einer Zufuhrvorrichtung.
3 ist ein Diagramm des relativen Haftens an Gewebe von mehreren Formulierungen auf einer Skala, wobei eine höhere Punktezahl ein schlechteres Haften anzeigt.
4 ist eine Schemazeichnung eines Dispensierers gemäß einer weiteren Ausführungsform.
5 ist eine Schnittdarstellung des in 4 angegebenen Dispensierers, wobei der obere Aufbau entfernt ist.
6 ist eine Schnittdarstellung über den Schnitt 6-6 von 4.
7 ist eine Darstellung der in 4 angegebenen Vorrichtung von vorn.
8 ist eine partielle Schnittdarstellung über die Linie 8-8 von 4.
9 gibt schematisch eine Dispensiereranordnung gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung an.
10 gibt schematisch die zusammengebaute Anordnung von 9 an.
11 gibt schematisch die Verwendung der in 10 angegebenen Vorrichtung in Verbindung mit einer Lichtrute an.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie hierin beschrieben werden einer oder mehrere Initiatoren auf eine Oberfläche unter Bildung einer absorbierten Schicht appliziert. "Absorbiert" wird hierin so verwendet, dass es sowohl "absorbiert" als auch "adsorbiert" umfasst. Eine Lösung polymerisierbarer Moleküle, die hierin als "Monomere" bezeichnet werden, wird dann appliziert.
Verfahren
Es gibt mehrere Ausführungsformen des hierin beschriebenen Verfahrens.
In der einfachsten Ausführungsform desselben werden ein oder mehrere Initiatoren oder Komponenten eines Initiationssystems direkt auf die Oberfläche appliziert und der nichtabsorbierte Überschuss wird optional durch Waschen oder Abtupfen entfernt. Die Initiatorlösung kann ferner ein oder mehrere polymerisierbare Monomere und andere verwendbare Formulierungsbestandteile, die Beschleuniger, Co-Initiatoren, Sensibilisierungsmittel und Comonomere umfassen, enthalten. Dann wird eine Flüssigkeit, die polymerisierbare Monomere in Kombination mit einem oder mehreren Initiatoren oder Komponenten eines Initiationssystems, die gleich den in der ersten Stufe absorbierten sein können oder von diesen verschieden sein können, enthält, appliziert. Das System wird, wenn es nicht selbstpolymerisierend ist, dann beispielsweise durch Applikation einer geeigneten Lichtwellenlänge zur Polymerisation stimuliert.
Die Priming- und Monomerapplikationsstufe können auch kombiniert werden. Beispielsweise ergibt, wenn überschüssiger Initiator vor der Monomerzugabe nicht entfernt wird, dann die anschließende Monomerapplikation ein Gemisch von Initiator in der Monomerschicht. In ähnlicher Weise ist es, wenn die Monomerschicht einen Initiator mit hoher Affinität für die Oberfläche enthält, dann möglich, eine Initiator enthaltende Monomerschicht zu applizieren und einen geeigneten Zeitraum abzuwarten, um eine bevorzugte Absorption des Initiators an der Oberfläche zu ermöglichen, wobei die gleiche Wirkung erreicht wird.
Alle diese Verfahren können kollektiv als Applikation des Monomers in einer "die Initiierung einarbeitenden Weise", die jegliche Mittel für Applikation und Mischen umfasst, die zu sowohl einer absorbierten Initiatorschicht als auch einer einen Initiator enthaltenden Monomerschicht, die auf der zu beschichtenden Oberfläche vorhanden sind, führen, beschrieben werden.
Die Initiatoren können chemische, photochemische oder eine Kombination derselben sein. Bei nicht-photochemischen Systemen können eine Reduktionsmittelkomponente und eine Oxidationsmittelkomponente in den zwei Teilen der Lösung, d.h. der Primingschicht und der Beschichtungsschicht, vorhanden sein.
Alternativ kann ein zweistufiges Verfahren zur Bildung von Polymeren, insbesondere biologisch absorbierbaren Hydrogelen auf Gewebe verwendet werden. In der ersten Stufe wird das Gewebe mit einem Initiator oder einem Teil eines Initiatorsystems zur Polymerisation von olefinischen Monomeren (beispielsweise Acryl) oder anderen funktionalen Monomeren, optional mit einem Monomer in der Priminglösung behandelt. Dies ergibt eine aktivierte Gewebeoberfläche. In der zwei ten Stufe werden ein Monomer bzw. Monomere und ggf. der Rest des Initiatorsystems zusammen mit dem aktivierten Gewebe in Kontakt gebracht, was eine Polymerisation auf dem Gewebe ergibt. Ein Beispiel für ein derartiges System ist die Kombination von einer Persauerstoffverbindung in einem Teil und einem reaktiven Ion, beispielsweise einem Obergangsmetall, in einem anderen.
Dieses Verfahren einer spontanen Polymerisation erfordert nicht die Verwendung einer getrennten Energiequelle. Darüber hinaus bestehen, da das Polymerisationsverfahren initiiert wird, wenn Teil 1 mit Teil 2 in Kontakt kommt, keine "Topfzeit"-Probleme aufgrund der Initiierung der Polymerisation. Falls gewünscht, können Teil 1 oder Teil 2 Farbstoffe oder andere Mittel zur Sichtbarmachung der Hydrogelbeschichtung enthalten.
Ein Beispiel für ein System, das bei diesem Verfahren verwendet werden kann, sind die spontanen "Kontakt"-Initiatorsysteme, die beispielsweise bei zweiteiligen "Acrylstrukturklebstoffen" vorliegen. Alle Komponenten der hierin beschriebenen verwendeten Materialien müssen jedoch Biokompatibilität sowie die Fähigkeit zur spontanen Polymerisation auf Gewebe zeigen. Die Verwendung von Tributylboran für diesen Zweck wird hier angegeben. Diese Systeme können die Zufuhr von Gel zu Gewebe, insbesondere in Bereichen, die für ein photochemisches System schwer zu erreichen oder zu halten sind, deutlich vereinfachen. Das Zufuhrsystem kann viel einfacher sein. Darüber hinaus wurde entdeckt, dass ein zweiteiliges chemisches System, wie ein Redoxsystem und insbesondere eines auf der Basis von Persauerstoff, zur chemischen Verstärkung des Härtens eines photochemischen Systems verwendet werden kann, wodurch die Steuerung eines photochemischen Systems mit der Fähigkeit eines chemischen Systems zur Bewältigung gefärbter Fremdstoffe, wie Blut, kombiniert wird.
Zusammensetzungen
MONOMERE
Alle Monomere, die unter Bildung einer Oberflächenbeschichtung polymerisiert werden können, können verwendet werden. Die Monomere können kleine Moleküle, wie Acrylsäure oder Vinylacetat, sein oder sie können polymerisierbare Gruppen enthaltende größere Moleküle, wie acrylatüberkapptes Polyethylenglykol (PEG-Diacrylat) oder ethylenisch ungesättigte Gruppen enthaltende andere Polymere, beispielsweise die von US-Patent 4 938 763 von Dunn et al., US-Patent 5 100 992 und 4 826 945 von Cohn et al., US-Patent 4 741 872 und 5 160 745 von De Luca et al. oder US 5 410 016 von Hubbell et al., sein. Andere Eigenschaften des Monomers als Polymerisierbarkeit werden entsprechend der Verwendung unter Verwendung von einschlägig bekannten Prinzipien gewählt. Es existiert eine große Menge an Literatur in Bezug auf die Formulierung polymerisierbarer Beschichtungsmaterialien für spezielle Anwendungen; diese Rezepturen können ohne weiteres zur Verwendung für das hierin beschriebene, ein verbessertes Haften fördernde Polymerisationssystem mit geringem Arbeitsaufwand angepasst werden.
In dem speziellen Anwendungsbereich der Beschichtung von Geweben, Zellen, medizinischen Vorrichtungen und Kapseln, der Bildung von Implantaten zur Arzneistoffzufuhr oder als mechanische Barrieren oder Träger und anderen biologisch verwandten Verwendungszwecken sind die generellen Anforderungen für die Beschichtungsmaterialien Biokompatibilität und Fehlen von Toxizität. Für alle biologischen Verwendungszwecke muss die Toxizität im Endzustand für äußerlich aufgetragene nichtlebende Materialien und in allen Stufen für innerlich applizierte Materialien niedrig oder nicht vorhanden sein. Biokompatibilität ist im Kontext biologischer Verwendungszwecke das Nichtvorhandensein der Stimulation einer starken, langlebigen oder eskalierenden biologischen Reaktion auf ein Implantat oder eine Beschichtung und sie ist verschieden von einer milden, vorübergehenden Entzündung, die die Implantation von im wesentlichen allen fremden Objekten in einem lebenden Organismus begleitet.
Die Monomerlösungen sollten keine schädlichen oder toxischen Lösemittel enthalten. Vorzugsweise sind die Monomere im wesentlichen in Wasser löslich, um deren Applikation in einer physiologisch kompatiblen Lösung, wie einer gepufferten isotonischen Kochsalzlösung, zu ermöglichen. Wasserlösliche Beschichtungen können dünne Filme bilden, sie bilden jedoch vorzugsweise dreidimensionale Gele einer gesteuerten Dicke.
Besonders günstig ist es in Fällen, die Implantate umfassen, wenn die gebildete Beschichtung biologisch abbaubar ist, so dass sie nicht aus dem Körper entfernt werden muss. Biologische Abbaubarkeit ist in diesem Kontext die vorhersagbare Desintegration eines Implantats in kleine Moleküle, die unter den normalerweise in einem lebenden Gewebe vorhandenen Bedingungen metabolisiert oder ausgeschieden werden.
Bevorzugte Monomere sind die photopolymerisierbaren, biologisch abbaubaren wasserlöslichen Monomere gemäß der Beschreibung von Hubbell et al. in US-Patent 5 410 016 . Diese Monomere sind dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens zwei polymerisierbare Gruppen, die durch mindestens eine abbaubare Region getrennt sind, aufweisen. Wenn sie in Wasser polymerisiert werden, bilden sie kohärente Gele, die bestehen bleiben, bis sie durch Selbstabbau beseitigt werden. In einer sehr günstigen Ausführungsform wird das Makromer mit einem Kern aus einem Polymer, das wasserlöslich und biokompatibel ist, beispielsweise Polyalkylenoxidpolyethylenglykol, der von Hydroxysäuren, wie Milchsäure, flankiert ist, mit daran gekoppelten Acrylatgruppen gebildet. Bevorzugte Monomere sind zusätzlich dazu, dass sie biologisch abbaubar, biologisch kompatibel und nichttoxisch sind, nach der Polymerisation oder dem Härten mindestens etwas elastisch. Elastizität oder wiederholbare Streckbarkeit wird häufig von Polymeren mit einem niedrigen Modul gezeigt. Spröde Polymere, die solche durch Polymerisation von Cyanoacrylaten gebildete umfassen, sind in Kontakt mit einem biologischen weichen Gewebe nicht generell wirksam.
Es wurde bestimmt, dass Monomere mit längeren Abständen zwischen Vernetzungen generell weicher, anpassbarer und elastischer sind. Daher tendiert bei den Polymeren von Hubbell et al. eine vergrößerte Länge des wasserlöslichen Segments, wie Polyethylenglykol, dazu, ein elastischeres Gel zu ergeben, und diese tendieren dazu, besser zu haften, insbesondere bei Strecken (wie bei einer Anwendung für die Lunge). Molekulargewichte im Bereich von 10000 bis 35000 von Polyethylenglykol sind für derartige Anwendungen bevorzugt, obwohl Bereiche von 3000 bis 100 000 verwendbar sind.
In der folgenden Diskussion und in den Beispielen werden Monomere dieser Art, die auch als Makromere bezeichnet werden, häufig durch einen Code der Form xxKZn bezeichnet. "xxK" steht für das Molekulargewicht des Gerüstpolymers, das, falls nicht anders angegeben, Polyethylenglykol ist, in tausend Dalton. Z bezeichnet die biologisch abbaubare Verknüpfung, wobei L für Milchsäure, G für Glykolsäure, C für Caprolacton und TMC für Trimethylencarbonat steht. N ist die mittlere Zahl abbaubarer Gruppen in dem Block. Die Moleküle werden, falls nicht anders angegeben, von Acrylsäuregruppen terminiert; dies wird manchmal auch durch das Suffix A2 angegeben.
INITIATOREN
Der Ausdruck "Initiator" wird hierin im breiten Sinne insofern verwendet, als er eine Zusammensetzung ist, die unter entsprechenden Bedingungen zur Polymerisation eines Monomers führt. Materialien zur Initiierung können Photoinitiatoren, chemische Initiatoren, thermische Initiatoren, Photosensibilisierungsmittel, Co-Katalysatoren, Kettenübertragungsmittel und Radikalübertragungsmittel sein. Alle einschlägig bekannten Initiatoren sind potentiell zur Durchführung der Primingtechnik geeignet. Die kritische Eigenschaft eines Initiators besteht darin, dass die Polymerisation ohne das Vorhandensein des Initiators nicht mit einer verwendbaren Rate erfolgt.
Der "Priming"-Initiator muss an der zu beschichtenden Oberfläche ausreichend haften, um eine lokale Quelle der Initiation der Reaktion mit den zu applizierenden speziellen Monomeren bereitzustellen. Der Initiator darf auch nicht toxisch sein, wenn er in biologischen Anwendungen verwendet wird, zumindest in den applizierten Mengen. Der Initiator ist vorzugsweise ein Photoinitiator. Bei der Diskussion von Photoinitiatoren muss ein Unterschied zwischen Photosensibilisierungsmitteln und Photoinitiatoren gemacht werden – der erstere absorbiert Strahlung effizient, initiiert jedoch eine Polymerisation erst dann gut, wenn die Anregung auf einen wirksamen Initiator oder Träger übertragen wird. Photoinitiatoren, die hierin angegeben sind, umfassen sowohl Photosensibilisierungsmittel als auch Photoinitiatoren, falls nicht anders angegeben.
Photoinitiatoren liefern wichtige Härtungsmechanismen zur Additionspolymerisation und insbesondere zur Härtung von ethylenisch ungesättigten Verbindungen, wie Monomere auf Vinyl- und Acrylbasis. Alle einschlägig bekannten Photoinitiatoren können geeignet sein, wenn sie an der speziellen Oberfläche haften. Beispiele für photooxidierbare und photoreduzierbare Farbstoffe, die zur Initiierung einer Polymerisation verwendet werden können, umfassen Acridinfarbstoffe, beispielsweise Acriblarin; Thiazinfarbstoffe, beispielsweise Thionin; Xanthinfarbstoffe, beispielsweise Diodeosin; und Phenazinfarbstoffe, beispielsweise Methylenblau. Andere Initiatoren umfassen Campherchinone und Acetophenonderivate. Photoinitiierung ist ein bevorzugtes Verfahren der Polymerisation der Beschichtungen und Klebstoffe der Erfindung.
Die Wahl des Photoinitiators ist stark von den photopolymerisierbaren Regionen abhängig. Wenn beispielsweise das Makromer mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung umfasst, bewirkt eine Lichtabsorption durch den Farbstoff, dass der Farbstoff einen Triplettzustand annimmt, der Triplettzustand anschließend mit dem Amin reagiert, wobei ein freies Radikal gebildet wird, das die Polymerisation initiiert. In einem alternativen Mechanismus spaltet sich der Initiator in ein Radikal tragende Fragmente auf, die die Reaktion initiieren. Bevorzugte Farbstoffe zur Verwendung mit diesen Materialien umfassen einen Eosinfarbstoff und Initiatoren wie 2,2-Dimethyl-2-phenylacetophenon, 2-Methoxy-2-phenylacetophenon, Darocur^TM 2959, Irgacure^TM 651 und Campherchinon. Unter Verwendung derartiger Initiatoren können Copolymere in situ durch Ultraviolettlicht langer Wellenlänge oder beispielsweise durch Licht von etwa 514 nm polymerisiert werden.
Ein bevorzugter Photoinitiator zur biologischen Verwendung ist Eosin Y, das an den meisten Geweben stark absorbiert und ein effizienter Photoinitiator ist.
Es ist auf dem Gebiet der Photopolymerisation bekannt, eine Lichtwellenlänge zu verwenden, die zur Aktivierung eines speziellen Initiators geeignet ist. Lichtquellen für spezielle Wellenlängen oder Banden sind bekannt.
Thermische Polymerisationsinitiatorsysteme können ebenfalls verwendet werden. Systeme, die bei 37°C instabil sind und eine radikalische Polymerisation bei physiologischen Temperaturen initiieren, umfassen beispielsweise Kaliumpersulfat mit oder ohne Tetramethylethylendiamin; Benzoylperoxid mit oder ohne Triethanolamin; und Ammoniumpersulfat mit Natriumbisulfit. Weitere Persauerstoffverbindungen umfassen tert-Butylperoxid, Wasserstoffperoxid und Cumenperoxid. Wie im folgenden beschrieben ist, ist es möglich, die Geschwindigkeit einer Redoxpolymerisation durch Einarbeiten von Metallionen in die Lösung, insbesondere Übergangsmetallionen wie das Eisen(II)-ion, deutlich zu beschleunigen. Ferner ist im folgenden angegeben, dass eine katalytische Redoxreaktion so vorbereitet werden kann, dass die redoxkatalysierte Polymerisation sehr langsam ist, jedoch durch Stimulation eines in der Lösung vorhandenen Photoinitiators dramatisch beschleunigt werden kann.
Eine weitere Klasse von Initiatoren wird durch auf Wasser empfindliche Verbindungen, die in dessen Gegenwart Radikale bilden, bereitgestellt. Ein Beispiel für ein derartiges Material ist Tri-n-butylboran, dessen Verwendung im folgenden beschrieben ist.
REDOXINITIATOREN
Metallionen können entweder ein Oxidationsmittel oder ein Reduktionsmittel in Systemen, die Redoxinitiatoren umfassen, sein. Beispielsweise wird in einigen folgenden Bei spielen das Eisen(II)-ion in Kombination mit einem Peroxid zur Initiierung einer Polymerisation oder als Teile eines Polymerisationssystems verwendet. In diesem Fall dient das Eisen(II)-ion als Reduktionsmittel. Andere Systeme sind bekannt, bei denen ein Metallion als Oxidationsmittel fungiert. Beispielsweise kann das Cer(IV)-ion (Valenzzustand 4+ von Cer) mit verschiedenen organischen Gruppen, die Carbonsäuren und Urethane umfassen, unter Entfernen eines Elektrons zum Metallion und Zurücklassen eines initiierenden Radikals an der organischen Gruppe interagieren. Hierbei fungiert das Metallion als Oxidationsmittel. Potentiell geeignete Metallionen für eine der beiden Rollen sind beliebige der Übergangsmetallionen, Lanthanoide und Actinoide, die mindestens zwei ohne weiteres zugängliche Oxidationszustände aufweisen. Bevorzugte Metallionen weisen mindestens zwei Zustände, die nur durch eine Differenz der Ladung getrennt sind, auf. Von diesen sind die am häufigsten verwendeten Eisen(III)/Eisen(II), Kupfer(II)/Kupfer(I), Cer(IV)/Cer(III), Cobalt(II)/Cobalt(I), Vanadat(V) gegen IV, Permanganat, und Mangan(III)/Mangan(II).
CO-INITIATOREN UND COMONOMERE
Alle Verbindungen, die typischerweise einschlägig als Radikalerzeuger oder Co-Initiatoren bei Photoinitiierung verwendet werden, können verwendet werden. Diese umfassen Co-Katalysatoren oder Co-Initiatoren, wie Amine, beispielsweise Triethanolamin, sowie andere Trialkylamine und Trialkylolamine; Schwefelverbindungen, Heterocyclen, beispielsweise Imidazol; Enolate; organometallische Verbindungen sowie andere Verbindungen, wie N-Phenylglycin.
Comonomere können ebenfalls verwendet werden. Sie sind besonders günstig, wenn das Monomer ein Makromolekül wie im folgenden Beispiel 1 ist; in diesem Fall können beliebige der kleineren Acrylat-, Vinyl- oder Allylverbindungen verwendet werden. Comonomere können ebenfalls als Beschleuniger der Reaktion durch deren größere Mobilität oder durch Stabilisierung von Radikalen fungieren. Von speziellem Interesse sind N-Vinylverbindungen, die N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylacetamid, N-Vinylimidazol, N-Vinylcaprolactam und N-Vinylformamid umfassen.
GRENZFLÄCHENAKTIVE MITTEL, STABILISIERUNGSMITTEL UND WEICH-MACHER
Andere Verbindungen können den Initiator- und/oder Monomerlösungen zugesetzt werden. Grenzflächenaktive Mittel können zur Stabilisierung von beliebigen der Materialien entweder während der Lagerung oder in einer zur Applikation rekonstituierten Form eingearbeitet werden. In ähnlicher Weise können Stabilisierungsmittel, die eine vorzeitige Polymerisation verhindern, eingearbeitet werden; diese sind typischerweise Chinone, Hydrochinone oder behinderte Phenole. Weichmacher können zur Steuerung der mechanischen Eigenschaften der fertigen Beschichtungen eingearbeitet werden. Diese sind ebenfalls einschlägig bekannt und sie umfassen kleine Moleküle, wie Glykole und Glycerin, und Makromoleküle, wie Polyethylenglykol.
ARZNEISTOFFE
Biologisch aktive Materialien können in beliebige der hierin beschriebenen Beschichtungen, als Zusatzstoffe für eine medizinische Behandlung (beispielsweise Antibiotika) oder primäre Aufgabe einer Behandlung (beispielsweise ein lokal zuzuführendes Gen) eingearbeitet werden. Eine Vielzahl biologisch aktiver Materialien kann eingearbeitet werden, wobei diese passiv funktionierende Materialien, wie Hyaluronsäure, sowie aktive Mittel, wie Wachstumshormone, umfassen. Alle üblichen chemischen Klassen derartiger Mittel werden umfasst: Proteine (die Enzyme, Wachstumsfaktoren, Hormone und Antikörper umfassen), Peptide, organische synthetische Moleküle, anorganische Verbindungen, natürliche Extrakte, Nucleinsäuren, Lipide und Steroide, Kohlehydrate, Glykoproteine und Kombinationen derselben.
ZU BEHANDELNDE OBERFLÄCHEN
Zu behandelnde Oberflächen umfassen biologische Oberflächen aller Arten. Insbesondere werden beliebige Gewebe oder Zelloberflächen in Betracht gezogen sowie die Oberfläche einer in dem Körper oder in Kontakt mit Körperfluida zu verwendenden Vorrichtung. Eine Beschichtung kann auf die Oberfläche von all diesen in einer zur Verbesserung der Zähigkeit des Haftens wirksamen Menge appliziert werden. Darüber hinaus kann die Technik zum Haften von Oberflächen aneinander verwendet werden. Beispielsweise können Wunden in lebendem Gewebe unter Verwendung dieser Technik verklebt oder versiegelt werden oder vorgeformte medizinische Vorrichtungen an Gewebe geklebt werden. Beispiele für derartige Anwendungen sind Transplantate, wie Gefäßtransplantate; Implantate, wie Herzklappen, Schrittmacher, künstliche Hornhäute und Knochenverstärkungen; Trägermaterialien, wie zum Verschließen oder zur Rekonstruktion von Öffnungen verwendete Netze und andere Gewebe-Nichtgewebe-Grenzflächen. Eine besonders wichtige Klasse von Gewebeoberflächen sind solche, die brüchig sind und daher Nähte nicht gut halten. Haftende Beschichtungen können die Nahtlinien dicht verschließen, genähte Bereiche gegenüber mechanischer Belastung unterstützen oder Nähte vollständig ersetzen, wenn die mechanische Belastung niedrig ist. Beispiele für derartige Situationen umfassen Gefäßanastomosen, Nervenwiederherstellung, Wiederherstellung von Kornea oder Kochlea und Wiederherstellung von Lunge, Leber, Niere und Milz.
Die Primingtechnik kann auch generell auf Nichtgewebeoberflächen verwendet werden, wobei günstige Verbindungen zwischen ähnlichen oder nicht-ähnlichen Substanzen gebildet werden können und feste oder Gelbeschichtungen fest an Oberflächen haften. Insbesondere kann ein vorgeformtes Gel oder ein anderes fragiles Material durch dieses Verfahren fest an einem Trägermaterial zum Haften gebracht werden.
Das Primingverfahren dieser Erfindung ist vorteilhaft, da es zur Beschichtung oder zum Zusammenkleben von beliebigen einer breiten Vielzahl von Oberflächen verwendet werden kann. Diese umfassen alle Oberflächen des lebenden Körpers und Oberflächen von medizinischen Vorrichtungen, Implantaten, Wundauflagen und anderen, mit dem Körper in Kontakt stehenden Grenzflächen oder natürlichen Oberflächen. Diese umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, mindestens eine Oberfläche, die aus den folgenden ausgewählt ist: einer Oberfläche der Atemwege, den Meningen, den Synovialräumen des Körpers, dem Peritonium, dem Perikard, der Synovia der Sehnen und Gelenke, der Nierenkapsel und anderen Serosae, der Dermis und Epidermis, dem Ort einer Anastomose, einer Naht, einer Klammer, einer Punktur, einem Einschnitt, einer Lazeration oder einer Apposition von Gewebe, einem Harnleiter oder der Harnröhre, dem Darm, der Speiseröhre, der Patella, einer Sehne oder einem Band, Knochen oder Knorpel, dem Magen, dem Gallengang, der Blase, Arterien und Venen; und Vorrichtungen wie perkutanen Kathetern (beispielsweise Zentralvenenkathetern), perkutanen Kanülen (beispielsweise für Ventrikelhilfsvorrichtungen), Blasenkathetern, perkutanen Elektrodrähten, Stomavorrichtungen, Elektroden (Oberfläche und implantiert) und Implantaten, die Schrittmacher, Defibrillatoren und Gewebeverstärkungen umfassen.
BIOLOGISCH AKTIVE MITTEL
Eine biologisch aktive Substanz kann in das Polymer eingearbeitet werden. Beispiele für verwendbare biologisch aktive Substanzen umfassen Proteine (die Enzyme, Wachstumsfaktoren, Hormone und Antikörper umfassen), Peptide, organische synthetische Moleküle, die Antibiotika umfassen, anorganische Verbindungen, natürliche Extrakte, Nucleinsäuren, die Gene umfassen, Antisense-Nucleotide und eine Triplex bildende Mittel, Lipide und Steroide, Kohlehydrate, die Hyaluronsäure und Heparin umfassen, Glykoproteine und Kombinationen derselben.
Generell kann jeder medizinische Zustand, der eine Beschichtung oder Versiegelungsschicht erfordert, durch Verwendung des hierin beschriebenen Kits zur Bildung einer Beschichtung mit besserem Haften behandelt werden. In den im folgenden angegebenen Beispielen wird Lungengewebe gegen eine Luftleckage nach einer Operation unter Verwendung der Primingtechnik versiegelt. In ähnlicher Weise können Wunden verschlossen werden; das Austreten von Blut, Serum, Urin, Liquor, Luft, Schleim, Tränenflüssigkeit, Darminhalt oder anderen Körperfluida gestoppt oder minimiert werden; Barrieren zur Verhinderung postoperativer Adhäsionen, die solche von Becken und Bauch, Perikard, Rückenmark und Dura, Sehnen und Sehnenscheiden umfassen, appliziert werden. Das hierin beschriebene Kit kann auch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von freigelegter Haut, bei der Reparatur oder Heilung von Schnitten, Abtragungen, Verbrennungen, Entzündung und anderen Zuständen, die die Applikation einer Beschichtung auf die äußeren Oberflächen des Körpers erfordern, verwendet werden. Das Kit ist auch zur Applikation von Beschichtungen auf andere Körperoberflächen, wie das Innere oder Äußere von Hohlorganen einschließlich von Blutgefäßen, verwendbar. Insbesondere kann eine Restenose von Blutgefäßen oder anderen Durchtrittswe gen behandelt werden. Das Kit kann auch zur Befestigung von zellhaltigen Matrizes oder Zellen an Geweben, wie Meniskus oder Knorpel, verwendet werden.
ALLGEMEINE VERSIEGELUNG BIOLOGISCHER GEWEBE
Wie in den folgenden Beispielen gezeigt ist, ist das Primingverfahren einer Polymerisation besonders wirksam bei der Versiegelung von biologischen Geweben zur Verhinderung einer Leckage. Jedoch zeigen die Beispiele auch, dass ein gewisser Versiegelungsgrad mit photopolymerisierbaren Systemen ohne die Verbesserung eines Priming des Gewebes mit einem Photopolymerisationsinitiator erreicht werden kann. Es gibt zahlreiche Versuche zur zuverlässigen Versiegelung von Gewebe mit einer Zahl von Materialien, die hauptsächlich Cyanoacrylate und Fibrinklebstoffe umfassen. Keine dieser Techniken des Standes der Technik ist vollständig zufrieden stellend. Cyanoacrylate, die bei Einwirken von Feuchtigkeit polymerisieren und durch Amine beschleunigt werden können, sind sehr "steif", wenn sie polymerisiert sind. Wenn eine Bewegung des biologischen Materials erfolgt, neigen sie dazu, zu brechen und ihre Eigenkohäsion und/oder deren Haften an Gewebe zu verlieren. Fibrinklebstoffe können, insbesondere in der derzeit bevorzugten autologen Version, schwierig herzustellen sein; sie erfordern enzymatische oder toxische chemische Mittel zur Gelbildung oder Vernetzung und sie werden durch native Enzyme rasch abgebaut.
Der Bereich von Verwendungsmöglichkeiten einer Versiegelung oder Verklebung von Materialien im Körper ist sehr groß und er umfasst viele Millionen potentieller Verwendungsmöglichkeiten pro Jahr. Bei kardiovaskulären Operationen umfassen Verwendungsmöglichkeiten für Gewebedichtungsmittel Blutungen aus einer Gefäßnaht, die Unterstützung einer Gefäß transplantathaftung, die Verstärkung einer Vorkoagulation von porösen Gefäßtransplantaten, das Stillen von diffusen unspezifischen Blutungen, Anastomosen von Herzarterien, insbesondere bei einer Bypassoperation, die Unterstützung eines Herzklappenaustauschs, die Versiegelung von Pflastern zur Korrektur von Septumdefekten, Blutungen nach einer Sternotomie und Verschließen von Arterien. Kollektiv werden diese Verfahren mit einer Rate von 1 bis 2 Millionen pro Jahr durchgeführt. Ferner umfassen in der Thoraxchirurgie Verwendungsmöglichkeiten die Versiegelung von bronchopleuralen Fisteln, die Verringerung von Mediastinumblutungen, die Versiegelung von Speiseröhrenanastomosen und die Versiegelung von Lungenklammer- oder -nahtlinien. In der Neurochirurgie umfassen Verwendungsmöglichkeiten eine Wiederherstellung der Dura, Mikrogefäßchirurgie und eine Wiederherstellung peripherer Nerven. In der allgemeinen Chirurgie umfassen Verwendungsmöglichkeiten Darmanastomosen, Leberresektion, Wiederherstellung des Gallengangs, eine Bauchspeicheldrüsenoperation, Lymphknotenresektion, Verringerung von Serom- und Hämatombildung, endoskopieinduzierte Blutungen, Verschließen oder Versiegelung von Trokareinschnitten und Wiederherstellung bei einem generellen Trauma, insbesondere in Notfallverfahren. In der plastischen Chirurgie umfassen Verwendungsmöglichkeiten Hauttransplantate, Verbrennungen, Reinigung von Eschars und Blepharoplastiken (Wiederherstellung von Augenlidern). In der Otorhinolaryngologie (ENT) umfassen Verwendungsmöglichkeiten eine Nasenfüllung, Rekonstruktion der Ossikulumkette, Rekonstruktion der Stimmbänder und Nasenwiederherstellung. In der Ophthalmologie umfassen Verwendungsmöglichkeiten eine Kornealazeration oder -ulzeration und Retinaablösung. In der orthopädischen Chirurgie umfassen Verwendungsmöglichkeiten die Wiederherstellung von Sehnen, Wiederherstellung von Knochen, was das Auffüllen von Defekten umfasst, und Meniskuswiederherstellungen. In der Gynäkologie/Obstetrik umfassen Verwendungs möglichkeiten die Behandlung von Myotomien, Wiederherstellung nach einer Adhäsiolyse und die Verhinderung von Adhäsionen. In der Urologie sind die Versiegelung und Wiederherstellung geschädigter Gänge und eine Behandlung nach einer partiellen Nephrektomie potentielle Verwendungsmöglichkeiten. Eine Versiegelung kann auch zum Stoppen diffuser Blutungen in einer Vielzahl von Situationen, die insbesondere eine Behandlung von Blutern umfassen, verwendet werden. In der Zahnchirurgie umfassen Verwendungsmöglichkeiten die Behandlung einer Periodontiumerkrankung und die Wiederherstellung nach einer Zahnextraktion. Die Wiederherstellung von Einschnitten, die zur Laparoskopie oder für andere endoskopische Verfahren gemacht wurden, und von anderen Öffnungen, die für chirurgische Zwecke gemacht wurden, sind weitere Verwendungsmöglichkeiten. Ähnliche Verwendungsmöglichkeiten können bei veterinärmedizinischen Verfahren bestehen. In jedem Fall können entsprechende biologisch aktive Komponenten in die Dichtungs- oder Klebematerialien eingearbeitet werden.
APPLIKATIONSTECHNIKEN UND -VORRICHTUNGEN
Sowohl Priming als auch Polymerzugabe können durch einfaches Auftropfen von Material auf die zu beschichtende Oberfläche durchgeführt werden. Dies kann unter Verwendung üblicher Vorrichtungen, wie einer Spritze, einer Pipette oder eines Schlauchs, in Abhängigkeit vom Maßstab durchgeführt werden. Gleichförmigere Applikationen können unter Verwendung eines Applikators, wie eine Bürste ein Kissen, ein Schwamm, ein Tuch, oder einer Verteilvorrichtung, wie ein Finger, eine Beschichtungsrakel, ein Ballon, oder einer Abstreifvorrichtung erhalten werden. Diese können ferner zum Reiben der Oberfläche zur Verbesserung des Eindringens des Primers oder des Monomers oder zum Mischen von Primer und Monomer in situ auf der Oberfläche verwendet werden.
Bei Applikationen im großen Maßstab können Fluidschichten mit Maschinen zur Beschichtung in großem Maßstab, die Walzenbeschichtungsvorrichtungen, Vorhangbeschichtungsvorrichtungen, Tiefdruck- und Reverstiefdruckvorrichtungen und alle einschlägig bekannten Beschichtungsvorrichtungen umfassen, appliziert werden. Sprühvorrichtungen können in jedem Maßstab, insbesondere für Primer niedriger Viskosität oder polymerisierbare Monomerschichten verwendet werden.
Applikationstechniken und -vorrichtungen können kombiniert werden, wie bei Applizieren eines Fluidums aus einer Spritze und dann Reiben desselben in die Oberfläche mit einer Fingerspitze. Derartige Operationen können wiederholt werden, wie bei Applizieren von Tropfen eines Grundierungsinitiators, Reiben derselben in die Oberfläche mit einer Bürste, Wiederholen dieser Operation, Zugabe von Monomerlösung, Einreiben derselben und schließlich Applizieren zusätzlicher Monomerschichten vor oder während der Applikation von Härtungsmitteln, wie Licht, Wärme oder langsame Freisetzung von Peroxidradikalen.
Ein weiteres Applikationsmittel, das bei vielen hierin beschriebenen Beschichtungstechniken und insbesondere bei dem bevorzugten Beschichtungsverfahren, das Photoinitiierung zum Härten des Monomers verwendet, erforderlich ist, ist eine Lichtquelle. Für eine Applikation in großem Maßstab sind Flutlichtlampen und ähnliche Vorrichtungen verwendbar. Bei kleinen lokalisierten Anwendungen, wie Gewebeversiegelung und -beschichtung, kann es bevorzugt sein, eine lokalisierte Quelle, wie eine Faseroptik oder Lichtleiter, zu verwenden, die Strahlung der entsprechenden Wellenlänge auf die zu behandelnde Stelle zum Bewirken einer Polymerisation des Monomers werfen können. Ferner sollte eine Lichtemissionsvorrichtung auf einer Vorrichtung als Miniatorkolben getragen werden. Ein fokussierter Strahl von einer entfern ten Quelle kann geeignet sein, wenn beispielsweise die Oberfläche freigelegt ist. Bei freigelegten Oberflächen ist es möglich, dass das Umgebungslicht zur Polymerisation der Beschichtung, insbesondere bei hohen Initiatorkonzentrationen ausreichend ist.
Jedes der Applikationsmittel kann getrennt sein, so dass ein Kit eines Applikationsmittels beispielsweise ein oder mehrere Behälter, ein oder mehrere Kissen oder Bürsten und, falls erforderlich, mindestens einen Lichtleiter enthalten kann. Das Applikationsmittel kann auch insgesamt oder teilweise kombiniert sein. Beispielsweise kann eine Tropfvorrichtung, wie ein Schlauch, mit einer Verteilvorrichtung, wie einer Bürste, kombiniert sein. Diese können ferner mit einem Lichtleiter kombiniert sein. Derartige Kombinationsvorrichtungen sind bei der Behandlung von lebenden Organismen und insbesondere Menschen besonders günstig, um die Einfachheit eines Verfahrens und die Wahrscheinlichkeit einer korrekten Durchführung desselben zu maximieren.
Daher enthält eine Kombinationsvorrichtung zur Durchführung einer Priming-Photopolymerisation in einer biologischen oder medizinischen Einrichtung mindestens die folgenden Elemente:

a) ein oder mehrere Mittel zur Applikation eines Fluidums auf eine Oberfläche, die aus Tropfmitteln, Berieselungsmitteln, Sprühmitteln, Applikatorkissenmitteln, die Bürsten, Ballone, Gewebe und Schäume umfassen, und festen Oberflächen, wie Spateln, zur Applikation von pastenähnlichen oder hoch viskosen Fluida ausgewählt sind;
b) ein oder mehrere optionale Mittel zum Verteilen oder Reiben eines Fluidums auf einer Oberfläche, die Bürsten, Kissen, feste oder halbfeste Ausstülpungen sein können und die gleich den oder verschieden von den Fluidumapplika tionsmitteln sein können;
c) ein oder mehrere Behälter oder Verbindungsleitungen zur Aufnahme des Inhalts von Behältern in die Vorrichtung für einen Primer, eine Monomerlösung und/oder eine Kombination derselben;
d) Lichtzufuhrmittel, die eine Faseroptik, ein Lichtleiter, ein fokussierter Strahl aus der Ferne oder eine lokal platzierte Lichtquelle, wie eine Miniaturlampe, sein können;
e) ein proximales Ende, das so angepasst ist, dass es von der die Behandlung verabreichenden Person gehalten wird, das optional ferner Mittel zur Wahl zwischen dem einen oder mehreren Applikationsmitteln, Verteilmitteln, Behältermitteln und Lichtzufuhrmitteln (d.h. Schaltmittel) umfasst; und
f) ein distales Ende oder distale Enden, die optional so angepasst sind, dass sie sterilisierbar sind, von denen aus das eine oder die mehreren Fluida dispensiert werden.

Weitere Optionen für die Vorrichtung umfassen Dosiermittel für die Fluida, so dass eine gesteuerte Menge dispensiert werden kann oder ein gesteuerter Druck aufrechterhalten werden kann; Rückkopplungsvorrichtungen, wie optische Betrachtungsvorrichtungen und Funktionsindikatoren; und Verknüpfungen für den korrekten Ablauf des Applikationsverfahrens oder zur Sicherstellung des Dispensierens der erforderlichen Mengen an Initiator, Monomer und Licht oder einem anderen Polymerisationsstimulator.
Viele Vorrichtungen und Arrangements, die diese Anforderungen erfüllen, können konstruiert werden. Eine Ausführungsform einer derartigen Vorrichtung ist in 1a und 1b erläutert, wobei 1a ein schematischer Längsschnitt ist und 1b eine Darstellung vom proximalen Ende einer Zwei-Fluida-ein-Dispenser-Version aus ist.
In 1a trägt eine Hauptachse 10, deren distales Ende gezeigt ist, Licht von einer (nicht gezeigten) entfernten Lichtquelle, das in eine optische Faser oder Fasern 12 gekoppelt ist, wobei es in die Achse durch ein Durchführungs- oder Spannung aufhebendes Element 13 am proximalen Ende der Vorrichtung und durch die Achse der Vorrichtung läuft, zu einem distalen Emissionselement 11. Das Emissionselement enthält entsprechende optische Elemente zur Verteilung des Lichts an der Stelle, an der eine Polymerisation erfolgen soll. Diese können so einfach wie ein Fenster sein, können jedoch andere einschlägig bekannte Anordnungen zur Verteilung des Lichts, die Diffusoren, Linsen oder Gitter und Kollimatorblenden umfassen, umfassen.
Spritzen 47, 48 (siehe auch 1b) mit Kontrollventilen 21 sind zur Zufuhr von Fluida über ein Verbindungsstück 24 durch eine Bifurkation in der Körperverlängerung 20 in eine Fluidumzufuhrleitung 22, deren Enden angegeben sind, angebracht. Die Fluidumzufuhrleitung kann eine spezialisierte Applikatorspitze 23, wie eine Sprühdüse, aufweisen oder zur einfachen Zufuhr eines Fluidums durch Tropfen glatt sein. Die Fluidumzufuhrleitung ist optional von einem verschiebbaren Rohr 31, das eine Verteilvorrichtung 32 trägt, umgeben, wobei es mit einem Block 33, der auf der Hauptachse 10 gleitet, verbunden ist. Der Gleitblock 33 verschiebt das Teleskoprohr 31 auf der Fluidumzufuhrleitung 22. Der Block ist durch einen Verbindungsstab 34 mit einem Abzugmechanismus 35 verbunden, der zum Verschieben der Verteilvorrichtung 32 entweder distal zum Emissionselement 33 oder proximal zu diesem in Abhängigkeit von der Stufe der Primingoperation verwendet wird. Der Abzug 35 kann auch optional mit Federspannvorrichtungen 36 oder Sperrvorrichtungen oder Arretierungen zur Kontrolle der Position ausgestattet werden (nicht angegeben).
Ein Spritzenkolben 40, der ein zuzuführendes Fluidum 42 enthält, ist mit einem Druckkolben 41 passend ausgestattet. Der Druckkolben kann selektiv mit einem Druckkolbentreiber 44 in Kontakt gebracht werden, der um die Vorrichtungsachse 45 gedreht werden kann, um eine der in 1b angegebenen zwei Spritzen 47, 48 anzutreiben. Die Spritzen werden auf der Vorrichtung durch eine Spannvorrichtung 46 gehalten.
Der Druckkolbentreiber 44 ist mit einem frei gleitenden Stab 57 verbunden, der unter dem Einfluss eines verschiebbaren Handgriffs 55, der in den Griff 51 gleitet, in eine Aussparung 58 in der Vorrichtung gleiten kann. Ein Fingerschutz 53 wird günstigerweise bereitgestellt.
Im Betrieb wird die Vorrichtung wie im folgenden verwendet. Bei zur proximalen Position zurückgezogener Verteilvorrichtung 32 ist der Druckkolbentreiber 44 über der gefüllten Initiator(primer)spritze 47 positioniert und durch Pressen des verschiebbaren Teils des Handgriffs 35 in den Griff 51 wird Fluidum aus der Zufuhrleitung 22 auf den Zielbereich getropft. Dann wird die Verteilvorrichtung in die distale Position bewegt und durch Bewegen der Vorrichtung insgesamt durch den Nutzer zum Verteilen der Initiatorgrundierungslösung über den gesamten Zielbereich verwendet. Alternativ kann die Verteilvorrichtung während der Primerzufuhr in der distalen Position sein, so dass das Fluidum durch diese verteilt wird.
Als nächstes wird die Verteilvorrichtung optional zurückgezogen und der Treiber 44 zum Antreiben der Spritze 48, die eine Lösung mit Monomer, Initiator, Trägeramin und anderen Bestandteilen enthält, bewegt. Die Monomerlösung wird auf die Zielregion getropft, der Verteiler wird vorgebracht und das Monomer wird in die Oberfläche gerieben und auf dieser verteilt. Optional wird der Verteiler zurückgezogen und weiteres Monomer auf die Oberfläche, optional mit Hilfe des Verteilers appliziert, um eine dickere Beschichtung zu bilden. Alternativ kann der Verteiler während der gesamten Zufuhr in der distalen Position sein, so dass das Fluidum durch diesen verteilt wird.
Schließlich wird der Verteiler zurückgezogen und die Lichtquelle aktiviert, um dem Emissionselement 11 Licht zur Polymerisation der Beschichtung auf der Oberfläche des Gewebes zuzuführen. Optional kann weitere Monomerlösung während der Emission von Licht zugeführt werden, um zusätzliche Dicke aufzubauen. Aus diesem Grund sind sowohl das Zufuhrrohr 22 als auch die Hauptachse 10 vorzugsweise opak für das zu verwendende Licht. Dies wird günstigerweise durch Konstruktion dieser Elemente aus Metall, beispielsweise Standardspritzennadelleitungen, erreicht. Wenn die Monomerlösung gegenüber Raumlicht empfindlich ist, sollte dann die Monomerspritze 48 ebenfalls geschützt oder aus opakem Material hergestellt werden und die Monomerzufuhrwegelemente 21, 24 und 20 in ähnlicher Weise für die Strahlungswellenlängen, die eine Polymerisation in der speziellen Monomer/Initiator-Kombination initiieren, opak sein. Der Rest der Vorrichtung besteht aus einem beliebigen geeigneten Material, beispielsweise einem Kunststoff medizinischer Qualität. Die Vorrichtung insgesamt oder spezielle Teile derselben, wie der Fluidumdispensierweg oder der Verteiler, können wegwerfbar sein.
In einer anderen Ausführungsform, die nicht angegeben ist, sind die Elemente 44, 55, 57 und 58 weggelassen. Die Spritzendruckkolben 41 liegen dann frei und werden direkt durch Daumendruck betrieben.
In einer alternativen Ausführungsform kann eine zusätzliche Triggervorrichtung zur Verbindung mit Mitteln zur Zufuhr einer gesteuerten Menge eines Fluidums mit jedem Drücken der Triggervorrichtung bereitgestellt werden. Geeignete Ratschmittel sind einschlägig bekannt; ein derartiges Mittel ist in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung des US-Aktenzeichens 08/036128 offenbart. In einer alternativen Ausführungsform können getrennte Fluidumwege für jedes der zwei Fluida bereitgestellt werden. Die getrennten Wege können parallel oder konzentrisch sein. Im ersteren Fall können getrennte Verteilelemente für jeden Weg bereitgestellt werden.
Eine Ausführungsform einer Zufuhrvorrichtung, die diese beiden Merkmale enthält, ist in 2 gezeigt. Die Vorrichtung arbeitet ähnlich der Vorrichtung in 1, sie verwendet jedoch einen Pumpmechanismus, der aus zwei Paaren von Einwegkontrollventilen besteht, von denen ein Paar als 145 und 146 gezeigt ist, um Fluidum zur Zufuhr aus in dem Griff 126 montierten Wegwerfspritzen 136, 137 zu ziehen und das Fluidum durch Leitungen 128, 129 in an den Öffnungen 101 endende parallele Zufuhrgänge zu injizieren. Die Pumpaktion wird von einer an einem Drehzapfen 108 montierten Triggervorrichtung 107 angetrieben. Die Triggervorrichtung ist über einen Verbindungsstift 109 und einen Druckstab 123 mit einem von einem Paar von durch die Feder 118 belasteten Kolben 116 durch eine schaltbare Platte 122, die von ähnlicher Arbeitsweise wie die in 1 gezeigte ist, die an einen der beiden Kolben koppelt, verbunden. Die Kolben sind in einem Gehäuse 124 montiert und mit O-Ringen 115 abgedichtet. Zur Beleuchtung wird eine optische Faser 106, die durch ein Fenster 104 mit einem Diffusor 105 emittiert, über den Körper der Vorrichtung mit einer optischen Verbindungsvorrichtung 135, die Licht von einer entfernten Quelle liefert, verbunden. Die Öffnungen, das Fenster und der Diffusor sind in einer Endkappe 102 gehaltert. Die anderen an gegebenen Merkmale sind ähnlich der Vorrichtung von 1 und sie umfassen eine Hauptachse 103, eine Bürste 138 und eine Gleitbürstenwelle 140 mit einem Griff 141, an dem die Bürste mit der Schrumpfverpackung 139 entfernbar angebracht ist.
Vorteile der Vorrichtung von 2 sind die Fähigkeit zur Zufuhr eines bekannten Volumens mit jedem Schlag der Triggervorrichtung und der bequeme Austausch der Spritzen 136, 137 zur gegebenenfalls Zufuhr von Ergänzungsreagens.
Wie angegeben ist, ist einer der Fluidumzufuhrwege 128 aus schwarzem flexiblem Schlauchmaterial konstruiert, um das Einwirken von Licht auf reaktives Monomer vor der Zufuhr zu vermeiden.
Eine weitere Ausführungsform einer Vorrichtung zur Durchführung von Priming-Photopolymerisation, die Vorrichtung 140, ist in 4 angegeben. Die Vorrichtung 140 ist den oben beschriebenen und in den 1a–2 erläuterten Vorrichtungen insofern ähnlich, als sie einen proximalen Teil, der so angepasst ist, dass er von der Hand eines Nutzers der Vorrichtung zu halten ist, einen distalen Teil, der Öffnungen zum Dispensieren eines Fluidums an einer Behandlungsstelle umfasst, und eine Leitung, die so angeordnet ist, dass sie eine Fluidumquelle mit der Öffnung im distalen Teil verbindet, umfasst. Mehr als eine Öffnung und Leitung sind entsprechend bevorzugten Ausführungsformen angebracht und die Vorrichtung 140 ist derart gestaltet, dass sie ein besonders effektives Dispensieren von mindestens zwei Fluida unabhängig voneinander oder zusammen auf einen Zielbereich durch einfaches einhändiges Arbeiten eines rechtshändigen oder linkshändigen Nutzers ermöglicht.
Die Vorrichtung 140 umfasst ein Griffsystem 142, das eine rückwärtige Griffeinheit 144 und einen vorderen Griff oder Trigger 146, der so montiert ist, dass er um einen Stift 148, der durch Außenwände der rückwärtigen Griffeinheit 144 läuft, drehbar ist, umfasst. Die rückwärtige Griffeinheit 144 erstreckt sich so nach oben, dass sie eine Höhlung festlegt, die (was vollständiger im folgenden unter Bezug auf die 5 und 6 beschrieben ist) einen Satz von Aussparungen, in denen ein Satz von Führungsracks 150 und 152 zum Antreiben von Druckkolbentreibern gehaltert ist (das Führungsrack 152 ist in 4 verborgen), einen Ratschenmechanismus, der so angeordnet ist, dass er die Führungsracks 150 und 152 antreibt, einen Schaltmechanismus, der so angeordnet ist, dass er den Trigger 146 mit einem der beiden Führungsracks funktional verbindet, und einen Satz von Hülsen, die die Anzeigen 154 und 155 (verborgen) umfassen, die optisch die Einstellung des Schaltmechanismus anzeigen, d.h. anzeigen, welches der Führungsracks 150 und 154 mit dem Trigger 146 funktional verbunden ist, umfasst. Eine Rändelschraube 156 ist zwischen einer ersten und einer zweiten Arretierungsposition, bei der der Trigger 146 mit dem Führungsrack 150 bzw. dem Führungsrack 152 funktional verbunden ist, drehbar. Eine Gehäuseanordnung, die eine obere Abdeckung 158 und eine vordere Abdeckung 160 umfasst, nimmt den Ratschenmechanismus, Führungsrackaussparungen und Teile der die Anzeigen tragenden Hülsen auf. Die vordere Abdeckung 160 nimmt Einrichtungen auf, die teilweise den Schaltmechanismus festlegen. Die Vorrichtung ist mit Standardbefestigungen zusammengebaut.
Eine obere entfernbare Baugruppe 162 ist entfernbar mit dem Griffsystem 142 über eine durch einen Riegel 163 arretierte Gleitkupplung verbunden (im folgenden vollständiger beschrieben). Das obere Bauteil 162 umfasst eine Spritzengehäuseeinheit 164, die eine oder mehrere Aussparungen umfasst, die derart gestaltet sind, dass sie eine oder meh rere Spritzen tragen. Vorzugsweise sind zwei Spritzen (nur die Spritze 166 ist in 4 angegeben) in Aussparungen der Spritzengehäuseeinheit während der Verwendung montiert. Die Druckkolbentreiber 170 und 172 (172 ist verborgen), die an den proximalen Enden der Führungsracks 150 bzw. 152 befestigt sind oder einstückig mit diesen sind, können die Spritzendruckkolben 174 bzw. 176 einspannen, wodurch sie den Trigger mit einem der beiden Druckkolben funktional verbinden.
Die obere Baugruppe 162 umfasst eine Hauptachse 178, die sich distal ausgehend von dem distalen Ende der Spritzengehäuseeinheit 164 erstreckt. Wie in den in den 1a–2 erläuterten und oben beschriebenen Ausführungsformen umfasst die Zentralachse 178 an deren distalem Ende ein elektromagnetisches Emissionselement 180 und eine oder mehrere Applikatorspitzen oder Auslässe zur Applikation eines Zufuhrfluidums auf einen Zielbereich. In der erläuterten Ausführungsform stehen zwei Applikatorspitzen 186 und 188 (188 ist verborgen) in fluider Kommunikation mit Spritzen in der Einheit 164 über (verborgene) Leitungen, die sich von Spritzenaussparungen in der Spritzengehäuseeinheit 164 durch die Achse 178 erstrecken. Gemäß einer Ausführungsform bestehen die Hauptachse 178 und die Applikatorspitzen aus nichtrostendem Stahl. Gemäß einer anderen Ausführungsform bestehen die Achse und ein oder beide Applikatoren aus einem flexibleren Material. Beispielsweise kann es bei einigen Einrichtungen im Hinblick auf das Vermeiden einer zufälligen Punktur oder einer anderen Schädigung von Gewebe sicherer sein, die Applikatoren aus einem flexiblen Material, wie Kunststoff medizinischer Qualität, zu fertigen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform besteht die Hauptachse 178 (und Komponenten darin in einem zum Erreichen von Flexibilität notwendigen Ausmaß) aus einem flexiblen Material und sie ist eine Gelenkwelle, die steuerbar ist. Die Achse ist gemäß dieser Ausführungsform biegbar und drehbar.
Eine Bürstenachse 190 ist koaxial mit der Hauptachse 178 und auf dieser montiert und proximal und distal auf dieser verschiebbar. Die Bürstenachse 190 umfasst auf einem Metallring 189 an deren distalem Ende eine Verteilvorrichtung 192, die eine Bürste, ein Kissen oder dgl., die oben in Bezug auf 1a beschrieben sind, sein kann. Die angegebene Verteilvorrichtung 192 ist eine Bürste, die so positioniert ist, dass sie distal und nach unten vom distalen Ende der Bürstenachse 190 mit einem Winkel von etwa 30 Grad als Beispiel herabhängt. Die Verteilvorrichtung 192 kann so angeordnet sein, dass sie axial, direkt nach unten absteht, oder in einer anderen Weise angeordnet sein. Die Bürstenachse 190 kann proximal über die Achse 178 und das Verteilelement 192 bewegt werden, wodurch sie proximal zum distalen Ende 179 der Hauptachse 190 positioniert wird, oder distal bewegt werden, wodurch das Verteilelement an einer ausgezogenen Position, vorzugsweise distal des distalen Endes 179 der Achse 178 positioniert wird. Die Grenzen der Bewegung der Bürstenachse 190 proximal und distal auf der Achse 178 und die Rotationsausrichtung der Bürstenachse in Bezug auf die Achse können durch einen Stift 191, der von der Achse 178 vorsteht, durch einen (nicht gezeigten) Längsschlitz in der Bürstenachse 190, in dem sich der Stift bewegt, wenn sich die Bürstenachse 190 in Bezug auf die Achse 178 longitudinal bewegt, kontrolliert werden.
Ein Greifmechanismus 194 ist derart gestaltet, dass er in einer Einstellung es ermöglicht, dass die Bürstenachse 190 problemlos longitudinal auf der Achse 178 gleitet, und in einer anderen Einstellung eine Bewegung der Bürstenachse relativ zur Achse verhindert. Der Mechanismus 194 umfasst einen festen Teil 196, der an der Bürstenachse 190 gesichert ist oder einstückig mit dieser ist, und einen dreh baren Teil 198, der gewindeartig mit dem festen Teil 196 in Eingriff steht. Ein dehnbares Element, wie ein (verborgener) O-Ring, befindet sich zwischen den Teilen 196 und 198 und wenn der Teil 198 gegen den Teil 196 geschraubt wird, wird das dehnbare Element zusammengedrückt und es dehnt sich gegen die äußere Oberfläche der Achse 178, wobei es durch Reibung mit der Achse in Eingriff steht.
Gemäß einer weiteren (nicht angegebenen) Ausführungsform kann das Verteilelement 192 in einer Hülse, die die Achse 178 umgibt, montiert sein und, wenn es distal getrieben wird oder wenn die umgebende Hülse proximal getrieben wird, freigelegt werden. Bei einer derartigen Anordnung kann das Verteilelement nach außen springen, wenn es freigelegt wird, und wenn das Element in dessen zurückgezogener Position ist, kann die Achsenkonstruktion durch eine Durchführung, beispielsweise eine Trokarkanüle, durchgeführt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Emissionsvorrichtung elektromagnetischer Strahlung 180 eine Lichtemissionsvorrichtung und durch ein Fenster, beispielsweise ein Saphirfenster, festgelegt, das optisch über eine optische Faser, die durch die Achse 178, die Spritzengehäuseeinheit 164 und ein flexibles Kabel 200 läuft, mit einer von der Vorrichtung 140 entfernten Lichtquelle gekoppelt ist. Das Kabel 200 kann in einem Steckersatz 202 enden, der einen optischen Koppler 204, der mit einer Lichtquelle, wie einem Laser, verbindbar ist, und einen elektrischen Koppler 206 umfasst. Der elektrische Koppler 206 ist mit einer elektrischen Quelle verbindbar und er ist elektrisch über Verdrahtung im Kabel 200 mit einem in der Spritzengehäuseeinheit 164 montierten elektrooptischen Schalter verbunden. Elektrooptische Schalter sind bekannt und sie können gemäß der Erfindung ein einfacher Ein/Aus-Schalter, ein Zeit schalter, der bei Aktivierung eine Beleuchtung über einen vorgegebenen Zeitraum von beispielsweise 20 s bewirkt, und dgl. sein. Wenn die Stecker 202 entsprechend mit Licht- und Elektrizitätsquellen gekoppelt sind, tritt, wenn der Knopf 208 gedrückt wird, Licht aus der Emissionsvorrichtung 180 am distalen Ende der Achse 178 aus. Wenn der Knopf nicht gedrückt wird, ist an der Emissionsvorrichtung 180 der Empfang von Strahlung blockiert. Derartige Schalter und optische und elektrische Verbindungen sind bekannt.
Bezugnehmend auf 5 sind das Griffsystem 142 und das obere System 162 auseinandergenommen in einem partiellen Querschnitt gezeigt. Das obere System 162 kann an dem unteren Griffsystem 142 durch Eingriff eines abgekanteten Vorsprungs 224, der typischerweise als Schwalbenschwanz bezeichnet wird, in einen entsprechenden Schlitz 226 im oberen System 162 befestigt werden. Das obere System 162 ist oben auf dem Griffsystem positioniert, wobei das vordere Ende des Schlitzes 226 mit dem rückwärtigen Ende des Vorsprungs 224 eine Linie bildet und sich vorwärts bewegt, bis das rückwärtige Ende des Vorsprungs 224 auf das rückwärtige Ende des Schlitzes 226 trifft, wobei sich dann der Vorsprung 228 der Arretierung 163 mit dem Einschnitt 230 des oberen Systems 162 verbindet. Die Arretierung 163 wird durch eine Feder 232 nach oben getrieben und kann durch den Daumen eines Nutzers ohne weiteres nach unten bewegt werden, was ein Gleiten des oberen Systems 162 nach rückwärts und eine Entfernung von dem Griffsystem 142 ermöglicht.
Das obere und das untere System können aus einer Vielzahl von Gründen getrennt werden. Gemäß einer Ausführungsform ist das obere System als sterile, einmal zu verwendende Wegwerfeinheit verpackt. Das obere System kann beispielsweise eine erste Spritze, die einen Photoinitiator enthält, und eine zweite Spritze, die einen mit einem Monomer ge mischten Arzneistoff enthält, umfassen. Das untere System kann wiederverwendbar sein oder eine Einheit zur begrenzten Verwendung sein und mehrere oder viele Male mit verschiedenen wegwerfbaren oberen Systemen verwendet werden. Mehr als ein oberes System können in einem einzigen medizinischen Verfahren verwendet werden, wenn es günstig ist, verschiedene Kombinationen von Formulierungen für leicht unterschiedliche Therapien bereitzustellen. Oder es kann ein Verfahren begonnen werden, wobei es erst im Laufe des Verfahrens genau bekannt wird, welche von mehreren optionalen Formulierungen am günstigsten ist, und klinisches Personal kann ein unteres System und eine Mehrzahl oberer Systeme, die jeweils mit einer verschiedenen Kombination von Mitteln beladen sind, zur Hand haben.
Der Trigger 146 dreht sich um den Stift 148 und er wird in dessen Ruheposition durch die Feder 210, die ebenfalls in das rückwärtige Griffsystem eingreift, vorwärtsgetrieben. Wenn sich der Trigger am Stift 148 rückwärts bewegt, dreht sich ein oberer Teil des Triggers über dem Stift vorwärts. Der obere Triggerteil umfasst einen Schlitz 212, mit dem ein Festhaltestift 214 in Eingriff steht. Der Festhaltestift 214 ist mit einer Klammer 216 verbunden, die mit einem Ratschschlitten 218, der einen (im folgenden beschriebenen) Ratschenmechanismus enthält, verbunden ist, und der Trigger wird dadurch funktional mit dem Ratschenmechanismus verknüpft. Eine einstellbare Schraube 220 begrenzt die Rückwärtsbewegung des Ratschschlittens 218. Ein Stift 222, um den sich die Rändelschraube 156 dreht, steht in den vorderen Teil des rückwärtigen Griffsystems. Das obere entfernbare System 162 umfasst einen elektrooptischen Schalter 234, der das Durchleiten von Licht über eine optische Faser 236, die im Inneren des Kabels 200 läuft, durch die Achse 178 zur optischen Emissionsvorrichtung 180 kontrolliert und wie oben beschrieben durch den Knopf 208 betätigt wird.
Nun wird bezugnehmend auf 6 ein Ratschenmechanismus zur Steuerung der Applikation eines Fluidums von in der Spritzengehäuseeinheit 164 montierten Spritzen detaillierter erläutert. Der Ratschenmechanismus ist derart gestaltet, dass er arbeitet, indem die Sperrhaken 238 und 240 jeweils in die Ratschenzähne 242 oder 244 des Führungsracks 150 bzw. 152 so eingreifen können, dass, wenn der Trigger 146 gedrückt wird, einer der Druckkolbentreiber 170 oder 172 unter Antreiben von einem der Spritzendruckkolben vorwärts bewegt wird. Die Anordnung kann, wie dies dem Fachmann geläufig ist, so angepasst werden, dass beide Sperrhaken 138 und 140 gleichzeitig in die Zähne 242 und 244 eingreifen.
Bezugnehmend auf 7 in Verbindung mit 6 wird das Arbeiten des Ratschenmechanismus beschrieben. Das Rändelrad 146 wird an dem Stift 222 zwischen einer ersten und zweiten Position, die durch die Grenzen der Bewegung eines fixierten Stifts 246 in einem Schlitz 248 einer definierten bogenförmigen Abmessung definiert sind, gedreht. Ein (nicht gezeigter) Arretiermechanismus ist im Griffsystem 144 positioniert und er greift in das Rändelrad 156 an jeder der zwei Positionen ein. Das Rändelrad 156 umfasst an dessen Umfang Zähne, die in die Zähne der Antriebsorgane 250 und 252 eingreifen. Die Antriebsorgane 250 und 252 sind an Hülsen 254 bzw. 256, die die Führungsracks 150 und 152 jeweils von den Antriebsorganen rückwärts (proximal) bis zu einem Punkt unmittelbar hinter den Sperrhaken 238 und 240 umgeben, befestigt oder einstückig mit diesen. Jede der Hülsen 254 und 256 umfasst eine Öffnung oder ein Fenster, die längs mit den angrenzenden Sperrhaken 238 bzw. 240 ausgerichtet sind. Jede Öffnung ist radial positioniert und sie weist eine bogenförmige Abmessung derart auf, dass, wenn das Rändelrad in einer Position ist, der Schlitz so ausge richtet ist, dass die Zähne für den Sperrhaken freiliegen, und wenn das Rändelrad zur anderen Position des Schlitzes bewegt wird, der Schlitz von dem Sperrhaken weggedreht wird und die Hülse den Eingriff des Sperrhakens mit dem Zahn blockiert. Beispielsweise wird, wenn das Rändelrad 156 in Uhrzeigerrichtung (wie in 7 von vorn betrachtet) bis zu der durch den bogenförmigen Schlitz 248 erlaubten Grenze gedreht wird, die Hülse 248 durch das Antriebsorgan 250 in eine Position gedreht, in der das Fenster in der Hülse 254 den Sperrhaken 238 für den Ratschenzahn 242 des Führungsrecks 150 freilegt, während die Hülse 256 durch das Antriebsorgan 252 in eine Position gedreht wird, in der das Fenster in der Hülse 256 sich von dem Sperrhaken 240 wegdreht und die Hülse 256 einen Eingriff des Sperrhakens 240 mit dem Zahn 244 des Führungsrecks 152 blockiert. In dieser Position treibt der Trigger 146, wenn er gedrückt wird und sich am Stift 148 dreht, die Klammer 216 über den Festhaltestift 214 vorwärts, wobei dieser den Ratschschlitten 218 vorwärts treibt, was bewirkt, dass der Sperrhaken 238 in den Zahn 242 eingreift und dadurch das Führungsreck 150 und den Druckkolbentreiber 170 vorwärts treibt. Der Druckkolbentreiber 172 wird nicht vorwärts getrieben. Wenn das Rändelrad 156 gegen den Uhrzeigersinn bis an dessen Grenze gedreht wird und der Trigger gedrückt wird, erfolgt das Gegenteil, d.h. der Druckkolbentreiber 172 wird vorwärts getrieben und der Druckkolbentreiber 170 nicht. Andere Anordnungen zur funktionalen Verknüpfung des Rändelrads (oder eines anderen Schalters) mit den Hülsen sind dem Fachmann offensichtlich und können entsprechend der Erfindung konstruiert werden.
Die Hülsen 254 und 256 können Anzeigen 154 bzw. 155, die durch die Fenster 258 und 260 sichtbar sind, auf jeweiligen Seiten der oberen Abdeckung 158 des Griffsystems 142 tragen. Die Anzeigen können so koordiniert werden, dass sie sich in die Fenster und aus den Fenstern so drehen, dass in Abhängigkeit von der Position des Rändelrads 156 und davon, welches der Führungsracks durch den Ratschenmechanismus in Eingriff stehen kann, optisch eine Angabe erfolgt, welche Spritze funktional mit dem aktiven Führungsrack verbunden ist, d.h. welche Komponente bei Bewegen des Triggers 146 dispensiert wird.
Jedes der Führungsracks 150 und 152 ist um dessen Achse in eine erste Orientierung, in der dessen Druckkolbentreiber 170 oder 172 jeweils derart ausgerichtet ist, dass er mit dem Druckkolben einer Spritze, die von der Sprizengehäuseeinheit 164 gehaltert wird, in Eingriff steht und dessen Zähne 242 oder 244 jeweils so positioniert sind, dass sie mit dem Sperrhaken 238 bzw. 240 in Eingriff stehen, und in eine unterschiedliche Orientierung, in der dessen Druckkolbentreiber in einer Nichteingriffsposition mit einem Spritzendruckkolben steht und dessen Zähne aus dem Eingriff mit dem benachbarten Sperrhaken gedreht sind, drehbar. In 6 ist erläutert, dass beide Führungsracks so positioniert sind, dass sie mit einem Spritzendruckkolben in Eingriff stehen und ein Sperrhaken mit diesen in Eingriff steht.
8 ist ein partieller Querschnitt eines oberen entfernbaren Systems 162, wobei nur der proximale Teil der Spritze 174 angegeben ist. Die Spritzengehäuseeinheit 164 umfasst individuelle Spritzengehäuse 260 und 262, die jeweils eine nach rückwärts blickende Öffnung umfassen, in die eine Spritze eingeführt werden kann. Die Spritzengehäuse sind von unterschiedlichen Größen, wie angegeben ist, doch können sie von der gleichen Größe sein. Das Gehäuse 260 umfasst an dessen distalem Ende eine fluiddichte Verbindung, beispielsweise ein Luer-Lock^TM-Anschlussstück 264, mit dem das distale Ende der Spritze 174 in Eingriff kommen kann. Das Anschlussstück 264 ist mit einer Leitung 266 ver bunden, die sich durch die Hauptachse 178 erstreckt und in der Applikatorspitze 186 endet. Das Gehäuse 262 umfasst auch ein Luer-Lock^TM-Anschlussstück 268, das mit einer Leitung 270 verbunden ist, die sich durch die Hauptachse 178 erstreckt und in der Applikatorspitze 188 endet.
Wie angegeben ist, wird das Führungsrack 142 rotationsmäßig derart positioniert, dass der Druckkolbentreiber 172 nicht mit dem Gehäuse 262 in einer Linie ist. In dieser Position kann die Spritze aus dem Spritzengehäuse 262 entfernt oder in dieses eingeführt werden. Ferner greifen in dieser Position die Zähne 244 nicht in Eingriff mit der Sperrhaken 240, ungeachtet der Position des Rändelrads 156, weshalb das Führungsrack 142 frei vorwärts oder rückwärts bewegt werden kann, um den Druckkolbentreiber mit dem proximalen Ende einer Spritze im Gehäuse 262 auszurichten. Der Druckkolbentreiber 172 umfasst eine Aussparung 271, in die das proximale Ende eines Spritzendruckkolbens genau passt, wenn das Führungsrack gedreht wird und die Aussparung des Treibers seitlich über das Druckkolbenende bewegt wird. Die Aussparung 272 ist so geformt, dass ein Spritzendruckkolben nicht proximal entweichen kann. Das heißt, der Druckkolbentreiber kann von dem Druckkolben nur durch Drehen des Führungsracks und seitliches Schieben des Treibers weg von dem Druckkolben entfernt werden.
Die Spritze 166 ist in dem Spritzengehäuse 260 positioniert (obwohl nur das proximale Ende der Spritze gezeigt ist), wobei das (verborgene) Führungsrack 150 rotationsmäßig derart positioniert ist, dass der Druckkolbentreiber 170 mit dem proximalen Ende des Druckkolbens 174 in Eingriff steht. In dieser Position sind die Zähne 242 des Führungsracks 150 auf den Sperrhaken 238 blickend ausgerichtet und wenn das Rändelrad 156 im Uhrzeigersinn (in Bezug auf die Ausrichtung von 7) gedreht wird, wenn der Trigger 146 ge drückt wird, greift der Sperrhaken 238 in die Zähne 242 ein, der Druckkolbentreiber 170 wird distal angetrieben, was ein Hineinpressen des Druckkolbens 174 in die Spritze 166 und eine Zufuhr des Inhalts der Spritze 166 in die Applikatorspitze 186 bewirkt. Wie ersichtlich ist, kann, wenn Spritzen in den beiden Spritzengehäusen 260 und 262 montiert sind, das Rändelrad 156 ausgehend von einer ersten Position im Uhrzeigersinn, bei der eine Betätigung des Triggers 146 bewirkt, dass der Inhalt einer Spritze im Gehäuse 260 der Applikatorspitze 186 zugeführt wird, und einer zweiten Position gegen den Uhrzeigersinn, bei der eine Betätigung des Triggers den Inhalt einer Spritze im Gehäuse 262 der Applikatorspitze 188 zuführt, gedreht werden.
Die Vorrichtung 140 kann gemäß mehreren, nicht angegebenen Ausführungsformen konstruiert werden. Gemäß einer wird ein eine optische Faser lieferndes Kabel 200 mit dem Griffsystem 144 statt mit dem Spritzengehäuse 164 verbunden und wenn das obere System 162 mit dem unteren System 142 gekoppelt wird, eine optische Verbindung zwischen den Systemen derart hergestellt, dass die Emissionsvorrichtung 186 mit der Lichtquelle verbunden wird. Gemäß anderen Ausführungsformen ist das Rändelrad unmittelbar über dem rückwärtigen Griff 144 lokalisiert und der Lichtknopf 208 durch einen Hilfstrigger vor dem Trigger 146 als alternativer Zugang ausgetauscht. Diese und andere Modifikationen können durchgeführt werden. Die Vorrichtung wird aus Standardstahl medizinischer Qualität und/oder Kunststoff gefertigt.
Bezugnehmend auf 9 wird nun eine Handanordnung zur Zufuhr eines Materials zur Priming-Photopolymerisation oder eines anderen Materials im Querschnitt angegeben. Eine Gehäusekomponente 272 umfasst ein Spritzengehäuse 274 zur Aufnahme einer Spritze 276. Das Gehäuse 274 umfasst an dessen distalem Ende ein Luer-Lock^TM-Anschlussstück 277, das über eine Leitung 278 mit einer distalen Spitze 280 in fluider Verbindung steht. Die Spritze 276 kann im Gehäuse 274 platziert und daran über ein Luer-LockTM-Anschlussstück 277 gesichert werden, und wenn der Druckkolben 282 der Spritze niedergedrückt wird, wird der Inhalt der Spritze über die distale Zufuhrspitze 280 zugeführt. Alternativ kann die Gehäusekomponente 272 mit einem distalen Applikator 284, der eine Höhlung 286 umfasst, in den ein distaler Teil 288 einer Gehäusekomponente 272 durch Reibung über beispielsweise ein Standardpassstück des Luar^TM-Typs passt, passend zusammengesetzt werden. Die Höhlung 286 steht über die Leitung 290 in fluider Verbindung mit einer distalen Spitze 292, die wie angegeben in einer Bürste 294 lokalisiert ist. Diese verlängert den Zufuhrweg distal und sie liefert eine Bürste als Verteilelement. Die Verteilbürste kann durch eine Vielzahl von Vorrichtungen, wie ein Kissen und dgl., wie oben beschrieben ausgetauscht werden.
10 erläutert ein System 296, das durch die zusammengebauten Komponenten einer Spritze 276, einer Gehäusekomponente 272 und eines Verlängerungsstücks 284, das eine Bürste 294 umfasst, festgelegt ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die Spritze 276 direkt an das die Bürste 294 tragende Verlängerungsstück 284 ohne eine Gehäusekomponente 272 gekoppelt. Die Applikatorkomponente 284 umfasst an deren proximalem Ende ein Luer-Lock^TM-Passstück 298, das an das distale Ende der Spritze 276 gekoppelt werden kann. Auf diese Weise kann eine relativ längere Vorrichtung, wie sie in 10 angegeben ist und die ein Spritzengehäuse 274 umfasst, oder eine relativ kürzere Vorrichtung, die durch den direkt an die Spritze 276 gekoppelten Applikator 284 festgelegt ist, zusammengebaut werden.
Bezugnehmend auf 11 wird nun eine schematische Darstellung der Verwendung der in 10 dargestellten Vorrichtung präsentiert. Wie angegeben ist, wird die Vorrichtung 296 zur Applikation eines photopolymerisierbaren Materials, wie einer Monomer/Initiator-Formulierung 302, auf eine Oberfläche 300 verwendet. Nach Applikation des Materials auf die Oberfläche 300 (durch Auftropfen ausgehend von der Applikatorspitze 292 oder Einführen des Materials in die Bürste 294 und anschließende direkte Übertragung von der Bürste auf die Oberfläche 300) kann Material 302 durch die Bürste 294 verteilt oder entsprechend positioniert werden. Dann kann eine Strahlungs- oder Lichtrute 304 mit einem distalen lichtemittierenden Ende 306 in Position gebracht werden und durch Niederdrücken eines elektrooptischen Schalters 308 betätigt werden, wobei photopolymerisierbares Material polymerisiert oder vernetzt, optional gehärtet wird. Die Rute 304 ist mit optischen und elektrischen Kupplungen 202 verbunden.
In allen Ausführungsformen von Vorrichtungen zur Applikation eines Materials kann eine beliebige hierin beschriebene Komponente in einer beliebigen Formulierung oder Kombination oder eine dem Fachmann bekannte beliebige andere Komponente über die Vorrichtung zugeführt werden. Vorzugsweise wird die Vorrichtung mit einem Initiator, einem Monomer, einem Arzneistoff, einem Co-Initiator, einem Comonomer, einem grenzflächenaktiven Mittel, einem Stabilisierungsmittel und/oder einem Weichmacher gemäß der Beschreibung hierin beladen, doch ist selbstverständlich, dass die Vorrichtungen der Erfindung mit anderen Zusammensetzungen verwendet werden können. Natürlich sind gemäß bevorzugten Ausführungsformen Komponenten der Erfindung steril oder sterilisierbar, das heißt, sie können ohne weiteres sterilisiert und zur Verwendung in einer medizinischen Einrichtung angepasst werden.
VERPACKUNG
Die Materialien zur Herstellung der Beschichtung können in einer beliebigen passenden Weise verpackt sein und ein Kit allein oder zusammen mit der Applikationsvorrichtung bilden. Die reaktiven Monomere werden vorzugsweise getrennt von dem Initiator aufbewahrt, wenn sie nicht gemeinsam gefriergetrocknet und im Dunkeln aufbewahrt werden oder in anderer Weise im nichtreaktiven Zustand gehalten werden. Ein bequemer Weg zur Verpackung der Materialien besteht aus drei Ampullen (oder vorgefüllten Spritzen), von denen eine konzentrierten Initiator zum Priming, die zweite von diesen Rekonstitutionsfluidum enthält und die dritte trockenes oder lyophilisiertes Monomer enthält. Verdünnter Initiator befindet sich in dem Rekonstitutionsfluidum; Stabilisierungsmittel befinden sich in der Monomerampulle und andere Bestandteile können in jeder Ampulle in Abhängigkeit von der chemischen Kompatibilität vorhanden sein. Wenn ein Arzneistoff in der Beschichtung zugeführt werden soll, kann er sich in einer beliebigen der Ampullen oder in einem getrennten Behälter in Abhängigkeit von dessen Stabilität und Aufbewahrungsanforderungen befinden.
Für ein stärker "manuelles" System können auch einige oder alle chemischen Bestandteile in Drucksprühdosen für eine rasche Zufuhr gepackt werden. Wenn das Monomer von ausreichend niedriger Viskosität ist, kann es auf diesem Weg zugeführt werden. Ein Kit kann dann eine Sprühdose mit Initiator, eine Sprühdose oder Tropfflasche mit Monomer, Initiator und anderen Bestandteilen und eine optionale Verteil- oder Reibvorrichtung enthalten. Wenn das Monomer- und Initiatorsystem so gestaltet sind, dass sie unter dem Einfluss von natürlichem oder Operationssaallicht, möglicherweise unter Ergänzung durch einen chemischen Initiator oder Trä ger, wie eine Persauerstoffverbindung, polymerisieren, könnte die Technik dann für Feldlazarett- oder Veterinärsituationen geeignet sein.
BEISPIELE
Beispiel 1. Relative Adhäsion von Beschichtung an grundierten und nichtgrundierten Flächen
Frische Schweinelunge wurde in einem Bereich mit einer Lösung eines Photoinitiators (Eosin Y, 1 mg/ml (1000 ppm) in normaler Kochsalzlösung) und in einem anderen Bereich mit normaler Kochsalzlösung (Kontrolle des Standes der Technik) grundiert. Überschüssige Flüssigkeit wurde durch Abtupfen entfernt. Etwa 0,5 ml Monomerlösung wurden auf jeden Fleck appliziert. Das Monomer war Polyethylenglykol (35000 Dalton), das am Ende Caprolacton aufwies (Mittelwert 3,3 Caprolactongruppen pro Polyethylenmolekül) und mit Acrylsäure überkappt war, im wesentlichen gemäß der Beschreibung in Hubbell et al. Die Monomerlösung enthielt 15% Monomer (Gew/Gew), 90 mM Triethanolamin, 20 ppm (Gew/Gew) Eosin Y und 5 μl/ml Vinylpyrrolidon (V/V). Die Proben wurden mit grünem Licht bestrahlt, bis sie zu einem festen transparenten Gel gehärtet waren (40 s bei 100 mW/cm²). Anfängliches Haften wurde bei sowohl grundierten als auch Kontrollflecken beobachtet, obwohl die grundierten Flecken eine bessere Gesamthaftung zeigten.
Die Lunge wurde mit einer druckgesteuerten Aufblasvorrichtung verbunden und einer chronischen Dauerbelastung über 1 h mit pneumatischen Aufblasdrücken von 25 bis 30 cm Wasser in Zyklen von 6 Sekunden unterzogen. Dies wurde so gestaltet, dass es die Wirkungen des Atmens simulierte. Nach dem Dauerbelastungstest hafteten die grundierten Gelflecken immer noch, die Kontrollgelflecken konnten jedoch ohne weiteres mit einer Pinzette von der Lungenoberfläche abgehoben werden. Daher war die Adhäsion unter chronischer Belastung mit Priming vor der Polymerisation besser.
Beispiel 2. Versiegeln einer Keilresektion der Lunge
Bei Lungenoperationen ist es üblich, eine "Keilresektion" durchzuführen, um erkrankte Bereiche zu entfernen. Eine Kombination Klammergerät/Schneidewerkzeug wird zum gleichzeitigen Schneiden und Klammern längs einer Seite des zu entfernenden Keils verwendet und dann zum Klammern und Schneiden der anderen Seite derart verwendet, dass ein keilförmiges Lungenstück entfernt wird, während die verbliebene Lunge gleichzeitig durch Klammern geschlossen wird. Trotz hoher Klammerdichte neigen die Klammerlinien dazu, Luft austreten zu lassen, was schwere Komplikationen bei einem einer derartigen Operation unterzogenen Patienten hervorrufen kann.
Gefrorene/aufgetaute Schweinelungen wurden einer Keilresektion unter Verwendung eines nachladbaren linearen Schneidegeräts/Klammergeräts ProxiMate^TM TLC 55 (Ethicon; Somerville, NY) unterzogen. Jede zweite Klammer wurde bei den äußeren Klammerlinien in der Kassette weggelassen, um zuverlässig Lecks zu induzieren. Die Lungen wurden mit Luft auf einen Druck von 40 cm H₂O aufgeblasen und Lecks wurden durch Drücken des geklammerten Bereichs unmittelbar unter die Oberfläche eines Wasserbads beobachtet (ähnlich den Lecktests eines Innenschlauchs). Als nächstes wurden die Klammerlinien mit 1000 ppm Eosin Y grundiert, abgetupft und mit dem Makromerengemisch von Beispiel 1 behandelt, das dann wie beschrieben gehärtet wurde.
In einem Standardtest auf Haltbarkeit wurden die Lungen auf einen Druck von 20 cm Wasser über 10 Zyklen über einen Zeitraum von 1 min aufgeblasen und dann 30 s bei 40 cm Was ser gehalten. Die grundierten und versiegelten Lungenabschnitte zeigten keine Lecks, was die Wirksamkeit des Primingsystems bei der Versiegelung bekannter Lecks belegt.
Schließlich wurde der Druck in den grundierten Lungen erhöht, um den maximalen Druck vor einer Leckage zu bestimmen. Kleine Lecks wurden typischerweise bei 75 cm Wasser oder darüber beobachtet.
Beispiel 3. Überlappungsscherfestigkeit von grundierten und nichtgrundierten Verklebungen
Die Adhäsion unter Scherung eines Gels an Rattenhaut wurde auf einer Instron^TM-Vorrichtung unter Verwendung von Standardverfahren bestimmt. Die biologische Oberfläche war Rattenrückenhaut, die frisch von euthanasierten Tieren entfernt war. Sie wurde auf einen Glasobjektträger geklebt und wie im folgenden beschrieben behandelt. Eine Gießkammer wurde über der Haut positioniert, wobei diese ferner ein Gazenetz enthielt, das aus der Kammer vorstand. Eine Monomerlösung wurde in die Kammer injiziert und polymerisiert. Die Kammer wurde entfernt und die Zugfestigkeit der Verklebung wurde durch Scheren der Überlappung zwischen dem Glasobjektträger und dem Gazenetz in einer Standarddruckzelle auf dem Instron bestimmt.
Die Hautbehandlungen umfassten keine (Kontrolle); grundiert; grundiert und durch Tropfen mit einer Monomerlösung vorbeschichtet; und grundiert, durch Tropfen mit einer Monomerlösung vorbeschichtet und mit einer Bürste gerieben oder gemischt. Eine Monomerlösung wie in Beispiel 1 wurde appliziert, wobei jedoch das Monomer "8KL5" ein kleineres PEG-Molekül (8000D) aufwies und mit Lactatgruppen statt mit Caprolactongruppen verlängert war. Bei nicht-grundierter Haut wurde auch ein anderer Initiator, Irgacure^® 651 (Ciba Geigy), in dem gelbildenden Monomerengemisch verwendet.
Mit dem nicht-grundierten Irgacure^®-System lag der mittlere Druck bei Versagen für 6 bis 8 Prüflinge im Bereich einer Kraft von 49 g bei Mischen des Monomers mit niedriger Intensität auf der Oberfläche bis 84 bis 274 g bei Reiben. Ähnliche Ergebnisse wurden mit dem Eosin-katalysierten System ohne Primer erhalten (Mittelwert 146 g, Bereich 80-220). Wenn das Gewebe mit Eosin vorgrundiert wurde und die Monomerlösung sorgfältig mit einer Bürste gemischt wurde, nahm die Bruchlast auf 325 g (Bereich 220-420) zu. Daher kann ein Priming das frühe Haften quantitativ verbessern zusätzlich zu dessen viel stärkerer Verbesserung des Haftens nach einem Biegen.
Beispiel 4. Versiegeln eines Bronchus
Ein Bronchus wurde während einer Lobektomie durch die für eine Kantenresektion beschriebenen Techniken geklammert und geschnitten. Die Klammerlinie wurde wie in Beispiel 2 beschrieben beschichtet, wobei in ähnlicher Weise Luftlecks verhindert oder gestoppt wurden.
Beispiel 5. Versiegeln einer Lazeration
Eine Lazeration einer Tiefe von 2 mm und einer Länge von 2 cm wurde an einer isolierten Lunge mit einem Skalpell durchgeführt; das Skalpell war zur Steuerung der Schnitttiefe getapet. Die Lunge wurde getestet und es wurde ermittelt, dass sie leckte. Die Lazeration wurde grundiert, mit einer Monomerlösung, die Initiator enthielt, gefüllt und das Monomer wurde photopolymerisiert. Das Leck wurde durch dieses Verfahren versiegelt.
Beispiel 6. Beschichtung einer medizinischen Vorrichtung
Eine Strecke eines für Katheterschafte verwendeten Polyurethanschlauchextrusionsmaterials wurde in eine 20 ppm Eosin enthaltende wässrige Lösung getaucht. Überschüssiges Eosin wurde mit Wasser abgespült. Das grundierte Schlauchmaterial wurde in eine Lösung getaucht, die 10% Monomer (Typ 8KL5, wie in Beispiel 3), 90 mM Triethanolamin, 5 ppm Vinylpyrrolidon und 20 ppm Eosin enthielt. Überschüssiges Monomer wurde abtropfen gelassen. Die Monomerschicht auf dem Schlauchmaterial wurde dann photopolymerisiert, wobei eine haftende Gelbeschichtung gebildet wurde. Die Haftung war stark genug, um das Zerschneiden des Schlauchmaterials mit einer Rasierklinge zu überleben; eine Photomikrographie zeigte vollständiges Haften des Gels an dem Schlauchmaterial. Als Kontrolle des Standes der Technik wurde der Schaft nicht grundiert. Nach Eintauchen des nicht-grundierten Schafts in die gleiche Monomerlösung wurde die Beschichtung auf dem Schaft photopolymerisiert. Ein Gel wurde gebildet, doch haftete es nicht an dem Schaft und es fiel während der Handhabung ab.
Beispiel 7. Priming für Oberflächenhaftung
Zwei Oberflächen von Pebax^TM Polyetheramid wurden mit 1000 ppm Eosin Y angefärbt und gespült. Polymerisierbare Monomerlösung (10% 8KL5 in Wasser, 20 ppm Eosin enthaltend) wurde zwischen die Oberflächen gegeben und auf das Sandwich wurde grünes Licht einwirken gelassen. Gel bildete sich in der Grenzfläche und es hielt die Oberflächen zusammen. In einem Kontrollexperiment, bei dem die Oberflächen nicht grundiert waren, erfolgte eine Polymerisation des Monomers, doch zeigte sich kein signifikantes Haften der Oberflächen.
Beispiel 8. Priming von Oberflächen
Bei Einwirken von 1000 ppm Eosin Y wurde eine signifikante Anfärbung der Oberflächen eines Teflon^TM-Fluorpolymers und von Polyethylen beobachtet. Wenn ein Monomer zu derartigen Oberflächen gegeben wurde und kurz stehengelassen wurde, bildeten sich bei Beleuchtung Gele. Die Haftung schien gegenüber der auf Polyurethan erhaltenen geringer zu sein.
Beispiel 9. Priming von Gebärmutterzipfel und Haftung von Gelschichten
Ein Modellsystem zur Platzierung von Barrieren an der Gebärmutter von Säugern nach Operationen wurde etabliert. Frisch heraussezierte Gebärmutterzipfel von euthanasierten Schweinen wurden aus einem Kochsalzlösungsbad entfernt und mit 1000 ppm Eosin behandelt. Kontrollen wurden nicht grundiert. Eine polymerisierbare Monomerlösung wie in Beispiel 7 wurde auf die grundierten und Kontrollbereiche appliziert. Die Haftung von Gelschichten an den grundierten Bereichen war sehr stark, während Gele auf Kontrollbereichen entfernt werden konnten.
Beispiel 10. Wasserempfindliche Initiierung
Es ist bekannt, Tributylboran als wasserempfindlichen Initiator von Massepolymerisation zu verwenden. In diesem Beispiel wird gezeigt, dass TBB als Initiator bei Grenzflächenpolymerisation und daher als Primer in der vorliegenden Erfindung dienen kann.
Eine 1 M Tributylboran(TBB)lösung in THF wurde von Aldrich gekauft. Lyophilisiertes reaktives Monomer 35KL4A2, das Triethanolamin und Eosin enthielt, wurde in diesen Labors hergestellt. Polyethylenglykol 400 (PEG 400) wurde von Union Carbide erhalten. Von dem lyophiliserten Pulver von 35KL4A2 wurden 0,5 g in 9,5 g PEG 400 gelöst. Das Gemisch wurde unter Verwendung einer Wärmepistole auf 40–50°C zum Erleichtern der Auflösung erwärmt. Zu dieser Lösung wurden 30 μl Vinylpyrrolidinon als Comonomer gegeben.
Unter Verwendung einer Glasspritze wurden 2 ml TBB-Lösung in eine Sprühvorrichtung des bei Dünnschichtchromatographieplatten verwendeten Typs überführt. Eine kleine Menge TBB-Lösung wurde auf ein Deckglas gesprüht und die 35KL4A2 enthaltende PEG 400-Lösung wurde auf die TBB-Lösung appliziert. Eine unmittelbare Polymerisation der Lösung wurde festgestellt. Der polymerisierte Film war in Wasser unlöslich, was eine Vernetzung anzeigt.
Eine ähnliche Polymerisation wurde an Schweinelungengewebe durchgeführt. Eine kleine Menge einer TBB-Lösung wurde auf etwa 3 cm² Lungengewebe gesprüht. Eine 35KL4A2-Lösung in PEG wurde oben auf die TBB-Lösung appliziert. Eine kleine Menge TBB-Lösung wurde auch oben auf die Monomerlösung gesprüht. Ein gut haftender Film von 35KL4A2 auf Lungengewebe wurde festgestellt. Der polymerisierte Film war elastisch und haftete gut an dem Gewebe.
In einem alternativen Verfahren kann auf die Applikation des TBB-Initiators auf Gewebe die Applikation einer Monomerlösung, die einen Photoinitiator, wie 20 ppm Eosin, enthält, folgen. Die Photopolymerisation wird dann zum Aufbau einer dicken Gelschicht auf die initiierte Primingschicht verwendet. Gute Haftung wird vorhergesagt.
Beispiel 11. Kombination von Redox-Radikalinitiierungssystemen mit Photoinitiierung und/oder Wärme-Radikalinitiierungssystemen für erhöhte Polymerisationsgeschwindigkeit
Die frühere Photopolymerisation von Fokalmakromonomeren mit sichtbarem Licht verwendet das wässrige Eosin Y/Triethanolamin-Photoinitiierungssystem. Es wurde beobachtet, dass diese Reaktion Peroxide erzeugt, wenn sie in Gegenwart von gelöstem Sauerstoff in dem Puffer durchgeführt wird. Man kann diese erzeugten Peroxide als weitere Quelle für Radikalinitiatoren zur Polymerisation unter Verwendung einer Reaktion des Fenton-Haber-Weiss-Typs nutzen. Im Bemühen, diese gebildeten Peroxide als Polymerisationsinitiatoren zu verwenden, wurden Eisen(II)-innen in der Form von Eisen(II)-sulfat zu dem Eosin Y/Triethanolamin-Puffer gegeben und bei der Photopolymerisation Fokalmakromonomere verwendet. Unter Verwendung eines Härtetests des Eindrucktyps wurde die Gelsteifheit als Funktion der Beleuchtungszeit als Maß der Gelhärtung verwendet.
In einem Experiment zur Beurteilung der Wirksamkeit von 50 ppm Eisen(II)-innen auf die Gelierung des Fokalmakromonomers 8KL5 wurden zwei Puffer hergestellt. Der erste Puffer wurde in entionisiertem (DI) Wasser unter Verwendung von 90,4 mM Triethanolamin (TEOA) und Einstellen des pH-Werts auf 7,4 mit 6 N HCl hergestellt. Der zweite Puffer wurde in ähnlicher Weise, jedoch unter. Zugabe von Eisen(II)-sulfat derart, dass etwa 50 ppm Eisen(II)-innen verfügbar sind, hergestellt. Diese Puffer wurden zur Herstellung einer 10%-igen (Gew/V) 8KL5-Gelbildungslösung mit 1 μl Vinylpyrrolidinon pro ml Gelbildungslösung, das als Comonomer zugesetzt wird, verwendet. Diese Lösungen wurden dann in Gelbildungsprüflinge geteilt und mit 20 ppm Eosin Y versetzt. Diese Prüflinge wurden dann unter Verwendung eines Ar-Lasers mit allen Linien mit einer Leistung von 100 mW/cm² bestrahlt. Alle Bestrahlungszeitpunkte wurden dreifach ausgeführt und Dunkelheit wurde beibehalten, bis Steifheitstests durchgeführt wurden. Bei Vergleich einer 10%-igen (Gew/V) Fokalmakromonomer-Gelbildungslösung mit und ohne zugesetzten 50 ppm Eisen(II)-innen ergab das Gel mit dem zugesetzten Eisen signifikant stärker gehärtete Gele als das Gel ohne Eisen.
Es wird ferner angenommen, dass jedes Radikalinitiierungssystem, insbesondere wässrige, das lösliche Peroxide erzeugen kann, durch die Zugabe löslicher Metallionen, die die Zersetzung der gebildeten Peroxide induzieren können, stark verstärkt werden kann.
Beispiel 12. Redoxbeschleungtes Härten ("zweifache Härtung") von grundierten Systemen
Ein redoxbeschleunigtes System wurde mit einem rein photoinitiierten System zum Priming von Geweben verglichen. Es wurde ermittelt, dass das beschleunigte System besonders wirksam in Gegenwart von Blut, das das bei der Photopolymerisation verwendete Licht schwächt, ist. Ein akutes Kaninchenlungenmodell einer Versiegelung von Luftlecks wurde verwendet. Eine Thorakotomie wurde unter Anästhesie im Interkostairaum des Kaninchens durchgeführt. Die Anästhesie wurde unter Verwendung einer intramuskulären Injektion von Ketamin-Acepromazin induziert. Die siebte Rippe wurde entfernt, um den Zugang zu den Lungen zu erleichtern, und das Tier wurde bei assistierter Beatmung gehalten. Eine Lazeration von etwa 8 mm × 2 mm wurde jeweils an den mittleren und unteren Lappen der Lunge durchgeführt. Luft- und Blutlecks waren unmittelbar sichtbar. Die Blutungen wurden unter Verwendung eines Gazeschwamms tamponiert und die Stelle wurde dann mit Kochsalzlösung gespült. Etwas Blut verblieb und ein leichtes Sickern von Blut und Austreten von Luft aus der Stelle war bei Beatmung immer noch vorhanden.
Zwei Formulierungen wurden verglichen. Bei der ersten Formulierung enthielt die Priminglösung 500 ppm Eosin Y und 90 mM TEOA (Triethanolamin) in WFI (Wasser für Injektionszwecke), während die Makromerlösung 15 (Gew/V) Makromer (Typ 35KL4), 20 ppm Eosin Y, 5 mg/ml Vinylcaprolactam und 90 mM TEOA in WFI enthielt.
Die zweite Formulierung enthielt 500 ppm Eosin Y, 15% 35KL4 und 3 mg/ml Eisen(II)-gluconat in WFI in dem Primer und die gleichen Makromerlösung wie in der ersten Formulierung, die mit 500 ppm tert-Butylperoxid ergänzt war.
Die Applikationsverfahren waren für beide Formulierungen die gleichen und sie bestanden aus der Applikation von 1 ml Primer unter leichtem Bürsten und der anschließenden Applikation von 0,5 ml Makromerlösung durch Bürsten und dann Bestrahlen mit blaugrünem Licht mit 100 mW/cm² unter Auftropfen von weiteren 0,5 ml Makromer. Die Gesamtbestrahlungszeit betrug 40 s. Gele wurden auf dem Gewebe durch beide Behandlungen gebildet und die Luft- und Blutleckagen wurden versiegelt.
Die akute Adhäsion des Gels an Gewebe wurde auf einer Skala von 1 (schlecht) bis 4 (hervorragend) bewertet. Die erste Fomulierung erhielt die Punktezahl 1,5 und die zweite 3,5. Eine deutliche Verbesserung des Haftens des Gels an den lebenden Lungen wurde bei der Verwendung des zweifachen Härtungssystems beobachtet.
Beispiel 13. Optimierung von Eisenkonzentrationen
Die Aufgabe besteht in der Ermittlung eines Redoxsystems, das das Makromer nicht sofort geliert und das auch durch Licht gehärtet werden kann. Verschiedene Rezepturen wurden hergestellt und deren Polymerisation wurde untersucht.
Eine Stammmonomerlösung (Lösung 1) enthielt 15% (Gew/Gew) "35KL4"-Makromer, Los 031395AL, in TEOA-Puffer (90 mM Triethanolamin, auf pH 7,4 mit HCl neutralisiert, in Wasser zu Injektionszwecken) und 4000 ppm VC (Vinylcaprolactam) und 20 ppm Eosin Y (Photoinitiator). Der Puffer wurde so gewählt, dass er mit gelöstem Eisen kompatibel ist.
Die Eisen-Monomer-Lösung (Lösung 2) enthielt zusätzlich 20 mg/ml Eisen(II)-gluconat, 5,8 mg/ml Fructose und 18 mg/ml Natriumgluconat.
Der Peroxidprimer (Lösung 3) enthielt: 500 ppm Eosin in TEOA-Puffer plus 5 μl/ml 10%-iges tert-Butylperoxid. Eine alternative Priminglösung (3b) enthielt zusätzlich 10% 35KL4.
Reihenverdünnungen von einem Volumen Eisenmonomer mit zwei Volumina Stammmonomer wurden durchgeführt und die Gelierzeit in Abwesenheit von Licht hoher Intensität bei Zugabe von einem Volumen der Priminglösung (3) zu zwei Volumina von verdünntem Eisenmonomer wurde bestimmt. Das Stammeisenmonomer und die 1:3-Verdünnung gelierten sehr rasch (1–2 Sekunden) und eine 1:6-Verdünnung gelierte in 3–4 Sekunden. Die 1:9-Verdünnung gelierte sehr langsam – keine rasche Gelierung, und nach 1 h partielle Gelierung. Weitere Verdünnungen (1:27, 1:81) gelierten während mindestens einer Stunde nicht.
Die Formulierung mit 1:9-Verdünnung, die etwa 2,2 mg/ml Eisen(II)-gluconat enthielt, wurde auf deren Fähigkeit zur Haftung an herausgeschnittenem Gewebe und zum Gelieren in Gegenwart von Blut getestet. Eine akute Haftung wurde mit einer 1:9-Eisenmonomerlösung bei Grundierung mit der Basisperoxidpriminglösung erhalten, doch wurde eine bessere Haftung mit einer monomerhaltigen Priminglösung (3b) ermittelt.
In Lösung gelierte ein Gemisch aus Monomerlösung (0,3 ml) und normalem Primer (0,13 ml, ohne Peroxid), das bei Einwirken von intensivem Argonlaserlicht polymerisierte, nach Zugabe von 2 Tropfen Blut (etwa 33 mg) nicht. Jedoch gelierte ein Gemisch aus den gleichen Volumina von 1:9-Eisenmonomer, Primer 3b und Blut bei Einwirken der gleichen Lichtquelle in 5 s. Das Weglassen von Na-Gluconat und Fructose änderte die Gelzeit nicht signifikant. Die Mischformulierung (Eisenmonomer, Peroxidprimer und Blut) konnte 3 h in einem bernsteinfarbenen Glas bei Raumtemperatur mit nur leichter Verringerung der Gelbildungszeit bei Einwirken von Licht gehalten werden.
Daher ist die Formulierung unter Operationssaalbedingungen ausreichend stabil und kontrollierbar, so dass eine Zubereitung zu Beginn der Operation rekonstituiert werden kann und das Material über die gesamte Operation verwendbar und auf Gewebe applizierbar ist.
Beispiel 14. Haftung an Gewebe bei variierten Konzentrationen von Peroxid und Eisen
Bereiche von heraussezierter frischer oder gefrorener/aufgetauter Schweinelunge wurden mit einem Photoinitiator grundiert und ein Gel wurde auf dem Fleck durch Auftropfen von Photoinitiator enthaltendem Monomer unter Verwendung der Vorrichtungen von 1 oder 2 gebildet. Im Gegensatz zu dem vorherigen Beispiel befand sich das Eisen (Eisen(II)-gluconat) in dem Primer und das Peroxid in der Monomerlösung. Gele, die durch Beleuchtung bei Peroxidkonzentrationen im Bereich von 76 bis 900 ppm und Eisenkonzentrationen im Bereich von 1500 bis 5000 ppm gebildet wurden, wiesen zumindest mäßige Haftung an Gewebe nach Inkubationen über Nacht auf.
Beispiel 15. Faktorenscreeningexperiment in Bezug auf Gel haftung in Bezug auf variierende Mengen von N-Vinylpyrrolidon, Makromonomerkonzentration und Triethanolamin
Der Zweck dieses Experiments war die Untersuchung der Wirkungen von variierenden Mengen von Acrylsäure, N-Vinylpyrrolidon und Triethanolamin im Bemühen, die Variablen des Grenzflächenpolymerisationsverfahrens zu verstehen, um eine gleichförmige haftende Gelbeschichtung zu erhalten. Die chemischen Variablen, die die Photopolymerisation und Gelhaftungsqualitäten beeinflussen, umfassen die Eosin-Konzentration in Gewebe, die Monomerkonzentration, den PEG-Diacrylatgehalt und Acrylsäure. Die faktorielle Versuchsgestaltung bestand darin, die statistische Signifikanz der oben genannten Variablen im Hinblick auf individuelle und interaktive Effekte zu screenen. Verschiedene Kombinationen von Acrylsäure, Monomerkonzentration, Triethanolamin und N-Vinylpyrrolidon wurden im Hinblick auf Gel-Gewebehaftung als Responsefaktor untersucht.
Die Versuchsergebnisse des im folgenden angegebenen faktoriellen Experiments wurden entsprechend der Leistung in Bezug auf zwei Tests eingestuft:

(1) Der erste Zeitpunkt war die Gelhaftung nach 2 h, wobei die Einstufung auf einer Skala von 1–5 durchgeführt wird.
(2) Der zweite Zeitpunkt war die Gelhaftung in Reaktion auf eine niedrige Scherkraft auf die Haftung nach 24 h, wobei die Einstufung auf einer Skala von 1–5 durchgeführt wird.
(3) Die Einstufung wurde von einer Person durchgeführt, die die Zusammensetzung der Testmaterialien nicht kannte.

Materialien
Schweineaortagewebe, das in kleine Abschnitte zerschnitten ist. Das Aortagewebe sollte vorzugsweise frei von Fettablagerungen sein; CCD-Kamera; Seziermaterialien; Quelle für sichtbares Licht (514 nm); Stoppuhr; Szintillationszähler und Ampullen.
Verfahren

(1) Wie im Faktormodell angegeben ist, gab es 16 Experimente. 32 Szintillationsampullen wurden in zweifachen Sätzen, beispielsweise 1.1, 1.2 und dgl., markiert. Da es 16 Experimente gab, gab es insgesamt 32 Ampullen.
(2) Eine Stammlösung von 10% Acrylsäure wurde in PBS hergestellt. 2,50 μl 10%-ige Acrylsäure wurden in die Ampullen gegeben, die 10 ppm Acrylsäure im Versuchsmodell aufwiesen.
(3) Eine Triethanolaminlösung wurde durch Einmessen eines Gewichts von 0,67 g Triethanolamin, 400 ml PBS hergestellt. Die Lösung wurde durch Einstellen mit 6 N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 7,4 ausbalanciert.
(4) Die erforderlichen Mengen von VP, Triethanolamin, Acrylsäure wurden in 5 ml PBS gemischt.
(5) Die erforderlichen Mengen Makromonomer wurden entsprechend dem Experiment eingemischt. pH-Messungen wurden erneut durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Lösungen pH 7,4 aufwiesen.
(6) Das Schweineaortagewebe wurde in kleine rechteckige Stücke geschnitten. Alle geschnittenen Stücke wurden derart gewählt, dass die Gewebeoberfläche frei von Fettablagerungen war.
(7) 32 Szintillationsampullen wurden für die Aufbewahrung der gelierten Gewebe durch Platzieren von 5 ml PBS-Lösung in jeweils eine vorbereitet.
(8) Eine 1-mg/ml-Lösung von Eosin in PBS wurde vorberei tet.
(9) Ein Stück Aortagewebe wurde flach auf eine saubere Oberfläche gelegt und ein in die Eosinlösung getauchter Tupfer wurde exakt 10 s auf einen Fleck gepresst. Ein weiterer Fleck wurde auf dem Gewebe mit dem in Eosin getauchten Tupfer präpariert. Das gefleckte Gewebe wurde in PBS gespült. Der Gewebeabschnitt wurde dann mit scharfen Pinzetten ergriffen und in die rechteckigen 4-Vertiefungen-Glasobjektträgerkammern gegeben. Das Gewebe sollte flach im Inneren der Kammern liegen.
(10) 400 μl der Makromerlösung wurden in die Vertiefung gegeben und die Platte wurde exakt unter den kollimierten Strahl des Faseroptikkabels gesetzt. Das Gewebe wurde exakt 15 s belichtet.
(11) Das belichtete Gewebe wurde sanft mit Pinzetten ergriffen und in die Szintillationsampulle mit 5 ml PBS gegeben. Die Ampullen wurden zur Hydratation 2 h in das Innere der Schüttelvorrichtung gegeben.
(12) Nach 2 h wurden die Gele durch ein Mikroskop betrachtet, um das an der Gewebeoberfläche haftende Gel zu betrachten. Die Gewebe wurden in Bezug auf Haften, Qualität und Form auf einer Skala von 1–5 eingestuft. Das Mikroskop war mit einer CCD-Kamera von SONY ausgestattet. Der physikalische Zustand des Gels kann für eine Einstufung von 1–5 zufrieden stellend betrachtet werden.
(13) Nach der Untersuchung wurden die Ampullen etwa 24 h in die Schüttelvorrichtung gegeben, um die Wirkung einer niedrigen Scherrate auf das Grenzflächengel zu untersuchen.
(14) Die Gele wurden auf Gelhaftung und Qualität auf einer Skala von 1–5 untersucht.

Tabelle 1: Experimente

Reihen	Monomerkonzentration	TEA-Korizentration (μl von 60%-iger Lösung)	VP (μl)	Acrylsäure
1	10	5	1	0
2	10	5	1	10
3	10	5	3	0
4	10	5	3	10
5	10	20	1	0
6	10	20	1	10
7	10	20	3	0
8	10	20	3	10
9	23	5	1	0
10	23	5	1	10
11	23	5	3	0
12	23	5	3	10
13	23	20	1	0
14	23	20	1	10
15	23	20	3	0
16	23	20	3	10

(15) Die Gele wurden nach der folgenden Skala eingestuft:

Tabelle 2: Gelhaftung-Beurteilungssystem

STUFE KRITERIUM

1 Intakt

2 Einige Ränder locker, jedoch ansonsten intakt

3 Zu 50% intakt

4 Gel nur an einigen Rändern fest, sonst nicht haftend

5 Nicht haftend
Beobachtungen
Die Haftungspunktezahl ist in 3 dargestellt, wobei eine höhere Punktezahl eine schlechtere Haftung im Gegensatz zu früheren Beispielen darstellt.
Eine faktorielle statistische Analyse der Gelhaftungspunktezahl in Bezug auf die Variablen individuell und in Interaktion mit den anderen Variablen (Acrylsäure, Triethanolamin, N-Vinylpyrrolidon, Monomerkonzentration) wurde unter Verwendung eines statistischen Modellierungspakets durchgeführt. Näher bei null liegende P-Werte geben die statistische Signifikanz an (Konfidenzintervall 95%). Die p-Werte für alle Variablen und deren interaktive Effekte wurden bestimmt.
Es wurde ermittelt, dass die Monomerkonzentration der dominierende Einflussfaktor und hoch signifikant war. Die TEA-Konzentration war ebenfalls signifikant. Die Variation von VP und Acrylat waren in diesen Bereichen nicht signifikant.
Beispiel 16: Weitere Tests des Einflusses von Monomerkonzentration und Initiator auf die Haftung von Gelen an Geweben
Variationen der Gewebehaftung von Gelen können auch bei nicht-grundierten Systemen beobachtet werden. Wie in US-Patent 5 410 016 von Hubbell et al. und bei Dumanian et al., Plastic & Reconst. Surg. 95 (5), 901–07 (1995), angegeben ist, kann eine Gewebeversiegelung und -haftung auch ohne Priming erhalten werden.
Die Adhäsionsfestigkeit wurde durch Testen der Festigkeit einer Überlappungsscherung eines Gels, das zwischen einem Glas- und einem Kunststoffobjektträger gebildet war, be stimmt. Ein Objektträger war fixiert; der andere war durch einen Faden über eine Laufrolle mit einem Becher am vertikalen Ende des Fadens verbunden. Nach der Bildung des Gels wurde der Becher von einer peristaltischen Pumpe gefüllt und die Belastung, bei der ein Brechen erfolgte, aus dem Gewicht des teilweise gefüllten Bechers beim Brechen berechnet.
Als Standard wurden 150 μl einer Lösung, die 23% Monomer, Typ 8KL5, und 300 mg/ml Irgacure^TM-Initiator enthielt, zwischen den Objektträgern verteilt und polymerisiert. Dies ergab einen hohen Haftungsgrad, der durch die Bruchkraft bestimmt wurde. Eine Kontrolle niedriger Haftung war die gleiche Lösung mit 10% Monomer.
Die folgenden Variationen verbesserten die Haftung nicht: eine Beschichtung jedes Objektträgers mit 10 μl einer 10%-igen Monomerlösung, die 3X oder 10X der Initiatormenge enthielt und die anschließende Applikation von 140 μl 10%-iges Monomer und Polymerisation. Die Verdopplung der Vorbeschichtung auf 20 μl war ebenfalls ineffektiv. Jedoch verbesserte eine Vorbeschichtung mit 23% Monomer bei normaler Initiatorkonzentration die Gesamthaftung signifikant.
Weitere Tests verwendeten Blutungen in einer zerschnittenen Leber als Test. In dieser Situation waren 23%-iges Monomer viel wirksamer als 10%-iges Monomer zum Stoppen von Blutungen. Aufgrund dieser Experimente scheinen höhere Monomerkonzentrationen intrinsich besser als niedrige Konzentrationen an Gewebe zu haften, zumindest in den getesteten Bereichen.
Beispiel 17. Redox-grenzflächengrundiertes System
Es wurde belegt, dass Nicht-Photopolymerisationstechniken an Gewebe haftende Gele produzieren können. Dünn geschnittener Schinken wurde in entionisiertem Wasser getränkt und ein Stück von 1 × 2 Inch wurde zur Hälfte gefaltet und die Außenränder wurden zusammengeklebt. Zunächst wurden 0,1 ml Lösung A auf die Verbindung appliziert (Lösung A enthielt 10% Monomer 8KL5, 0,3% Wasserstoffperoxid und 0,3% NVMA (N-Vinyl-N-methylacetamid)). Dann wurden 0,2 ml Lösung B appliziert. (Lösung B enthielt 30% 8KL5, 20 mg/ml Eisen(II)-ammoniumsulfathexahydrat (Aldrich), 3% Fructose und 0,3% NVMA. Die Härtung erfolgte sofort und es trat keine Verfärbung des Gels auf. Die Verklebung hielt während eines Einweichens in destilliertem Wasser über Nacht.
Beispiel 18. Gesprühtes Redoxsystem
Unter Verwendung der obigen Lösungen und mit Monomerkonzentrationen, die von 5% bis 10% in Lösung A und 10% bis 30% in Lösung B variieren, wurden Primer (Lösung A) und anschließend Lösung B auf halbvertikale Oberflächen gesprüht. Die Oberflächen waren die Handfläche des Experimentators und Petrischalen. Das Sprühverfahren verursachte eine gewisse Schaumbildung, doch wurden auf allen Oberflächen Gele gebildet. Wegen des Herablaufens der Lösungen von den Oberflächen waren die Gele unten dicker, jedoch insgesamt vorhanden. In einem ähnlichen Experiment schien das Monomer 8KTMC, das biologisch abbaubare Trimethylencarbonatverknüpfungen zwischen dem Polyethylenglykol und der Acrylatkappe enthielt, etwas besser als 8KL5 zu haften.
Beispiel 19. Vergleich von Persauerstoffverbindungen
Reduktionsmittellösungen enthielten 10% 8KL5-Monomer und 8 Vol.-% einer Eisen(II)-lactatlösung, die selbst 1% Eisen(II)-lactat und 12 Gew.-% Fructose in Wasser enthielt. Oxidationsmittellösungen enthielten 10% 8KL5-Monomer und ein konstantes Molverhältnis eines Oxidationsmittels, das pro ml Makromerlösung 10 μl 30%-iges Wasserstoffperoxid, 8,8 μl tert-Butylperoxid, 15,2 μl Cumenperoxid oder 0,02 g Kaliumpersulfat war. 0,5 ml Reduktionsmittel wurden mit 0,25 ml Oxidationsmittel gemischt und die Zeit bis zur Gelbildung wurde notiert. Mit Wasserstoffperoxid war die Gelbildung nahezu unmittelbar, während mit den anderen eine kurze Verzögerung – etwa 1 s – vor der Gelbildung bestand. Eine Verdoppelung der tert-Butylperoxidkonzentration ergab ebenfalls nahezu sofortige Gelbildung. Wasserstoffperoxid ergab in dem Gel mehr Blasen als die anderen; Persulfat zeigte fast keine Blasen. Die Blasen in Wasserstoffperoxid können direkt von dem Reaktionsteilnehmer kommen, da die anderen Verbindungen andere detaillierte Mechanismen der Radikalbildung aufweisen.
Beispiel 20. Wirkung der Reduktion von Zuckern
Unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 19 wurde die Konzentration von Eisen(II)-innen auf 50 ppm verringert und die Fructose weggelassen. Bei 100 ppm HOOH in der oxidierenden Lösung war die Gelzeit auf 3 bis 4 s mit sowohl Fe-Gluconat als auch Fe-Lactat erhöht, die Gele waren jedoch gelb. Die Zugabe von 125 ppm Ascorbinsäure zu der reduzierenden Lösung verhinderte die Bildung der gelben Farbe.
Beispiel 21. Natriumgluconatzugabe
Es wurde ermittelt, dass ein Erhöhen des pH-Werts des Eisenperoxidsystems von 3,7 auf 5,7 durch Zugabe von Natriumgluconat keine Wirkung auf die Gelierzeit hatte.
Beispiel 22. Kompatibilität mit Ultraviolett-Photoinitiatoren
Die Lösung A enthielt 1 g 8KL5, 0,4 ml einer Eisen(II)-lactatlösung (die 0,4 g Eisen(II)-lactat und 4,8 g Frucose in einem Endvolumen von 40 ml destilliertem Wasser enthielt) und 8,6 g destilliertes Wasser. Die Lösung B enthielt 1 g 8KL5, 0,1 ml 30%-iges Wasserstoffperoxid und 8,9 g Wasser. Tropfen von A wurden in die Lösung B fallen gelassen, was Geltropfen ergab, die sich allmählich am Boden der Lösung ansammelten. Wenn die Lösung B mit 4 Vol-% einer Lösung von 0,2 g Irgacure^TM-651-Photoinitiator, der (unter Erhitzen) in 4 ml Tween^TM-20-Detergens gelöst war, ergänzt war, konnte dann nach Herstellung von Perlentröpfchen wie zuvor die gesamte Lösung durch Applikation von UV-Licht geliert werden. Dies belegt die Kompatibilität der Redox- und UV-Härtungssysteme. Darüber hinaus kann es möglich sein, die redoxgehärteten Tröpfchen aus einem Monomer, das entweder schneller oder langsamer als das Gel der kontinuierlichen Phase abgebaut wird, herzustellen, wodurch potentiell ein makroporenhaltiger gelierter Verbundstoff erzeugt wird.
Beispiel 23. Relative Haftung von Gelen
Verschiedene Gelrezepturen wurden im Hinblick auf deren Fähigkeit zum Kleben an Schinken gegenüber deren Fähigkeit zum Zusammenkleben der Finger der Hand verglichen. Es wurde ermittelt, dass die Haftung einer Rezeptur an einer Art einer Oberfläche höchstens nur schwach eine Vorhersage der Haftung an der anderen erlaubte. In einem anderen Experiment wurde ermittelt, dass persulfatkatalysierte Gele weniger haftend an Gewebe als vergleichbare tert-Butylperoxidgele sind, jedoch relativ stärker haftend an Metall sind. Daher kann die optimale Formulierung stark davon abhängen, was mit dem Gel beschichtet werden soll.
Beispiel 24. Intrapleurale Versiegelung
Eine Morbiditätsquelle bei Lungen ist die Bildung von Bullae, die durch Abtrennung der Pleura vom Lungenparenchym gebildete Ausbuchtungen sind. Als Modell für mögliche Reparatur von Bullae wurde die Pleura einer abgelösten Lunge wiederholt eingeschnitten, um kleine Luftlecks zu erzeugen. Dann wurde eine Lösung, die 15% 35KL18 Makromer, 20 ppm Eosin, 5 mg/ml Vinylcaprolactam und 90 mM Triethanolamin enthielt, zwischen die Pleura und das Parenchym an den Stellen der Luftlecks injiziert. Die Lösung verteilte sich vorzugsweise zwischen den Gewebeschichten, wobei eine blisterähnliche Struktur gebildet wurde. Der Bereich wurde ausgehend von der Pleuraseite mit blaugrünem Licht 40s beleuchtet. Es wurde ein flexibles Gel erhalten und die Luftlecks waren versiegelt.
Ein ähnliches Verfahren könnte für andere schichtförmige Gewebe zum Stoppen von Lecks und Effusion angewandt werden. Da das Gel sich innerhalb des Gewebes befindet, ist die Haftung an Gewebe kein primäres Problem. Es gibt eine Zahl anatomischer Strukturen mit schichtförmigen Gewebestrukturen, die für dieses Verfahren zur Versiegelung eines Gewebes gegen eine Leckage geeignet sind. Derartige Gewebeschichten umfassen die Meningen, die die Dura, die Pia mater und die Arachnoideaschicht umfassen; die Synovialräume des Körpers, die die viszeralen und pareitalen Pleurae, das Peritoneum, das Perikard, die Synovia der Sehnen und Gelenke einschließlich der Bursae, die Nierenkapsel und andere Serosae umfassen; und die Dermis und Epidermis. In jedem Fall kann eine relativ fragile Struktur durch Injektion einer polymerisierbaren Flüssigkeit zwischen benachbarten Schichten und anschließende Polymerisation versiegelt werden. Die Bildung einer biologisch abbaubaren, biologisch kompatiblen Gelschicht durch nichtintrusive Verfahren, wie Photopolymerisation, ist besonders günstig, da sie ein Trauma an dem Gewebe minimiert.
Beispiel 25. Versiegelung einer verletzten Arterie
Bei einem anästhesierten Schwein wurde ein longitudinaler Einschnitt von 1,5 cm in einer Schlagader gemacht. Der Einschnitt wurde mit unterbrochenen Nähten geschlossen, dass ein Durchsickern von Blut erfolgte. Der verletzte Bereich wurde mit Kochsalzlösung gespült und das Blut wurde aus der Behandlungszone abgesaugt. Die Behandlungszone wurde mit 1 mg/ml Eosin in Puffer (TEOA in 1/3 N phosphatgepufferter Kochsalzlösung) grundiert. Eine Makromerlösung wurde mit einem kleinen Pinsel auf die Behandlungszone unter Beleuchtung mit blaugrünem Argonionenlaserlicht appliziert. Bei einer ersten Arterie enthielt die Makromerlösung 15% 35KC3.3, 4 mg/ml N-Vinylcaprolactam und 20 ppm Eosin. Bei einer zweiten Arterie war das Makromer Typ 35KL18 und die Makromerlösung wies eine pastenähnliche Konsistenz auf. Vier Applikationen (jeweils 0,5 bis 1,0 ml) waren zur Versiegelung aller Lecks erforderlich. Mit dem pastenähnlichen Monomer war es leichter, Dicke aufzubauen. Das Schwein wurde 1 h unter Anästhesie gehalten und die Verletzungsstellen wurden erneut untersucht und es wurde ermittelt, dass sie immer noch versiegelt waren.
Beispiel 26. Haftung von Beschichtungsschichten an lebenden Gewebeoberflächen
Ein Experiment wurde zur Beurteilung der akuten Haftung einer Formulierung von 20% Makromer 35KT8A2 mit einem Redox/Eosin-Primer an unverletztem Gewebe in situ durchgeführt. Ein Jungschwein (geschätzte 35 kg) wurde unter anästhesierten Bedingungen gehalten und verschiedene Gewebe und (im folgenden beschriebene) prosthetische Implantate wurden chirurgisch freigelegt oder präpariert. Es wurde darauf ge achtet, eine Verletzung der Gewebe zu verhindern; jedoch führte das Heraussezieren von Bindegewebe häufig zu einer aufgerauten Oberfläche, auf der Primer/Polymer appliziert wurden.
Der Primer und das Makromer wurden mit getrennten Pinseln appliziert und Licht wurde von einer ungeschützten optischen Faser eines Durchmessers von 2 mm geliefert. Die Lichtquelle wurde periodisch überprüft und sie emittierte konsistent etwa 580 mW sichtbares Licht über das gesamte Experiment an der distalen Spitze der Zufuhrfaser.
Die akute Haftung wurde auf einer Skala von 1–4 eingestuft, wobei 3 oder besser als akzeptabel betrachtet wird:
"4": Kohäsionsbruch in kleine Stücke, wenn das abgelagerte Gel mit stumpfen Pinzetten ergriffen und senkrecht und/oder parallel zur Gewebeoberfläche gezogen wird.
"3": Kohäsionsbruch mit größeren Fragmenten.
"2": kombinierter Kohäsions/Adhäsionsbruch.
"1": Adhäsionsbruch, Gel löst sich in einem kontinuierlichen Film ab.
A. Haftung an Geweben (Gewebe/Haftungsstufe)

1) Unterer Magen (proximal bis Pylorus) – 3,5. Der Magen wurde nach 1 h Präsenz erneut untersucht – < 3,5. Noch haftend, jedoch geringer als zum Zeitpunkt 0. Zugfestigkeit beeinträchtigt.
2) Choledochus – 3,5.
3) Harnblase – 3,8 (Punktförmige Blutungen wurden an der Blase festgestellt; es wurde festgestellt, dass die Ursachen Bürsten und Manipulation waren).
4) Harnleiter – 3,5–3,8.
5) Dickdarm (absteigender Kolon 8 cm anterior zum Scham bein) – 4,0.
6) Speiseröhre – 3,5.
7) Patellasehne (2 cm proximal zur Tibiabefestigung) – 3,5.
8) Knorpel (Trochleagrube des Knies) – 2,5. Dieses Gewebe wurde mit Eosin nicht angefärbt; polymerisiertes Gel löste sich in Lagen ab. Das Entfernen der oberen Hyalinschicht in ausreichender Tiefe, damit ein geringes Austreten von Blut erscheint, verbesserte die Punktezahl auf 2,8.
B. Haftung an anderen implantierbaren Materialien
9) Kollagenbeschichtetes Dacron-Pflaster – 3. Dies war ein gewebtes Dacron-Transplantatmaterial von Datascope eines Durchmessers von 8 mm. Kollagenimprägniert; 6-0 Prolennähte.
10) Bauchaortatransplantat – 3,5. Dies war ein Meadox Dacron Doppelvelours (innen/außen); 6 mm Innendurchmesser; Katalognr. 274406. Losnr. 245246. 1986 sterilisiert. Das Transplantat wurde in autologem Blut vorkoaguliert. Das Tier wurde vor der Implantation heparinisiert.
11) Gore FEP (fluoriertes Ethylenpropylen) In-vitro-Test – 0. Das Material wurde nicht angefärbt; gehärtetes Polymer glitt ohne Anstrengung ab.
12) Karotis-Gore-Pflaster – 2,5–3. Polymer haftete an Nähten und umgebendem Gewebe.
13) Bruchnetz – 2,5 (mehr oder weniger). Polymer wurde zur Verankerung des Netzes (durch US Surgical) an äußern Bauchschrägfaszien verwendet. Das Polymer war zur Positionierung geeignet, ergab jedoch keine "strukturelle" Verankerung.

Beispiel 27. Verfahren zur Versiegelung medizinischer Vorrichtungen an Körpergeweben
Es besteht keine Notwendigkeit zur Versiegelung oder Ver klebung von Oberflächen medizinischer Vorrichtungen an bzw. mit Gewebe. Um erfolgreich zu sein, erfordert diese Anwendung, dass das Versiegelungsmittel oder Klebemittel starke Bindungen mit sowohl der Vorrichtung als auch dem Gewebe ausbildet. Wichtige Beispiele für diese Anwendung sind Vorrichtungen mit nachhaltiger Verwendung, wie perkutane Katheter (beispielsweise Zentralvenenkatheter), perkutane Kanülen (beispielsweise für Ventrikelhilfsvorrichtungen), Blasenkatheter, perkutane Elektrodrähte, Stomavorrichtungen, Elektroden (Oberfläche und implantiert) und dgl. Bei derartigen Vorrichtungen besteht die Tendenz, dass sich das Implantat oder die Vorrichtung relativ zum umgebenden Gewebe bewegt. Eine derartige Bewegung kann das Eintreten von Mikroorganismen ermöglichen oder die Reaktion des Gewebes auf das Implantat intensivieren. Darüber hinaus kann, wenn eine Vorrichtung perkutan eingeführt wird, dann während des Heilungsprozesses die mit dem Implantat in Kontakt stehende Epidermis eine "Marsupialisation" oder die Bildung eines partiellen Beutels längs der Oberfläche des Implantats erfahren. Dies kann die Heilung der perkutanen Öffnung nach Entfernen der Vorrichtung verzögern.
Dem Umfang nach umfasst das Verfahren die Versiegelung der Vorrichtung/Gewebe-Grenzfläche für eine beliebige medizinische Vorrichtung, die eine Gewebeschicht, deren Kontinuität einen natürlichen Verteidigungsmechanismus vor einer Infektion oder einen Verlust einer Körperflüssigkeit liefert, (Haut, Schleimhäute) durchquert oder zerstört. Diese Technologie ist auch zur Obliteration eines möglichen Zwischenraums zwischen implantierten Vorrichtungen, die kein Gewebeeinwachsen/aufwachsen ermöglichen, und dem Implantatbett verwendbar, wobei dies zur Verringerung der Bewegung einer Vorrichtung, die die Ursache einer chronischen Entzündung ist, dient. Diese Gewebe/Vorrichtung-Dichtmittel können auch als Matrizes zur Arzneistoffabgabe, beispielsweise Abgabe von Antibiotika zur Verhinderung einer Infektion, dienen.
Biologisch absorbierbare Hydrogele und nicht-absorbierbare Analoga sind günstig für diese Anwendungen insofern, als sie an Ort und Stelle zur Versiegelung (oder "Abdichtung") rings um die Vorrichtung gebildet werden können. Hydrogele haften üblicherweise schlecht an hydrophoben Vorrichtungsoberflächen, wobei diese die meisten der oben aufgelisteten Beispiele umfassen.
Jedoch wird hierin ein Verfahren bereitgestellt, das eine starke Haftung eines Hydrogels an einer hydrophoben Oberfläche während einer In-situ-Polymerisation von Hydrogelkomponenten ergibt. Es umfasst die Applikation eines Primers, der adäquate Konzentrationen eines Polymerisationsinitiators (Eosin Y und/oder andere Bestandteile) enthält, auf eine hydrophobe Oberfläche (im folgenden Beispiel Polystyrol in einer 12-Vertiefungen-Platte) und anschließend einer Dichtmittelzusammensetzung auf der Basis eines polymerisierbaren Makromers (die in diesem Beispiel einen Triethanolamin-Coinitiator enthält) und das Durchführen einer Polymerisation. Die verschiedenen Ausführungsformen 27.1–27.3 sind im folgenden beschrieben.

27.1: In eine Vertiefung einer 12-Vertiefungen-Mikrotiterschale wurden 0,1 ml einer Primerlösung, die 500 ppm Eosin mit Eisen(II)-gluconat (5 mg/ml), Fructose (10 mg/ml) und Makromer 3.3KL5A2 (30%) enthält, gegeben. Dann wurden 0,9 ml einer Lösung zugegeben, die 12,8% an Makromer F127T4A2 (d.h. Poloxamer Pluronic F127 mit 4 Trimethylencarbonateinheiten und Acrylatendkappen), 125 ppm tert-Butylperoxid, 90 mM Triethanolamin und 0,4% VC (N-Vinylcaprolactam) enthält. Das Gemisch gelierte partiell beim Mischen, doch war das Gel nicht kohärent. Nach Beleuchtung mit blauem Licht über 2 × 20 s wurde ein kohärentes Gel gebildet. Es haftete jedoch nicht fest an der Oberfläche des Kunststoffs.
27.2: Das Experiment wurde wiederholt, doch wurde die Eosinkonzentration auf 2000 ppm erhöht. Anfangs gelierte die Lösung auch nicht gut, doch bei Beleuchtung haftete das Gel stark an dem Kunststoff.
27.3: Das Experiment wurde mit Eosinkonzentrationen von 2000 ppm, jedoch ohne die "Redox"-Komponenten (Eisen(II)-gluconat, Fructose, tert-Butylperoxid) wiederholt. Die Haftung war stärker mit 2000 ppm Eosin (allein) als mit 500 ppm auch mit Redoxmaterialien, jedoch nicht so stark wie mit den vorhandenen Redoxkomponenten.

Die Ergebnisse sind kompatibel mit der Idee, dass das Eosin sich an der Oberfläche des Kunststoffs im Verlaufe des Experiments absorbierte. Zur Bestätigung derselben wurde eine Lösung, die 12,8 an Makromer (F127T4A2), das übliche VC und Puffer, keine Redoxkomponenten und 2000 ppm Eosin enthielt, in eine Vertiefung appliziert und etwa 10 s stehengelassen. Das Gel haftete stark. In einem vergleichbaren Experiment mit 100 ppm Eosin wurde das Gel gebildet, es haftete jedoch schwach.
Daher scheint eine kritische Variable die Konzentration des Photoinitiators – hier Eosin – in dem Primer zu sein. Relativ hohe Konzentrationen (2000 ppm) ergaben stärkere Bindungen von Hydrogel mit Polystyrol als niedrigere Mengen. Die Verwendung von "Redox"-Co-Initiatoren ergab stärkere Gele, doch ergaben hohe Eosinkonzentrationen starke Bindungen mit oder ohne "Redox"-Co-Initiierung.
In anderen Experimenten wurde aufgezeigt, dass das System, das die stärksten Bindungen mit Polystyrol ergab, auch sehr starke Bindungen mit Tiergewebe (Gingiva von Ziegenkadaver) ergab. Die starke Bindung von Dichtmittel mit Polystyrol-12-Vertiefungen-Platten kann daher (in Abwesenheit von Gewebe) dazu verwendet werden, das Gewebebindungsvermögen eines speziellen Hydrogels aufzuzeigen, wodurch der Versuchsaufwand minimiert wird. Dieses System scheint daher, wenn es gleichzeitig auf ein Gewebe und eine hydrophobe Vorrichtung (durch Applikation von Primer, Dichtmittel und Licht) appliziert wird, ein wirksames Gewebe-Gewebe-Dichtmittel mit weitreichender Anwendbarkeit zu ergeben.
Beispiel 28. Verwendung von redoxunterstützter Photoinitiierung bei der Behandlung verletzter Arterien
Das Innere einer Kaninchenhalsschlagader wurde durch Schaben mit einem aufgeblasenen Ballonkatheter verletzt. Der verletzte Bereich wurde dann mit einem Zweiballonkatheter isoliert und die verletzte Zone wurde mit Kochsalzlösung gespült; an deren Oberfläche mit einer Initiatorlösung, die 20 ppm Eosin Y in PBS (phosphatgepufferte Kochsalzlösung, pH 7,4) enthielt, angefärbt; des weiteren mit Kochsalzlösung zur Entfernung von nicht-gebundenem Eosin gespült; mit einer gepufferten Lösung, die 90 mM TEOA (Triethanolamin), pH 7,4; 30 Gew.-% an einem polymerisierbaren Makromer; 0,2 % bis 0,25% Vinylpyrrolidon oder Vinylcaprolactam und optional 50 ppm Eisen(II)-sulfat enthielt, behandelt. Die Behandlungszone wurde dann 100 mW/cm² an grünem Licht von einem Argonlaser 20s ausgesetzt. Die Ballone wurden zusammenfallen gelassen und die Durchblutung konnte wiederhergestellt werden, was zu einem Spülen von überschüssigem Makromer aus der Zone in den Rest des Blutkreislaufs führte. Bei verschiedenen Tests wurde ermittelt, dass eine dünne Gelschicht auf der Innenseite der Arterie sowohl mit als auch ohne Zugabe von Eisen(II)-innen gebildet war. Es wurde ferner ermittelt, dass die Schicht in Gegenwart der Eisen(II)-innen über längere Zeiten bestand.
Um dieses System besser zu verstehen, wurden Gele in Testzellen gebildet und deren mechanische Eigenschaften nach verschiedenen Beleuchtungslängen verglichen. Es wurde ermittelt, dass die Zugabe von Eisen zu Gelen führte, die besser gehärtet waren und die relativ wenig empfindlich gegenüber der genauen Konzentration anderer Reagentien oder gegenüber der Beleuchtungsdauer waren. Dies ist detaillierter in Tabelle 3 angegeben: TABELLE 3: Relativer Modul bei einer Beleuchtung von 20 s bis 90 s

Beleuchtung Redox-Konzentration 20 ppm Eosin 100 ppm Eosin

100 mW/cm² 50 ppm Fe 93% 83%

0 ppm Fe 63% 14%

400 mW/cm² 50 ppm Fe 98% 77%
Bedingungen: 30% 3.3KL5 in 90 mM TEOA pH 7,4 und 2 μl VP/ml
Der relative Gelmodul bei einer Beleuchtung von 20 s bis 90 s ist ein Maß für die Schnelligkeit der vollständigen Polymerisation des Gels. Höhere Zahlen bezeichnen eine schnellere Polymerisation. Es ist ersichtlich, dass die Zugabe von Eisen die Härtung deutlich beschleunigt und dass dieser Effekt bei 100 ppm Eosin deutlicher ausgeprägt ist, wobei die zugrunde liegende Variation größer ist, und ähnlich bei niedrigeren Lichtmengen.
Beispiel 29. Redoxsysteme mit Urethanen, Säuren und Amiden unter Verwendung von Cer(IV)-ionen
Die Aufgabe des Experiments bestand darin, die Durchführbarkeit der Herstellung polarer/ionischer Makromere unter Verwendung eines Redoxsystems auf Ce-IV-Basis mit Urethanen, Carboxylaten oder Amiden als Reduktionsmittel zu bestimmen. Ein spezielles Makromer wurde hergestellt (3.3KL5A1: 3.3K PEG; 5 Lactide; 1 Acrylat) und mit Diisocyanat unter Bildung eines Urethans durch Standardverfahren am Ende überkappt.
Die verschiedenen Ausführungsformen 29.1–29.4 sind im folgenden beschrieben.

29.1: Zugabe von 1 ml Methacrylsäure zu 10 ml 2,25 gew.%-igem Cer(IV)-ammoniumnitrat in Wasser ("Ce-Lösung", weist gelbe Farbe auf). Ein weißer Niederschlag wurde unmittelbar gebildet; die gelbe Farbe bleichte mit der Zeit aus.
29.2: Zugabe von 10 ml Ce-Lösung zu 10 ml einer Lösung, die 0,5 ml Essigsäure und 0,5 ml Methylacrylat enthält. Ein weißer Niederschlag bildete sich unmittelbar und die gelbe Farbe bleichte allmählich aus.
29.3: Zugabe von 1 g des NCO-endüberkappten Initiators zu 10 ml Ce-Lösung und Mischen mit 10 ml einer 50%-igen (Gew/V) Lösung von AMPS (Acrylamidomethylpropansulfonsäure). Die Lösung blieb gelb und es erfolgte keine Ausfällung. Jedoch wurde die Lösung nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur farblos und hochviskos und sie war durch ein 0,2-μm-Filter nicht filtrierbar. Dies legt einen hohen Polymerisationsgrad, vielleicht mit einer gewissen Vernetzung, nahe.
29.4: Ein am Ende Carboxylat aufweisendes Makromer wurde durch Behandeln von 3.3KL5A1.0 mit Bernsteinsäureanhydrid hergestellt. Das gereinigte, erneut ausgefällte Polymer wurde in entionisiertem Wasser gelöst (0,39 g/7 ml) und 2,0 g AMPS wurden zugegeben. Der pH wurde mit NaOH auf 3,8 eingestellt. Dann wurden 55 mg Ce(IV)-ammoniumnitrat zugegeben (etwa stöchiometrisch mit der erwarteten Zahl von Carboxylgruppen). Das Volumen wurde mit Wasser auf 10 ml eingestellt. Die Lösung wurde rasch trüb und sie nahm an Viskosität zu und sie schien innerhalb von etwa 1 h zu einem Gel vernetzt zu sein. Das erhaltene Gel konnte durch eine NaOH-Lösung von pH 13 in etwa 1 h gelöst werden, was zeigt, dass die Vernetzungen die abbaubaren Estereinheiten umfassten.

Scheinbar können sowohl Carboxylgruppen als auch Urethangruppen als Reduktionsmittel für Cer(IV)-innen in einer redoxkatalysierten Polymerisation einer ungesättigten Gruppe dienen. Andere Gruppen, für die bekannt ist, dass sie bei derartigen Reaktionen wirksam sind, können ebenfalls verwendet werden, wenn die Bedingungen physiologisch vernünftig sind.
Beispiel 30. Haften von Material einer medizinischen Initiator an Gewebe
In diesem Beispiel wird die direkte Adhäsion eines typischen medizinischen Polymers an Gewebe aufgezeigt. Es wird ferner gezeigt, dass die Position der Ebene des Bruchs des Verbundstoffs durch Wahl der Konzentration und der Art eines Photoinitiators gesteuert werden kann.
Stücke der Größe eines Mikroskopobjektträgers einer extrudierten Polyurethanlage aus Pellethane (Dow) wurden mit Aceton zur Entfernung von Verunreinigungen gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet. Sie wurden dann mit einer Lösung von 2000 ppm Eosin Y in PBS wie oben mehrere Minuten angefärbt, bis eine pinkfarbene Anfärbung des Polyurethans beobachtet wurde. Die Lagen wurden in Wasser gespült und luftgetrocknet.
Stücke der Bauchwand wurden aus einer euthanasierten Ratte herausseziert und mit der Peritoneumseite "nach oben" ("Gewebe") verwendet. Das Gewebe wurde auf einen Glasobjektträger mit Binderclips gespannt. Dünne Teflonabstandshalter wurden oben auf dem Gewebe platziert. Getrocknete Urethanlagen wurden in das Sandwich mit der durch Eosin angefärbten Seite zum Gewebe gerichtet eingespannt, wobei eine dünne Kammer zwischen dem Polyurethan und dem Gewebe gebildet wurde, die typisch für in der medizinischen Praxis gefundene Zwischenräume ist. Vier Kombinationen von Lösungen wurden getestet.
Die verschiedenen Ausführungsformen 30.1–30.4 sind im folgenden beschrieben.

30.1: Etwa 0,2 ml einer Primerlösung, die 2000 ppm Eosin in PBS enthielt, wurden in die Kammer infundiert und durch Dochtbildung nach etwa einer Minute entfernt. Eine Makromerlösung (etwa 0,2 ml) wurde zugegeben, wobei diese 12,8% F17T482-Makromer (wie in Beispiel 27), 90 mM TEOA und 0,4% VC (Vinylcaprolacton) und in diesem Experiment 2000 ppm Eosin enthielt. Die Kammer wurde durch den Glasobjektträger und den Rattengewebelappen 40s beleuchtet. Das Makromer polymerisierte nicht vollständig und bei Entfernen der Klammern trennte sich das Gewebe von dem Urethan ohne merkliche Kraft.
30.2: Das obige Experiment wurde wiederholt, jedoch wurde die Eosinkonzentration in der Makromerlösung auf 20 ppm verringert. Die Polymerisation war vollständig. Bei Abtrennen des Gewebes von dem Urethan brach das Gel, während es an sowohl Gewebe als auch dem Urethan haften blieb.
30.3: Das obige Experiment 30.2 wurde wiederholt, wobei jedoch der Redoxbeschleuniger tert-Butylperoxid in der Makromerlösung zu 125 ppm vorhanden war und der Primer Eisen(II)-gluconat und Fructose wie in Beispiel 27.1 enthielt. Das Gel war vollständig polymerisiert. Bei einem Versuch, das Gewebe von dem Urethan abzulösen, riss das Gewebe – d.h. sowohl das Gel als auch dessen Bindungen an sowohl Gewebe als auch Vorrichtung waren stärker als das Gewebe selbst.
30.4: Das Experiment 30.2 wurde wiederholt, wobei jedoch die Konzentration von Eosin in dem Primer auf 20 ppm verringert wurde. Die Polymerisation war vollständig. Bei Ablösen des Gewebes trat Adhäsionsbruch an der Grenzfläche zwischen dem Gel und dem Gewebe auf.

Dieses Beispiel belegt, dass durch die Wahl von Initiatorarten und -konzentrationen die Bruchebene einer durch ein Gel an ein Gewebe gebundenen Vorrichtung nach Wunsch variiert werden kann und sich in vernünftiger und vorhersagbarer Weise verhält. Obwohl die Gelzusammensetzungen in diesem Beispiel abbaubar waren, erfolgte das Ablösen nach kurzen Zeiten und die Ergebnisse sind direkt auf nichtabbaubare Gele extrapolierbar.

Claims

Kit zur Bildung einer Beschichtung auf einer oder mehreren Oberflächen, das umfasst: a) eine erste Grundierungslösung, die (i) mindestens einen Polymerisationsinitiator, wobei mindestens einer der Initiatoren an die Oberfläche oder die Oberflächen, die beschichtet werden sollen, bindet, und (ii) ein oder mehrere polymerisierbare Materialien umfasst; und b) eine zweite Lösung, die ein oder mehrere polymerisierbare Materialien und einen oder mehrere Polymerisationsinitiatoren, wobei mindestens eines der polymerisierbaren Materialien in der ersten Lösung nicht vorhanden ist, umfasst.
Kit zur Verwendung bei der Applikation einer Beschichtung auf eine oder mehrere Oberflächen, das umfasst: a) einen oder mehrere Behälter, die eine erste Grundierungslösung enthalten, die mindestens einen Polymerisationsinitiator umfasst, wobei mindestens einer der Initiatoren an die Oberfläche oder die Oberflächen, die beschichtet werden sollen, bindet; b) einen oder mehrere Behälter, die eine zweite Lösung enthalten, die ein oder mehrere polymerisierbare Materialien und einen oder mehrere Polymerisationsinitiatoren umfasst.
Kit nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei mindestens einer der Initiatoren eine Komponente eines freie Radikale erzeugenden Systems auf Redoxbasis ist.
Kit nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei mindestens eine der Oberflächen die Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, eines medizinischen Implantats, eines eine biologische Barriereschicht durchdringenden exogenen Materials oder die Oberfläche eines biologischen Materials ist.
Kit nach Anspruch 2, wobei die erste Grundierungslösung ferner ein polymerisierbares Material umfasst.
Kit nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei mindestens einer der Initiatoren ein Photoinitiator oder ein Metallion ist.
Kit nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei die Beschichtung ferner ein biologisch aktives Material umfasst.
Kit nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei die Beschichtung eine Bindung zwischen mehr als einer Oberfläche ausbildet oder ein Gel bildet.
Kit nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei das polymerisierbare Material mindestens eine radikalisch polymerisierbare Gruppe pro Molekül enthält.
Kit nach Anspruch 4, wobei mindestens eine Oberfläche aus einer Oberfläche von Vorrichtungen, die aus der Gruppe von perkutanen Kathetern, perkutanen Kanülen, Blasenkathetern, perkutanen Elektrodrähten, Stomavorrichtungen, Oberflächen- und implantierten Elektroden, Schrittmachern, Defibrillatoren und Gewebeverstärkungen ausgewählt sind, ausgewählt ist.
Kit nach Anspruch 5, wobei die Konzentration von polymerisierbarem Material in der ersten Grundierungslösung höher als die Konzentration von polymerisierbarem Material in der zweiten Lösung ist.
Verwendung eines Kits nach einem der Ansprüche 1 oder 2 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zum Versiegeln von Wunden oder Binden bzw. Kleben vorgeformter medizinischer Vorrichtungen an Gewebe oder Verhindern postoperativer Adhäsionen oder Verringern oder Verhindern des Austretens von Körperfluida durch Ausbilden einer haftenden Beschichtung auf einer oder mehreren Oberflächen, die zum Haften gebracht werden sollen.
Verwendung eines Kits nach einem der Ansprüche 1 oder 2 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verringerung des Austretens von Körperfluida einschließlich Luft durch: Applizieren eines Polymerisationsinitiators auf einen Bereich einer Gewebeoberfläche, Applizieren einer Lösung, die ein biologisch abbaubares, biologisch kompatibles, polymerisierbares Monomer enthält, auf die initiatorbeschichtete Oberfläche in einer den Initiator einarbeitenden Weise; und Polymerisieren des Monomers zur Versiegelung des Bereichs und zur Verringerung des Austretens der Körperfluida durch den Bereich.
Kit nach Anspruch 1 oder 2, wobei mindestens eine der Lösungen wässrig ist.
Kit nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 14, wobei das Polymer der polymerisierbaren Materialien biologisch abbaubar ist.
Kit nach Anspruch 3, wobei das freie Radikale erzeugende System auf Redoxbasis eine Persauerstoffverbindung oder eine organische Carbonsäure umfasst.
Verwendung von zwei Lösungen bei der Herstellung eines Medikaments zum Versiegeln von Wunden oder Binden bzw. Kleben vorgeformter medizinischer Vorrichtungen an Gewebe oder Verhindern postoperativer Adhäsionen oder Verringern oder Verhindern des Austretens von Körperfluida durch Ausbilden einer haftenden Beschichtung auf einer oder mehreren Oberflächen, die zum Haften gebracht werden sollen, wobei die Lösungen a) eine erste Grundierungslösung, die einen Teil eines zweiteiligen Redoxinitiatorsystems umfasst, und b) eine zweite Lösung, die einen zweiten Teil eines zweiteiligen Redoxinitiatorsystems umfasst, sind; wobei mindestens eine von der ersten und zweiten Lösung ferner i) ein Material, das zur Polymerisation durch radikalische Photopolymerisation fähig ist und zum Abbau unter in lebendem Gewebe vorgefundenen Bedingungen fähig ist, und ii) einen Photoinitiator umfasst.
Kit nach Anspruch 3, wobei das Redoxsystem ein zweiteiliges Redoxsystem ist, ein Teil des Redoxsystems in einer ersten Grundierungslösung bereitgestellt wird, ein zweiter Teil des Redoxsystems in einer zweiten Grundierungslösung bereitgestellt wird und mindestens eine von der ersten Lösung und der zweiten Lösung ferner einen Photoinitiator umfasst.
Verfahren zur Bildung einer haftenden Beschichtung auf einer Oberfläche ex vivo, das umfasst: (a) Applizieren einer ersten Grundierungslösung, die mindestens einen Polymerisationsinitiator, der an die Oberfläche bindet, umfasst, auf die Oberfläche, (b) Applizieren einer zweiten Lösung, die ein polymerisierbares Material und einen Polymerisationsinitiator umfasst, auf die Oberfläche, die in Stufe (a) behandelt wurde, und (c) Ermöglichen oder Bewirken, dass das polymerisierbare Material polymerisiert.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die erste Grundierungslösung ein polymerisierbares Material umfasst.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei mindestens ein polymerisierbares Material in der zweiten Lösung in der ersten Grundierungslösung nicht vorhanden ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei die Oberfläche mindestens ein Teil einer Vorrichtung, die im Körper verwendet werden soll oder in Kontakt mit Körperfluida steht, ist.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Vorrichtung ein Nahtmaterial, eine Klammer, ein perkutaner Katheter, eine perkutane Kanüle, ein Blasenkatheter, ein perkutaner Elektrodraht, eine Stomavorrichtung, eine Elektrode oder ein Implantat wie ein Schrittmacher, Defibrillator oder eine Gewebeverstärkung ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 23, wobei mindestens eine gewisse Menge des Initiators in der Stufe (a) in die Oberfläche absorbiert wird, bevor die Stufe (b) durchgeführt wird.
Haftende Beschichtung, die durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 20 und 21 bis 24, wenn diese von Anspruch 20 abhängig sind, erhalten werden kann.
Haftende Beschichtung nach Anspruch 25, wobei mindestens einer der Initiatoren eine Komponente eines freie Radikale erzeugenden Systems auf Redoxbasis ist.
Haftende Beschichtung nach Anspruch 25, wobei mindestens eine der Oberflächen die Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, eines medizinischen Implantats, eines eine biologische Barriereschicht durchdringenden exogenen Materials oder die Oberfläche eines biologischen Materials ist.
Haftende Beschichtung nach einem der Ansprüche 25 oder 26, wobei mindestens einer der Initiatoren ein Photoinitiator oder ein Metallion ist.
Haftende Beschichtung nach einem der Ansprüche 25 oder 26, wobei die Beschichtung ferner ein biologisch aktives Material umfasst.
Haftende Beschichtung nach einem der Ansprüche 25 oder 26, wobei die Beschichtung eine Bindung zwischen mehr als einer Oberfläche ausbildet oder ein Gel bildet.
Haftende Beschichtung nach einem der Ansprüche 25 oder 26, wobei das polymerisierbare Material mindestens eine radikalisch polymerisierbare Gruppe pro Molekül enthält.
Haftende Beschichtung nach Anspruch 27, wobei mindestens eine Oberfläche aus einer Oberfläche von Vorrichtungen, die aus der Gruppe von perkutanen Kathetern, perkutanen Kanülen, Blasenkathetern, perkutanen Elek trodrähten, Stomavorrichtungen, Oberflächen- und implantierten Elektroden, Schrittmachern, Defibrillatoren und Gewebeverstärkungen ausgewählt sind, ausgewählt ist.
Haftende Beschichtung nach einem der Ansprüche 25 und 26 bis 32 zur Verwendung in der Medizin.
Verwendung einer haftenden Beschichtung nach einem der Ansprüche 25 und 26 bis 32 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Chirurgie zur Behandlung von Blutungen aus einer Gefäßnaht, Unterstützung der Gefäßtransplantathaftung, Verstärkung der Vorkoagulation von porösen Gefäßtransplantaten, zum Stillen von diffusen unspezifischen Blutungen, zur Behandlung von Anastomosen von Herzarterien, Unterstützung eines Herzklappenaustauschs, Versiegelung von Pflastern zur Korrektur von Septumdefekten, zum Verschließen von Arterien, zur Versiegelung von bronchopleuralen Fisteln, Verringerung von Mediastinumblutungen, Versiegelung von Speiseröhrenanastomosen, Versiegelung von Lungenklammer- oder -nahtlinien, Wiederherstellung der Dura, Wiederherstellung von peripheren Nerven, Wiederherstellung des Gallengangs, Verringerung von Serom- und Hämatombildung, zum Verschließen oder Versiegeln von Trokareinschnitten, zur Wiederherstellung bei einem generellen Trauma, Reinigung von Eschars, Wiederherstellung von Augenlidern, Rekonstruktion der Ossikulumkette, Rekonstruktion der Stimmbänder, Wiederherstellung von Nasen, Wiederherstellung von Sehnen, Wiederherstellung von Knochen, Behandlung von Myotomien, Wiederherstellung nach einer Adhäsiolyse, Verhinderung von Adhäsionen, Versiegelung und Wiederherstellung geschädigter Gänge, zum Stoppen diffuser Blutungen, zur Behandlung einer Periodontium erkrankung, Wiederherstellung nach einer Zahnextraktion und Wiederherstellung nach Einschnitten und zur Verwendung in der Chirurgie zur Leberresektion, Lymphknotenresektion, für Hauttransplantate, bei Verbrennungen, Kornealazeration oder -ulzeration, Retinaablösung und partieller Nephrektomie.
Haftende Beschichtung nach Anspruch 26, wobei das freie Radikale erzeugende System auf Redoxbasis eine Persauerstoffverbindung oder eine organische Carbonsäure umfasst.
Haftende Beschichtung nach Anspruch 27, wobei das Redoxsystem ein zweiteiliges Redoxsystem ist, wobei ein Teil des Redoxsystems in einer ersten Lösung bereitgestellt wird, ein zweiter Teil des Redoxsystems in einer zweiten Lösung bereitgestellt wird und mindestens eine von der ersten Lösung und der zweiten Lösung ferner einen Photoinitiator umfasst.
Verwendung einer haftenden Beschichtung nach einem der Ansprüche 25 oder 26 bis 32 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Retinaablösung.
Kit nach einem der Ansprüche 1 oder 2 bis 11 zur Verwendung in der Medizin.
Verwendung des Kits nach einem der Ansprüche 1 oder 2 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur chirurgischen Behandlung von Blutungen aus einer Gefäßnaht, Unterstützung der Gefäßtransplantathaftung, Verstärkung der Vorkoagulation von porösen Gefäßtransplantaten, zum Stillen von diffusen unspezifischen Blutungen, zur Behandlung von Anastomosen von Herzarterien, Unterstützung eines Herzklappenaustauschs, Versiegelung von Pflastern zur Korrektur von Septumdefekten, zum Verschließen von Arterien, zur Versiegelung von bronchopleuralen Fisteln, Verringerung von Mediastinumblutungen, Versiegelung von Speiseröhrenanastomosen, Versiegelung von Lungenklammer- oder -nahtlinien, Wiederherstellung der Dura, Wiederherstellung von peripheren Nerven, Wiederherstellung des Gallengangs, Verringerung von Serom- und Hämatombildung, zum Verschließen oder Versiegeln von Trokareinschnitten, zur Wiederherstellung bei einem generellen Trauma, Reinigung von Eschars, Wiederherstellung von Augenlidern, Rekonstruktion der Ossikulumkette, Rekonstruktion der Stimmbänder, Wiederherstellung von Nasen, Wiederherstellung von Sehnen, Wiederherstellung von Knochen, Behandlung von Myotomien, Wiederherstelung nach einer Adhäsiolyse, Verhinderung von Adhäsionen, Versiegelung und Wiederherstellung geschädigter Gänge, zum Stoppen diffuser Blutungen, zur Behandlung einer Periodontiumerkrankung, Wiederherstellung nach einer Zahnextraktion und Wiederherstellung nach Einschnitten und zur Verwendung in der Chirurgie zur Leberresektion, Lymphknotenresektion, für Hauttransplantate, bei Verbrennungen, Kornealazeration oder -ulzeration, Retinaablösung und partieller Nephrektomie.
Verwendung des Kits nach einem der Ansprüche 1 oder 2 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Retinaablösung.