JP6932304B2 - 発色団およびゲル化剤を含む、創傷を治療するための生体光組成物 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本出願は、米国仮特許出願第61/842,433号（2013年7月3日出願）および米国仮特許出願第61/904,204号（2013年11月14日）の利益および優先権を主張する。前述の特許のそれぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

技術の分野
本開示は、難治性創傷の治療、特に不完全治癒、遅延治癒、治癒障害の創傷または治癒治療に反応しない創傷であるがこれに限定されない創傷の治療における生体光組成物、このような生体光組成物の使用、および生体光方法に関連する。

背景情報
通常、治癒創傷は典型的に1) 止血、2) 炎症、3) 増殖および4) 再形成という4つの重複する段階を経て進行する。しかし、一部の創傷はこの進行に従わず、炎症または増殖段階から抜け出せず、難治性創傷（不完全治癒、治癒障害、遅延治癒、反応しない慢性創傷を含む）を引き起こす。慢性創傷とは、最適な創傷ケアにもかかわらず、3ヵ月間以上著しい治癒を示さない創傷として定義される。最も一般的に見られる慢性創傷は糖尿病性潰瘍、静脈性潰瘍および褥瘡である。

難治性創傷を治療するための現在の方法には、壊死組織の創面切除、陰圧の適用を含む圧迫、さまざまな創傷包帯、および成長因子の局所適用が含まれる。一部の場合、これらの方法は難治性創傷を「抜け出させ」、引き続き治癒するようにしうる。しかし、多くの場合、これらの方法は創傷には影響を与えない。

治療せずに放置すると、治癒困難または難治性創傷は、骨髄炎、全身性アミロイドーシスおよび抗生物質耐性を引き起す薬剤耐性病原による定着など、重篤な合併症を発症しうる。従って、難治性創傷の治療のための改善された組成物および方法に対するニーズが存在する。

発明の要約
一つの態様では、本開示は、慢性創傷を含む難治性創傷の治療に有用な生体光組成物を提供する。

別の態様では、本開示は、慢性創傷を含む難治性創傷の治療に有用な生体光方法を提供する。

別の態様では、第一の発色団、および使用中に発色団の合計量の15重量%未満しか生体光組成物から浸出しないように、組成物のゲル化に十分な量で存在し、生体光組成物が浸出に対して実質的に抵抗性を持つようにするゲル化剤を含む、難治性創傷治療のための組成物が提供されている。

別の態様では、第一の発色団、および使用中に発色団の合計量の15重量%未満しか生体光組成物から浸出しないように、組成物のゲル化に十分な量で存在し、生体光組成物が浸出に対して実質的に抵抗性を持つようにするゲル化剤を含む、難治性創傷治療のための生体光組成物が提供されているが、ここで測定は (i) 生体光組成物の厚さ2 mmの層を、直径2.4〜3 cm、厚さ10ミクロン、細孔径3ミクロンのポリカーボネート（PC）膜の上面に配置し、(ii) PC膜の底面を受容体区画に含まれるリン酸生理食塩水緩衝溶液と接触させ、(iii) 室温および室内圧力での治療時間後に、受容体区画の発色団量を測定することによって行なわれる。

別の態様では、少なくとも第一の発色団およびゲル化剤を含む生体光組成物であって、生体光組成物がゲルまたは半固体であり、使用中に組織と接触した時に生体光組成物から発色団の合計量の15%未満しか組織中に浸出しないよう浸出に対して実質的に抵抗性を持つ、難治性創傷治療のための生体光組成物が提供されている。特定の実施形態では、生体光組成物は、組織の地形に適合するよう、広げることができる。

また別の態様では、少なくとも第一の発色団およびゲル化剤を含む生体光組成物であって、生体光組成物が実質的に透光性であり、使用中に組織と接触した時に生体光組成物から発色団の合計量の15%未満しか組織中に浸出しないよう浸出に対して実質的に抵抗性を持つ、難治性創傷治療のための生体光組成物が提供されている。実質的に透光性とは、約20%を超える透過率を持つことを意味する。

さらなる態様では、少なくとも第一の発色団およびゲル化剤を含む生体光組成物であって、Wells-Brookfield HB円錐／プレート粘度計およびCP-51円錐を使用して、室温で、回転速度2 rpmおよびトルク>10%で測定した時、またはBrookfield DV-II+Pro粘度計でスピンドル7、50 rpmで1分間測定した時、生体光組成物および／またはゲル化剤が、約10,000〜100,000、約10,000〜90,000、約10,000〜80,000、約10,000〜70,000、約15,000〜80,000、約15,000〜70,000、約15,000〜50,000、または約15,000〜45,000 cPの粘度を持つ、難治性創傷治療のための生体光組成物が提供されている。

またさらなる態様では、担体媒体中に第一の発色団を含む生体光組成物であって、組成物が膜内に封入されており、その膜が、使用中に発色団の合計量の15重量%未満しか生体光組成物から浸出しないよう第一の発色団の浸出を制限する、難治性創傷治療のための生体光組成物が提供されている。特定の実施形態では、膜は実質的に透光性である。膜は、脂質、ポリマー、ゼラチン、セルロース、およびシクロデキストリンから選択される材料を含む。ポリマーは、低密度ポリエチレンなどのポリエチレン、またはポリ塩化ビニルでありうる。組成物は、ポリ（プロピレンアミン）などを含む、デンドリマーも含むことができる。担体媒体は液体でありうる。これは、ゲルまたは半固体でもありうる。別の態様では、第一の発色団およびゲル化剤を含む生体光組成物であって、生体光組成物の粘度が約10,000〜約100,000 cP、好ましくは約10,000〜約60,000 cP、さらに好ましくは約10,000〜約50,000 cPである、難治性創傷治療のための生体光組成物が提供されている。特定の実施形態では、第一の発色団は、組成物内から光を吸収および放射する発蛍光団である。好ましくは、生体光組成物は広げることができる稠度を持つ。

またさらなる態様では、媒体中に第一の発色団および第二の発色団を含み、第一および第二の発色団の少なくとも一つが発蛍光団である、難治性創傷治療のための生体光組成物が提供されている。一部の場合、発色団はフルオレセインで、第二の発色団はエオシンYである。その他の一部の実施形態では、第一の発色団はエオシンYで、第二の発色団は、ローズベンガル、フロキシンBおよびエリスロシンBの一つ以上である。

別の態様では、媒体中に第一および第二の発色団を含み、第一の発色団が発蛍光団であり、光活性化後に第一の発色団によって放射される光が第二の発色団を光活性化できる、難治性創傷治療のための生体光組成物が提供されている。上述の態様の一部の実施形態では、媒体はゲルであるか、またはゲル様である。媒体は、広げることができる稠度を持ちうる。

本明細書で使用される場合、「ゲル様」という表現は、柔らかく弱いから硬くて頑丈までの特性を持つ媒体を指す。

本明細書で使用される場合、「半固体」という表現は、固体と液体の間の境界に沿って存在する組成物を指す。一部の点では固体に類似しているが、半固体の組成物は、それ自体の重量を保持し、その形状を維持できる組成物を指す。さらに、半固体の組成物は、それに圧力を加えている物に形状を適合させることができ、圧力下で流れることができる組成物である。「疑似固体」、「半固体」、および「半液体」という用語は本明細書では互換的に使用される。

「使用中」とは、最大約5分、最大約6分、最大約7分、最大約8分、最大約9分、最大約10分、最大約15分、最大約20分、最大約25分、または最大約30分でありうる治療時間中を意味する。治療時間は、組成物が組織と接触している時間の合計の長さを含みうる。

本明細書で使用される場合、「浸出に対して実質的に抵抗性を持つ」とは、室温および室内圧力で5分間、厚さ2 mmの生体光組成物の層をその上に配置する上面と、リン酸生理食塩水緩衝溶液と直接接触する底面を持つ、厚さが10ミクロンで細孔径が3ミクロンの直径2.4〜3 cmのポリカーボネート（PC）膜を通して、発色団の合計量の15%未満が生体光組成物から受容体区画に含まれるリン酸生理食塩水緩衝溶液中に浸出することを意味すると理解されうる。当然のことながら、治療時間が5分より長い場合、浸出試験は治療時間まで延長する必要がある。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、生体光局所組成物は、前記発色団量の30%、25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.8%、0.5%または0.1%未満または実質的に0%の生体光組成物からの浸出を許容する。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、生体光組成物は局所組成物である。好ましくは、組成物は、治療部位の上に広げることができるゲル、半固体または粘稠液である。一部の実施形態では、組成物は、治療時間中に治療部位が逆さにされるまたは傾けられる時、治療部位の上に留まることができる。本明細書で使用される場合、「治療部位」という表現は、本明細書で定義される治療を必要とする組織の部分またはエリアを指す。一部の場合、治療部位は創傷（難治性創傷など）に限定される。その他の一部の場合、治療部位には、創傷（難治性創傷など）および創傷を取り囲む組織の部分を含む。

前述または以下の特定の実施形態では、生体光組成物は、実質的に透光性または透明または両方である。「実質的に透光性」とは、本明細書で使用される場合、生体光組成物の2mm厚さの量を通して約20%を超える光透過があることを意味する。一部の実施形態では、透光性は、生体光組成物の2mm厚さの量を通した、少なくとも約20%、少なくとも約21%、少なくとも約22%、少なくとも約23%、少なくとも約24%、少なくとも約25%、少なくとも約26%、少なくとも約27%、少なくとも約28%、少なくとも約29%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%または約100%の光透過を含む。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、組成物および／またはゲル化剤は、Wells-Brookfield HB円錐／プレート粘度計およびCP-51円錐を使用して、室温で、回転速度2 rpmおよびトルク>10%で測定した時、またはBrookfield DV-II+Pro粘度計でスピンドル7、50 rpmで1分間測定した時、約10,000〜100,000、約10,000〜90,000、約10,000〜80,000、約10,000〜70,000、約15,000〜80,000、約15,000〜70,000、約15,000〜50,000、約10,000〜40,000、約15,000〜50,000、または約15,000〜40,000 cPの粘度を持つ。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、ゲル化剤は、架橋ポリマーの群から選択される。ポリマーは、共有結合で、または物理的に架橋されうる。ゲル化剤は、親水性材料、吸湿性材料または水和ポリマーの少なくとも一つから選択できる。ゲル化剤は、電荷特性がポリアニオン性である。一部の実施形態では、ゲル化剤はカルボン酸官能基を含み、これは官能基あたり2〜7個の炭素原子を持ちうる。

ゲル化剤は、ビニルポリマー、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、ポリ（エチレンオキシド）、アクリルアミドポリマーおよびその誘導体または塩から成る群から選択できる。ゲル化剤は、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールから選択されるビニルポリマーでありうる。ゲル化剤は、アクリル酸の重合で得られるカルボキシビニルポリマーまたはカルボマーでありうる。カルボキシビニルポリマーまたはカルボマーは架橋されうる。

特定の実施形態では、ゲル化剤は、約10,000〜100,000、約10,000〜80,000、約15,000〜80,000、約10,000〜70,000、約15,000〜70,000、約15,000〜40,000、約10,000〜60,000、約10,000〜50,000、約10,000〜40,000、約20,000〜100,000、約25,000〜90,000、約30,000〜80,000、約30,000〜70,000、約30,000〜60,000、約25,000〜40,000 cPの範囲の粘度を持つ高分子量の架橋ポリアクリル酸ポリマーである。ポリマーは、Carbopol（登録商標） 940、Carbopol（登録商標） 980、ETD 2020 NF、Carbopol（登録商標） 1382ポリマー、71G NF、971P NF、974P NF、980 NF、981 NF、5984 EP、ETF 2020 NF、ultrez 10 NF、ultrez 20、ultrez 21、1342 NF、934 NF、934P NF、940 NFおよび941 NFから成るがこれに限定されない群から選択されうる。

特定の実施形態では、ゲル化剤は、アルキルアクリレートまたはアリルペンタエリスリトールと架橋されたポリアクリル酸ポリマーであり、最終組成物の重量の約0.05%〜約5%、好ましくは最終組成物の重量の約0.1%〜約3%、より好ましくは約0.1%〜約2%、より好ましくは約0.5%〜約2%の量で存在する。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、ゲル化剤は、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチンおよびコラーゲンの少なくとも一つから選択されうるタンパク質ベースのポリマーを含む。ゲル化剤は、ゼラチンでありえ、最終組成物の重量の約4%以上の量で存在しうる。ゲル化剤は、コラーゲンでありえ、最終組成物の重量の約5%以上の量で存在しうる。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、ゲル化剤は、でんぷん、キトサン、キチン、寒天、アルギン酸塩、キサンタン、カラギーナン、グアーガム、ジェランガム、ペクチン、およびローカストビーンガムの少なくとも一つから選択されうる多糖を含む。ゲル化剤は、最終組成物の重量の約0.01%以上の量で存在しうる。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、ゲル化剤は少なくとも一つのグリコールを含む。グリコールは、エチレングリコールおよびプロピレングリコールから選択されうる。エチレングリコールは、ポリエチレングリコールでありうる。

特定の実施形態では、生体光組成物は、グリセリンなどであるがこれに限定されない保湿剤をさらに含みうる。生体光組成物は、治癒因子、保存剤、pH調節剤、キレート剤などをさらに含みうる。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、生体光組成物は、気体の透過は許すが液体は透過させない通気性がありうる膜に封入されている。膜は透光性でありうる。膜は、脂質、ポリマーおよびゼラチンなどであるがこれに限定されない材料を含みうる。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、生体光組成物は、過酸化物または過酸化物放出剤または水でありうる、酸素放出剤をさらに含む。酸素放出剤は、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化ベンゾイル、ペルオキシ酸、アルカリ金属化酸化物、アルカリ金属過炭酸塩、ペルオキシ酢酸およびアルカリ金属過ホウ酸塩から選択されうる。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、第一の発色団は、組成物中で水溶液またはアルコール溶液でありうる。ゲル化剤および発色団溶液は、親水コロイドを形成しうる。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、第一の発色団は、200〜600 nm、400〜800nm、または400〜600 nmの波長の光を吸収する。前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、第一の発色団は、可視スペクトルの範囲の波長の光を吸収および／または放射する。一部の実施形態では、第一の発色団は蛍光発色団（発蛍光団）である。第一の発色団はキサンテン染料でありうる。第一の発色団は、エオシンY、エオシンB、エリスロシンB、フルオレセイン、ローズベンガルおよびフロキシンBから選択されうる。第一の発色団は、合計組成物の重量の約0.001%〜約40%、好ましくは合計組成物の重量の約0.005%〜約2%、さらに好ましくは合計組成物の重量の約0.01%〜約2%の量で存在しうる。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、組成物は第二の発色団をさらに含む。第一の発色団は、第二の発色団の吸収スペクトルと少なくとも5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、または70%重複する発光スペクトルを持ちうる。一部の実施形態では、生体光局所組成物の第一の発色団は、存在する場合、第二の発色団の吸収スペクトルと少なくとも約1〜10%、5〜15%、10〜20%、15〜25%、20〜30%、25〜35%、30〜40%、35〜45%、50〜60%、55〜65%または60〜70%重複する発光スペクトルを持つ。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、第一の発色団は、光を照射した時、第二の発色団にエネルギーを移動させる。生体光局所組成物に光を照射すると、第一の発色団から第二の発色団へのエネルギーの移動が起こる。一部の実施形態では、第二の発色団は、第一の発色団からエネルギーを吸収した後、蛍光を放射する、および／または活性酸素種を生成する。発色団の少なくとも一つ、例えば第一の発色団は、光の照射中に光退色しうる。発色団の少なくとも一つ、例えば第一の発色団は、光の照射時、蛍光を放射しうる。特定の実施形態では、生体光組成物は、光照射の後、大量の熱を生成しない。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、第二の発色団は、可視スペクトルの範囲の波長の光を吸収および／または放射する。一部の実施形態では、第二の発色団は、第一の発色団の吸収波長よりも比較的長い吸収波長、例えば、約10〜100 nm、約20〜80 nm、約25〜70 nm、または約30〜60 nm長い吸収波長を持つ。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、第一の発色団はエオシンYであり、第二の発色団は、フルオレセイン、フロキシンBおよびエリスロシンBから選択される一つ以上である。特定の例では、第一の発色団はエオシンYであり、第二の発色団はフルオレセインである。その他の一部の例では、第一の発色団はエオシンYで、第二の発色団はフロキシンBである。その他の一部の例では、第一の発色団はエオシンYで、第二の発色団は、エリスロシンBである。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、第一の発色団はフルオレセインであり、第二の発色団はエオシンYである。随意に、ローズベンガルなどであるがこれに限定されない第三の発色団が存在しうる。その他の実施形態では、第一の発色団はローズベンガルである。一部の実施形態では、生体光組成物はエオシンおよびフルオレセインを含む。一部の実施形態では、生体光組成物はエオシンおよびローズベンガルを含む。一部の実施形態では、生体光組成物はフルオレセインおよびローズベンガルを含む。一部の実施形態では、生体光組成物はフルオレセインおよびローズベンガルを含む。

第二の発色団は、合計組成物の重量の約0.0001%〜約40%、好ましくは合計組成物の重量の約0.0001%〜約20%、好ましくは合計組成物の重量の約0.0001%〜約10%、好ましくは合計組成物の重量の約0.0001%〜約5%、および最も好ましくは合計組成物の重量の約0.0001%〜約2%の量で存在しうる。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、組成物は第三の発色団を含む。第三の発色団は、クロロフィル（例えば、クロロフィリン、クロロフィルa、クロロフィルb）またはサフロンでありうる。サフロンも第一の発色団のみと共に使用されうる。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、組成物のpHは4.0〜7.0の範囲内、好ましくは4.0〜6.5の範囲内、より好ましくは4.0〜5.0の範囲内である。組成物のpHは6.0〜8.0の範囲内、好ましくは6.5〜7.5の範囲内でもありうる。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、生体光組成物は、パッド、包帯、織物または不織布などの材料に塗布または含浸させうる。含浸された材料は、マスクまたは創傷包帯として使用されうる。前述または以下の特定の実施形態では、組成物は基材に適用される。本明細書で使用される場合、「基材」という用語は、組成物がその上に適用される材料を指す。本明細書で使用される場合、「処理済み基材」という表現は、それに組成物が適用されている基材を指す。基材は、織物または不織のいずれかの繊維が隙間を形成する、繊維性のものでありうる。別の方法として、基材は、合成フォーム（例えば、スポンジなど）など、非繊維状でありうる。基材の特定の例には、植物性繊維（綿、リネン、ジュートなど）または動物繊維（羊毛および絹など）または鉱物繊維（アスベストおよびビスコースなど）のいずれかなどの天然繊維、ポリエステル、ナイロン、アセテート、ポリプロピレンおよび／またはレーヨンなどを含むものなどの合成または人工繊維などの化学繊維、複合材から作られる製品、家具材料およびドアなど木または木副産物から作られる製品、炭素繊維から作られる製品、ガラス繊維から作られる製品、ポリエチレン、ポリスチレンおよびポリウレタンフォームなどの合成フォームを含む繊維織物を含むがこれに限定されない。織物は、織物、編物または機械編物でありうるか、または複合材料（不織布）として提示されうる。複合材料の場合、織物はラップアンドウェフトまたはステッチ構成によっては製造されないが、紡織繊維のインターロックおよび／または粘着および／または接着結合によって製造される。不織布織物は、紡織繊維またはフィラメントから製造される緩い材料で、多くの場合、ポリプロピレン、ポリエステルまたはビスコースであり、その結合は本質的に互いを保持している繊維によって提供される。これに関して、個々の繊維は好ましい配向（配向またはクロスレイド不織布織物）を持つか、または非配向（交絡不織布織物）でありうる。不織布織物は、ニードルパンチ、ステッチ、または強力なウォータージェットによる交絡によって機械的に接着されうる。接着結合された不織布織物は、繊維を一緒に液体結合剤（例えば、アクリル酸ポリマー、SBR/NBR、ポリビニルエステル、ポリウレタン分散系）で糊付けすることによって、または製造中に不織布織物に加えられるいわゆるバインダー繊維を溶融または溶解することによって製造される。不織布材料は、例えば、ビスコース、綿、セルロース、ジュート、麻、サイザル麻、絹、羊毛、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート（PET）、アラミド、ナイロン、ポリビニル誘導体、ポリウレタン、ポリラクチド、ポリヒドロキシアルカノエート、セルロースエステルおよび／またはポリエチレン、およびガラス繊維または炭素繊維などの鉱物繊維からも取得されうる。織物の例には、二つまたは複数繊維の混合物も含まれ、この例にはポリエステル／エラステイン混合物、ポリアミド、ポリアミド／エラステイン混合物、綿／ポリエステル／エラステイン混合物、ポリアクリロニトリル、アセテート、モダール、リヨセルおよびリネンから作られるものを含むがこれらに限定されない。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、本明細書に定義された生体光組成物は生体光組成物内またはそれに隣接して少なくとも一つの導波管をさらに含む。導波管は、光を伝達および／または放射する材料で作られた粒子、繊維または繊維ネットワークでありうる。

前述または以下のいずれかの特定の実施形態では、生体光組成物は、シリカのような不透明粒子を実質的に含まない。

特定の実施形態では、本開示の生体光組成物のゲル化剤は、発色団および随意に局所生体光組成物のその他の構成要素が標的組織に大幅に接触しないように、および／または標的組織を貫通しないように、バリアを提供する媒体である。ゲル化剤などの媒体は、使用中に生体光組成物が浸出に対して実質的に抵抗性を持つバリアを提供しうる。従って、光線療法でのこのような生体光組成物の使用は、組織に対して有毒な可能性があるかまたは望ましくない副作用を引き起こしうる、発色団と標的組織の大幅な直接接触を伴わない。

さらなる態様では、上記に定義されたような生体光組成物を難治性創傷に局所的に塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、難治性創傷の治療方法が提供されている。

さらなる態様では、上記に定義されたような生体光組成物を難治性創傷に局所的に塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、難治性創傷の修復および／または治癒の促進および／または刺激のための方法が提供されている。

さらなる態様では、上記に定義されたような生体光組成物を難治性創傷に局所的に塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、難治性創傷の修復の速度を増すための方法が提供されている。

さらなる態様では、上記に定義されたような生体光組成物を難治性創傷に局所的に塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、難治性創傷の中心および／または縁での修復の刺激および／または促進のための方法が提供されている。

一部の実施形態では、修復の刺激は、難治性創傷の中心に比べて縁では遅延される。その他の実施形態では、修復の刺激は、難治性創傷の縁に比べて中心では増加される。

別の態様では、上記に定義されたような生体光組成物を難治性創傷に局所的に塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、難治性創傷の少なくとも中心で修復を刺激するための方法が提供されている。

別の態様では、上記に定義されたような生体光組成物を活動性創傷に局所的に塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、活動性創傷の縁での修復を遅延するための方法が提供されている。一部の実施形態では、創傷は活性化された難治性創傷である。

特定の実施形態では、修復の刺激は、成長因子またはサイトカインまたはその両方の発現の誘発を含みうる。誘発された成長因子の発現は、創傷の中心では縁とは異なる可能性がある。

特定の実施形態では、修復の刺激にはコラーゲン発現の増加が含まれる。コラーゲンはコラーゲンI、IIIおよび／またはプロコラーゲンでありうる。

特定の実施形態では、修復の刺激には、修復細胞の前駆細胞および／または修復細胞を創傷の中心に引き寄せることを含む。修復細胞には、線維芽細胞、ケラチン生成細胞および／または内皮細胞を含みうる。

特定の実施形態では、修復の刺激には、外科手術による外傷がない場合の肉芽形成の誘発を含む。

特定の実施形態では、修復の刺激には、血管形成、上皮形成および再形成の少なくとも一つを含む。

別の態様から、上記に定義されたような生体光組成物を難治性創傷に局所的に塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、難治性創傷の成長因子またはサイトカイン発現またはその両方を誘発するための方法が提供されている。

別の態様から、上記に定義されたような生体光組成物を難治性創傷に局所的に塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、難治性創傷のコラーゲン生成を調節するための方法が提供されている。

別の態様から、上記に定義されたような生体光組成物を回復期創傷に局所的に塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、創傷治癒におけるコラーゲン生成中のコラーゲン形態計測を調節するための方法が提供されている。方法は創傷治癒の間に適用して、瘢痕化を減少または最小化させうる。

方法の特定の実施形態では、本書に記述の難治性創傷には、例えば、糖尿病性足潰瘍、褥瘡、および静脈性潰瘍など、慢性創傷が含まれる。

特定の実施形態では、方法は瘢痕組織形成の減少を促進する。

特定の実施形態では、方法はバイオフィルムの破壊を促進する。

特定の実施形態では、方法は創傷治癒の速度を加速する。

本開示の任意の方法の特定の実施形態では、生体光組成物は、治療当たり例えば、約1分〜約30分、好ましくは約20分未満、約19分、約18分、約17分、約16分、約15分、約14分、約13分、約12分、約11分、約10分、約9分、約8分、約7分、約6分、約5分、約3分、約2分または約1分の任意の時間、照射され、生体光組成物が活性化される。治療時間は、第一の発色団が光退色するのにかかる時間に対応するか、またはそれより長くてもよい。特定の実施形態では、本開示の方法は、生体光組成物に、少なくとも30秒、少なくとも1分、少なくとも2分、少なくとも3分、少なくとも4分、少なくとも5分、少なくとも6分、少なくとも7分、少なくとも10分、少なくとも11分、少なくとも12分、少なくとも13分、少なくとも14分、少なくとも15分、少なくとも20分、少なくとも25分、または少なくとも30分の間照射するステップを含む。一部の実施形態では、生体光組成物は、少なくとも3分間照射される。好ましくは、生体光組成物は、紫および／または青い光など、非干渉可視光で照射される。その他の任意の適切な光源を使用しうる。

生体光組成物からの光源の距離は、例えば、約5 cm、約6 cm、約7 cm、約8 cm、約9 cm、約10 cm、約15または約20 cmなど、生体光組成物および／または皮膚組織に適切な光出力密度を届けることができる任意の距離でありうる。生体光組成物は、任意の適切な厚さで局所的に塗布される。典型的には、生体光組成物は、少なくとも約2mm、約2mm〜約10mmの厚さで、皮膚または創傷に局所的に塗布される。

本開示の方法の特定の実施形態では、生体光組成物は、光の適用後に治療部位から取り除かれる。従って、生体光組成物は、塗布後、少なくとも30秒、少なくとも1分、少なくとも2分、少なくとも3分、少なくとも4分、少なくとも5分、少なくとも6分、少なくとも7分、少なくとも8分、少なくとも9分、少なくとも10分、少なくとも15分、少なくとも20分、少なくとも25分、または少なくとも30分以内に治療部位から取り除かれる。一部の実施形態では、生体光組成物は、治療部位への生体光組成物の塗布から、約3分後、約4分後、約5分後、約6分後、約7分後、約8分後、約9分後、または約10分後など、少なくとも3分間後に取り除かれる。

その他の特定の実施形態では、組成物は治療部分に留まり、必要に応じて再照射されうる。生体光組成物は、最大1、2または3週間、所定位置に保持しうる。組成物は、さまざまな間隔で、周辺光を含みうる光で再照射されうる。この場合、組成物は、光への暴露の間隔の間、覆われうる。例えば、生体光組成物は、包帯に浸され、創傷の内側または上に配置されて、所定位置に長時間（例えば、1日を超えて）保持されうる。

難治性創傷の生体光治療法の特定の実施形態では、治療は、毎日または1週間に1回、2回、3回、4回、5回または6回、またはその他の任意の頻度で創傷に塗布されうる。合計治療時間は、１週間未満、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、16週間、24週間または適切と考えられるその他の任意の長さでありうる。合計治療時間は、難治性創傷が肉芽組織を形成し始めるまで、または創傷閉鎖まででありうる。

特定の実施形態では、合計治療時間の間、治療休息期間が導入される。例えば、目に見える創傷治癒が遅くなるかまたは頭打ちになった時、治療を休止できる。治療休息期間（休日期間）は、少なくとも約3日〜約4週間でありうる。特定の実施形態では、治療休息期間は約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、約21日、約22日、約23日、約24日、約25日、約26日、約27日、約28日、約29日、約30日、または約31日間である。特定の実施形態では、治療休息期間は約3日〜約31日間継続しうる。特定の実施形態では、治療休息期間は約3〜30日、約5〜30日、約7〜30日、約7〜28日、約7〜26日、約7〜24日、約7〜23日、約7〜21日、約7〜19日、約7〜17日、約7〜15日、約7〜13日、約7〜11日、または約14〜30日である。治療休息期間の後、生体光治療を再開しうる。このような休息期間は、創傷治癒プロセスの再活性化または加速をもたらしうることを本発明者らは発見した。大きな創傷はこのような休息期間からの利益を得る可能性がより高いことも、本発明者らは発見した。

創傷の治療に対する開示方法は、任意の休息期間を含め、例えば、生体光治療前、最中、合間またはその後に、全身性または局所性薬剤を投与することをさらに含みうる。薬剤は、抗生物質、ホルモン治療、または創傷の治療に役立ちうるその他の任意の医薬品でありうる。全身治療と局所性生体光治療との組み合わせは、全身治療時間を減少させうる。

創傷治療のための開示の方法は、任意の休息期間を含め、生体光治療の前、最中、合間、または後に、創傷に物理的または化学的圧力を加えて、細胞を創傷閉鎖に向かって促進したり、および／または浸出液を除去することをさらに含みうる。一つの例では、陰圧を創傷に加えて浸出液を除去し、閉鎖に向かって創傷の縁に圧力を適用する。別の例では、創傷内にフィラーを配置して浸出液を吸収しうる。フィラーは、浸透作用を通して、創傷から浸出液を除去しうるヒドロゲルでありうる。フィラーは静菌成分を含みうる。創傷治療のための開示の方法は、任意の休息期間を含め、生体光治療の前、最中、合間、または後に、創傷にヒドロゲルを適用して創傷の湿気を保つことをさらに含みうる。

またさらなる態様から、難治性創傷の治療のための、本明細書に記述された生体光組成物の使用が提供されている。

本明細書に記述された生体光組成物は、難治性創傷の修復の刺激／促進、または慢性創傷の修復速度の増加のためにも使用されうる。

本明細書に記述された生体光組成物は、難治性創傷の中心および／または縁での修復を刺激および／または促進するためにも使用されうる。修復の刺激は、難治性創傷の中心に比べて縁では遅延されうる。修復の刺激は、難治性創傷の中心に比べて縁では増加もされうる。

少なくとも難治性創傷の中心での修復を刺激するための、本明細書に記述された生体光組成物の使用も提供されている。

活動性創傷の縁での修復を遅延するための、本明細書に記述された生体光組成物の使用も提供されている。創傷は活性化された難治性創傷でありうる。

上記の使用の特定の実施形態では、修復の刺激は、成長因子またはサイトカインまたはその両方の発現の誘発を含む。誘発された成長因子の発現は、創傷の中心では縁とは異なりうる。

上記の使用の特定の実施形態では、修復の刺激にはコラーゲン発現の増加が含まれる。コラーゲンはコラーゲンI、IIIおよび／またはプロコラーゲンでありうる。

上記の使用の特定の実施形態では、修復の刺激には、修復細胞の前駆細胞および／または修復細胞を創傷の中心に引き寄せることを含む。修復細胞には、線維芽細胞、ケラチン生成細胞および／または内皮細胞を含みうる。

上記の使用の特定の実施形態では、修復の刺激には、外科手術による外傷がない場合の肉芽形成の誘発を含む。

上記の使用の特定の実施形態では、修復の刺激には、血管形成、上皮形成および再形成の少なくとも一つを含む。

難治性創傷の成長因子および／またはサイトカイン発現を誘発するための、本明細書に記述された生体光組成物も提供されている。

難治性創傷のコラーゲン生成調節のための、本明細書に記述された生体光組成物も提供されている。

コラーゲン形成中にコラーゲンの形態計測を調節するための、本明細書に記述された生体光組成物も提供されている。これは瘢痕化を減少または最小化しうる。

別の態様から、本明細書に記述の組成物、および発色団を活性化するための光源、組成物および／または光源の使用指示、包帯、および治療部位に組成物を塗布および／または除去するための装置のうち一つ以上を含むキットが提供されている。

別の態様から、第一の発色団を含む第一の構成要素、および使用中に発色団の合計量の15重量%未満しか生体光組成物から浸出しないように、組成物をゲル化または粘性を高めるのに十分な量で存在し、生体光組成物を浸出に対して実質的に抵抗性にするゲル化剤を含む第二の構成要素を含むキットが提供されている。

またさらなる態様から、第一の発色団を含む第一の構成要素、およびゲル化剤を含む第二の構成要素を含み、第一の構成要素と第二の構成要素を組み合わせた時、使用中に発色団の合計量の15重量%未満しか生体光組成物から浸出しないように、浸出に対して実質的に抵抗性を持つ生体光組成物を形成するキットが提供されている。第一の構成要素および／または第二の構成要素も、浸出に対して個別に抵抗性を持ちうる。

別の態様から、本明細書に記述の組成物を含む第一の構成要素、および酸素放出剤を含む第二の構成要素を含むキットが提供されている。具体的には、第一の構成要素は第一の発色団およびゲル化剤を含む可能性があり、第一の構成要素の組成物、並びに組み合わされた第一および第二の構成要素組成物は、使用中に発色団の合計量の15重量%未満しか生体光組成物から浸出しないように、浸出に対して実質的に抵抗性を持つ。

図面の簡単な説明
図1は、ストークスシフトを示すグラフである。 図2は、供与体および受容体の発色団の吸収および発光スペクトルを示すグラフである。受容体発色団の吸収スペクトルと供与体発色団の発光スペクトルとの間のスペクトルの重複も示されている。 図3は、供与体発光と受容体吸収との間に関与する結合遷移を示す、ヤブロンスキー図の概略図である。 図4は、本開示の特定の実施形態による生体光組成物の発色団の浸出を評価するための、インビトロ放出試験の実験セットアップを概略的に示している。 図5Aおよび5Bは、それぞれ、ゲル中にエオシンおよびフルオレセインを含む本開示の特定の実施形態による生体光組成物の、吸収および発光スペクトルを示すグラフである。 図6Aおよび6Bは、それぞれ、水溶液中にエオシンおよびフルオレセインを含む本開示の特定の実施形態による生体光組成物の、吸収および発光スペクトルを示すグラフである。 図7Aおよび7Bは、それぞれ、ゲル中にエオシン、フルオレセインおよびローズベンガルを含む本開示の特定の実施形態による生体光組成物の、吸収および発光スペクトルを示すグラフである。 図8Aおよび8Bは、それぞれ、水溶液中にエオシン、フルオレセインおよびローズベンガルを含む本開示の特定の実施形態による生体光組成物の、吸収および発光スペクトルを示すグラフである。 図9は、本開示の特定の実施形態による生体光組成物から放射される光の経時的強度の発光スペクトルを示すグラフである。 図10は、本開示の特定の実施形態による生体光組成物のKi67発現に対する効果を示すグラフである。 図11および11Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物の発色団から発光される蛍光が、エオシンY（11A）およびフルオレセイン（11B）の濃度の増加と共に急速に増加するが、さらなる濃度増加と共に減速して頭打ちになることを示すグラフである。 図12は、エオシンおよびローズベンガルが相乗作用することを示す写真である。 図13A〜13Cは、本開示の特定の態様による生体光組成物および本開示の特定の態様による方法での治療後、（13A）時間0、（13B）時間3.5ヵ月および（13C）時間6ヵ月でのグレードII仙骨創傷を示す写真である。 図14Aおよび14Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、（14A）時間0、および（14B）時間7ヵ月でのグレードIII仙骨創傷の写真である。 図15Aおよび15Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、（15A）時間0、および（15B）時間4ヵ月でのグレードII仙骨創傷を示す写真である。 図16A〜16Dは、治療が本開示の特定の態様による生体光組成物および方法であった場合の、（16A）時間0、（16B）時間2週間、（16C）時間3週間、（16D）時間4週間（治療が開始された時）でのグレードIII仙骨創傷を示す写真である。 図16E〜16Fは、治療が本開示の特定の態様による生体光組成物および方法であった場合の、（16E）3ヵ月（2ヵ月間の治療）、および（16F）5ヵ月（3ヵ月間の治療）でのグレードIII仙骨創傷を示す写真である。 図17A〜17Cは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、（17A）時間0、（17B）時間1ヵ月、および（17C）時間2.5ヵ月でのグレードII仙骨創傷を示す写真である。 図18A〜18Cは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、（18A）時間0、（18B）時間2.5ヵ月、および（18C）時間4ヵ月でのグレードIII踵潰瘍を示す写真である。 図19A〜19Cは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、（19A）時間0、（19B）時間8週間、および（19C）時間11週間でのグレードIII踵潰瘍を示す写真である。 図20Aおよび20Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、（20A）時間0、および（20B）時間10.5週間でのグレードIII踵潰瘍を示す写真である。 図21A〜21Dは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、（21A）時間0、（21B）時間2.5ヵ月、（21C）時間4ヵ月および（21D）時間5ヵ月でのグレードII仙骨創傷を示す写真である。 図22Aおよび22Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、15日目および30日目での、創傷の縁（22A）および創傷の中心（22B）での成長因子TGFβ1の発現を示すグラフである。 図23Aおよび23Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、グレード2〜3創傷の時間0、時間15日、および時間30日での、創傷の縁（23A）および創傷の中心（23B）での成長因子TGFβ1の発現の免疫染色を示すグラフである。 図24Aおよび24Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、15日目および30日目での、創傷の縁（24A）および創傷の中心（24B）での成長因子IGF1Rの発現を示すグラフである。 図25Aおよび25Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、グレード2〜3創傷の時間0、時間15日、および時間30日での、創傷の縁（25A）および創傷の中心（25B）での成長因子IGF1Rの発現の免疫染色を示すグラフである。 図26Aおよび26Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、15日目および30日目での、創傷の縁（26A）および創傷の中心（26B）での成長因子MGFの発現を示すグラフである。 図27Aおよび27Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、グレード2〜3創傷の時間0、時間15日、および時間30日での、創傷の縁（27A）および創傷の中心（27B）での成長因子MGFの発現の免疫染色を示すグラフである。 図28Aおよび28Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、15日目および30日目での、創傷の縁（28A）および創傷の中心（28B）でのVEGFの発現を示すグラフである。 図29Aおよび29Bは、本開示の特定の態様による生体光組成物および方法での治療後、グレード2〜3創傷の時間0、時間15日、および時間30日での、創傷の縁（29A）および創傷の中心（29B）でのVEGFの発現の免疫染色を示すグラフである。

(1) 概要
光線力学療法レジメンは、創傷の治癒、顔の皮膚の若返りおよびさまざまな皮膚疾患の治療を促進するために開発されてきた。しかし、これらの方法は、標的皮膚への感光剤の直接適用および／または皮膚細胞への感光剤の取り込みを必要とする。上述のように、感光剤と組織の直接接触は、細胞損傷／破壊および患者に対する全身的または局所的毒性を含む、望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。さらに、多くの既存の光線力学療法レジメンは、例えば、標的組織の皮膚細胞への感光剤の取り込み不良のために、低い治療有効性を示すことがよくある。このため、多くのレジメンは、光増感剤を内在化させるために、約1〜72時間の待ち時間を必要とする。

一方、光線療法は光の治療効果を利用する。しかし、光の治療的波長および強度を提供するために、高価で高性能な光源が必要なことが多い。

本開示は、光線療法に有用で、治療的光を放射しうるかまたは生体光組成物のその他の構成要素を活性化することによって治療部位への治療効果を促進しうる光活性発色団を含む、生体光組成物を提供する。一部の場合、発色団は外因性である（すなわち、その上に本明細書に定義された生体光組成物が適用される皮膚または組織中には自然には存在しない発色団）。本開示は、創傷、特に従来的光線力学療法とは区別される難治性創傷の治癒促進のために有益な方法も提供している。

本組成物および方法を使用した生体光治療は、発色団の細胞内への内在化、または細胞または標的組織との実質的な接触に依存しない。従って、直接接触によって生じる望ましくない副作用が、低減、最小化、または防止されうる。最大限でも、発色団は、組成物が塗布される組織と表面接触するだけで、これは治療時間が短いために持続時間が短い可能性が高い。さらに、光線力学療法とは異なり、本生体光組成物の実施形態での生体光治療は、細胞死または損傷に依存しない。実際、本明細書に示されたインビトロ試験は、本開示の実施形態による生体光組成物が細胞壊死を減少させたことを示している（実施例10）。

(2) 定義
本開示のさらなる詳細の記述を続ける前に、特定の組成物または過程段階はさまざまに異なりうるという理由から、本開示はこれらに限定されないことが理解されるべきである。本明細書および添付した請求項で使用するとき、文脈により明らかにそうでないことが示されていない限り、単数形（「a」、「an」、および「the」）には、複数の対象物が含まれることに注意する必要がある。

本明細書で使用される場合、値または範囲の文脈での「約」という用語は、与えられた値または範囲の20%以内、好ましくは15%以内、より好ましくは10%以内、より好ましくは9%以内、より好ましくは8%以内、より好ましくは7%以内、より好ましくは6%以内、より好ましくは5%以内の値または範囲を指す。

「および／または」という用語は本明細書で使用される場合、もう一方のあるなしに関わらず、2つの特定された特徴または構成要素のそれぞれの特定開示として解釈されるべきことをここで指摘しておく。例えば、「Aおよび／またはB」は、それぞれが本明細書に個別に提示されたかのように、(i)A、(ii)B、(iii)AおよびBのそれぞれの特定開示として解釈されるものとする。

「生体光」とは、生体関連の文脈での、光子の生成、操作、検出および適用を意味する。つまり、生体光組成物は、例えば、光子を吸収して光子を放射するかまたはエネルギーを移動することによるなど、主に光子の生成および操作によりその生理作用を発揮する。

「ゲル」とは、かなり希薄な架橋システムとして定義される。ゲルは、半固体の場合があり、室温（例えば、約20〜25℃）で定常状態の場合、実質的に流れを呈さないことがある。本書では定常状態とは、治療時間中および治療条件下を意味する。本書で定義されるゲルは、物理的または化学的に架橋されうる。本書で定義される場合、ゲルは粘稠液などのゲル様組成物も含む。

「局所」とは、皮膚、粘膜、膣、口腔、内部の手術創部など、体の表面に適用されることを意味する。

「発色団」、「光活性化剤」および「光活性剤」という用語は、本書では互換的に使用される。発色団とは、光照射に接触した時、光を吸収することができる化合物を意味する。発色団は容易に光励起を受け、次にそのエネルギーをその他の分子に移動するかまたは光として放射することができる。

「光退色」とは、発色団の光化学的破壊である。

「浸出」とは、生体光組成物の一つ以上の構成要素（例えば発色団）の組成物から、例えば創傷部位などの周囲環境へ、または組成物で治療されている組織中への放出を意味する。生体光組成物の浸出特性は、(i) 生体光組成物の2 mmの厚さの層を、直径2.4〜3 cm、厚さ10 μm、細孔径3 μmのポリカーボネート（PC）膜の上面、受容体区画のリン酸生理食塩水緩衝溶液と接触している膜の下面に配置し、(ii) 生体光組成物を、室温および室内圧力で、生体光組成物を使用した治療時間に対応する時間だけ膜の上面上に放置し、(iii) 溶液のサンプルを受容体区画から取り除き、溶液中の発色団の濃度を測定することによって測定できる。

「作用光」という用語は、特定の光源（例えば、ランプ、LED、またはレーザー）から放射され、物質（例えば、上記で定義される発色団または光活性剤）によって吸収されることができる光エネルギーを意味することを意図する。「作用光」という表現および「光」という用語は本明細書では互換的に使用される。好適実施形態では、作用光は可視光である。

本書で使用される場合、「吸湿性」物質とは、例えば、室温（例えば、約20〜25℃）で50%と低い相対湿度であっても、吸収または吸着によって水を吸い上げることができる物質である。

「不透過性膜」とは、膜内に含まれる材料が周囲環境に対して十分または実質的に不透過性であり、このような材料の膜外への移動、および／または環境構成要素の膜内への移動が非常に少ないために膜内に保持される材料の機能または活性に有害な影響を実質的に与えないようになることを意味する。不透過性膜は、液体の流れは許容されない一方、膜を通した気体の流れが許容されるという点で「通気性」でありうる。不透過性膜は、膜を通した一部の材料の移動も選択的に許容しうるが、他の材料の移動は許容しない。

「創傷」とは、例えば、急性、亜急性、および難治性癒創傷を含む、任意の組織の傷害を意味する。創傷の例には、開放創および閉鎖創を含みうる。創傷には、例えば、皮膚の破れまたは創傷をもたらす皮膚疾患、臨床的感染創傷、やけど、切開、切除、病変、裂傷、擦り傷、刺し傷または穿通創、銃創、手術創、挫傷、血腫、圧挫損傷、潰瘍、瘢痕化（美容術）、歯周炎によって生じた創傷を含む。

「難治性創傷」とは、ほとんどの正常治癒創傷が治癒するような秩序立った段階ならびに予測可能な時間および速度で治癒しない創傷を意味し、難治性創傷には、不完全治癒創傷、遅延治癒創傷、障害創傷、治癒困難創傷および慢性創傷を含むがこれらに限定されない。このような難治性創傷の例には、糖尿病性足潰瘍、脈管潰瘍、褥瘡、褥瘡性潰瘍、感染性潰瘍、外傷誘発性潰瘍、熱傷潰瘍、壊疽性膿皮症に関連する潰瘍、離開潰瘍および混合潰瘍を含む。難治性創傷には、例えば、1) 炎症期の延長、2) 細胞外基質形成の遅れ、および／または3) 上皮形成または閉鎖の速度の低下によって少なくとも部分的に特徴付けられる創傷を含みうる。

「慢性創傷」とは約4〜6週間以内に治癒しない創傷を意味する。慢性創傷には、静脈性潰瘍、静脈鬱血性潰瘍、動脈性潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、および糖尿病性足潰瘍を含む。

(3) 生体光局所組成物
本開示は、生体光組成物を提供する。生体光組成物は、特定の波長の光（例えば、光子）によって活性化される組成物である。これらの組成物は、光によって活性化され、光エネルギーの分散を加速する少なくとも一つの発色団を含むが、これは光がそれ自身で治療効果を継続すること、および／または組成物に存在しうるその他の薬剤の光化学的活性化（例えば、過酸化物（酸素放出剤）の分解過程の加速）につながり、このような化合物が組成物内または治療部位に存在する時、一重項酸素などの酸素ラジカルの形成につながる。組成物は、第一の発色団と混合され、その後光によって活性化された時に光化学的に活性化され、これが一重項酸素などの酸素ラジカルの形成につながりうる、酸素放出剤を含みうる。

一部の態様では、本開示は、媒体中に少なくとも第一の発色団を含む生体光組成物を提供するが、ここで生体光組成物から少量または無視できる量の発色団が、治療中に組成物がその上に塗布される治療部位（例えば組織）中に浸出するように、組成物は浸出に対して実質的に抵抗性を持つ。特定の実施形態では、これは、発色団の動きまたは浸出を遅くするかまたは制限するゲル化剤を含む媒体によって達成される。その他の実施形態では、これは、媒体中の第一の発色団の周りに封入膜を提供することによって達成される。このようにして、発色団と組織の接触を最小化または回避できる。封入された組成物を、標的組織と封入組成物の間に適用された過酸化物組成物と併用して使用しうる。

一部の態様では、本開示の生体光組成物は、治療中にそれが局所的に塗布される組織を着色しない。着色は、生体光組成物が、望ましい治療時間に対応する時間中、生体光組成物と接触して配置された、70容量%エタノール／30容量%水で飽和された白い試験紙を着色するかどうかを目視で評価することによって決定される。一部の実施形態では、本開示の生体光組成物は、生体光組成物が、大気圧下、望ましい治療時間に対応する時間中、生体光組成物と接触して配置された、70容量%エタノール／30容量%水で飽和された白い試験紙を着色するかどうかを目視で評価することによって決定される。特定の実施形態では、治療時間に対応する時間は少なくとも約5分、少なくとも6分、少なくとも7分、少なくとも8分、少なくとも9分、少なくとも約10分、少なくとも約15分、少なくとも約20分、少なくとも約25分または少なくとも約30分である。

発色団が特定波長の光子を吸収する時、発色団は励起される（すなわち、光活性化される）。これは不安定な状態であり、分子は基底状態に戻ろうとし、その過程で過剰のエネルギーを放出する。一部の発色団については、基底状態に戻る時、過剰エネルギーを光として放射することが好ましい。この過程は、蛍光発光と呼ばれる。放射された蛍光のピーク波長は、吸収波長と比べて長波長に向かってシフトする（「ストークスシフト」）。次に放射された蛍光エネルギーは、組成物のその他の構成要素に、または生体光組成物が局所的に塗布される治療部位に移動される。光の波長を変えることは、組織に対して異なる補助的治療効果を持ちうる。ストークスシフトは図1に示されている。

理論に束縛されるものではないが、光活性化された発色団によって放射される蛍光は、生物細胞および組織によって認識され、好ましいバイオモジュレーションにつながりうる、そのフェムト秒、ピコ秒、またはナノ秒の放射特性のために治療特性を持ちうると考えられる。さらに、放射された蛍光は、より長い波長を持つため、活性化光よりも深く組織中に浸透する。一部の実施形態では組成物を通過する活性化光を含む、このような広い範囲の波長で組織を照射することは、細胞および組織に対して異なった補助的効果を持ちうる。さらに、酸素放出剤を含む組成物の実施形態では、組成物内のマイクロ発泡が観察されており、これは光活性化された発色団による酸素種の生成と関連している可能性がある。これは、例えば、バイオフィルムの除去および壊死組織の創面切除、または圧力刺激の提供によって、組成物が適用される組織に対する物理的影響を持ちうる。バイオフィルムは、本開示の組成物で治療する前にバイオフィルムを弱くするために、酸素放出剤で前処理することもできる。

本開示の生体光組成物の特定の実施形態は、組成物中へ、またそれを通した光の消散を許容するために、実質的に透明性または透光性、またはその両方である、および／または高い光透過率を持つ。このように、組成物の下の組織のエリアは、組成物によって放射される蛍光と、組成物を活性化するために照射する光の両方で治療でき、異なる波長を持つ光の異なる治療効果から恩恵を受けうる。

生体光組成物の透過率%は、例えば、Perkin-Elmer Lambda 9500シリーズUV-可視分光光度計を使用して、250 nm〜800 nmの波長範囲で測定できる。または、380 nm〜900 nmの波長範囲で、Synergy HT分光光度計（BioTek Instrument, Inc.）を使用することができる。

透過率は、以下の方程式に従って計算される：

式中、Aは吸光度、Tは透過率、I₀は材料を通過する前の放射強度、Iは材料を通過する光の強度である。

値は厚さに対して正規化しうる。本書で記述される時、透過率%（透光性）は、厚さ2 mmのサンプルで、526 nmの波長で測定される。その他の波長を使用しうることは明らかである。

一部の実施形態では、生体光組成物は、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、または85%を超える透明性または透光性を持つ。一部の実施形態では、透明性は70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%を超える。本書で報告されたすべての透過率値は、Synergy HT分光光度計を使用して526 nmの波長で、厚さ2mmのサンプルで測定される。

本開示の生体光組成物の実施形態は、局所使用である。生体光組成物は、使用中に生体光組成物から浸出する発色団合計量が重量で15%未満になるような特性を持つ、半固体または粘稠液の形態でありうる。好ましくは、生体光組成物は、粘稠液を含む、ゲルまたはゲル様であり、光照射前に室温（例えば、約20〜25oC）で広げることのできる稠度を持つ。広げることができるとは、組成物を約2 mmの厚さで、治療部位に局所的に塗布できるという意味である。広げることのできる組成物は、例えば創傷などの治療部位の地形に適合することができる。これは、治療部位のより良いおよび／またはより完全な照射が達成できるという点で、不適合材料に比べて有利でありうる。

本開示の組成物の成分例が、以下に詳述される。

(a) 発色団
本開示の生体光組成物は一つ以上の発色団を含む、つまりそれらは、本明細書に定義された生体光組成物が適用されるべき皮膚または組織上に自然には存在しない。発色団は、治療時間中に生体光組成物が塗布される標的組織と実質的に接触しないように、生体光組成物内に包含または保持されている。このようにして、発色団と細胞の接触によって生じる損傷作用の可能性なしに、発色団の有益および治療特性が利用されうる。

適切な発色団は、蛍光染料（または染色）でありうるが、その他の染料グループまたは染料（生物学的および組織学的染料、食品着色料、カロテノイド、およびその他の染料）も使用しうる。適切な発色団は、一般に安全と認められる（GRAS）ものでありうるが、生体光組成物の浸出抵抗性のため使用中の皮膚との接触が最小限なため、皮膚またはその他の組織による忍容性が良好でない発色団を生体光組成物に含めることができる。

特定の実施形態では、本開示の局所生体光組成物は、光の適用時に部分的または完全な光退色を受ける第一の発色団を含む。光退色とは、色の喪失として一般的に視覚化されうる、発色団の光化学的破壊を意味する。

一部の実施形態では、第一の発色団は、約380〜800 nm、380〜700 nm、または380〜600 nmの波長など、可視スペクトルの範囲の波長を吸収および／または放射する。その他の実施形態では、第一の発色団は、約200〜800 nm、200〜700 nm、200〜600 nmまたは200〜500 nmの波長を吸収および／または放射する。一つの実施形態では、第一の発色団は、約200〜600 nmの波長を吸収および／または放射する。一部の実施形態では、第一の発色団は、約200〜300 nm、250〜350 nm、300〜400 nm、350〜450 nm、400〜500 nm、400〜600 nm、450〜650 nm、600〜700 nm、650〜750 nmまたは700〜800 nmの波長で光を吸収および／または放射する。

当業者には当然のことながら、特定の発色団の光特性は、発色団の周囲の媒体に応じて変化しうる。従って、本書で使用される場合、特定の発色団の吸収および／または放射波長（またはスペクトル）は、本開示の生体光組成物で測定される波長（またはスペクトル）に対応する。

本書に開示された生体光組成物は、少なくとも一つの追加的発色団を含みうる。発色団を組み合わせることは、組み合わされた染料分子による光吸収を増加し、吸収およびフォトバイオモジュレーションの選択性を高めうる。

このような複数発色団組成物が光で照射される時、エネルギー移動は発色団間で起こりうる。共鳴エネルギー移動として知られるこの過程は、励起された「供与体」発色団（本書では第一の発色団とも呼ばれる）がその励起エネルギーを「受容体」発色団（本書では第二の発色団とも呼ばれる）に移動させる、光物理的過程である。共鳴エネルギー移動の効率および有向性は、供与体および受容体発色団のスペクトル特性に依存する。特に、発色団間のエネルギーの流れは、吸収および発光スペクトルの相対的位置付けおよび形状を反映する、スペクトルの重複に依存する。エネルギー移動が起こるために、供与体発色団の発光スペクトルが、受容体発色団の吸収スペクトルと重複する（図2参照）。

エネルギー移動は、供与体放射の減少またはクエンチングおよび励起状態の存続時間の減少を通して現れ、受容体放射強度の増加も伴う。図3は、供与体放射と受容体吸光度との間に関与する結合遷移を示すヤブロンスキー図である。

エネルギー移動の効率を高めるためには、供与体発色団は、光子を吸収し光子を放出する良好な能力を持つべきである。さらに、供与体発色団の発光スペクトルと受容体発色団の吸収スペクトルの間の重複が多いほど、供与体発色団はより良く受容体発色団にエネルギーを移動することができると考えられている。

特定の実施形態では、本開示の生体光局所組成物は、第二の発色団をさらに含む。一部の実施形態では、第一の発色団は、第二の発色団の吸収スペクトルと少なくとも約80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%または少なくとも10%重複する発光スペクトルを持つ。一部の実施形態では、第一の発色団は、第二の発色団の吸収スペクトルと少なくとも約20%重複する発光スペクトルを持つ。一部の実施形態では、第一の発色団は、第二の発色団の吸収スペクトルと少なくとも1〜10%、5〜15%、10〜20%、15〜25%、20〜30%、25〜35%、30〜40%、35〜45%、50〜60%、55〜65%、60〜70%、65〜75%、70〜80%、75〜80%重複する発光スペクトルを持つ。

本書で使用される場合、スペクトルの重複%は、スペクトル四半値全幅（FWQM）で測定された、供与体発色団の放射波長範囲と受容体発色団の吸収波長範囲との重複%を意味する。例えば図2は、供与体および受容体発色団の正規化された吸収および発光スペクトルを示す。受容体発色団の吸収スペクトルのスペクトルFWQMは、約60 nm（515 nm〜約575 nm）以上である。供与体発色団のスペクトルと受容体発色団の吸収スペクトルとの重複は約40 nm（515 nm〜約555 nm）である。従って、重複%は、40nm / 60nm x 100 = 66.6%として計算できる。

一部の特定の実施形態では、第二の発色団は、可視スペクトルの範囲の波長の光を吸収する。特定の実施形態では、第二の発色団は、約50〜250、25〜150または10〜100 nmの範囲内の、第一の発色団の吸収波長よりも比較的長い吸収波長を持つ。

上述のように、本開示の組成物への光の適用は、発色団間のエネルギー移動のカスケードを生じさせる。特定の実施形態では、このようなエネルギー移動のカスケードは、創傷部位、またはにきびまたは皮膚疾患に罹患した組織などを含む、標的組織の表皮、真皮および／または粘膜を貫通する光子を提供する。一部の実施形態では、このようなエネルギー移動のカスケードは、熱の同時生成を伴わない。一部の実施形態では、エネルギー移動のカスケードは、組織損傷を引き起こさない。

随意に、生体光局所組成物が、第一および第二の発色団を含む時、第一の発色団は組成物の重量あたり約0.005〜40%の量で存在し、第二の発色団は組成物の重量あたり約0.001〜40%の量で存在する。特定の実施形態では、発色団または発色団の組み合わせの重量あたりの合計重量は、組成物の重量あたり約0.005〜40.001%の量でありうる。特定の実施形態では、第一の発色団は、組成物の重量あたり、約0.005〜1%、0.01〜2%、0.02〜1%、0.02〜2%、0.05〜1%、0.05〜2%、0.05〜1%、0.05〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40%の量で存在する。特定の実施形態では、第二の発色団は、組成物の重量あたり、約0.001〜1%、0.001〜2%、0.001〜0.01%、0.01〜0.1%、0.1〜1.0%、1〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15-20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40%の量で存在する。特定の実施形態では、発色団または発色団の組み合わせの重量あたりの合計重量は、組成物の重量あたり約0.005〜1%、0.01〜2%、0.05〜2%、0.5〜1%、0.5〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40.05%の量でありうる。

一部の実施形態では、発色団は、光活性化時のその放射蛍光が電磁スペクトルの緑、黄、オレンジ、赤および赤外部分の一つ以上の中にあり、例えば約490 nm〜約800 nmの範囲内のピーク波長を持つように選択される。特定の実施形態では、放射蛍光は、0.005〜約10 mW/cm²、約0.5〜約5 mW/cm²の間の出力密度を持つ。

本開示の生体光局所組成物に使用されうる適切な発色団には、以下が含まれるがこれに限定されない：
クロロフィル染料
例示的なクロロフィル染料としては、クロロフィルa、クロロフィルb、油溶性クロロフィル、細菌クロロフィルa、細菌クロロフィルb、細菌クロロフィルc、細菌クロロフィルd、プロトクロロフィル、プロトクロロフィルa、両親媒性クロロフィル誘導体1および両親媒性クロロフィル誘導体2が挙げられるがこれらに限定されない。

キサンテン誘導体
例示的なキサンテン染料としては、エオシンB、エオシンB（4',5'-ジブロモ,2',7'-ジニトロ-o-フルオレセイン,ジアニオン）、エオシンY、エオシンY（2',4',5',7'-テトラブロモ-フルオレセイン,ジアニオン）、エオシン（2',4',5',7'-テトラブロモ-フルオレセイン,ジアニオン）、エオシン（2',4',5',7'-テトラブロモ-フルオレセイン,ジアニオン）メチルエステル、エオシン（2',4',5',7'-テトラブロモ-フルオレセイン,モノアニオン）p-イソプロピルベンジルエステル、エオシン誘導体（2',7'-ジブロモ-フルオレセイン,ジアニオン）、エオシン誘導体（4',5'-ジブロモ-フルオレセイン,ジアニオン）、エオシン誘導体（2',7'-ジクロロ-フルオレセイン,ジアニオン）、エオシン誘導体（4',5'-ジクロロ-フルオレセイン,ジアニオン）、エオシン誘導体（2',7'-ジヨード-フルオレセイン,ジアニオン）、エオシン誘導体（4',5'-ジヨード-フルオレセイン,ジアニオン）、エオシン誘導体（トリブロモ-フルオレセイン,ジアニオン）、エオシン誘導体（2',4',5',7'-テトラクロロ-フルオレセイン,ジアニオン）、エオシン、エオシンセチルピリジニウム塩素イオン対、エリスロシンB（2',4',5',7'-テトラヨード-フルオレセイン,ジアニオン）、エリスロシン、エリスロシンジアニオン、エリチオシンB、フルオレセイン、フルオレセインジアニオン、フロキシンB（2',4',5',7'-テトラブロモ-3,4,5,6-テトラクロロ-フルオレセイン,ジアニオン）、フロキシンB（テトラフロモ-フルオレセイン）、フロキシンB、ローズベンガル（3,4,5,6-テトラクロロ-2',4',5',7'-テトラヨードフルオレセイン,ジアニオン）、ピロニンG、ピロニンJ、ピロニンY、ローダミンなどのローダミン染料（4,5-ジブロモ-ローダミンメチルエステル、4,5-ジブロモ-ローダミンn-ブチルエステル、ローダミン101メチルエステル、ローダミン123、ローダミン6G、ローダミン6Gヘキシルエステル、テトラブロモ-ローダミン123、およびテトラメチル-ローダミンエチルエステルを含む）が挙げられるがこれらに限定されない。

メチレンブルー染料
例示的なメチレンブルー誘導体としては、1-メチルメチレンブルー、1,9-ジメチルメチレンブルー、メチレンブルー、メチレンブルー（16μ M）、メチレンブルー（14μM）、メチレンバイオレット、ブロモメチレンバイオレット、4-ヨードメチレンバイオレット、1,9-ジメチル-3-ジメチル-アミノ-7-ジエチル-アミノ-フェノチアジン、および1,9-ジメチル-3-ジメチルアミノ-7-ジブチル-アミノ-フェノチアジンが挙げられるがこれらに限定されない。

アゾ染料
例示的なアゾ（またはジアゾ）染料としては、メチルバイオレット、ニュートラルレッド、パラレッド（ピグメントレッド1）、アマランス（アゾルビンS）、カルモイシン（アゾルビン、フードレッド3、アシッドレッド14）、アルーラレッドAC（FD&C40）、タートラジン（FD&Cイエロー5）、オレンジG（アシッドオレンジ10）、ポンソー4R（フードレッド7）、メチルレッド（アシッドレッド2）、およびムレキシド-プルプル酸アンモニウムが挙げられるがこれらに限定されない。

本開示の一部の態様では、本書に開示の生体光組成物の一つ以上の発色団は、アシッドブラック1、アシッドブルー22、アシッドブルー93、アシッドフクシン、アシッドグリーン、アシッドグリーン1、アシッドグリーン5、アシッドマゼンタ、アシッドオレンジ10、アシッドレッド26、アシッドレッド29、アシッドレッド44、アシッドレッド51、アシッドレッド66、アシッドレッド87、アシッドレッド91、アシッドレッド92、アシッドレッド94、アシッドレッド101、アシッドレッド103、アシッドローセイン、アシッドルビン、アシッドバイオレット19、アシッドイエロー1、アシッドイエロー9、アシッドイエロー23、アシッドイエロー24、アシッドイエロー36、アシッドイエロー73、アシッドイエローS、アクリジンオレンジ、アクリフラビン、アルシアンブルー、アルシアンイエロー、アルコール可溶性エオシン、アリザリン、アリザリンブルー2RC、アリザリンカルミン、アリザリンシアニンBBS、アリザロールシアニンR、アリザリンレッドS、アリザリンパープリン、アルミノン、アミドブラック10B、アミドシュワルツ、アニリンブルーWS、アントラセンブルーSWR、オーラミンO、アゾカルミンB、アゾカルミンG、アゾイックジアゾ5、アゾイックジアゾ48、アズールA、アズールB、アズールC、ベーシックブルー8、ベーシックブルー9、ベーシックブルー12、ベーシックブルー15、ベーシックブルー17、ベーシックブルー20、ベーシックブルー26、ベーシックブラウン1、ベーシックフクシン、ベーシックグリーン4、ベーシックオレンジ14、ベーシックレッド2（サフラニンO）、ベーシックレッド5、ベーシックレッド9、ベーシックバイオレット2、ベーシックバイオレット3、ベーシックバイオレット4、ベーシックバイオレット10、ベーシックバイオレット14、ベーシックイエロー1、ベーシックイエロー2、, ビエブリッヒスカーレット、ビスマルクブラウンY、ブリリアントクリスタルスカーレット6R、カルシウムレッド、カルミン、カルミン酸（アシッドレッド4）、セレスチンブルーB、チャイナブルー、コチニール、コエレスチンブルー、クロムバイオレットCG、クロモトロープ2R、クロモキサンシアニンR、コンゴコリント、コンゴレッド、コットンブルー、コットンレッド、クロセインスカーレット、クロシン、クリスタルポンソー6R、クリスタルバイオレット、ダリア、ダイアモンドグリーンB、DiOC6、ダイレクトブルー14、ダイレクトブルー58、ダイレクトレッド、ダイレクトレッド10、ダイレクトレッド28、ダイレクトレッド80、ダイレクトイエロー7、エオシンB、エオシンブルーイッシュ、エオシン、エオシンY、エオシンイエローイッシュ、エオシノール、エリーガーネットB、エリオクロムシアニンR、エリスロシンB、エチルエオシン、エチルグリーン、エチルバイオレット、エバンスブルー、ファーストブルーB、ファーストグリーンFCF、ファーストレッドB、ファーストイエロー、フルオレセイン、フードグリーン3、ガレイン、ガラミンブルー、ガロシアニン、 ゲンチアナバイオレット、ヘマテイン、ヘマチン、ヘマトキシリン、ヘリオファーストルビンBBL、ヘルベチアブルー、ヘマテイン、ヘマチン、ヘマトキシリン、ホフマンバイオレット、インペリアルレッド、インドシアニングリーン、イングレインブルー、イングレインブルー1、イングレインイエロー1、INT、ケルメス、ケルメス酸、ケルンエヒトロート、Lac、ラッカイン酸、ラウトバイオレット、ライトグリーン、リサミングリーンSF、ルクソールファーストブルー、マゼンタ0、マゼンタI、マゼンタII、マゼンタIII、マラカイトグリーン、マンチェスターブラウン、マルチウスイエロー、メルブロミン、マーキュロクロム、メタニルイエロー、メチレンアズールA、メチレンアズールB、メチレンアズールC、メチレンブルー、メチルブルー、メチルグリーン、メチルバイオレット、メチルバイオレット2B、メチルバイオレット10B、モルダントブルー3、モルダントブルー10、モルダントブルー14、モルダントブルー23、モルダントブルー32、モルダントブルー45、モルダントレッド3、モルダントレッド11、モルダントバイオレット25、モルダントバイオレット39、ナフトールブルーブラック、ナフトールグリーンB、ナフトールイエローS、ナチュラルブラック1、ナチュラルレッド、ナチュラルレッド3、ナチュラルレッド4、ナチュラルレッド8、ナチュラルレッド16、ナチュラルレッド25、ナチュラルレッド28、ナチュラルイエロー6、NBT、ニュートラルレッド、ニューフクシン、ナイアガラブルー3B、ナイトブルー、ナイルブルー、ナイルブルーA、ナイルブルーオキサゾン、ナイルブルー硫酸エステル、ナイルレッド、ニトロBT、ニトロブルーテトラゾリウム、ニュークリアファーストレッド、オイルレッドO、オレンジG、オルセイン、パラロサニリン、フロキシンB、フィコビリン、フィコシアニン、フィコエリスリン、フィコエリスリンシアニン（PEC）、フタロシアニン、ピクリン酸、ポンソー2R、ポンソー6R、ポンソーB、ポンソー・デ・キシリジン、ポンソーS、プリムラ、パープリン、ピロニンB、ピロニンG、ピロニンY、ローダミンB、ロザニリン、ローズベンガル、サフロン、サフラニンO、スカーレットR、スカーレットレッド、シャルラッハR、シェラック、シリウスレッドF3B、ソロクロムシアニンR、ソルブルブルー、ソルベントブラック3、ソルベントブルー38、ソルベントレッド23、ソルベントレッド24、ソルベントレッド27、ソルベントレッド45、ソルベントイエロー94、スピリットソルブルエオシン、スーダンIII、スーダンIV、スーダンブラックB、サルファーイエローS、スイスブルー、タートラジン、チオフラビンS、チオフラビンT、チオニン、トルイジンブルー、トルイジンレッド、トロペオリンG、トリパフラビン、トリパンブルー、ウラニン、ビクトリアブルー4R、ビクトリアブルーB、ビクトリアグリーンB、ウォーターブルーI、ウォーターソルブルエオシン、キシリジンポンソー、またはイエローイッシュエオシンのいずれかから独立して選択されうる。

特定の実施形態では、適用部位で生体光の影響を提供するために、本開示の組成物には、上記にリストされた発色団のいずれか、またはその組み合わせが含まれる。これは、これらの薬剤の別個の用途で、単純な染料として、または光重合の触媒としての発色団の使用とは異なる。

発色団は、例えば、発蛍光団の場合は放射波長特性に関して、エネルギー移動ポテンシャル、活性酸素種を生成する能力、または抗菌効果に基づいて選択されうる。これらのニーズは、治療を必要とする状態によって変わりうる。例えば、クロロフィルは、細菌に対して抗菌効果を持ちうる。

一部の実施形態では、組成物は、第一の発色団としてエオシンY、および第二の発色団として、ローズベンガル、エリスロシン、フロキシンBのいずれか一つ以上を含む。エオシンYは活性化された時、エネルギーをローズベンガル、エリスロシンまたはフロキシンBに移動できるので、これらの組み合わせは相乗効果を持つと考えられる。この移動されたエネルギーは、次に蛍光として、または活性酸素種の生成によって放射される。この吸収されて再放射された光は、組成物全体に移動され、治療部位中へも移動されると考えられる。

さらなる実施形態では、組成物は以下の相乗効果のある組み合わせを含む：エオシンYとフルオレセイン、フルオレセインとローズベンガル、エリスロシンとエオシンY、ローズベンガルまたはフルオレセインとの組み合わせ、フロキシンBとエオシンY、ローズベンガル、フルオレセイン、エリスロシンの一つ以上との組み合わせ。その他の相乗効果のある発色団の組み合わせも可能である。

組成物中の発色団の組み合わせの相乗効果によって、活性化光（LEDからの青い光など）によって通常は活性化されない発色団が、活性化光によって活性化される発色団からのエネルギー移動を通して活性化されうる。このようにして、光活性化された発色団の異なる特性を利用し、必要な美容または医学的処置に従って調整することができる。

例えば、ローズベンガルは、分子酸素の存在下で光活性化された時、高収率の一重項酸素を生成できるが、放射された蛍光に関しては低い量子収率を持つ。ローズベンガルは、540 nmのあたりにピーク吸収を持つので、通常、緑色の光によって活性化される。エオシンYは高い量子収率を持ち、青い光によって活性化されうる。ローズベンガルとエオシンYを組み合わせることによって、治療的蛍光を放射し、青い光で活性化された時に一重項酸素を生成できる組成物が得られる。この場合、青い光はエオシンYを光活性化し、エオシンYはそのエネルギーの一部をローズベンガルに移動するだけでなく、一部のエネルギーを蛍光として放射する。

発色団の組み合わせは、その光活性化状態に関しても相乗効果を持ちうる。例えば、2つの発色団を使うことができ、その一つは青と緑の範囲で活性化された時に蛍光を放射し、もう一方は赤、オレンジおよび黄色の範囲で蛍光を放射し、それによって互いを補完して、標的組織への異なる貫通深度および異なる治療効果を持つ幅広い波長の光で標的組織を照射する。

(b) ゲル化剤
本開示は、少なくとも第一の発色団およびゲル化剤を含む生体光組成物を提供し、ゲル化剤は、生体光局所組成物の発色団が実質的に標的組織と接触しないように、バリアを提供する。ゲル化剤は、本開示の生体光組成物中に存在する時、発色団または生体光局所組成物の感光剤が標的組織と実質的に接触しないように、組成物を浸出に対して実質的に抵抗性を持つようにすることができる。

特定の実施形態では、生体光局所組成物は、前記発色団量の30%、25%、20%、15%、10%、9%、78%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.8%、0.5%または0.1%未満または実質的に0%の生体光組成物からの浸出を許容する。

一部の実施形態では、生体光組成物は、組織に局所的に塗布され光を照射される生体光組成物から使用中に合計発色団量の重量の15%未満しか浸出しないように、第一の発色団の浸出を制限する。一部の実施形態では、生体光組成物は、組成物が組織に局所的に塗布され、光を照射する治療時間中、合計発色団量の30%、25%、20%、15%、10%、9%、78%、7%, 6%、5%、4%, 3%、2%、1%、0.8%、0.5%または0.1%未満または実質的に0%しか組織中に浸出しないように、第一の発色団の浸出を制限する。一部の実施形態では、治療時間は少なくとも約5分、少なくとも約10分、少なくとも約15分、少なくとも約20分、少なくとも約25分または少なくとも約30分である。

浸出は、実施例5に記述されたように決定される（図4を参照）。一部の実施形態では、生体光組成物が、望ましい治療時間に対応する時間中、多孔質膜を通して水溶液と接触して配置される時、本開示の生体光組成物は、多孔質膜を通して水溶液中に、合計発色団量の30%、25%、20%、15%、10%、9%, 78%, 7%, 6%, 5%、4%, 3%, 2%, 1%、0.8%、0.5%または0.1%未満または実質的に0%が生体光組成物から浸出することを許容する。特定の実施形態では、治療時間に対応する時間は少なくとも約5分、少なくとも6分、少なくとも7分、少なくとも9分、少なくとも約10分、少なくとも約15分、少なくとも約20分、少なくとも約25分または少なくとも約30分である。

本開示による使用のためのゲル化剤は、本書に記述された局所生体光処方での使用に適した任意の材料を含みうる。ゲル化剤は、物理的および／または化学的架橋を含む、架橋基質を形成することができる薬剤でありうる。ゲル化剤は、生体適合性であることが好ましく、生分解性でありうる。一部の実施形態では、ゲル化剤は、ヒドロゲルまたは親水コロイドを形成することができる。適切なゲル化剤は、粘稠液または半固体を形成できるものである。好適実施形態では、ゲル化剤および／または組成物は、適切な光透過特性を持つ。ゲル化剤は発色団の生体光活性を許すことが望ましい。例えば、一部の発色団は、蛍光を発するために水和環境を必要とする。ゲル化剤は、単独でまたは水または別のゲル化剤などのその他の材料と組み合わせて、または治療部位に塗布された時または光を照射された時にゲルを形成しうる。

本開示のさまざまな実施形態によるゲル化剤には、ポリアルキレンオキシド、特にポリエチレングリコールおよびポリ(エチレンオキシド)-ポリ(プロピレンオキシド)共重合体（ブロックおよびランダム共重合体を含む）、ポリオール（グリセロール、ポリグリセロール（特に高度に分岐したポリグリセロール）など）、一つ以上のポリアルキレンオキシドで置換されたプロピレングリコールおよびトリメチレングリコール（例えば、モノ-、ジ-、トリ-ポリオキシエチル化されたグリセロール、モノ-およびジ-ポリオキシ-エチル化されたプロピレングリコール、およびモノ-およびジ-ポリオキシエチル化されたトリメチレングリコール、ポリオキシエチル化されたソルビトール、ポリオキシエチル化されたグルコース、アクリル酸ポリマーおよびその類似体と共重合体（ポリアクリル酸自体など）、ポリメタクリル酸、ポリ(ヒドロキシメチルメタクリル酸塩)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリル酸塩)、ポリ(メチルアルキルスルホキシドメタクリル酸塩)、ポリ(メチルアルキルスルホキシドアクリル酸塩)および前述のいずれかの共重合体、および／またはアミノエチルアクリル酸塩およびモノ-2-(アクリロキシ)-エチルコハク酸塩などの追加的アクリル酸種を伴うもの、ポリマレイン酸、ポリ(アクリルアミド)（ポリアクリルアミド自体、ポリ(メタルリルアミド)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、およびポリ(N-イソプロピル-アクリルアミド)など）ポリ(オレフィンアルコール)（ポリ(ビニルアルコール)など）、ポリ(N-ビニルラクタム)（ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(N-ビニルカプロラクタム)、およびその共重合体など）、ポリオキサゾリン（ポリ(メチルオキサゾリン)およびポリ(エチルオキサゾリン)を含む）およびポリビニルアミンが含まれるがこれに限定されない。

本開示の特定の実施形態によるゲル化剤には、合成または半合成重合材料、ポリアクリル酸共重合体、セルロース誘導体およびポリメチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体のいずれかから選択されるポリマーを含みうる。一部の実施形態では、親水性ポリマーは、高分子量（すなわち、モル質量が約5,000を超える、一部の場合、約10,000または100,000または1,000,000を超える）および／または架橋ポリアクリル酸ポリマーであるポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリマーはポリアクリル酸ポリマーで、約10,000〜100,000、10,000〜80,000、15,000〜80,000、10,000〜70,000、15,000〜70,000、10,000〜60,000、10,000〜50,000、10,000〜40,000、20,000〜100,000、25,000〜90,000、30,000〜80,000、30,000〜70,000、30,000〜60,000、25,000〜40,000 cPの範囲の粘度を持つ。特定の実施形態では、ポリマーは高分子、および／または架橋ポリアクリル酸ポリマーで、ポリアクリル酸ポリマーは約10,000〜80,000 cPの範囲の粘度を持つ。

一部の実施形態では、ゲル化剤はカルボマーである。カルボマーは、約3 x 10⁶の分子量を持つペンタエリトリトールのアリルスクロースまたはアリルエーテルのいずれかと架橋されたアクリル酸の高分子量ポリマーである。ゲル化機構は、可溶性塩を形成するためにカルボン酸部分の中和に依存する。ポリマーは親水性で、中和された時、発泡性透明ゲルを生成する。カルボマーゲルは、ゲル粘度および降伏値が温度によって実質的に影響されないという点で、良好な熱安定性を持つ。局所製剤として、カルボマーゲルは、最適なレオロジー特性を持つ。固有の擬塑性流動のために、せん断が終了した時に粘度の即時回復が可能となり、高い降伏値および素早い切断は分配のために理想的である。Carbopol（登録商標） の水溶液は、遊離のカルボン酸残基の存在のために酸性である。この溶液の中和は、ポリマーを架橋およびゲル化して、望ましい粘度の粘性一体構造を形成する。

カルボマーは、水に分散して、粘度の低い酸性のコロイド懸濁液（1%分散液は約pH 3）を形成する白色微粉末として入手できる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウム、低分子量アミンおよびアルカノールアミンなどの塩基を使用した、これらの懸濁液の中和は、透光性ゲルの形成を生じる。塩化ニコチンなどのニコチン塩は、約pH 3.5でカルボマーと安定な水溶性複合体を形成し、約5.6の最適pHで安定化される。

本開示の一部の実施形態では、カルボマーはカルボポールである。このようなポリマーは、Carbopol（登録商標） 71G NF、420、430、475、488、493、910、934、934P、940、971PNF、974P NF、980 NF、981 NFなどの名称で、B.F. GoodrichまたはLubrizolから市販されている。カルボポールは、Brock（Pharmacotherapy, 14:430-7（1994））およびDurrani（Pharmaceutical Res.（Supp.）8:S-135（1991））によって記述されるように、多用途の放出制御ポリマーで、ポリアルケニルポリエステルと架橋された、アクリル酸の合成、高分子、非直鎖ポリマーであるカルボマー族に属する。一部の実施形態では、カルボマーは、Carbopol（登録商標） 974P NF、980 NF、5984 EP、ETD 2020NF、Ultrez 10 NF、934 NF、934P NFまたは940 NFである。特定の実施形態では、カルボマーは、Carbopol（登録商標） 980 NF、ETD 2020 NF、Ultrez 10 NF、Ultrez 21または1382ポリマー、1342 NF、940 NFである。例えば、高分子量カルボポールの最終組成物の重量の0.05〜10%、好ましくは0.5〜5%、より好ましくは1〜3%が、ゲル化剤として存在することができ、約10,000cPを超える、または好ましくは約15,000cPを超える粘度を持つゲルを形成しうる。

特定の実施形態では、ゲル化剤は、その親水特性のために使用されうる吸湿性および／または親水性材料を含み、これは発色団の浸出も阻止または制限しうる。吸湿性または親水性材料には、グルコサミン、多糖、グルコサミノグリカン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメチルアクリル酸塩)、ポリエチレンオキシド、コラーゲン、キトサン、アルギン酸塩、ポリ(アクリロニトリル)ベースのヒドロゲル、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(アクリル酸)浸透ポリマーネットワークヒドロゲル、ポリエチレンオキシド-ポリブチレンテレフタル酸塩、ヒアルロン酸、高分子量ポリアクリル酸、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリル酸塩)、ポリ(エチレングリコール)、テトラエチレングリコールジアクリル酸塩、ポリエチレングリコールメタクリル酸塩、およびポリ(メチルアクリル酸塩-co-ヒドロキシメチルアクリル酸塩)が含まれるがこれに限定されない。

発色団の浸出を阻止する能力に従って、一つ以上のゲル化剤を選択できる。例えば、生体光組成物の粘度を増加させるゲル化剤を選択できる。一部の実施形態では、生体光組成物の粘度は15,000〜100,000、15,000〜90,000、15,000〜80,000、20,000〜80,000、20,000〜70,000、20,000〜50,000、10,000〜50,000、15,000〜50,000、10,000〜40,000、15,000〜40,000 cPである。十分高い粘度パラメータを持つ組成物は、組成物からの発色団の浸出を阻止または制限できる。本開示の生体光組成物の粘度は、CP-51を使って円錐／プレート粘度計（Wells-Brookfield）を使用し、速度2 rpmでトルクが>10%であることを確実にして測定されたものである。スピンドルは、粘度の測定値を読み取る前に、少なくとも5回回転する必要がある。または、Brookfield DV-II+Pro粘度計、スピンドル7、50 rpm、1分も使用できる。

脂質または発色団をコートできるその他のコート剤を含むゲル化剤も、浸出を制限または阻止するために使用できる。ゲル化剤は、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチンまたはコラーゲンなど、タンパク質ベース／天然由来の材料でありうる。ゲル化剤は、でんぷん、キトサン、キチン、アガロース、寒天、ローカストビーンガム、カラギーナン、ジェランガム、ペクチン、アルギン酸塩、キサンタン、グアーガムなどの多糖でありうる。

一つの実施形態では、組成物は、最終組成物の重量の約2%までのヒアルロン酸ナトリウムを単一ゲル化剤として含む。別の実施形態では、組成物は、最終組成物の重量の約4%を超える、好ましくは約5%を超えるゼラチンを単一ゲル化剤として含む。別の実施例では、組成物は約10%まで、好ましくは約8%までのでんぷんを単一ゲル化剤として含む。また別の実施形態では、組成物は、最終組成物の重量の約5%を超える、好ましくは約10%を超えるコラーゲンをゲル化剤として含む。さらなる実施形態では、最終組成物の重量の約0.1〜10%、または約0.5〜3%のキチンがゲル化剤として使用される。その他の実施形態では、最終組成物の重量の0.5%〜5%のコーンスターチ、または最終組成物の重量の5〜10%のでんぷんが、ゲル化剤として使用される。特定のその他の実施形態では、最終組成物の重量の2.5重量%を超えるアルギン酸塩を、組成物中のゲル化剤として使用できる。その他の実施形態では、最終組成物の重量パーセントでのゲル化剤のパーセントは、次の通りである：セルロースゲル（約0.3〜2.0%）、こんにゃくガム（0.5〜0.7%）、カラギーナンガム（0.02〜2.0%）、キサンタンガム（0.01〜2.0%）、（3〜30%）、寒天（0.04〜1.2%）、グアーガム（0.1〜1%）、ローカストビーンガム（0.15〜0.75%）、ペクチン（0.1〜0.6%）、タラガム（0.1〜1.0%）、ポリビニルピロリドン（1〜5%）、ポリアクリル酸ナトリウム（1〜10%）。組成物をゲル化するのに十分な量、または組成物の粘性を十分に高くして発色団の浸出を回避または最小化する量で、その他のゲル化剤を使用できる。当然のことながら、上記のゲル化剤の低めの量は、別のゲル化剤または増粘剤の存在下で使用しうる。

本開示の生体光組成物は、例えば、膜内にさらに封入されうる。このような膜は、透明、および／または実質的に、または完全に不透過性でありうる。膜は、液体に対しては不透過性であるが、空気などの気体に対しては透過性でありうる。特定の実施形態では、組成物は、生体光局所組成物の発色団を封入する膜を形成でき、膜は液体および／または気体に対して実質的に不透過性でありうる。

特定の実施形態では、治療時間中の組成物の発色団の保持は、担体媒体中の発色団の周りに膜を提供することによって達成できる。この場合、バリアを提供することによってなど、発色団の浸出を制限または阻止するのは膜である。担体媒体は、膜で封入された液体でありえ、使用中の生体光組成物から合計発色団量の重量の15%未満しか浸出しないように、膜は発色団の浸出に対して十分に抵抗性を持つ。膜は、一つ以上の脂質剤、ポリマー、ゼラチン、セルロースまたはシクロデキストリンなどから形成されうる。好ましくは、膜は透光性または透明で、発色団へ、およびそれからの光の浸透を可能にする。一つの実施形態では、組成物は、外膜がポリ（プロピレンアミン）を含むデンドリマーである。別の実施形態では、外膜はゼラチンを含む。

(c) 酸素放出剤
特定の実施形態によると、本開示の組成物は、酸素放出剤などの一つ以上の追加的構成要素を随意にさらに含みうる。例えば、本開示の生体光局所組成物は、酸素の供給源として酸素放出剤を随意に含みうる。過酸化物化合物は、2つの酸素原子を含み、それぞれがお互いおよびラジカルまたは一部の元素に結合されている鎖状の構造である、過酸化基（R-O-O-R）を含む酸素放出剤である。

酸素放出剤を含む本開示の生体光組成物に光が照射されると、発色団がより高いエネルギー状態に励起される。発色団の電子がより低いエネルギー状態に戻る時、より低いエネルギーレベルの光子を放射し、そのためより長い波長の光の放射を生じる（ストークスシフト）。適正な環境では、このエネルギー放出の一部が酸素または活性過酸化水素に移動されて、一重項酸素などの酸素ラジカルの形成を生じる。生体光組成物の活性化によって生成される一重項酸素およびその他の活性酸素種は、ホルミシス形式で働くと考えられる。これは、標的組織の細胞のストレス反応経路を刺激・調節することにより、通常は有毒な刺激（例えば、活性酸素）への低い暴露によってもたらされる健康利益効果である。外因性に生成されたフリーラジカル（活性酸素種）に対する内因性反応は、外因性フリーラジカルに対する防御力の増加で調節され、治癒および再生過程の加速を誘発する。さらに、組成物の活性化は、抗菌効果も生成しうる。フリーラジカルへの暴露に対する細菌の極端な感受性は、本開示の組成物を事実上の殺菌組成物にする。

上述のように、一部の実施形態の組成物による酸素種の生成には、適用部位でのバイオフィルムの創面切除または除去に寄与しうるマイクロ発泡を伴う。これによって、活性化光および／または蛍光の治療部位への浸透が改善され、例えば、細菌コロニーを非活性化して、その数の減少をもたらしうる。

組成物に含められうる適切な酸素放出剤には、以下が含まれるがこれに限定されない：
過酸化水素（H₂O₂）は、有機過酸化物を調製するための開始材料である。H₂O₂は、強力な酸素放出剤で、過酸化水素のユニークな特性は、水と酸素に分解して、いかなる持続的な有毒残渣化合物も形成しないことである。本組成物で使用するための過酸化水素は、例えば、6%の過酸化水素のゲルで使用されうる。過酸化水素が本組成物で使用されうる濃度の適切な範囲は、約0.1%〜約6%である。

過酸化尿素（過酸化尿素、過酸化カルバミドまたはペルカルバミドとしても知られる）は、水溶性があり、約35%の過酸化水素を含む。本組成物で使用するための過酸化カルバミドは、例えば5.6%の過酸化水素に相当する16%の過酸化カルバミド、または12%の過酸化カルバミドを持つ、ゲルとして使用されうる。過酸化尿素が本組成物で使用されうる濃度の適切な範囲は、約0.3%〜約16%である。過酸化尿素は、熱または光化学で加速されうる持続放出形式で、尿素と過酸化水素に分解する。放出された尿素[カルバミド、（NH₂)CO₂）]は、非常に高い水溶性があり、強力なタンパク質変性剤である。これは一部のタンパク質の可溶性を増加させ、皮膚および／または粘膜の水分補給を亢進する。

過酸化ベンゾイルは、過酸化基で結合された2つのベンゾイル基（カルボン酸のHを除去した安息香酸）から成る。これは、にきびの治療では、2.5%〜10%に変化する濃度で存在する。放出された過酸化基は、細菌を殺傷するのに効果的である。過酸化ベンゾイルは、皮膚の代謝回転および毛穴の清浄も促進し、これは細菌数の低減およびにきびの減少にさらに寄与する。過酸化ベンゾイルは、皮膚に接触すると安息香酸と酸素に分解するが、どちらも毒性はない。過酸化ベンゾイルが本組成物で使用されうる濃度の適切な範囲は、約2.5%〜約5%である。

本開示の材料または方法で好ましく使用される特定の酸素放出剤には、過酸化水素、過酸化カルバミド、または過酸化ベンゾイルが含まれるがこれに限定されない。ペルオキシ酸、アルカリ金属化酸化物、アルカリ金属過炭酸塩、ペルオキシ酢酸、およびアルカリ金属過ホウ酸塩も、酸素放出剤として含めることができる。酸素放出剤は、粉末、液体またはゲルの形態で提供されうる。別の方法として、酸素放出剤は、組成物とは別々に組織部位に適用することもできる。別の方法として、組成物は、酸素放出剤の治療部位への別個の適用によって増大した酸素放出剤の量を含みうる。

本開示の組成物および方法では、追加的構成成分を随意に含めるか、または本書に記述された生体光組成物との組み合わせで使用しうる。このような追加的構成要素には、治癒因子、成長因子、抗菌剤、しわ充填剤（例えば、ボトックス、ヒアルロン酸またはポリ乳酸）、コラーゲン、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗生物質、医薬品、および／またはコラーゲン合成を促進する薬剤を含むがこれに限定されない。これらの追加的構成成分は、本開示の生体光組成物の局所適用の前、それと同時、および／またはその後に、創傷、皮膚または粘膜に局所的に適用でき、全身的にも投与されうる。適切な治癒因子、抗菌剤、コラーゲン、および／またはコラーゲン合成を促進する薬剤が以下に考察されている：

(d) 治癒因子
治癒因子は、組成物の適用部位上の組織の治癒または再生過程を促進または亢進する化合物を含む。本開示の組成物の光活性化の間、治療部位で皮膚、創傷または粘膜による分子吸収の増加がありうる。治療部位での血流の増加が、一定の時間観察されている。フリーラジカルカスケードの動的相互作用による、リンパ排液の増加および浸透圧平衡の変化の可能性は、治癒因子を含めることで強化または補強もされうる。適切な治癒因子には、以下が含まれるがこれに限定されない：
ヒアルロン酸（ヒアルロナン、ヒアルロン酸塩）は非硫酸化グルコサミノグリカンであり、結合組織、上皮組織および神経組織全体に幅広く分配される。これは細胞外基質の主要構成要素の一つであり、細胞増殖および移動に顕著に寄与する。ヒアルロナンは皮膚の主な構成要素で、組織修復に関与する。これは細胞外基質に豊富であるが、組織流体力学、細胞の動きと増殖に寄与し、特に一次受容体CD44を含むものなど、多くの細胞表面受容体相互作用に関与する。ヒアルロニダーゼ酵素はヒアルロナンを分解する。人には少なくとも7つのタイプのヒアルロニダーゼ様酵素があり、そのうちのいくつかは腫瘍抑制因子である。ヒアルロン酸の分解生成物、オリゴ糖および超低分子ヒアルロン酸は、血管新生促進特性を示す。さらに、最近の研究では、天然の高分子量のヒアルロナンではなく、ヒアルロナン断片が、組織傷害においてマクロファージおよび樹枝状細胞の炎症反応を誘発しうることが示されている。ヒアルロン酸は、皮膚を標的とする生物学的用途に良く適している。その高い生体適合性のために、これは組織再生を刺激するために使用される。研究では、ヒアルロン酸が治癒の早期段階で現れ、免疫反応を媒介する白血球のための場所を物理的に作ることが示されている。これは、創傷治癒用途の生物学的骨格の合成およびしわの治療において使用される。ヒアルロン酸が本組成物で使用されうる濃度の適切な範囲は、約0.001%〜約3%である。

グルコサミンは、人の組織中で最も豊富な単糖の一つで、糖化タンパク質および脂質の生物学的合成の前駆体である。これは、変形性関節症の治療に一般的に使用される。使用されるグルコサミンの一般的形態は硫酸塩で、硫酸グルコサミン塩化ナトリウムを含む。グルコサミンは、抗炎症活性、プロテオグリカンの合成およびタンパク質分解酵素の合成の刺激を含む多くの作用を示す。グルコサミンが本組成物で使用されうる濃度の適切な範囲は、約0.01%〜約3%である。

アラントインは、グリコシル酸のジウレイドである。これは、角質溶解作用を持ち、細胞外基質の水分を増加させ、死んだ（アポトーシス）皮膚細胞の上層の落屑を高め、皮膚増殖および創傷治癒を促進する。

また、サフロンは、発色団と治癒因子の両方の役割、および増強剤の役割を果たすことができる。成長因子など、その他の治癒剤も含めることができる。

(e) 抗菌剤
抗菌剤は、微生物を殺すかまたは、その成長または蓄積を阻害する。抗菌剤（または抗菌薬）の例は、米国特許出願公開第2004/0009227号および第2011/0081530号に記載されている。本開示の方法での使用に適切な抗菌剤には、フェノールおよび塩素化フェノールおよび塩素化フェノール化合物、レゾルシノールおよびその誘導体、ビスフェノール化合物、ベンゾインエステル（パラベン）、ハロゲン化カルボニリド、高分子抗菌剤、チアゾリン、トリクロロメチルチオイミド、天然抗菌剤（「天然製油」とも呼ばれる）、金属塩、および広域スペクトル抗生物質が含まれるがこれに限定されない。

本開示で使用しうる特定のフェノールおよび塩素化フェノール抗菌剤の例には、フェノール、2-メチルフェノール、3-メチルフェノール、4-メチルフェノール、4-エチルフェノール、2,4-ジメチルフェノール、2,5-ジメチルフェノール、3,4-ジメチルフェノール、2,6-ジメチルフェノール、4-n-プロピルフェノール、4-n-ブチルフェノール、4-n-アミルフェノール、4-tert-アミルフェノール、4-n-ヘキシルフェノール、4-n-ヘプチルフェノール、モノ-およびポリ-アルキルおよび芳香族ハロフェノール、p-クロロフェニル、メチルp-クロロフェノール、エチルp-クロロフェノール、n-プロピルp-クロロフェノール、n-ブチルp-クロロフェノール、n-アミルp-クロロフェノール、sec-アミルp-クロロフェノール、n-ヘキシルp-クロロフェノール、シクロヘキシルp-クロロフェノール、n-ヘプチルp-クロロフェノール、n-オクチル、p-クロロフェノール、o-クロロフェノール、メチルo-クロロフェノール、エチルo-クロロフェノール、n-プロピルo-クロロフェノール、n-ブチルo-クロロフェノール、n-アミルo-クロロフェノール、tert-アミルo-クロロフェノール、n-ヘキシルo-クロロフェノール、n-ヘプチルo-クロロフェノール、o-ベンジルp-クロロフェノール、o-ベンジル-m-メチルp-クロロフェノール、o-ベンジル-m,m-ジメチルp-クロロフェノール、o-フェニルエチルp-クロロフェノール、o-フェニルエチル-m-メチルp-クロロフェノール、3-メチルp-クロロフェノール、3,5-ジメチルp-クロロフェノール、6-エチル-3-メチルp-クロロフェノール、6-n-プロピル-3-メチルp-クロロフェノール、6-イソ-プロピル-3-メチルp-クロロフェノール、2-エチル-3,5-ジメチルp-クロロフェノール、6-sec-ブチル-3-メチルp-クロロフェノール、2-イソ-プロピル-3,5-ジメチルp-クロロフェノール、6-ジエチルメチル-3-メチルp-クロロフェノール、6-iso-プロピル-2-エチル-3-メチルp-クロロフェノール、2-sec-アミル-3,5-ジメチルp-クロロフェノール、2-ジエチルメチル-3,5-ジメチルp-クロロフェノール、6-sec-オクチル-3-メチルp-クロロフェノール、p-クロロ-m-クレゾールp-ブロモフェノール、メチルp-ブロモフェノール、エチルp-ブロモフェノール、n-プロピルp-ブロモフェノール、n-ブチルp-ブロモフェノール、n-アミルp-ブロモフェノール、sec-アミルp-ブロモフェノール、n-ヘキシルp-ブロモフェノール、シクロヘキシルp-ブロモフェノール、o-ブロモフェノール、tert-アミルo-ブロモフェノール、n-ヘキシルo-ブロモフェノール、n-プロピル-m,m-ジメチルo-ブロモフェノール、2-フェニルフェノール、4-クロロ-2-メチルフェノール、4-クロロ-3-メチルフェノール、4-クロロ-3,5-ジメチルフェノール、2,4-ジクロロ-3,5-ジメチルフェノール、3,4,5,6-テトラブロモ-2-メチルフェノール、5-メチル-2-ペンチルフェノール、4-イソプロピル-3-メチルフェノール、パラ-クロロ-メタキシレノール（PCMX）、クロロチモール、フェノキシエタノール、フェノキシイソプロパノール、および5-クロロ-2-ヒドロキシジフェニルメタンが含まれるがこれに限定されない。

レゾルシノールおよびその誘導体も、抗菌剤として使用できる。特定のレゾルシノール誘導体の例には、メチルレゾルシノール、エチルレゾルシノール、n-プロピルレゾルシノール、n-ブチルレゾルシノール、n-アミルレゾルシノール、n-ヘキシルレゾルシノール、n-ヘプチルレゾルシノール、n-オクチルレゾルシノール、n-ノニルレゾルシノール、フェニルレゾルシノール、ベンジルレゾルシノール、フェニルエチルレゾルシノール、フェニルプロピルレゾルシノール、p-クロロベンジルレゾルシノール、5-クロロ-2,4-ジヒドロキシジフェニルメタン、4'-クロロ-2,4-ジヒドロキシジフェニルメタン、5-ブロモ-2,4-ジヒドロキシジフェニルメタン、および4'-ブロモ-2,4-ジヒドロキシジフェニルメタンを含むがこれに限定されない。

本開示に使用しうるビスフェノール抗菌剤の例には以下が含まれるがこれに限定されない：2,2'-メチレン ビス-(4-クロロフェノール)、2,4,4'トリクロロ-2'-ヒドロキシ-ジフェニルエーテル（Ciba Geigy（ニュージャージー州、フローハムパーク）からTriclosan（登録商標）という商標で販売されている）、2,2'-メチレン ビス-(3,4,6-トリクロロフェノール)、2,2'-メチレン ビス-(4-クロロ-6-ブロモフェノール)、ビス-(2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル)スルフィド、およびビス-(2-ヒドロキシ-5-クロロベンジル)スルフィド。

本開示で使用しうるベンゾイルエステル（パラベン）の例には、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン、イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、メチルパラベンナトリウム、およびプロピルパラベンナトリウムが含まれるがこれに限定されない。

本開示で使用しうる特定のハロゲン化カルバニリドの例には、3,4,4'-トリクロロカルバニリド（Ciba-Geigy（ニュージャージー州フローラムパーク）からTriclocarban（登録商標）という商標で販売されている3-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)尿素など）、3-トリフルオロメチル-4,4'-ジクロロカルバニリド、および3,3',4-トリクロロカルバニリドが含まれるがこれに限定されない。

本開示で使用しうる特定の高分子抗菌剤の例には、ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩、およびポリ（イミノイミドカルボニル イミノイミドカルボニル イミノヘキサメチレン塩酸塩）（Vantocil（登録商標）IBという商標で販売されている）を含むがこれに限定されない。

本開示で使用しうる特定のチアゾリンの例には、Micro-Check（登録商標）という商標で販売されているもの、および2-n-オクチル-4-イソチアゾリン-3-オン（Vinyzene（登録商標） IT-3000 DIDPという商標で販売されている）を含むがこれに限定されない。

本開示で使用しうるトリクロロメチルチオイミドの例には、N-(トリクロロメチルチオ)フタルイミド（Fungitrol（登録商標）という商標で販売されている）、およびN-トリクロロメチルチオ-4-シクロヘキセン-1,2-ジカルボキシイミド（Vancide（登録商標）という商標で販売されている）を含むがこれに限定されない。

本開示で使用しうる天然抗菌剤の例には、アニス、レモン、オレンジ、ローズマリー、ウィンターグリーン、タイム、ラベンダー、クローブ、ホップ、ティーツリー、シトロネラ、小麦、大麦、レモングラス、ニオイヒバ、シダーウッド、シナモン、フリーグラス、ゼラニウム、ビャクダン、スミレ、クランベリー、ユーカリ、クマツヅラ、ペパーミント、安息香、バジル、フェンネル、モミ、バルサム、メントール、オクメア・オリガナム（ocmea origanuin）、ヒダスティス（hydastis）、カラデンシス（carradensis）、ベルベリダシアエ・ダセアエ（Berberidaceac daceae）、ラタフィアエ・ロンガ（Ratanhiae longa）、およびウコンの油を含むがこれに限定されない。また、このクラスの天然抗菌剤には、抗菌性の利益を提供することがわかっている植物油の重要な化学成分も含まれる。これらの化学物質には、アネトール、カテコール、カンフェン、チモール、オイゲノール、ユーカリプトール、フェルラ酸、ファルネソール、ヒノキトール、トロポロン、リモネン、メントール、サチチル酸メチル、カルバコール、テルピネオール、ベルベノン、ベルベリン、ラタニア抽出物、カリオフィレン・オキシド、シトロネル酸、クルクミン、ネロリドール、およびゲラニオールが含まれるがこれに限定されない。

本開示で使用しうる金属塩の例には、周期表の3a〜5a、3b〜7bおよび8のグループの金属塩が含まれるがこれに限定されない。金属塩の例には、アルミニウム、ジルコニウム、亜鉛、銀、金、銅、ランタン、スズ、水銀、ビスマス、セレニウム、ストロンチウム、スカンジウム、イットリウム、セリウム、プラセオジム、ネオジウム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、タリウム、イッテルビウム、ルテチウムの塩、およびその混合物が含まれるがこれに限定されない。金属イオンベースの抗菌剤の例は、HealthShield（登録商標）という商標で販売されている、HealthShield Technology社（マサチューセッツ州ウェイクフィールド）製のものである。

本開示で使用されうる広域スペクトル抗生物質の例には、本明細書の抗菌剤のその他のカテゴリーで記載されたものを含むがこれに限定されない。

本開示の方法で使用しうる追加的抗菌剤には、ピリチオン（特にピリチオン含有亜鉛複合体で、Octopirox（登録商標） という商標で販売されているものなど）、ジメチルジメチルオール ヒダントイン（Glydant（登録商標） という商標で販売）、メチルクロロイソチアソリノン／メチルイソチアゾリノン（Kathon CG（登録商標） という商標で販売）、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、イミダゾリジニル尿素（Germall 115（登録商標） という商標で販売）、ジアゾリジニル尿素（Germall 11（登録商標） という商標で販売）、ベンジルアルコールv2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオール（Bronopol（登録商標） という商標で販売）、ホルマリンまたはホルムアルデヒド、ヨードプロペニル ブチルカルバメート（Polyphase P100（登録商標） という商標で販売）、クロロアセタミド、メタンアミン、メチルジブロモニトリル グルタノニトリル(1,2-ジブロモ-2,4-ジシアノブタン)（Tektamer（登録商標） という商標で販売）、グルタルアルデヒド、5-ブロモ-5-ニトロ-1,3-ジオキサン（Bronidox（登録商標） という商標で販売）、フェネチルアルコール、o-フェニルフェノール／ナトリウム o-フェニルフェノールナトリウム ヒドロキシメチルグリシネート（Suttocide A（登録商標） という商標で販売）、ポリメトキシ二環式オキサゾリジン（Nuosept C（登録商標） という商標で販売）、ジメトキサン、チメロサール、ジクロロベンジルアルコール、カプタン、クロルフェネネシン、ジクロロフェン、クロルブタノール、ラウリン酸グリセリル、ハロゲン化ジフェニルエーテル、2,4,4'-トリクロロ-2'-ヒドロキシ-ジフェニルエーテル（Ciba-Geigy（ニュージャージー州フローラムパーク）からTriclosan（登録商標） という商標で販売）、および2,2'-ジヒドロキシ-5,5'-ジブロモ-ジフェニルエーテルが含まれるがこれに限定されない。

本開示の方法で使用しうる追加的抗菌剤には、米国特許第3,141,321号、4,402,959号、4,430,381号、4,533,435号、4,625,026号、4,736,467号、4,855,139号、5,069,907号、5,091,102号、5,639,464号、5,853,883号、5,854,147号、5,894,042号、および5,919,554号、ならびに米国特許出願公開第2004/0009227号および2011/0081530号に開示されたものが含まれる。

(4) 使用方法
本開示の実施形態の一部の実施では、本開示の生体光組成物は、特に難治性創傷の創傷治癒または組織修復を促進しうる。本開示の生体光組成物は、特に難治性創傷の急性炎症の治療のためにも使用されうる。従って、一部の態様では、本開示は難治性創傷に対する生体光治療の方法を提供する場合があり、方法はその創傷の治癒を促進または刺激する。

特定の実施形態では、本開示は、生体光治療を難治性創傷に提供する方法を提供し、方法は、本開示の生体光組成物を難治性創傷部位に（例えば、創傷の全体をカバーするように局所適用によって）塗布すること、および生体光組成物の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を、生体光組成物に照射することを含む。

一つの態様では、本開示は、第一の発色団を含む生体光組成物を創傷に局所塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、生体光治療を難治性創傷に提供する方法を提供するが、ここで生体光組成物は、治療中に発色団の組織中への浸出を制限するよう、浸出に対して実質的に抵抗性を持つ。一部の実施形態では、治療の間、合計発色団量の30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.8%、0.5%または0.1%未満または実質的に0%しか生体光組成物から創傷または組織中に浸出しない。

一つの態様では、本開示は、第一の発色団およびゲル化剤を含む生体光組成物を難治性創傷部位に局所塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、創傷の治療または生体光治療を難治性創傷に提供する方法を提供するが、ここでゲル化剤は、治療中に発色団の創傷部位への浸出を実質的にブロックする。一部の実施形態では、治療の間、合計発色団量の30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.8%、0.5%または0.1%未満または実質的に0%しか生体光組成物から創傷または組織中に浸出しない。

その他の態様では、本開示は、第一の発色団を含む生体光組成物を急性炎症のある標的皮膚組織に局所塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、急性炎症を治療するための方法を提供するが、ここで生体光組成物は、治療中に発色団の皮膚中への浸出を制限するよう、浸出に対して実質的に抵抗性を持つ。一部の実施形態では、治療の間、合計発色団量の30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.8%、0.5%または0.1%未満または実質的に0%しか生体光組成物から組織中に浸出しない。

別の態様では、本開示は、第一の発色団を含む生体光組成物を急性炎症に罹患した皮膚に局所塗布すること、および第一の発色団の吸収スペクトルと重複する波長を持つ光を前記生体光組成物に照射することを含む、急性炎症を治療するための方法を提供するが、ここで生体光組成物は、治療中に発色団の皮膚中への浸出を実質的にブロックするよう、浸出に対して実質的に抵抗性を持つ。一部の実施形態では、治療の間、合計発色団量の30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.8%、0.5%または0.1%未満または実質的に0%しか生体光組成物から創傷または組織中に浸出しない。

本開示の方法での使用に適した生体光組成物は、本明細書に記述された生体光組成物の実施形態の任意のものから選択されうる。例えば、本開示の方法で有用な生体光組成物は、光の適用時、少なくとも部分的に光退色を受ける第一の発色団を含みうる。第一の発色団は、約200〜800 nm、200〜700 nm、200〜600 nmまたは200〜500 nmの波長で吸収する。一つの実施形態では、第一の発色団は、約200〜600 nmの波長で吸収する。一部の実施形態では、第一の発色団は、約200〜300 nm、250〜350 nm、300〜400 nm、350〜450 nm、400〜500 nm、450〜650 nm、600〜700 nm、650〜750 nmまたは700〜800 nmの波長の光を吸収する。その他の例では、本開示の方法に適した生体光組成物は、少なくとも一つの追加的発色団（例えば、第二の発色団）をさらに含みうる。第二の発色団の吸収スペクトルは、第一の発色団の発光スペクトルと少なくとも約80%、50%、40%、30%、または20%重複する。一部の実施形態では、第一の発色団は、第二の発色団の吸収スペクトルと少なくとも1〜10%、5〜15%、10〜20%、15〜25%、20〜30%、25〜35%、30〜40%、35〜45%、50〜60%、55〜65%または60〜70%重複する発光スペクトルを持つ。

生体光組成物に光を照射すると、第一の発色団から第二の発色団へのエネルギーの移動が起こりうる。その後、第二の発色団は、エネルギーを蛍光として放射する、および／または活性酸素種を生成しうる。本開示の方法の特定の実施形態では、光の適用によって生じるエネルギー移動には、熱の生成を伴わず、組織損傷を引き起こさない。

本方法で有用な生体組成物は、ゲル化剤を含む。ゲル化剤には、グリセリンなどの脂質、プロピレングリコールなどのグリコール、ヒアルロン酸、硫酸グルコサミン、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピル メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなど）、非セルロース多糖（ガラクトマンナン、グアーガム、ナゴマメガム、アラビアゴム、インドゴム、寒天、アルギン酸塩など）およびアクリル酸ポリマーを含みうるがこれに限定されない。

方法に少なくとも2つの発色団を持つ生体光組成物が関与する時、第一の発色団は組成物の重量あたり約0.01〜40%の量で存在し、第二の発色団は組成物の重量あたり約0.001〜40%の量で存在する。特定の実施形態では、第一の発色団は、組成物の重量あたり、約0.01〜1%、0.5〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40%の量で存在する。特定の実施形態では、第二の発色団は、組成物の重量あたり、約0.01〜1%、0.5〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40%の量で存在する。特定の実施形態では、発色団または発色団の組み合わせの重量あたりの合計重量は、組成物の重量あたり約0.01〜1%、0.5〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40.05%の量でありうる。

本開示の方法では、任意の作用光源を使用できる。任意のタイプのハロゲン、LEDまたはプラズマアークランプまたはレーザーが適切でありうる。一部の場合、光は連続光である。一部の場合、光は変調される。適切な作用光源の主要特性は、それらが、組成物中に存在する一つ以上の光活性因子を活性化するために適切な波長（または複数の波長）の光を照射することである。一つの実施形態では、アルゴンレーザーが使用される。別の実施形態では、チタンリン酸カリウム（KTP）レーザー（例えば、GreenLight（商標）レーザー）が使用される。別の実施形態では、太陽光を使用しうる。また別の実施形態では、LED光硬化装置が作用光の光源である。また別の実施形態では、作用光の光源は、約200〜800 nmの波長を持つ光源である。別の実施形態では、作用光の光源は、約400〜600 nmの波長を持つ可視光源である。さらに、作用光源は、適切な出力密度を持つべきである。非平行光源（LED、ハロゲン、またはプラズマランプ）の適切な出力密度は、約1 mW/cm²〜約200 mW/cm²の範囲である。レーザー光源の適切な出力密度は、約0.5 mW/cm²〜約0.8 mW/cm²の範囲である。

本開示の方法の一部の実施形態では、被験者の皮膚、創傷または粘膜表面で光は、約1 mW/cm²〜約500 mW/cm²、1〜300 mW/cm²、または1〜200 mW/cm²のエネルギーを持ち、与えられるエネルギーは、治療されている状態、光の波長、被験者の皮膚から光源までの距離、および生体光組成物の厚さに少なくとも依存する。特定の実施形態では、被験者の皮膚で光は、約1〜40 mW/cm²、または20〜60 mW/cm²、または40〜80 mW/cm²、または60〜100 mW/cm²、または80〜120 mW/cm²、または100〜140 mW/cm²、または120〜160 mW/cm²、または140〜180 mW/cm²、または160〜200 mW/cm²、または110〜240 mW/cm²、または110〜150 mW/cm²、または190〜240 mW/cm²である。

一部の実施形態では、本開示の生体光組成物の実施形態を活性化するために携帯装置を使用でき、ここで携帯装置は、生体光組成物の発色団の吸収スペクトルに重複する発光スペクトルを持つ光を放射できる。携帯装置は、それを通して光が放射される表示画面を持ちうる、および／または携帯装置は、生体光組成物を光活性化できる懐中電灯から光を放射しうる。

一部の実施形態では、生体光組成物を活性化するためにテレビまたはコンピュータモニターの表示画面を使用でき、ここで表示画面は、生体光組成物の光活性化剤の吸収スペクトルと重複する発光スペクトルを持つ光を放射しうる。

特定の実施形態では、第一および／または第二の発色団（存在する時）は、太陽またはその他の光源から由来しうる周辺光によって光活性化されうる。周辺光とは、目に見える光源のない部屋ですべての方向から来る一般的な照明と考えられうる。特定の実施形態では、第一および／または第二の発色団（存在する時）は、電磁スペクトルの可視範囲の光によって光活性化されうる。周辺光への暴露時間は、直接光への暴露時間より長い可能性がある。

特定の実施形態では、周辺光と直接LED光の組み合わせなど、異なる光源を使用して、生体光組成物を光活性化しうる。

必要となる作用光への暴露持続時間は、治療表面積、治療されている病変、外傷または傷害のタイプ、出力密度、光源の波長および帯域幅、生体光組成物の厚さ、および光源からの治療距離に依存する。蛍光による治療部位の照射は、数秒または数分の一秒で起こりうるが、本開示の組成物への吸収、反射および再放射光の相乗効果および治療されている組織とその相乗作用を生かすために、暴露時間の延長は有益である。一つの実施形態では、生体光組成物が塗布された組織、皮膚または創傷の作用光への暴露時間は、1分〜5分の間である。別の実施形態では、生体光組成物が塗布された組織、皮膚または創傷の作用光への暴露時間は、約1分〜5分の間である。一部のその他の実施形態では、生体光組成物は、約1分〜3分の間照射される。特定の実施形態では、光は、1〜30秒、15〜45秒、30〜60秒、0.75〜1.5分、1〜2分、1.5〜2.5分、2〜3分、2.5〜3.5分、3〜4分、3.5〜4.5分、4〜5分、5〜10分、10〜15分、15〜20分、20〜25分、または20〜30分の間適用される。また別の実施形態では、作用光源は、適切な暴露時間中、治療部位の上で連続動作する。また別の実施形態では、生体光組成物および作用光の複数回の適用が行なわれる。一部の実施形態では、組織、皮膚または創傷は、少なくとも2回、3回、4回、5回または6回、作用光に暴露される。一部の実施形態では、作用光への暴露の前に、生体光組成物の新しい塗布が行なわれる。

本開示の方法では、生体光組成物は、光の適用後に、随意に治療部位から取り除かれうる。特定の実施形態では、生体光組成物は、治療部位上に、30分を超えて、1時間を超えて、2時間を超えて、3時間を超えて塗布されたままにされる。これには周辺光を照射しうる。乾燥を防ぐために、組成物は、ポリマーフィルムなどの透明または透光性カバー、または照射前に取り外しうる不透明カバーで覆うことができる。

(5) 創傷および創傷治癒
本開示の生体光組成物および方法は、難治性創傷を治療し治癒または肉芽組織形成を促進するために使用されうる。本開示の生体光組成物および方法によって治療されうる難治性創傷には、例えば、急性創傷から生じるもの、異なる方法で始まり、異なる特性を持つ、皮膚および皮下組織への傷害（例えば、長期間のベッド休養による褥瘡、外傷によって誘発された創傷、歯周炎などの状態によって誘発された創傷）を含む。特定の実施形態では、本開示は、例えば、皮膚の破れまたは創傷をもたらす皮膚疾患、臨床的感染創傷、やけど、切開、切除、裂傷、剥離、刺創または穿通創、銃創、手術創、挫傷、血腫、圧挫損傷、痛みおよび潰瘍の治療および／または治癒を促進するための生体光組成物および方法を提供する。

本開示の生体光組成物および方法は、耐久性のある構造的、機能的、および美容的閉合を作るための順序正しくタイムリーな一連のイベントをたどらなかった創傷である、慢性皮膚潰瘍の治療および／または治癒を促進するために使用されうる。慢性創傷の大部分は、その病因に基づいて、褥瘡、神経障害性（糖尿病性足部）潰瘍およびおよび血管性（静脈性または動脈性）潰瘍の3つのカテゴリーに分類できる。

特定のその他の実施形態では、本開示は、グレードI〜IVの潰瘍の治療および／または治癒の促進のための生体光組成物および方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、特にグレードIIおよびグレードIIIの潰瘍での使用に適した組成物を提供する。潰瘍は、創傷の深さによって4つのグレードに分類されうる：i) グレードI：上皮に限定された創傷、ii) グレードII：真皮に拡大した創傷、iii) グレードIII：皮下組織に拡大した創傷、およびiv) グレードIV（または全層損傷）：骨が露出した創傷（例えば、大転子または仙骨などの骨の圧点）。

例えば、本開示は、糖尿病性潰瘍の治療および／または治癒の促進のための生体光組成物および方法を提供する。糖尿病患者は、神経性および血管性の両方の合併症のために、足およびその他の潰瘍形成を起こしやすい。末梢神経障害は、足および／または脚の感覚の変化または完全喪失を起こしうる。進行した神経障害を持つ糖尿病患者は、鋭さと鈍さとを識別する能力をすべて失う。神経障害患者は、足への切り傷または外傷に、数日または数週間、全く気が付かないことがある。進行した神経障害を持つ患者は、持続的な圧力損傷を感じる能力を失い、その結果、組織虚血および壊死が起こり、例えば足底潰瘍形成につながりうる。微小血管疾患は、糖尿病の重大な合併症の一つで、潰瘍形成にもつながりうる。特定の実施形態では、慢性創傷の治療のための組成物および方法が本書に提供されており、慢性創傷は、糖尿病の神経性および／または血管性の合併症による糖尿病性足潰瘍および／または潰瘍形成によって特徴付けられる。

その他の例では、本開示は、褥瘡の治療および／または治癒の促進のための生体光組成物および方法を提供する。褥瘡には、床擦れ、褥瘡性潰瘍および坐骨結節潰瘍を含み、患者にかなりの痛みおよび不快感を生じうる。褥瘡は、皮膚に長時間圧力が加えられた結果として起こりうる。従って、個人の体重または質量のために、患者の皮膚に圧力が加えられうる。褥瘡は、皮膚のエリアへの血液供給が、2時間または3時間を超えて妨害または遮断された時に発症しうる。影響を受けた皮膚エリアは、赤くなり、痛くなって壊死しうる。治療しない場合、皮膚が破れて開き、感染しうる。従って潰瘍のただれは、例えば、長時間ベッドに横になる、車椅子に座る、および／またはギブス包帯を装着することから、圧力下にある皮膚のエリアに起こる皮膚潰瘍である。褥瘡は、人が寝たきり、無意識、痛みを感じることができない、または動けない時に起こりうる。褥瘡は、臀部エリア（仙骨または腸骨稜上）、または足のかかとなど、体の骨張った隆起に起こることがよくある。

成体組織の創傷治癒は複雑な修復過程である。例えば、皮膚の治癒過程には、さまざまな特殊化した細胞の創傷部位への動員、細胞外基質および基底膜沈着、血管形成、選択的プロテアーゼ活性および再上皮形成が関与する。

正常な創傷治癒プロセスには4つの重複する段階がある。第一に、創傷が起こった時から最初の2〜5日までに典型的に起こる止血および炎症段階では、血小板が凝集して顆粒を沈着し、フィブリンの沈着を促進し、成長因子の放出を刺激する。白血球が創傷部位に移動し、破片を消化して創傷から外に移動し始める。この炎症段階の間、単球もマクロファージに変換され、これは血管形成および線維芽細胞の生成を刺激するために成長因子を放出する。

典型的には2日〜3週間起こる増殖段階では、肉芽組織が形成され、上皮形成および収縮が開始される。この段階の重要な細胞タイプである線維芽細胞は、増殖してコラーゲンを合成し、創傷を満たして、その上で上皮細胞が成長する強い基材を提供する。線維芽細胞がコラーゲンを生成すると、血管形成が近くの血管から拡大し、肉芽組織を生じる。肉芽組織は、典型的には創傷の基部から成長する。上皮形成には、創傷を密封するために、上皮細胞の、創傷表面からの移動を伴う。上皮細胞は、類似のタイプの細胞に接触する必要性によって促進され、これらの細胞がその上を移動するグリッドとして機能するフィブリン鎖のネットワークによって誘導されている。筋線維芽細胞と呼ばれる収縮性細胞が創傷中に現れ、創傷の閉鎖を助ける。これらの細胞は、コラーゲン合成および収縮性を示し、肉芽創では一般的である。

3週間から数年まで起こりうる創傷治癒の最終段階の再形成段階では、瘢痕中のコラーゲンが繰り返し分解および再合成を受ける。この段階の間、新しく形成された皮膚の引張強度が増加する。

しかし、創傷治癒の速度が増すと、瘢痕形成の関連増加がよく起こる。瘢痕化は、大部分の成体動物およびヒト組織における治癒過程の結果である。瘢痕組織は、通常、機能品質が劣るため、それを置換する組織と同一ではない。瘢痕のタイプには、萎縮性、肥大性およびケロイド性瘢痕、および瘢痕拘縮が含まれるがこれに限定されない。萎縮性瘢痕は平らで、谷または穴として周辺の皮膚よりも下にくぼんでいる。肥大性瘢痕は、元の病変の境界内に留まっている隆起した瘢痕であり、異常なパターンで配列された過剰なコラーゲンを含むことがよくある。ケロイド性瘢痕は、元の創傷の縁を超えて広がる隆起した瘢痕であり、周辺の正常皮膚に部位特異的な方法で侵入し、異常な形状で配置された渦巻き状コラーゲンをしばしば含む。

それに対して、正常皮膚は、バスケットウィーブパターンに配列されたコラーゲン線維から成り、これは真皮の強度と弾性の両方に寄与する。従って、より滑らかな創傷治癒過程を達成するためには、コラーゲン生成を刺激するだけでなく、瘢痕形成を減少させる方法でそれを行うアプローチが必要である。

本開示の生体光組成物および方法は、実質的に均一な上皮形成の促進、コラーゲン合成の促進、制御された収縮の促進によって、および／または瘢痕組織の形成の低減によって、創傷治癒を促進する。特定の実施形態では、本開示の生体光組成物および方法は、実質的に均一な上皮形成を促進することによって創傷治癒を促進しうる。一部の実施形態では、本開示の生体光組成物および方法は、コラーゲン合成を促進する。一部の実施形態では、本開示の生体光組成物および方法は、制御された収縮を促進する。特定の実施形態では、本開示の生体光組成物および方法は、例えば、瘢痕組織の形成を減少させることによって、または創傷の閉鎖過程を加速することによって、創傷治癒を促進する。特定の実施形態では、本開示の生体光組成物および方法は、例えば、炎症を減少させることによって、創傷治癒を促進する。特定の実施形態では、生体光組成物は、瘢痕の修正を最適化するために、瘢痕閉鎖の後に使用できる。この場合、生体光組成物は、週1回または、医師またはその他の医療提供者によって適切と見なされる間隔など、定期的な間隔で適用されうる。

生体光組成物は、織物または不織布材料またはスポンジに浸漬して、創傷包帯として適用されうる。LEDまたは導波管などの光源は、組成物を照射するために、創傷包帯または組成物の中またはそれに隣接して提供されうる。導波管は、その端部からだけでなく、本体からも光を伝導できる光ファイバーでありうる。例えば、導波管はポリカーボネートまたはポリメチルメタクリレートで作られうる。

局所的でありうる補助療法または全身性でありうる抗生物質治療も、使用しうる。創傷閉鎖を補助および／または組成物を除去するために、陰圧閉鎖補助創傷閉鎖も使用できる。

(6) キット
本開示は、本開示の組成物のいずれかの調製および／または適用のためのキットも提供する。キットは、光源、組成物の適用または除去のための装置、組成物および／または光源の使用のための指示の一つ以上と共に、上記に定義された生体光局所組成物を含みうる。一部の実施形態では、組成物は、ゲル化剤に少なくとも第一の発色団を含む。発色団は、組成物の重量あたり約0.001〜0.1%、0.05〜1%、0.5〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40%の量で存在しうる。生体光局所組成物が、複数の発色団を含む実施形態では、第一の発色団は組成物の重量あたり約0.01〜40%の量で存在し、第二の発色団は組成物の重量あたり約0.0001〜40%の量で存在しうる。特定の実施形態では、第一の発色団は、組成物の重量あたり、約0.01〜0.1%、0.05〜1%、0.5〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40%の量で存在する。特定の実施形態では、第二の発色団は、組成物の重量あたり、約0.001〜0.1%、0.05-1%, 0.05〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40%の量で存在する。特定の実施形態では、発色団または発色団の組み合わせの量は、組成物の重量あたり約0.05〜40.05%の量でありうる。特定の実施形態では、発色団または発色団の組み合わせの量は、組成物の重量あたり約0.001〜0.1%、0.05〜1%、0.5〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40.05%の量でありうる。組成物は、組成物の重量に対して重量で約0.01%〜40%、0.01%〜1.0%、0.5%〜10.0%、5%〜15%、10%〜20%、15%〜25%、20%〜30%、15.0%〜25%、20%〜30%、25%〜35%、または30%〜40%の量で存在する酸素放出剤を含む。または、キットは、発色団含有組成物とは別の構成要素として酸素放出剤を含みうる。

一部の実施形態では、キットは、例えば、第一および第二の組成物など、複数の組成物を含む。第一の組成物は酸素放出剤を含み、第二の組成物はゲル化剤中に第一の発色団を含みうる。第一の発色団は、約400 nm〜約570 nmの間の放射波長を持ちうる。酸素放出剤は、第一の組成物の重量に対して重量で約0.01%〜1.0%、0.5%〜10.0%、5%〜15%、10%〜20%、15%〜25%、20%〜30%、15.0%〜25%、20%〜30%、25%〜35%、30%〜40%または35%〜45%の量で存在しうる。発色団は、第二の組成物の重量あたり約0.001〜0.1%、0.05〜1%、0.5〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40%の量で、第二の組成物中に存在しうる。第二の組成物が複数の発色団を含む実施形態では、第一の発色団は第二の組成物の重量あたり約0.01〜40%の量で存在し、第二の発色団は第二の組成物の重量あたり約0.0001〜40%の量で存在しうる。特定の実施形態では、第一の発色団は、第二の組成物の重量あたり、約0.001〜0.1%、0.05〜1%、0.5〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40%の量で存在する。特定の実施形態では、第二の発色団は、第二の組成物の重量あたり、約0.001〜0.1%、0.05〜1%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40%の量で存在する。特定の実施形態では、発色団または発色団の組み合わせの量は、第二の組成物の重量あたり約0.05〜40.05%の量でありうる。特定の実施形態では、発色団または発色団の組み合わせの量は、第二の組成物の重量あたり約0.001〜0.1%、0.05〜1%、0.5〜2%、1〜5%、2.5〜7.5%、5〜10%、7.5〜12.5%、10〜15%、12.5〜17.5%、15〜20%、17.5〜22.5%、20〜25%、22.5〜27.5%、25〜30%、27.5〜32.5%、30〜35%、32.5〜37.5%、または35〜40.05%の量でありうる。

一部のその他の実施形態では、第一の組成物は、第一の発色団を液体または粉末として含み、第二の組成物は、第一の組成物を濃厚化させるためのゲル化組成物を含みうる。酸素放出剤は、キットの第二の組成物中、または第三の組成物中に含有されうる。一部の実施形態では、キットは、本開示の組成物を含む容器を含む。一部の実施形態では、キットは、酸素放出剤を含む第一の組成物を含む第一の容器、および少なくとも一つの発色団を含む第二の組成物を含む第二の容器を含む。容器は、光不透過性、気密および／または空気漏れ抵抗性でありうる。模範的容器には、シリンジ、バイアル、またはパウチを含むがこれに限定されない。第一および第二の組成物は、同じ容器内に含まれうるが、ユーザーが組成物を混合するまで互いに分離されている。例えば、容器は、チャンバーの内容物が、チャンバーからの組成物の排出時に混合される、二重チャンバーシリンジでありうる。別の例では、パウチは、壊れやすい膜で分離された2つのチャンバーを含みうる。別の例では、一つの構成要素はシリンジに含まれており、第二の構成要素を含む容器中に注入しうる。

生体光組成物は、生体光組成物の一つ以上の構成要素を保持するための一つ以上のチャンバーおよび、容器から生体光組成物を排出するための一つ以上のチャンバーと連通している出口を備える容器中にも提供されうる。一つの実施形態では、生体光組成物の排出によって組成物の成分が混合され、使用中に生体光から合計発色団量の重量の15%未満しか浸出しない生体光組成物が形成される。

その他の実施形態では、キットは、組成物の治療を向上させる全身性または局所性薬剤を含む。例えば、キットは、にきび治療または創傷治癒のための全身性または局所性抗生物質またはホルモン治療を含みうる。

本開示による生体光組成物の使い方についての書面指示をキットに含めるか、または本開示の組成物を含む容器に含めるか関連させうる。

特定の実施形態では、キットは、包帯であるさらなる構成要素を含みうる。包帯は、生体光組成物を受け入れるために多孔質または半多孔質でありうる。包帯は、織物または不織布繊維材料を含みうる。

キットの特定の実施形態では、キットは、生体光組成物の発色団を活性化するために適切な波長を持つ携帯光などの光源をさらに含みうる。携帯光は、電池式または再充電式でありうる。

特定の実施形態では、キットは、一つ以上の導波管をさらに含みうる。

同等の組成物、方法およびキットの特定は、通常の実施者の技能の範囲内であり、本開示の教えを考慮すると、通常の実験以上のものを必要としない。本開示の実施は、以下の実施例からさらに完全に理解されるが、これらは、例示目的のみで本明細書に提示されており、いかなる方法でも本開示を制限するとして解釈されるべきではない。

実施例
以下の実施例は、本開示の様々な実施形態の実施を例示するために提供されている。それらは、本開示の範囲全体を制限または定義することを目的としていない。

実施例1
本開示の実施形態によるゲル中（約12%の過酸化カルバミドを含む）(i) 約0.09 mg/mLのフルオレセインナトリウム塩、(ii) 約0.305 mg/mLのエオシンY、および(iii) 約0.09 mg/mLのフルオレセインナトリウム塩と約0.305 mg/mLのエオシンYの混合物の光力学特性が評価された。次のパラメータと共にFlexstation 384 II分光計が使用された：蛍光モード、励起460 nm、発光スペクトル465〜750 nm。吸収および発光スペクトルは、組み合わせた発色団の間のエネルギー移動を示す図5Aおよび5Bに示されている。

実施例2
水溶液中の、(i) 最終濃度0.18 mg/mLのフルオレセインナトリウム塩、(ii) 約0.305 mg/mLのエオシンY、および(iii) 約0.18 mg/mLのフルオレセインナトリウム塩と約0.305 mg/mLのエオシンYの混合物の光力学特性が評価された。次のパラメータと共にFlexstation 384 II分光計が使用された：蛍光モード、励起460 nm、発光スペクトル465〜750 nm。吸収および発光スペクトルは、組み合わせた発色団の間のエネルギー移動を示す図6Aおよび6Bに示されている。

実施例3
本発明の実施形態による、約12%過酸化カルバミド（セットA）を含むゲル中の(i) 約0.085 mg/mLのローズベンガル、(ii)最終濃度が約0.44 mg/mLのフルオレセインナトリウム塩、(iii) 約0.305 mg/mLのエオシンY、および(iv) (i)、(ii)および(iii)の混合物の光力学特性が評価された。次のパラメータと共にFlexstation 384 II分光計が使用された：蛍光モード、励起460 nm、発光スペクトル465〜750 nm。吸収および発光スペクトルは、発色団の組み合わせの発色団の間のエネルギー移動を示す図7Aおよび7Bに示されている。

実施例4
水溶液（セットA）中の(i) 約0.085 mg/mLのローズベンガル、(ii)最終濃度が約0.44 mg/mLのフルオレセインナトリウム塩、(iii) 約0.305 mg/mLのエオシンY、および(iv) (i)、(ii)および(iii)の混合物の光力学特性が評価された。次のパラメータと共にFlexstation 384 II分光計が使用された：蛍光モード、励起460 nm、発光スペクトル465〜750 nm。吸収および発光スペクトルは、酸素放出剤が存在しない場合の、発色団の組み合わせの発色団の間のエネルギー移動を示す図8Aおよび8Bに示されている。

エネルギー移動は、その他の組み合わせの中で、エオシンYとローズベンガル、フロキシンBとエオシンY、フロキシンB、エオシンYおよびフルオレセインの間でも見られた。エネルギー移動が、本開示の生体光組成物中でも起こりうることが合理的に推測される。

実施例5 - ポリカーボネート膜を使用した浸出試験
図4は、本開示の生体光組成物からの発色団またはその他の成分（例えば、酸素放出剤）の浸出を評価するインビトロ放出試験の実験セットアップを示す。このインビトロ試験では、生体光組成物の2 mmの厚さの層を、直径2.4〜3 cm、厚さ10ミクロン、細孔径3ミクロンの円形ポリカーボネート（PC）膜の上面に塗布する。膜の下面は、閉鎖区画（すなわち、受容体区画）に含まれるリン酸生理食塩水緩衝液（PBS）と直接接触している。次に、異なる時点（例えば、5、10、20、および30分）で受容体区画からサンプル（100 μl x 2）を取り、分光光度法またはその他の任意の適切な方法を使用して、発色団またはその他の任意の生体光組成物の構成要素の濃度を評価する。

例えば、試験されている発色団がエオシンの場合、約517 nmの波長（吸光度）が使用されうる。次に、PBS中で調製され、同時に測定された既知濃度の発色団標準に基づいて、発色団の濃度が計算されうる。過酸化物の存在（すなわち、酸素放出剤の指標）も、過酸化物試験用スティック（例えば、Quantofix Peroxide 25、Sigma Aldrich）を使用して評価できる。

表1 は、本開示に従った異なる生体光組成物に対する浸出データを要約している。すべての組成物は、約10,000〜80,000 cPの粘度を持つ、広げることができる透光性のゲルであった。受容体区画内で見られた過酸化水素量は、表1の過酸化物を含むすべての組成物で低かった。分光光度法による発色団の検出方法では、0.2 μg/mlからの発色団濃度を測定できる。試験されたすべての生体光組成物では、発色団の放出は時間と共に増加した。すべての組成物で、5分、10分、15分、および25分の培養後、浸出した合計発色団量は重量で15%未満であった（単なる例として、100 mgの発色団を含む組成物では、15%の浸出は、発色団の15 mgが組成物から浸出した（すなわち、もはや組成物内にはない）ことを示す）。過酸化尿素を含むカルボポールポリマーゲル中のエオシンY（0.2%）を除いて、すべての試験された組成物では、30分の培養後でも発色団の浸出は15%未満であったが、これは本開示の一部の実施形態によると、治療時間よりも長い時間である。

生体光組成物から浸出している発色団への照射の効果も調査された。生体光組成物に、5 cmの距離で光を5分間照射すると、発色団の光退色を誘発することがわかった。実際、発色団は、約2〜3分で光退色した。これらの場合、発色団は、受容体区画では検出できなかった。従って、治療に伴う光照射の間、表1に示される結果よりもさらに低い発色団の浸出が合理的に予想できる。

表1：培養時間による、本開示の実施形態に従った生体光組成物から放出される発色団のパーセント

実施例6 - 本開示の生体光組成物の血管形成能力
本開示の生体光組成物の血管形成能力を評価するために、ヒトの皮膚モデルが開発された。手短には、過酸化尿素を含むカルボマーポリマーベースのゲル中に発蛍光団（エオシンYおよびエリスロシン）を含む生体光組成物を、線維芽細胞およびケラチン生成細胞を含むヒト皮膚モデルの上に配置した。広げることができる透光性の生体光組成物は、実施例5に従って別々に試験した場合、30分までに生体光組成物から浸出した合計発色団量は重量で15%未満であった。皮膚モデルおよび組成物は、細孔径20ミクロンのナイロンメッシュで分離された。次に組成物は、青い光（「活性化光」）で、光源から5 cmの距離で5分間照射された。活性化光は、約400〜470 nmの平均ピーク波長、および10 cmで測定した時、7.7 J/cm²〜11.5 J/cm²の出力強度を持つLEDランプから放射された光で構成された。活性化光での照射時、生体光組成物は蛍光を放射した（図9）。生体光組成物と細胞の接触は制限されていたので、線維芽細胞およびケラチン生成細胞が、主に活性化光および生体光組成物から放射された蛍光に暴露された。次に、治療されたヒト3D皮膚モデルからの馴化培地が、以前にマトリゲルに蒔かれたヒト大動脈内皮細胞に適用された。24時間後に、内皮細胞による管の形成が顕微鏡で観察・モニターされた。光照射治療された3D皮膚モデルからの馴化培地は、インビトロで内皮管形成を誘発し、線維芽細胞およびケラチン生成細胞による因子の生成を介した血管形成に対する光治療（青い光および蛍光）の間接的効果を示唆している。単純培地および未治療皮膚サンプルからの馴化培地を対照として使用したが、内皮管形成は誘発しなかった。図9は、生体光組成物から放射される光の経時的強度を示す発光スペクトルである。

実施例7 - タンパク質分泌および遺伝子発現のプロファイル
明白なタンパク質分泌および遺伝子発現プロファイルを引き起こす、本開示の生体光組成物の能力を評価するために、創傷および非創傷の3Dヒト皮膚モデル（EpiDermFT、MatTek Corporation）を使用した。簡潔には、過酸化尿素を含むカルボマーポリマーベースのゲル中にエオシンおよびエリスロシンを含む生体光組成物を、異なる条件下［成長因子あり（培地1X）、50%成長因子（培地0.5X）および成長因子なし（培地0X）］で培養した創傷および非創傷3Dヒト皮膚モデルの上部に配置した。広げることのできる透光性の生体光ゲルの発色団の浸出は、実施例6に従った30分の試験時間中、15%未満であった。皮膚モデルおよび組成物は、細孔径20ミクロンのナイロンメッシュによって分離された。次に各皮膚モデル・組成物の組み合わせは、青い光（「活性化光」）で、光源から5 cmの距離で5分間照射された。活性化光は、約400〜470 nmの平均ピーク波長、および5 cmで測定した時、60〜150mW/cm²の出力密度、および5分後に約18〜39 J/cm²の合計強度を持つLEDランプから放射された光で構成された。対照は、光を照射しない3D皮膚モデルから成った。

遺伝子発現およびタンパク質分泌プロファイルは、光暴露の24時間後に測定された。サイトカイン分泌は抗体アレイ（RayBioヒトサイトカイン抗体アレイ）で分析され、遺伝子発現は、PRCアレイ（PAHS-013A、SABioscience）で分析され、細胞毒性はGAPDHおよびLDH放出によって決定された。結果（表2および3）では、光治療が、創傷皮膚インサートおよび非飢餓状態下の創傷治癒の早期炎症段階に関与するタンパク質分泌および遺伝子発現のレベルを増加させることが示された。慢性創傷を真似た飢餓状態では、対照と比較した時、分泌される炎症タンパク質レベルは増加しなかった。興味深いことに、非創傷皮膚モデルに対する光治療の効果は、細胞レベルでは創傷皮膚インサートに対するよりも影響がずっと低く、光治療の細胞作用レベルでの効果を示唆している。それは、創傷治癒過程の炎症段階を加速するように見える。3D皮膚モデルにマクロファージなどのその他の細胞タイプがないため、抗炎症フィードバックはなく、創傷閉鎖の遅れを説明しうる。光治療での細胞毒性は観察されなかった。

表2 - 3日目で治療群および非治療対照群との間で分泌率に統計的に有意な差があるタンパク質の一覧。2つの矢印は、比率が2倍を超えることを意味する。

表3 - 最初の24時間中に、治療群および未治療対照群の間で、発現率において統計的に有意な差のある遺伝子の一覧。2つの矢印は、比率が2倍を超えることを意味する。

実施例8 - 弁の閉鎖
尾部ベースの長方形弁を、ウィスター系ラットの背中で持ち上げた。皮弁の下層組織への接着および再かん流を防ぐために、シリコンシートを皮弁の下に挿入した。弁の閉鎖の後、本開示の実施形態による生体光ゲルを背面弁上に薄い単一層（2 mm）で塗布し、約440〜470 nmのピーク波長を持つLED光源からの光に5分間暴露させた。広げることのできる生体光ゲルは、カルボポールゲル中の発蛍光団および過酸化尿素を含み、ゲルは約10,000 cP〜50,000 cPの粘度を持ち、実施例5に従って30分まで試験した時、15%未満の浸出を示した。治療から9日後に、組織学的分析のために、生体光ゲルを除去して弁の異なるエリアから皮膚標本が採取された。治療群は、非治療群の結果と比較して、Ki67陽性染色事象（P=0.02）の数が有意に大きく、治療が創傷治癒に関与する細胞の増殖を調整しうることを示唆している（図10）。外部病理学者による検査の後、治療群は、対照群と比較して、表皮の凝固壊死の有意な減少（P<0.05）および線維性基質（真皮）の増加と関連付けられた。

実施例9 - エタノール浸漬紙からの生体光組成物の除去の評価
通常の白色印刷用紙を70%エタノール（EtOH）に浸漬した。本開示による生体光組成物の異なる実施形態（表4）を2mmの厚さで浸漬用紙の上に配置し、5分間放置した。5分後、組成物を70% EtOHで洗い流した。エオシン（0.017%）、シリカ粒子、加工でんぷん、および過酸化水素を含む組成物も試験された。

結果は、カルバミドを含む本開示の生体光組成物が白色紙を染色しないことを示している。エオシンおよびシリカ粒子と組み合わせた別の親水性ポリマー（でんぷん）を含む組成物は、紙を染色しなかった。

表4 紙からの生体光組成物の除去の評価

実施例10 - 生体光組成物の照射中の熱放散の評価
本開示の実施形態によるカルボポールゲル中に蛍光発色団を含む本開示の実施形態に従った生体光組成物の厚さ3mmの層を、異なる皮膚タイプのボランティアの手の皮膚に塗布し、約50〜150mW/cm²の出力密度を持つ青いLED光で、光から5 cmの距離で5分間照射した。生体光ゲルは広げることができ、実施例6に従って試験した場合、生体光組成物から浸出した合計発色団量は重量で15%未満であった。温度計プローブを皮膚の表面の組成物中に配置し、組成物の照射中、リアルタイムで温度をモニターした。組成物なしで同じ光照射をした皮膚温度も、同じボランティアで測定された。試験された皮膚タイプは、フィッツパトリック分類スケールによると、タイプIII（白い皮膚、時々やけど状態になり次第に日焼けする）、タイプIV（ベージュ色から茶色の皮膚、めったにやけど状態にはならず、簡単に日焼けする）およびタイプVI（黒い皮膚、決してやけど状態にならず、簡単に日焼けする）であった。結果が表5に示されている。

表5 組成物なしで照射のみの皮膚温度と比較した5分間の照射中の生体光組成物下の皮膚温度

生体光組成物を塗布したすべての皮膚タイプで、素肌（生体光組成物なし）と比べてゆっくりとした温度の上昇が示され、生体光組成物は緩衝作用をもたらした。5分間の光照射の後、すべてのボランティアで、生体光組成物下の皮膚の温度は最大39.9oCに達したが、光のみの素肌では40oCであった。全体として、ボランティアは痛み、ヒリヒリ感または不快感を感じなかった。

実施例11 - 生体光組成物の発色団濃度の選択
異なる発色団濃度の生体光組成物の蛍光スペクトルを、分光光度計および活性化青色光を使用して調査した。エオシンYおよびフルオレセインの例示的な蛍光スペクトルをそれぞれ11Aおよび11Bに示す。発色団からの放射蛍光は、濃度の増加と共に急速に増加するが、さらなる濃度の増加と共に減速して頭打ちとなる。組成物を通過する活性化光は、発色団組成物が増加すると減少するが、これはより多くが発色団によって吸収されるためである。従って、本開示の生体光組成物中の発色団の濃度は、この例に基づいて、組織を治療する活性化光および蛍光の必要とされる割合およびレベルに従って選択されうる。一部の実施形態では、それは急速な増加ゾーンの後、すなわち、エオシンYの0.5〜1 mg/mLの間となる（図11A）。

従って、濃度は、必要とされる活性化光および蛍光に従って選択できる。一部の実施形態では、それは急速な増加ゾーンの後、すなわち、エオシンYの約0.5〜約1 mg/mLの間となる（図11A）。当業者であれば、組成物中のその他の材料の蛍光に対する影響も考慮し、それに従って発色団の濃度を適合させるであろう。例えば、特定のゲル化剤は、その蛍光を低下させうる特定の発色団に結合する。一つの例はアルブミンである。このような場合、より高い濃度の発色団を組成物に使用できる。

実施例12 - エオシンおよびローズベンガルは相乗作用する
以下を調製することによって、本開示のさまざまな実施形態による2つの発色団の間の相乗効果を調べた：
1 - 12%カルバミドゲル中のエオシンY（0.035%） + ローズベンガル（0.085%）
2 - 12%カルバミドゲル中の ローズベンガル（0.085%）
ローズベンガルは、緑の光で光活性化された時、酸素放出剤の存在下の酸素生成に関して、高い量子収率を持つことが知られている。エオシンYは、光活性化された時、放射蛍光に関して高い量子収率を持つことが知られており、ゲル中にある時、青い光で少なくとも部分的に活性化されうる。光活性化されたエオシンYは、酸素放出剤の存在下の酸素生成に関して、高い量子収率を持たない。エオシンYおよびローズベンガルが組み合わされた時、図12によって示されるように、両方の発色団は同じ青い光によって活性化される。

図12の左のパネルは、活性化光への暴露の前に光学顕微鏡下（x250）で見た組成物の写真を示す。両方の組成物で発泡はほとんど見られなかった。青い光の照射の後（右のパネル）、エオシンYおよびローズベンガルの組み合わせを含む組成物で発泡の劇的な増加が見られたが、ローズベンガルのみを含む組成物では見られなかった。これは、エオシンYからローズベンガルへのエネルギーの移動があり、酸素種の形成につながることを示唆している。

実施例13 - 広げることのできる組成物の粘度
本開示の生体光組成物の実施形態での使用のための安定性について、異なる濃度のカルボポールポリマーベースのゲルを評価した。ゲルの粘度、展延性および定位置に留まることができる能力が評価された。ゲルは、カルボポール940、グリセリン、プロピレングリコール、水、並びに少量のキレート剤、pH調節剤、治癒因子および保存剤を含んでいた。異なる量のカルボポール940を持ち、その他のすべての材料濃度は同じである10個のゲル組成物が試験された。(1) Brookfield DV-II+Pro粘度計、スピンドル7、50 rpm、1分間、および(2) Brookfield HN粘度計、スピンドルCP51、2 rpmを使用して粘度を評価した。簡単に広げられる能力は、表面上への厚さ2mmの層の形成しやすさ、および表面地形への適合能力に基づいて評価された。定位置に留まる能力は、創傷を真似るために直径8 mmの生検パンチを持つ豚肉の切り身の表面上に各ゲルの厚さ2 mmの層を配置することによって評価された。その後、切り身は、その上にゲルのある表面が水平面に対して約90度（すなわち、ゲルは実質的に垂直）となるように位置付けられ、次に室温で5分間その位置で放置された。結果は表6に要約されている。

表6 異なるカルボポール濃度を持つゲルの粘度、展延性および定位置に留まる能力の評価

垂直に位置付けられた時に流れなかったゲルは、0.5%以上のカルボポール重量%で得られた。カルボポール重量%が0.5%より大きく2%未満のゲルは、厚さ2 mmの層として広げることができた。これらのゲルは、本発明の生体光組成物の適切なゲル化剤でありうる。カルボポールのその他の濃度も、本開示の生体光組成物中の増粘剤または希釈剤と併せて使用されうる。また、その他のカルボポールグレード、ポリマーおよびその他のゲル化剤も、本組成物のゲル化剤としての使用に適した特性を持ちうる。

実施例14 - 難治性創傷の治癒
16人の患者の難治性創傷（ステージIIおよびIII褥瘡）が、本開示の生体光組成物および方法の実施形態で治療された。これらの慢性創傷は、この3ヵ月間に実施された外科的創面切除、包帯、親水コロイドなど、複数の不成功な前治療に反応していなかった。

広げることのできる生体光組成物は、カルボポールゲル中の発蛍光団および酸素放出化合物（過酸化尿素 - ただしその他任意の酸素放出化合物も使用されうる）を含むゲルであり、ゲルは約10,000 cP〜50,000 cPの粘度を持ち、実施例5に従って30分まで試験した時、15%未満の浸出を示した。生体光組成物の薄層を、創傷に局所適用し、約50〜150 mW/cm²の出力密度を持つ青いLED光で、光から5 cmの距離で5分間照射した。生体光組成物を取り除いた。各創傷は週2回治療した。有効性は合計創傷閉鎖で決定された。創傷閉鎖は、2週間間隔の2回の連続的来院で確認された、排出液または包帯の必要性のない皮膚の再上皮形成として定義された。二次的エンドポイントでは、治療の安全性および忍容性、褥瘡ステージの変化、感染の発生、ならびに創傷崩壊を評価した。

すべての創傷が、過去数ヵ月にその他の創傷治癒治療に反応しなかったにも関わらず、肉芽形成に進むことによって生体光方法および組成物に反応した。症例試験期間（約8ヵ月）の終了時点で、8つ（50%）の創傷は外科的介入なしに完全に閉鎖し、合計閉鎖の平均時間は11.3週間および時間中央値は9週間であった。これは予測よりも高かった。50%治癒に達するまでの平均時間は2週間であった（時間中央値は2.7週間）。治療開始から12週間で、5つの創傷がすでに完全に閉鎖していた。閉鎖創傷のすべては4週間のフォローアップ期間後も閉じたままであった。追加患者2人は、手術（皮膚移植）により創傷閉鎖へと進展した。患者1人は閉鎖へと進展したが、別の医療センターに移送される必要があった。本患者が移送されなかったら、この創傷も閉鎖していた可能性が高く、閉鎖創傷の数を9まで押し上げたであろう。その他の患者2人はフォローアップ不能となった。患者3人は8ヵ月までに閉鎖しなかったが、創傷は治癒へとゆっくり進展していた。患者1人で、創傷は良好に進展したが、再発性便失禁が創傷の重度の感染症を引き起こし、これが抗生物質治療のための生体光治療の一時停止をもたらした。

症例試験で治療された患者のうち9人が以下に示されている。全員が治癒が遅れる傾向のある対まひ患者であった。

症例1：図13に、グレードII難治性仙骨創傷が示されている。患者は、入院中に複合創傷を発症した四肢まひ男性であった。生体光治療を受ける前に、患者は、創面切除、局所皮弁、分層植皮術ならびに親水コロイド、ヒドロゲル、殺菌剤および抗生物質治療の連続試行を含む複数の外科的処置および創傷治癒を受けた。患者は、創傷サイズの進行および骨髄炎の可能性を避けるために創傷の緊急な被覆／閉鎖が必要であったが、遊離組織移植処置を受けることができなかった。週2回の生体光組成物の適用に続く照射、その後の除去から構成される生体光治療方法を受けた時、創傷は4ヵ月経っていた。創傷は約6ヵ月間治療され、重度の慢性非手術創から外科的に最適化された創傷へと安定的に進行した。創傷は、表面積および深さが劇的に減少した。患者が引っ越したので、閉鎖前に治療を中止しなければならなかったが、創傷は閉鎖すると期待された。図13Aは、最小限の肉芽組織を伴う、扱いにくい慢性創傷を明確に示している。生体光組成物および方法を約3.5ヵ月適用した後、全体的外観は改善された（図13B）。新しい皮膚内部成長と組み合わされた健康な肉芽組織があった。6ヵ月頃に（図13C）、創傷は継続的に改善し、連続する健康な中心を維持しながらサイズが減少していた。

症例2：椎間板ヘルニア、痙性不全まひおよび運動性低下のある62歳の女性が、著しい皮下トンネル化を伴うグレードIII仙骨床擦れを発症した。生体光組成物および治療の前、床擦れは、創傷にwet-to-dry包帯、親水コロイドおよびヒドロゲルを充填することによって治療された。創傷は進行せず、10週間経過の慢性無反応皮下創傷となった。創傷は、生体光組成物および方法で約7ヵ月間、週2回治療された。治療中、有害事象はなく、創傷は治療開始からほぼ7ヵ月で完全に閉鎖した。図14Aは、時間0でのグレードIII皮下創傷を示す。トンネル化が観察される（楕円形で示されている）。ほぼ7ヵ月の治療後、創傷はトンネル化なしに閉鎖した（図14B）。

症例3：2つのステージII仙骨床擦れを持つ51歳の女性対まひ患者。生体光組成物および方法の前に、創傷は隣接組織移植および複数の創傷包帯（親水コロイド、透明接着包帯、抗生物質および亜鉛包帯）で治療されたが成功しなかった。創傷は、生体光組成物および方法で約4ヵ月間、週2回治療された。治療中、有害事象はなく、創傷は治療開始からほぼ4ヵ月で完全に閉鎖した。図15Aは時間0での創傷を示すが、創傷は進行し損ねた複数のグレードII潰瘍形成により止まったように見える。創傷は治療後4ヵ月で閉鎖した（図15B）。治癒した創傷は、その非治癒状態と比べて、優れた弾性および正常な質感を持つ非肥大性の外観を維持した。

症例4：32歳の対まひ患者が数ヵ月間でグレードIII床擦れを発症した。創傷は、リスク因子を最適化したにも関わらず、グレードIIからグレードIIIに進行した。患者は、進行仙骨床擦れを呈し、2〜3週間の間に、本領域の側面全層壊死を発症した（図16A〜16C）。生体光方法治療は、床擦れおよび壊死の発症から1ヵ月後に始まった。生体光方法は、週2回、4ヵ月間適用された。生体光治療の後、創傷の容積は大幅に減少し、クリーンで良好な肉芽面をもたらした。患者が別の施設に移送された時、治療を中止しなければならなかった。時間0（図16A）で、創傷は壊死中心を持つ重度の床擦れであることが明らかであった。創傷は、下層壊死が表面に来た時、やがては自明となった。創傷は最初の月は観察され、最初の月の3週間までに、創傷はグレードII〜IIIから著しいグレードIIIへと悪化し、壊死領域を呈した（図16C）。生体光治療方法を開始してから2ヵ月後に（図16E）（すなわち、時間0での創傷の観察（図16A）から3ヵ月）、創傷は、継続的に改善する肉芽形成の中心を維持しながら、周方向に緊縮するのが観察された。生体光治療方法を4ヵ月適用した後（図16F（すなわち、時間0での創傷の観察から5ヵ月（図16A））、創傷は健全な肉芽床を呈し、創傷の中心および周縁の肉芽組織の容積が増加した。

症例5：グレードII仙骨床擦れを持つ41歳の患者。生体光治療の前に、患者は、数ヵ月間に渡って確立された複数の創傷治癒治療で治療されたが改善しなかった。創傷は、生体光治療方法で約2.5ヵ月間、週2回治療された。治療中、有害事象はなく、創傷は生体光治療開始からほぼ2.5ヵ月で完全に閉鎖した。時間0では、創傷は扱いにくい難治性慢性創傷のように見えた（図17A）。創傷自体は、治療の開始前数週間に渡って、灰色がかった色相を維持していた。治療後1ヵ月で（図17B）、創傷は改善された外観を達成し始め、健全な肉芽組織が沈着し、創傷の一部が閉鎖した。生体光方法および組成物を約2.5ヵ月適用した後（図17C）、創傷は健全な外観で安定的に閉鎖した。

症例6：軽減されない圧力に続発するグレードIII踵潰瘍を持つ41歳の女性患者。生体光組成物および治療方法を適用する前、創傷は、外科的創面切除、wet to dryドレッシング、ヒドロゲルおよび抗生物質軟膏を含む確立された複数の治癒治療で治療されたが改善しなかった。創傷は、生体光治療方法で約4ヵ月間、週2回治療された。治療中、有害事象はなく、創傷は治療開始からほぼ4ヵ月で完全に閉鎖した。時間0で、創傷は、難治性創傷で典型的に観察される壊死組織（創傷「痂皮」）を伴うグレードIII踵潰瘍であった（図18A）。約2.5ヵ月の治療後、改善された中心要素および周方向に閉鎖する創傷を維持しながら、創傷の表面積のサイズが減少した（図18B）。生体光組成物および方法を約4ヵ月適用した後、創傷は閉鎖した（図18C）。

症例7：左内側踵にグレードIII床擦れを持つ32歳の対まひ患者。生体光方法を適用する前、創傷は酵素的創面切除、親水コロイドおよびヒドロゲルで治療されていた。創傷は、生体光組成物および方法で11週間、週2回治療された。治療中、有害事象はなく、創傷は治療開始からほぼ11ヵ月で完全に閉鎖した。時間0で、創傷は幅が約2cmで、よどんだ中心を持つグレードIII床擦れであった（図19A）。約8週間の治療後、創傷はサイズが減少し、改善された中心の肉芽要素を伴っていた（図19B）。約11週間後、創傷は周辺の最大緊縮を伴って、継続的に改善した（図19C）。

症例8：左外側踵にグレードIII床擦れを持つ32歳の対まひ患者。生体光治療方法を適用する前、創傷は酵素的創面切除、親水コロイドおよびヒドロゲルで治療されていた。創傷は、生体光組成物および方法で約10.5ヵ月間、週2回治療された。治療中、有害事象はなく、創傷は生体光治療開始からほぼ10.5ヵ月で完全に閉鎖した。生体光治療前、創傷は、かなりの期間に渡って止まったように見えるグレードIII床擦れであった（図20A）。創傷は、改善された中心の肉芽要素および周方向の創傷周縁の一定した緊縮から進行して、約10.5ヵ月後に閉鎖した（図20B）。

症例9：約4ヵ月間存在するグレードIII床擦れを発症した四肢まひ患者 患者は、複数の創傷包帯での治療を受けたが成功しなかった。創傷は、生体光組成物および方法治療で約5ヵ月間、週2回治療された。創傷閉鎖後、患者が低アルブミン血症であったにも関わらず、著しい創傷緊縮が見られて創傷深さが減少した（低アルブミン血症は創傷治癒障害と関連している）。創傷は、小さな分層植皮で、最終的には閉鎖することができた。治療前、創傷はグレードIII褥瘡であり、改善しない肉芽形成不良の中心を伴っていた（図21A）。治療が進行するにつれて、創傷は、患者のすべての併存因子にも関わらず、サイズが著しく減少した（図21B〜21D）。従って、そうでなければ反応しない難治性創傷で、本生体光組成物および方法を使用して修復が刺激されたことがこれらの症例試験から分かった。これらの創傷は、加速的に治癒している、すなわち閉鎖するのに何年もかかったかもしれない創傷が1年以下で閉鎖していたようにも見えた。さらに、創傷は「下の方から」治癒しているように見えた。これは、創傷の縁が閉鎖するより早く、創底が肉芽化し再生していたことを意味する。すなわち、創傷の縁の修復は中心に比べて遅れていた。一部の閉鎖創傷でよく見られる、閉鎖創傷が閉鎖表面の下で空洞になることがないという点でこれは有利である。従って、創傷はより強力な完全性を持っており、開いたり崩壊する可能性が低い。これは瘢痕の量または程度も減少させ、これはこれらの患者でも観察された。

実施例15-創傷の中心での治癒に比べて創傷の周縁での治癒は遅れる。
直径3 mmの範囲の使い捨ての円形パンチ生検を使用して、任意の試験手順の前に、本明細書で定義される生体光組成物での治療の1週目、治療の2週目、治療の4週目、および治療の20週目にパンチ生検が実施された。一つは創傷の周縁からもう一つは創傷の中心から、2つのサンプルが採取された。組織はパラフィン包埋の前に70%エタノール（ホルマリン中ではない）で固定された。創傷治癒は創傷の周縁および創傷の中心で、TGFβ1特異的抗体（図22Aおよび23A、創傷の周縁、ならびに図22Bおよび23B、創傷の中心）、IGF1R特異的抗体（図24Aおよび25A、創傷の周縁、ならびに図24Bおよび25B、創傷の中心）、MGF特異的抗体（図26Aおよび27A、創傷の周縁、ならびに図26Bおよび27B、創傷の中心）、ならびにVEGF特異的抗体（図28Aおよび29A、創傷の周縁、ならびに図28Bおよび29B、創傷の中心）を使用して評価された。従って、図22〜29に提示されたデータは、本明細書で定義された生体光組成物での30日の治療後、創傷の周縁に沿った部分に比べて創傷の中心では、TGFβ1、IGF1R、MGFおよびVEGFの存在が増加していることを示し、創傷の中心に比べた創傷の周縁での治癒の遅れを示唆している。

当然ながら、本発明は本明細書に記述および図示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求項で定義される本発明の範囲内に入るすべての変更および変形が含まれる。

本明細書で言及されたすべての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (13)

1. 少なくとも第一の発色団、ゲル化剤及び光照射時に酸素を放出する酸素放出剤を含む、褥瘡、やけど、又は熱傷潰瘍の修復の刺激に使用するための生体光組成物であって、
   ゲル化剤は、使用中に前記発色団の合計量の１５重量％未満しか生体光組成物から浸出しないように、また生体光組成物の粘度が１０，０００〜１００，０００ｃＰになるように、生体光組成物をゲル化し、生体光組成物を浸出に対して実質的に抵抗性を持つようにするのに十分な量で存在し、
   生体光組成物は、週２回、５０〜１５０ｍＷ／ｃｍ^２の出力密度を持つ作用光で、光から５ｃｍの距離で照射する前に、褥瘡、やけど、又は熱傷潰瘍に局所適用することを特徴とする、生体光組成物。
2. 褥瘡又は熱傷潰瘍が、難治性の褥瘡又は熱傷潰瘍である、請求項１に記載の生体光組成物。
3. 褥瘡、やけど、又は熱傷潰瘍の縁での修復のさらなる刺激のための、請求項１及び２に記載の生体光組成物。
4. 刺激された修復が、縁に比べて中心で増加する、請求項３に記載の生体光組成物。
5. 褥瘡又は熱傷潰瘍が、活性化された難治性の褥瘡又は熱傷潰瘍である、請求項４に記載の生体光組成物。
6. 修復の刺激が、成長因子またはサイトカインまたは両方の発現の誘発を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の生体光組成物。
7. 前記誘発された成長因子発現が、褥瘡、やけど、又は熱傷潰瘍の中心では縁と異なる、請求項６に記載の生体光組成物。
8. 修復の刺激が、コラーゲン発現の増加を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の生体光組成物。
9. 修復の刺激が、修復細胞の前駆細胞および／または修復細胞を褥瘡、やけど、又は熱傷潰瘍の中心に引き寄せることを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の生体光組成物。
10. 修復の刺激が、血管形成、上皮形成および再形成のうち少なくとも一つを誘導することを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の生体光組成物。
11. 透光性である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生体光組成物。
12. 前記ゲル化剤が、架橋ポリマーである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の生体光組成物。
13. 前記ゲル化剤が、親水性材料、吸湿性材料および水和ポリマーのうち一つ以上である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の生体光組成物。

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