KR20160029795A - 상처를 치료하기 위한 발색단과 겔화제를 포함하는 생체광자성 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생체 광자성 조성물, 키트 및 이의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명의 생체 광자성 조성물은 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있어서 생체 광자성 조성물 내에 존재하는 소량의 발색단이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출하게 된다. 생체 광자성 조성물 및 이의 용도는 미치유 상처의 복구를 촉진하기에 유용하다.

Description

상처를 치료하기 위한 발색단과 겔화제를 포함하는 생체광자성 조성물{Biophotonic Compositions Comprising a Chromophore and a Gelling Agent for Treating Wounds}

관련 출원에 대한 상호참조

본 출원은 2013년 7월 3일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/842,433호 및 2013년 11월 14일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/904,204호의 이익 및 우선권을 주장한다. 상기한 특허출원 각각의 내용은 그 전체가 참조로 본원에서 원용된다.

본 발명은 미치유 상처의 치료, 특히 배타적이지는 않지만 불완전한 치유, 지연된 치유, 손상된 치유를 갖거나 치유 치료에 미반응하는 상처의 치료에 있어서, 생체 광자성(biophotonic) 조성물, 이러한 생체 광자성 조성물의 용도, 및 생체 광자성 방법에 관한 것이다.

일반적으로 치유 상처는 통상적으로 4개의 중복되는 단계: 1) 지혈기(hemostasis), 2) 염증기(inflammation), 3) 증식기(proliferation) 및 4) 성숙기(remodeling)를 통해 진행된다. 그러나, 일부 상처는 이러한 진행을 따르지 않고 미치유 상처(불완전한 치유, 손상된 치유, 지연된 치유, 미반응 및 만성 상처를 포함함)를 초래하는 염증기 또는 증식기에 갇힌 채로 있게 된다. 만성 상처는 최적의 상처 관리에도 불구하고, 3개월이 지나도록 임의의 상당한 치유를 보이는데 실패한 상처로서 정의된다. 가장 널리 관찰되는 만성 상처는 당뇨성 궤양, 정맥 궤양, 압박성 궤양이다.

미치유 상처를 치료하기 위한 현존하는 방법들은 괴사 조직의 절제, 음압의 적용, 다양한 상처 드레싱을 포함하는 압착, 및 성장 인자의 국소 적용을 포함한다. 일부 경우에서, 이러한 방법은 미치유 상처를 '정체되지 않게' 하고 계속 치유할 수 있게 한다. 그러나, 많은 경우에서, 이러한 방법은 상처에 효과가 없다.

미치료 상태로 방치된 경우, 치유가 어렵거나 미치유 상처가 항생제 내성으로 이어지는 골수염, 전신성 아밀로이드증(systemic amyloidosis) 및 약물 내성 병원균에 의한 집락형성(colonization)과 같은 심각한 합병증으로 발전할 수 있다. 따라서, 미치유 상처를 치료하기 위한 개선된 조성물과 방법이 필요하다.

일 측면에서, 본 발명은 만성 상처를 포함하는 미치유 상처의 치료에 유용한 생체 광자성 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 만성 상처를 포함하는 미치유 상처의 치료에 유용한 생체 광자성 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 미치유 상처를 치료하기 위한 조성물이 제공되며, 상기 조성물은, 제1 발색단, 및 조성물을 겔화하여, 생체 광자성 조성물이 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있게 해서 사용시 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출(leach)하기에 충분한 양으로 존재하는 겔화제를 포함한다.

다른 측면에서, 미치유 상처를 치료하기 위한 생체 광자성 조성물이 제공되며, 상기 생체 광자성 조성물은, 제1 발색단; 및 (i) 생체 광자성 조성물의 2mm 두께의 층을 10㎛ 의 두께 및 3㎛의 기공 크기를 갖는 2.4-3cm 직경의 폴리카보네이트(PC) 멤브레인의 상면 상에 배치하고, (ii) PC 멤브레인의 하면을 수용체 구획부(receptor compartment) 내에 포함된 인산염 생리식염수 완충 용액과 접촉시키며, (iii) 실온 및 압력에서의 치료 시간 후, 수용체 구획부 내의 발색단 함량을 측정하여 측정되는 바와 같이, 조성물을 겔화하여, 생체 광자성 조성물이 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있게 해서 사용시 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출(leach)하기에 충분한 양으로 존재하는 겔화제를 포함한다.

다른 측면에서, 적어도 제1 발색단 및 겔화제를 포함하는 미치유 상처를 치료하기 위한 생체 광자성 조성물이 제공되며, 여기서 생체 광자성 조성물은 겔 또는 반고체이며, 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있어서 사용시 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출(leach)하게 된다. 소정의 실시예에서, 생체 광자성 조성물은 조직의 토포그래피(topography)에 부합할 수 있도록 확산 가능하다.

또 다른 측면에서, 적어도 제1 발색단 및 겔화제를 포함하는 미치유 상처를 치료하기 위한 생체 광자성 조성물이 제공되며, 여기서 생체 광자성 조성물은 실질적으로 반투명하고, 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있어서 사용시 조직과 접촉하게 될 때 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출(leach)하게 된다. 실질적으로 반투명이란, 약 20% 넘는 투과율을 갖는 것을 의미한다.

또 다른 측면에서, 적어도 제1 발색단 및 겔화제를 포함하는 미치유 상처를 치료하기 위한 생체 광자성 조성물이 제공되며, 여기서 생체 광자성 조성물 및/또는 겔화제는, 2rpm의 회전 속도 및 10% 초과의 토크로 실온에서 Wells-Brookfield HB 콘/플레이트 점도계 및 CP-51 콘을 사용하거나, 또는 1분 동안 50rpm으로 7의 스핀들을 갖는 Brookfield DV-II+Pro 점도계를 사용하여 측정했을 때에 약 10,000-100,000, 약 10,000-90,000, 약 10,000-80,000, 약 10,000-70,000, 약 15,000-80,000, 약 15,000-70,000, 약 15,000-50,000, 또는 약 15,000-45,000cP의 점도를 갖는다.

또 다른 측면에서, 담체 매질(carrier medium) 내에 제1 발색단을 포함하는, 미치유 상처를 치료하기 위한 생체 광자성 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 제1 발색단의 침출을 제한하는 멤브레인 속에 캡슐화되어서, 사용시 총 발색단 양의 15% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출하게 된다. 소정의 실시예에서, 멤브레인은 실질적으로 반투명하다. 멤브레인은 지질, 중합체, 젤라틴, 셀룰로오스, 및 사이클로덱스트린으로부터 선택된 물질을 포함한다. 중합체는 저밀도 폴리에틸렌과 같은 폴리에틸렌, 또는 폴리비닐 클로라이드일 수 있다. 조성물은, 예를 들어 폴리(프로필렌 아민)를 포함하는 덴드리머(dendrimer)를 또한 포함할 수 있다. 담체 매질은 액체일 수 있다. 이것은 또한 겔 또는 반고체일 수도 있다. 다른 측면에서, 제1 발색단 및 겔화제를 포함하는 미치유 상처를 치료하기 위한 생체 광자성 조성물이 제공되며, 여기서 상기 생체 광자성 조성물의 점도는 약 10,000 내지 약 100,000cP, 바람직하게는 약 10,000 내지 약 60,000cP, 보다 바람직하게는 약 10,000 내지 약 50,000cP이다. 소정의 실시예에서, 제1 발색단은 조성물 내부에서 광을 흡수하고 방출하는 형광단이다. 바람직하게는, 생체 광자성 조성물은 확산 밀도(spreadable consistency)를 갖는다.

또 다른 측면에서, 매질 내에 제1 발색단 및 제2 발색단을 포함하는 미치유 상처를 치료하기 위한 생체 광자성 조성물이 제공되며, 여기서 제1 및 제2 발색단 중 적어도 하나는 형광단이다. 일부 예에서, 발색단은 플루오레세인(Fluorescein)이고 제2 발색단은 에오신 Y(Eosin Y)이다. 일부 다른 예에서, 제1 발색단은 에오신 Y이고 제2 발색단은 로즈 벵갈(Rose Bengal), 플록신 B(Phloxine B) 및 에리트로신 B(Erythrosine B) 중 하나 이상이다.

다른 측면에서, 매질 내에 제1 및 제2 발색단을 포함하는 미치유 상처를 치료하기 위한 생체 광자성 조성물이 제공되며, 여기서 제1 발색단은 형광단이고, 여기서 광 활성화 후에 제1 발색단에 의해 방출된 광이 제2 발색단을 광 활성화시킬 수 있다. 상기 측면들의 일부 구현예에서, 매질은 겔이거나 겔류이다. 매질은 확산 밀도를 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 표현 "겔류(gel-like)"는 부드럽고 약한 것부터 굳고 단단한 것까지 이르는 성질을 갖는 매질을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 표현 "반고체(semi-solid)"는 고체와 액체 사이의 경계를 따라 놓이는 조성물을 지칭한다. 일부 측면에서는 고체와 유사하지만, 반고체인 조성물은 그 자신의 중량을 지지하고 그의 형상을 유지할 수 있는 조성물을 지칭한다. 또한, 반고체인 조성물은 이것에 압력을 적용하는 어떤 것에 형상이 부합할 수 있고 압력 하에서 유동하는 능력이 있다. 용어 "준고체(quasi-solid)", "반고체", 및 "반액체(semi-liquid)"는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다.

'사용시(in use)'란, 약 5분까지, 약 6분까지, 약 7분까지, 약 8분까지, 약 9분까지, 약 10분까지, 약 15분까지, 약 20분까지, 약 25분까지, 또는 약 30분까지일 수 있는 치료 시간 동안을 의미한다. 치료 시간은 조성물이 조직과 접촉하고 있는 시간의 총 길이를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "침출에 대해 실질적으로 저항성이 있는"은, 생체 광자성 조성물의 2mm 두께의 층이 5분 동안 실온 및 압력에서 배치되는 상측면, 및 인산염 생리식염수 완충 용액과 직접적인 접촉하고 있는 하측면을 갖는, 10㎛의 두께 및 3㎛의 기공 크기를 갖는 2.4-3cm 직경의 폴리카보네이트(PC) 멤브레인을 통해, 생체 광자성 조성물로부터 수용체 구획부 내에 포함된 인산염 식염수 완충 용액 내로 침출하는 총 발색단 양의 15% 미만을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 치료 시간이 5분보다 긴 경우, 침출 시험이 치료 시간까지 연장될 필요가 있음이 이해될 것이다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 생체 광자성 국소 조성물은 상기 발색단 함량의 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 19% 미만, 18% 미만, 17% 미만, 16% 미만, 15% 미만, 14% 미만, 13% 미만, 12% 미만, 11% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.8% 미만, 0.5% 미만 또는 0.1% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출할 수 있게 하거나, 실질적으로 전혀 침출할 수 없게 한다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 생체 광자성 조성물은 국소 조성물이다. 바람직하게는, 조성물은 치료 부위 상에 확산될 수 있는, 겔, 반고체 또는 점성 액체이다. 일부 실시예에서, 조성물은 치료 부위가 치료 시간 동안에 반전되거나 기울어진 때에 치료 부위 상에 잔류할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 표현 "치료 부위(treatment site)"는 본원에서 정의된 바와 같은 치료가 필요한 조직의 부분 또는 영역을 지칭한다. 일부 예에서, 치료 부위는 상처(예를 들어 미치유 상처)에 한정된다. 일부 다른 예에서, 치료 부위는 상처(예를 들어 미치유 상처) 뿐만 아니라 상처를 둘러싸는 조직의 일부분도 포함한다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 상기 생체 광자성 물질은 실질적으로 반투명하거나 투명하거나 또는 둘 다이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 반투명"은, 생체 광자성 조성물의 2mm 두께의 양을 통해 약 20% 넘는 광 투과율이 있는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 상기 반투명도는 생체 광자성 조성물의 2mm 두께의 양을 통해 적어도 약 20%, 적어도 약 21%, 적어도 약 22%, 적어도 약 23%, 적어도 약 24%, 적어도 약 25%, 적어도 약 26%, 적어도 약 27%, 적어도 약 28%, 적어도 약 29%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 약 100%의 광 투과율을 포함한다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 상기 조성물 및/또는 겔화제는, 2rpm의 회전 속도 및 10% 초과의 토크로 실온에서 Wells-Brookfield HB 콘/플레이트 점도계 및 CP-51 콘을 사용하거나, 또는 1분 동안 50rpm으로 7의 스핀들을 갖는 Brookfield DV-II+Pro 점도계를 사용하여 측정했을 때에 약 10,000-100,000, 약 10,000-90,000, 약 10,000-80,000, 약 10,000-70,000, 약 15,000-80,000, 약 15,000-70,000, 약 10,000-50,000, 약 10,000-40,000, 약 15,000-50,000, 또는 약 15,000-40,000cP의 점도를 갖는다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 상기 겔화제는 가교된 중합체들로부터 선택된다. 상기 중합체들은 공유적으로 또는 물리적으로 가교될 수 있다. 상기 겔화제는 친수성 물질, 흡습성 물질 및 수화된 중합체 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 상기 겔화제는 전하 특성상 다가 음이온일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 겔화제는 작용기 당 2 내지 7개 탄소를 가질 수 있는, 카르복실 작용기를 포함한다.

상기 겔화제는 비닐 중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리(에틸렌 옥사이드), 아크릴아미드 중합체 및 이들의 유도체 또는 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 합성 중합체일 수 있다. 상기 겔화제는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 알코올의 군으로부터 선택된 비닐 중합체일 수 있다. 겔화제는 카르복시 비닐 중합체 또는 아크릴산의 중합화에 의해 수득된 카보머일 수 있다. 카르복시 비닐 중합체 또는 카보머는 가교될 수 있다.

소정의 실시예에서, 상기 겔화제는 약 10,000-100,000; 약 10,000-80,000; 약 15,000-80,000; 약 10,000-70,000; 약 15,000-70,000; 약 15,000-40,000; 약 10,000-60,000; 약 10,000-50,000; 약 10,000-40,000; 약 20,000-100,000; 약 25,000-90,000; 약 30,000-80,000; 약 30,000-70,000; 약 30,000-60,000; 약 25,000-40,000cP의 범위의 점도를 갖는 고 분자량의, 가교된 폴리아크릴산 중합체이다. 상기 중합체는 Carbopol® 940, Carbopol® 980, ETD 2020 NF, Carbopol® 1382 Polymer, 71G NF, 971P NF, 974P NF, 980 NF, 981 NF, 5984 EP, ETF 2020 NF, ultrez 10 NF, ultrez 20, ultrez 21, 1342 NF, 934 NF, 934P NF, 940 NF, 및 941 NF로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있지만 이들에만 한정되지 않는다.

소정의 실시예에서, 상기 겔화제는 알킬 아크릴레이트 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교된 폴리아크릴산 중합체이고, 최종 조성물의 중량 기준 약 0.05% 내지 약 5%, 바람직하게는 최종 조성물의 중량 기준 약 0.1% 내지 약 3%, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 2%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 2%의 양으로 존재한다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 상기 겔화제는 히알루론산 나트륨, 젤라틴 및 콜라겐 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있는, 단백질 계 중합체를 포함한다. 상기 겔화제는 젤라틴일 수 있으며 최종 조성물의 중량 기준 약 4% 이상인 양으로 존재할 수 있다. 상기 겔화제는 콜라겐일 수 있으며 최종 조성물의 중량 기준 약 5% 이상인 양으로 존재할 수 있다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 상기 겔화제는 전분, 키토산, 키틴, 아가, 알긴산염, 크산탄, 카라기난, 구아 검, 젤란 검, 펙틴, 및 로커스트 빈 검 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있는, 다당류를 포함한다. 상기 겔화제는 최종 조성물의 중량 기준 약 0.01% 이상의 양으로 존재할 수 있다.

소정의 실시예에서, 상기 겔화제는 적어도 하나의 글리콜을 포함한다. 글리콜은 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜로부터 선택될 수 있다. 에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다.

소정의 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물은 예컨대 글리세린이지만 이에 한정되는 것은 아닌, 습윤제를 더 포함할 수 있다. 상기 생체 광자성 조성물은 치유 요소, 방부제, pH 조절제, 킬레이트제, 등을 더 포함할 수도 있다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물은 기체는 투과할 수 있게 하지만 액체는 불가능한 통기성을 가질 수도 있는, 멤브레인 속에 캡슐화된다. 멤브레인은 반투명할 수도 있다. 멤브레인은 예컨대 지질, 중합체 및 젤라틴이지만, 이에 한정되는 것은 아닌 물질을 포함할 수도 있다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물은 과산화물 또는 과산화물-방출제 또는 물일 수 있는 산소 방출제를 더 포함한다. 산소-방출제는 과산화수소, 과산화요소, 과산화벤조일, 퍼옥시산, 알칼리 금속 퍼옥사이드, 알칼리 금속 과탄산염, 과산화아세트산, 및 알칼리 금속 과붕산염으로부터 선택될 수 있다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 제1 발색단은 조성물 내의 수성 또는 알코올 용액일 수 있다. 상기 겔화제 및 발색단 용액은 하이드로콜로이드를 형성할 수 있다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 제1 발색단은 200-600nm, 400-800nm, 또는 400-600nm의 파장의 광을 흡수하거나 방출한다. 상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 제1 발색단은 가시광선 스펙트럼 범위의 파장의 광을 흡수하거나 방출한다. 일부 실시예에서, 제1 발색단은 형광 발색단(형광단)이다. 제1 발색단은 크산텐 염료일 수 있다. 제1 발색단은 에오신 Y, 에오신 B, 에리트로신 B, 플루오레세인, 로즈 벵갈 및 플록신 B로부터 선택될 수 있다. 제1 발색단은 총 조성물의 중량 기준 약 0.001% 내지 약 40%, 바람직하게는 총 조성물의 중량 기준 약 0.005% 내지 약 2% 사이, 더욱 바람직하게는 총 조성물의 중량 기준 약 0.01% 내지 약 2%의 양으로 존재할 수 있다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 상기 조성물은 제2 발색단을 더 포함한다. 제1 발색단은 제2 발색단의 흡광 스펙트럼과 적어도 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70% 중첩하는 발광 스펙트럼을 가질 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 생체 광자성 조성물의 제1 발색단은 존재하는 경우 상기 제2 발색단의 흡광 스펙트럼과 적어도 1-10%, 5-15%, 10-20%, 15-25%, 20-30%, 25-35%, 30-40%, 35-45%, 50-60%, 55-65% 또는 60-70% 중첩하는 발광 스펙트럼을 갖는다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 제1 발색단은 광에 의한 조사시 에너지를 제2 발색단에 전달한다. 광에 의한 상기 생체 광자성 국소 조성물의 조사는 제1 발색단에서 제2 발색단으로의 에너지 전달을 야기한다. 일부 실시예에서, 제2 발색단은 제1 발색단로부터 에너지를 흡수한 후에 형광을 방출하고 그리고/또는 반응성 산소종을 발생시킨다. 상기 발색단들 중 적어도 하나, 예를 들면, 제1 발색단은 광으로 조사시 광 퇴색될 수 있다. 상기 발색단들 중 적어도 하나, 예를 들면, 제1 발색단은 광으로 조사시 형광을 방출할 수 있다. 소정의 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물은 광 조사 후 상당량의 열을 생성하지 않는다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 제2 발색단은 가시광선 스펙트럼 범위의 파장의 광을 흡수 및/또는 방출한다. 일부 실시예에서, 제2 발색단은 예를 들어, 약 10-100nm, 약 20-80nm, 약 25-70nm, 또는 약 30-60nm인, 제1 발색단 보다 비교적 긴 흡수 파장을 갖는다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 제1 발색단은 에오신 Y이고, 제2 발색단은 플루오레세인, 플록신 B 및 에리트로신 B로부터 선택된 하나 이상이다. 소정의 예들에서, 제1 발색단은 에오신 Y이고, 제2 발색단은 플루오레세인이다. 일부 다른 예들에서, 제1 발색단은 에오신 Y이고, 제2 발색단은 플록신 B이다. 일부 다른 예들에서, 제1 발색단은 에오신 Y이고, 제2 발색단은 에리트로신 B이다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 제1 발색단은 플루오레세인이고, 제2 발색단은 에오신 Y이다. 선택사항으로, 예컨대 로즈 벵갈이지만 이에만 제한되지 않는 제3 발색단이 존재할 수도 있다. 다른 실시예들에서, 제1 발색단은 로즈 벵갈이다. 일부 실시예들에서, 생체 광자성 조성물은 에오신 및 플루오레세인을 포함한다. 다른 실시예들에서, 생체 광자성 조성물은 에오신 및 로즈 벵갈을 포함한다. 다른 실시예들에서, 생체 광자성 조성물은 플루오레세인 및 로즈 벵갈을 포함한다. 다른 실시예들에서, 생체 광자성 조성물은 플루오레세인 및 로즈 벵갈을 포함한다.

제2 발색단은 총 조성물의 중량 기준 약 0.0001% 내지 약 40%, 바람직하게는 총 조성물의 중량 기준 약 0.0001% 내지 약 20%, 바람직하게는 총 조성물의 중량 기준 약 0.0001% 내지 약 10%, 바람직하게는 총 조성물의 중량 기준 약 0.0001% 내지 약 5%, 및 가장 바람직하게는 총 조성물의 중량 기준 약 0.0001% 내지 약 2%의 양으로 존재할 수 있다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 본 조성물은 제3 발색단을 포함한다. 제3 발색단은 엽록소(예, 클로로필린, 엽록소 a, 엽록소 b) 또는 사프란일 수 있다. 사프란은 제1 발색단에서만 사용될 수도 있다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 조성물의 pH는 4.0 내지 7.0의 범위 이내, 바람직하게는 4.0 내지 6.5의 범위 이내, 더욱 바람직하게는 4.0 내지 5.0의 범위 이내이다. 조성물의 pH는 6.0 내지 8.0의 범위 이내, 바람직하게는 6.5 내지 7.5의 범위 이내일 수도 있다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물은 패드, 드레싱, 직물 또는 부직포 기타 등등 같은 재료에 적용되거나 함침될 수도 있다. 상기 함침된 재료는 마스크 또는 상처 드레싱으로 사용될 수도 있다. 상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 조성물은 기재에 적용된다. 본원에서 사용된 용어 "기재"는 조성물이 위에 적용되는 물질을 말한다. 본원에서 사용된 표현 "처리된 기재"는 거기에 적용된 조성물을 갖는 기재를 말한다. 기재는 섬유성 성질을 가질 수도 있으며, 이때 섬유는, 직물 또는 부직포 중 하나가 간극을 형성한다. 대안적으로, 기재는 예컨대 합성 발포체(예를 들어, 예컨대, 스폰지) 같은 비-섬유성일 수도 있다. 기재의 구체적인 예로는, 천연 섬유, 예컨대 식물성(예컨대 면, 린넨, 황) 또는 동물성(예컨대 양모 및 실크) 또는 뿐만 아니라 미네랄 섬유(예컨대 석면과 비스코스); 예컨대 폴리에스테르, 나일론, 아세테이트, 폴리프로필렌 및/또는 레이온을 포함하는 것과 같은 합성 또는 인조 섬유 등의 화학 섬유; 종이 및 종이 제품; 복합 재료로 만들어진 제품; 목재 또는 목재 부산물로 만든 제품, 예컨대 가구 재료 및 문; 탄소 섬유로 만들어진 제품, 유리 섬유로 만들어진 제품, 폴리에틸렌, 폴리스티렌 및 폴리우레탄 폼 등의 합성 발포체를 비롯한 섬유성 텍스타일을 포함하지만 이들에만 한정되는 것은 아니다. 텍스타일은 직물, 편물 또는 기계 편물일 수도 있고, 또는 복합 재료(부직포 텍스타일)로서 존재할 수도 있다. 복합 재료의 경우, 직물은 랩 및 위사 또는 스티치 형성에 의해 생성되지 않고, 텍스타일 섬유들의 교합 및/또는 응집 및/또는 접착제 접합에 의해 생성된다. 부직포는 대부분의 경우, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 또는 비스코스로 만들어진, 스펀 섬유 또는 필라멘트에서 생성된 느슨한 물질이며, 그 응집은 일반적으로 내부에서 함께 들고 있는 섬유에 의해 제공된다. 이와 관련하여, 개개의 섬유는 바람직한 배향(배향 또는 교차 레이드 부직포)을 가질 수도 있고, 또는 미배향(엉킨 부직포)될 수도 있다. 부직포는 니들 펀칭, 스티치 또는 강한 워터 제트에 의한 엉킴에 의해 기계적으로 결합될 수도 있다. 접착제로 결합된 부직포는 액체 결합제(예를 들면, 아크릴레이트 중합체, SBR/NBR, 폴리비닐 에스테르, 폴리우레탄 분산액)와 함께 섬유를 붙이거나, 또는 생산 중에 부직포에 첨가되는 소위 결합제 섬유를 용융시키거나 용해시켜서 생성된다. 부직포 재료는 예를 들면, 비스코스, 면, 셀룰로오스, 황마, 대마, 사이잘삼, 실크, 울, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 아라미드, 나일론, 폴리비닐 유도체, 폴리우레탄, 폴리락티드, 폴리하이드록시알카노에이트, 셀룰로오스 에스테르 및/또는 폴리에틸렌, 및 또한 유리 섬유 또는 탄소 섬유 등의 미네랄 섬유로부터 획득될 수도 있다. 직물의 예는 또한 폴리에스테르/엘라스테인 혼방, 폴리아미드, 폴리아미드/엘라스테인 혼방, 면/폴리에스테르/엘라스테인 혼방, 폴리아크릴로니트릴, 아세트산염, 모달, 리오셀 및 리넨을 포함하지만, 이들에만 한정되지 않는 이중 또는 다중 섬유 혼방을 포함한다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 여기에서 정의된 바와 같이 상기 생체 광자성 조성물은 상기 생체 광자성 조성물 내부 또는 인접해서 적어도 하나의 도파관을 더 포함한다. 상기 도파관은 광을 전송 및/또는 방출하는 재료로 만들어진 입자, 섬유 또는 미세섬유 망일 수 있다.

상기 또는 하기의 임의의 소정의 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물에는 실리카 같은 불투명한 입자가 사실상 없다.

소정의 실시예에서, 본 발명의 조성물에서 겔화제는 배리어(barrier)를 제공해서, 국소 생체 광자성 조성물의 발색단(들) 및 선택적으로 다른 성분이 표적 조직과 실질적으로 접촉하지 않고/않거나, 표적 조직을 침투하지 않도록 하는 매질이다. 매질, 예컨대 겔화제는 사용시 생체 광자성 조성물을 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있게 하는 배리어를 제공할 수 있다. 따라서, 광선요법(phototherapy)에서 이러한 생체 광자성 조성물의 사용은, 조직을 잠재적으로 독성이 있게 할 수도 있거나 원하지 않는 부작용을 일으킬 수도 있는, 발색단과 표적 조직의 실질적인 직접적인 접촉과 연관되지 않을 것이다.

또 다른 측면에서, 미치유 상처의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계 및 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 미치유 상처의 복구 및/또는 치유를 촉진 및/또는 자극하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 미치유 상처의 복구 속도를 상승시키기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물에 조사하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 미치유 상처의 중심부 및/또는 가장자리에서의 복구를 자극 및/또는 촉진하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, 자극 복구는 미치유 상처의 중심부에 비해 가장자리에서 지연된다. 다른 실시예에서, 자극 복구는 미치유 상처의 가장자리에 비해 중심부에서 증가된다.

다른 측면에서, 미치유 상처의 적어도 중심부에서의 복구를 자극하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함한다.

다른 측면에서, 활성 상처의 가장자리에서의 복구를 지연시키기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물을 활성 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상처는 활성화된 미치유 상처이다.

소정의 실시예에서, 복구를 자극하는 것은 성장 인자 또는 시토카인(cytokine) 또는 양쪽 모두의 발현을 유도하는 것을 포함할 수 있다. 유도된 성장 인자 발현은 상처의 가장자리와 중심부에서 다를 수 있다.

소정의 실시예에서, 복구를 자극하는 것은 콜라겐 발현을 증가시키는 것을 포함한다. 콜라겐은 콜라겐 I, III 및/또는 프로콜라겐(procollagen)일 수 있다.

소정의 실시예에서, 복구를 자극하는 것은 복구 세포 전구세포(progenitor) 및/또는 복구 세포를 상처의 중심부로 유인하는 것을 포함한다. 복구 세포는 섬유아세포, 각질세포 및/또는 내피세포를 포함할 수 있다.

소정의 실시예에서, 복구를 자극하는 것은 외과적 외상의 부재 상태에서 육아 형성(granulation)을 유도하는 것을 포함한다.

소정의 실시예에서, 복구를 자극하는 것은 혈관형성, 상피화 및 성숙을 유도하는 것 중 적어도 하나를 포함한다.

다른 측면으로부터, 미치유 상처에 성장 인자 또는 시토카인 발현, 또는 양쪽 모두를 유도하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함한다.

다른 측면으로부터, 미치유 상처에서 콜라겐 생성을 조절하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함한다.

다른 측면으로부터, 치유 상처에서 콜라겐 형성 동안에 콜라겐의 형태 계측(morphometry)을 조절하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물을 치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 상처 치유 동안에 적용되어 흉터를 감소시키거나 최소화할 수 있다.

상기 방법의 소정의 실시예에서, 본원에서 설명된 바와 같은 미치유 상처는 예를 들면 당뇨성 족부 궤양, 압박성 궤양, 및 정맥 궤양과 같은 만성 상처를 포함한다.

소정의 실시예에서, 상기 방법은 흉터 조직 형성의 감소를 촉진시킨다

소정의 실시예에서, 상기 방법은 생물막(biofilm)의 붕괴를 촉진시킨다.

소정의 실시예에서, 상기 방법은 상처 치유의 속도를 가속시킨다.

본 발명의 임의의 방법의 소정의 실시예에서, 생체 광자성 조성물은, 이 생체 광자성 조성물이 활성화되는 치료 당 임의의 시간 동안, 예를 들면 약 1분 내지 약 30분, 바람직하게는 약 20분 미만, 약 19분 미만, 약 18분 미만, 약 17분 미만, 약 16분 미만, 약 15분 미만, 약 14분 미만, 약 13분 미만, 약 12분 미만, 약 11분 미만, 약 10분 미만, 약 9분 미만, 약 8분 미만, 약 7분 미만, 약 6분 미만, 약 5분 미만, 약 3분 미만, 약 2분 미만 또는 약 1분 미만 동안 조사된다. 치료 시간은 제1 발색단이 광 퇴색하는 데 걸리는 시간에 대응하거나, 또는 그보다 길 수 있다. 소정의 실시예에서, 본 발명의 방법은 적어도 30초, 적어도 1분, 적어도 2분, 적어도 3분, 적어도 4분, 적어도 5분, 적어도 6분, 적어도 7분, 적어도 10분, 적어도 11분, 적어도 12분, 적어도 13분, 적어도 14분, 적어도 15분, 적어도 20분, 적어도 25분, 또는 적어도 30분의 기간 동안 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 생체 광자성 조성물은 적어도 3분의 기간 동안 조사된다. 바람직하게는, 생체 광자성 조성물은 가시성 비간섭(non-coherent) 광, 예를 들어, 보라색 및/또는 청색 광으로 조사된다. 임의의 다른 적절한 광원이 사용될 수 있다.

생체 광자성 조성물로부터 광원의 거리는 생체 광자성 조성물 및/또는 피부 조직에 적합한 광 출력 밀도를 전달할 수 있는 임의의 거리, 예컨대, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15 또는 약 20cm일 수 있다. 생체 광자성 조성물은 임의의 적절한 두께로 국소적으로 적용된다. 일반적으로, 생체 광자성 조성물은 적어도 약 2mm, 약 2mm 내지 약 10mm의 두께로 피부 또는 상처에 국소적으로 적용된다.

본 발명의 방법의 소정의 실시예들에서, 상기 생체 광자성 조성물은 광 적용 이후 치료 부위로부터 제거된다. 따라서, 상기 생체 광자성 조성물은 적용 이후 적어도 30 초, 적어도 1 분, 적어도 2 분, 적어도 3 분, 적어도 4 분, 적어도 5 분, 적어도 6 분, 적어도 7 분, 적어도 8 분, 적어도 9 분, 적어도 10 분, 적어도 15 분, 적어도 20 분, 적어도 25 분 또는 적어도 30 분 이내에 치료 부위로부터 제거된다. 일부 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물은 상기 생체 광자성 조성물의 치료 부위로의 적용 이후 적어도 3 분 후, 예컨대 약 3 분 후, 약 4 분 후, 약 5 분 후, 약 6 분 후, 약 7 분 후, 약 8 분 후, 약 9 분 후, 또는 약 10 분 후 제거된다.

소정의 다른 실시예들에서, 상기 조성물은 치료 부위에 잔류하고 필요에 따라 다시 조사될 수 있다. 생체 광자성 조성물은 최대 1, 2 또는 3 주 동안 제자리에 유지될 수 있다. 조성물은 다양한 간격으로, 주변 광을 포함할 수도 있는, 광으로 다시 조사될 수 있다. 이 경우에, 상기 조성물은 노광 간격들 사이에 덮개로 차단될 수도 있다. 예를 들면, 상기 생체 광자성 조성물은 드레싱에 잠길 수도 있고, 상처 내부나 위에 놓일 수도 있고, 연장된 기간 동안(예, 1일 초과) 제자리에 남겨질 수도 있다.

미치유 상처의 생체 광자성 치료를 위한 방법에 대한 소정의 실시예들에서, 치료는 매일 또는 1주에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회, 또는 임의의 기타 빈도로 상처 내 또는 위에 적용될 수 있다. 총 치료 시간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주 4주, 5주 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 16주, 24주 또는 적절하다고 판단되는 임의의 기타 기간일 수 있다. 총 치료 시간은 미치유 상처가 육아 조직을 형성하기 시작할 때까지, 또는 상처 봉합시까지일 수 있다.

소정의 실시예들에서, 총 치료 시간 동안, 치료 휴지기가 도입된다. 예를 들면, 가시적인 상처 치유 반응이 느려지거나 안정되면, 치료는 중단될 수 있다. 치료 휴지기(휴가 기간)는 적어도 약 3일 내지 약 4주 동안이 될 수 있다. 소정의 실시예에서, 치료 휴지기는 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일, 약 30일, 또는 약 31일이다. 소정의 실시예에서, 치료 휴지기는 약 3일 내지 약 31일 동안 지속할 수 있다. 소정의 실시예에서, 치료 휴지기는 약 3 내지 30일, 약 5 내지 30일, 약 7 내지 30일, 약 7 내지 28일, 약 7 내지 26일, 약 7 내지 24일, 약 7 내지 23일, 약 7 내지 21일, 약 7 내지 19일, 약 7 내지 17일, 약 7 내지 15일, 약 7 내지 13일, 약 7 내지 11일, or 약 14 내지 30일이다. 치료 휴지기 이후, 생체 광자성 치료는 재개될 수 있다. 이러한 휴지기는 상처 치유 과정의 재활성화 또는 가속화로 이어질 수 있는 것으로 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 또한, 더 큰 상처일수록 그러한 휴지기로부터 혜택을 받을 가능성이 있다고 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.

상처를 치료하기 위해 상기 개시된 방법들은 임의의 휴지기를 비롯하여, 생체 광자성 치료 이전, 도중 또는 이후, 예를 들어, 전신 또는 국소용 약물을 투여하는 단계를 더 포함할 수도 있다. 약물은 항생제, 호르몬 치료, 상처를 치료하는 데 도움이 될 수 있는 임의의 기타 약제학적 제제일 수도 있다. 국소적 생체 광자성 치료와 함께 전신 치료의 조합은 전신 치료 시간의 지속 시간을 감소시킬 수 있다.

상처를 치유하기 위한 상기 개시된 방법들은, 임의의 휴지기를 비롯하여, 생체 광자성 치료 전, 그 동안, 그 도중, 또는 그 후에, 상처 위에 물리 또는 화학 압력을 적용해서, 상처 봉합부를 향해 세포를 이동(drive)시키고/시키거나, 삼출물을 제거하는 것을 더 포함할 수도 있다. 일례에서, 음압이 상처에 적용되어 삼출물을 제거하고 봉합부를 향해서 상처 가장자리 위에 압력을 부여한다. 다른 예에서, 필러(filler)가 상처 내부에 배치되어 임의의 삼출물을 흡수할 수도 있다. 필러는 삼투현상을 통해 상처로부터의 삼출물을 제거할 수도 있는 하이드로겔(hydrogel)일 수도 있다. 필러는 세균 발육 억제(bacteriostatic) 성분을 포함할 수도 있다. 상처를 치료하기 위한 상기 개시된 방법들은, 임의의 휴지기를 포함하는 생체 광자성 치료 전, 그 동안, 그 도중, 또는 그 후에, 상처에 하이드로겔을 적용해서, 상처를 촉촉한 상태로 유지하도록 하는 것을 더 포함할 수도 있다.

또 다른 측면으로부터, 미치유 상처의 치료를 위한, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물의 용도가 제공된다.

본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물은, 또한 미치유 상처에서 복구를 자극/촉진하기 위해서 또는 만성 상처에서 복구 속도를 상승시키기 위해서 사용될 수도 있다.

본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물은, 또한 미치유 상처의 중심부 및/또는 가장자리에서 복구를 자극 및/또는 촉진하기 위해서 사용될 수도 있다. 자극 복구는 미치유 상처의 중심부에 비해 가장자리에서 지연될 수 있다. 자극 복구는 또한 미치유 상처의 가장자리에 비해 중심부에서 증가될 수도 있다.

미치유 상처의 적어도 중심부에서 복구를 자극하기 위한, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물의 용도가 또한 제공된다.

활성 상처의 가장자리에서 복구를 지연시키기 위한, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물의 용도가 또한 제공된다. 상처는 활성화된 미치유 상처일 수도 있다.

상기 용도의 소정의 실시예에서, 복구를 자극하는 것은 성장 인자 또는 시토카인, 또는 양쪽 모두의 발현을 유도하는 것을 포함한다. 유도된 성장 인자 발현은 상처의 가장자리와 중심부에서 다를 수 있다.

상기 용도의 소정의 실시예에서, 복구를 자극하는 것은 콜라겐 발현을 증가시키는 것을 포함한다. 콜라겐은 콜라겐 I, III 및/또는 프로콜라겐일 수 있다.

상기 용도의 소정의 실시예에서, 복구를 자극하는 것은 복구 세포 전구세포 및/또는 복구 세포를 상처의 중심부로 유인하는 것을 포함한다. 복구 세포는 섬유아세포, 각질세포 및/또는 내피세포를 포함할 수 있다.

상기 용도의 소정의 실시예에서, 복구를 자극하는 것은 외과적 외상의 부재 상태에서 육아 형성을 유도하는 것을 포함한다.

상기 용도의 소정의 실시예에서, 복구를 자극하는 것은 혈관형성, 상피화 및 성숙을 유도하는 것 중 적어도 하나를 포함한다.

미치유 상처에서 성장 인자 및/또는 시토카인 발현을 유도하기 위한, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물이 또한 제공된다.

미치유 상처에서 콜라겐 생성을 조절하기 위한, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물이 또한 제공된다.

콜라겐 형성 동안에 콜라겐의 형태 계측을 조절하기 위한, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 조성물이 또한 제공된다. 이는 흉터를 감소시키거나 최소화할 수 있다.

다른 측면으로부터, 본원에서 설명된 바와 같은 조성물, 및 발색단을 활성화시키기 위한 광원, 조성물 및/또는 광원의 사용을 위한 명령어, 드레싱, 및 치료 영역에 대해 조성물을 적용 및/또는 제거하기 위한 장치 중 하나 이상을 포함하는 키트가 제공된다.

다른 측면으로부터, 제1 발색단을 포함하는 제1 성분; 및 조성물을 겔화하거나 농후화하여, 생체 광자성 조성물을 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있게 해서 사용시 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출하기에 충분한 양으로 존재하는 겔화제를 포함하는 제2 성분을 포함하는 키트가 제공된다.

또 다른 측면으로부터, 제1 발색단을 포함하는 제1 성분; 및 겔화제를 포함하는 제2 성분을 포함하는 키트가 제공되며, 여기서 제1 성분 및 제2 성분은, 조합해서, 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있게 해서, 사용시 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출하는 생체 광자성 조성물을 형성한다. 제1 성분 및/또는 제2 성분은 또한 개별적으로도 침출에 대하여 저항성이 있을 수 있다.

다른 측면으로부터, 본원에서 설명된 바와 같은 조성물을 포함하는 제1 성분, 및 산소 방출제를 포함하는 제2 성분을 포함하는 키트가 제공된다. 구체적으로, 제1 성분은 제1 발색단 및 겔화제를 포함할 수 있고, 여기서 제1 성분의 조성물뿐만 아니라, 조합된 제1 및 제2 성분 조성물은, 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있게 해서 사용시 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출한다.

본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.

도 1은 스토크스 이동(Stokes' shift)을 묘사하는 그래프를 도시하고 있다.
도 2는 공여자 및 수여자 발색단의 흡광 및 발광 스펙트럼을 나타내는 그래프를 도시하고 있다. 수여자 발색단의 흡광 스펙트럼과 공여자 발색단의 발광 스펙트럼 간의 스펙트럼 중첩 또한 도시되어 있다.
도 3은 공여자 발광과 수여자 흡광 간에 연관된 결합 전이를 예시한 야블론스키(Jablonski) 개략도를 도시하고 있다.
도 4는 본 발명의 소정의 실시예에 따른 생체 광자성 조성물의 발색단(들)의 침출을 평가하기 위한 시험관 내(in vitro) 방출 시험의 실험적 모형을 예시한 개략도를 도시하고 있다.
도 5a 및 도 5b는 겔 내에 에오신 및 플루오레세인을 포함하는 본 발명의 소정의 실시예에 따른 생체 광자성 조성물의 흡광 및 발광 스펙트럼을 각각 나타내는 그래프를 도시하고 있다.
도 6a 및 도 6b는 수성 용액 내에 에오신 및 플루오레세인을 포함하는 본 발명의 소정의 실시예에 따른 생체 광자성 조성물의 흡광 및 발광 스펙트럼을 각각 나타내는 그래프를 도시하고 있다.
도 7a 및 도 7b는 겔 내에 에오신, 플루오레세인 및 로즈 벵갈을 포함하는 본 발명의 소정의 실시예에 따른 생체 광자성 조성물의 흡광 및 발광 스펙트럼을 각각 나타내는 그래프를 도시하고 있다.
도 8a 및 도 8b는 수성 용액 내에 에오신, 플루오레세인 및 로즈 벵갈을 포함하는 본 발명의 소정의 실시예에 따른 생체 광자성 조성물의 흡광 및 발광 스펙트럼을 각각 나타내는 그래프를 도시하고 있다.
도 9는 본 발명의 소정의 실시예에 따른 생체 광자성 조성물로부터 방출되는 광의 시간 경과에 따른 강도의 발광 스펙트럼을 나타내는 그래프를 도시하고 있다.
도 10은 Ki67 발현에 대한 본 발명의 소정의 실시예에 따른 생체 광자성 조성물의 효과를 나타내는 그래프를 도시하고 있다.
도 11a 및 도 11b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 내의 발색단으로부터의 방출 형광이 농도 증가에 따라 급격히 증가하지만 에오신 Y(도 11a) 및 플루오레세인(도 11b)에 대한 추가 농도 증가에 따라 안정기까지 느려지는 것을 나타내는 그래프를 도시하고 있다.
도 12는 상승 방식으로 에오신 및 로즈 벵갈이 작용하는 것을 나타내는 사진을 도시하고 있다.
도 13a 내지 도 13c는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 본 발명의 소정의 측면에 따른 방법에 의한 치료 다음에, 0의 시간(도 13a), 3.5개월의 시간(도 13b) 및 6개월의 시간(도 13c)에서의 등급 II 천골 상처를 나타내는 사진을 도시하고 있다.
도 14a 및 도 14b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 0의 시간(도 14a) 및 7개월의 시간(도 14b)에서의 등급 III 천골 상처의 사진을 도시하고 있다.
도 15a 및 도 15b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 0의 시간(도 15a) 및 4개월의 시간(도 15b)에서의 등급 II 천골 상처를 나타내는 사진을 도시하고 있다.
도 16a 내지 도 16f는 0의 시간(도 16a), 2주의 시간(도 16b), 3주의 시간(도 16c), 4주의 시간(치료가 시작된 때)(도 16d), 3개월의 시간(2개월의 치료)(도 16e), 및 5개월의 시간(3개월의 치료)(도 16f)에서의 등급 III 천골 상처를 나타내는 사진을 도시하고 있고, 여기서 치료는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법으로 이루어졌다.
도 17a 내지 도 17c는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 0의 시간(도 17a), 1개월의 시간(도 17b), 및 2.5개월의 시간(도 17c)에서의 등급 II 천골 상처를 나타내는 사진을 도시하고 있다.
도 18a 내지 도 18c는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 0의 시간(도 18a), 2.5개월의 시간(도 18b), 및 4개월 시간(도 18c)에서의 등급 III 발뒤꿈치 궤양을 나타내는 사진을 도시하고 있다.
도 19a 내지 도 19c는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 0의 시간(도 19a), 8주의 시간(도 19b), 및 11주의 시간(도 19c)에서의 등급 III 발뒤꿈치 궤양을 나타내는 사진을 도시하고 있다.
도 20a 및 도 20b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 0의 시간(도 20a), 및 10.5 주의 시간(도 20b)에서의 등급 III 발뒤꿈치 궤양을 나타내는 사진을 도시하고 있다.
도 21a 내지 도 21d는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 0의 시간(도 21a), 2.5개월의 시간(도 21b), 4개월의 시간(도 21c) 및 5개월의 시간(도 21d)에서의 등급 III 천골 상처를 나타내는 사진을 도시하고 있다.
도 22a 및 도 22b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 15일 및 30일에서의 상처의 가장자리(도 22a) 및 상처의 중심부(도 22b)에서의 성장 인자 TGFβ1의 발현을 나타내는 사진을 도시하고 있다.
도 23a 및 도 23b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 상처의 가장자리(도 23a) 및 상처의 중심부(23b)에서의 0의 시간, 15일의 시간, 및 30일의 시간에서의 2-3 등급 상처 내의 성장 인자 TGFβ1의 발현을 나타내는 면역염색(immunostaining)을 도시하고 있다.
도 24a 및 도 24b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 15일 및 30일에서의 상처의 가장자리(도 24a) 및 상처의 중심부(도 24b)에서의 성장 인자 IGF1R의 발현을 나타내는 그래프를 도시하고 있다.
도 25a 및 도 25b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에 상처의 가장자리(도 25a) 및 상처의 중심부(도 25b)에서의 0의 시간, 15일의 시간, 및 30일의 시간에서의 2-3 등급 상처 내의 성장 인자 IGF1R의 발현을 나타내는 면역염색을 도시하고 있다.
도 26a 및 도 26b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 15일 및 30일에서의 상처의 가장자리(도 26a) 및 상처의 중심부(도 26b)에서의 성장 인자 MGF의 발현을 나타내는 그래프를 도시하고 있다.
도 27a 및 도 27b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 0의 시간, 15일의 시간, 및 30일의 시간에서의 상처의 가장자리(도 27a) 및 상처의 중심부(도 27b)에서의 2-3 등급 상처 내의 MGF의 발현을 나타내는 면역염색을 도시하고 있다.
도 28a 및 도 28b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 15일 및 30일에서의 상처의 가장자리(도 28a) 및 상처의 중심부(도 28b)에서의 VEGF의 발현을 나타내는 그래프를 도시하고 있다.
도 29a 및 도 29b는 본 발명의 소정의 측면에 따른 생체 광자성 조성물 및 방법에 의한 치료 다음에, 상처의 가장자리(도 29a) 및 상처의 중심부(도 29b)에서의 0의 시간, 15일의 시간, 및 30일의 시간에서의 2-3 등급 상처 내의 VEGF의 발현을 나타내는 면역염색을 도시하고 있다.

광역학적(Photodynamic) 치료 요법은 상처 치유를 촉진하고, 얼굴 피부를 재생하며, 다양한 피부 질환을 치료하기 위해 개발되어 있다. 그러나, 이 방법들은 표적 피부에 대한 감광제(photosensitive agent)의 직접적인 적용 및/또는 피부 세포 내로의 감광제의 흡수를 필요로 한다. 상기한 바와 같이, 조직과 감광제의 직접적인 접촉은 세포 손상/파괴 및 환자에 대한 전신 또는 국부적인 독성을 비롯한, 원하지 않는 부작용으로 이어질 수 있다. 또한, 많은 기존의 광역학적 치료 요법은, 예를 들면 표적 부위에서 피부 세포 내로의 감광제의 빈약한 흡수 때문에 낮은 치료 효과를 종종 보이고 있다. 이 때문에, 많은 요법은 감광제의 내재화(internalization)를 허용하기 위해서 약 1시간과 72시간 사이의 대기 시간을 필요로 한다.

한편, 광선요법은 광의 치료 효과를 이용한다. 그러나, 광의 치료 파장 및 강도를 제공하는 데에 고가의 정교한 광원이 종종 필요하다.

본 발명은 광선요법에 유용하며, 치료 광을 방출할 수 있거나 생체 광자성 조성물의 다른 성분을 활성화시킴으로써 치료 부위에 대한 치료 효과를 촉진할 수 있는 광활성 발색단을 포함하는 생체 광자성 조성물을 제공한다. 일부 예에서, 발색단은 외생성(즉, 본원에서 정의된 바와 같은 생체 광자성 조성물이 적용되어야 하는 피부 또는 조직에 자연적으로 존재하지 않는 발색단)이다. 본 발명은 통상의 광역학적 치료와 구별되는, 상처 치유, 특히 미치유 상처의 치유를 촉진하기 위한 유용한 방법을 또한 제공한다.

본 조성물 및 방법을 사용하는 생체 광자성 요법은 세포 내로의 발색단의 내재화 또는 세포 또는 표적 조직과의 실질적인 접촉에 의존하지 않는다. 따라서, 직접적인 접촉에 의해 야기된 원하지 않는 부작용이 감소되거나, 최소화되거나, 방지될 수 있다. 기껏해야, 발색단은 조성물이 적용되는 조직과 표면 접촉을 가지며, 이는 짧은 치료 시간 때문에 짧게 지속할 가능성이 있다. 또한, 광역학적 요법과는 달리, 본 생체 광자성 조성물의 실시예에 의한 생체 광자성 요법은 세포 괴사 또는 손상에 의존하지 않는다. 실제로, 본원에서 나타낸 시험관 내 연구는 본 발명의 일 실시예에 따른 생체 광자성 조성물이 세포 괴사를 감소시킨 것을 나타내고 있다(실시예 10).

(2) 정의

계속해서 본 발명을 더욱 상세하게 개시하기 전에, 본 발명은 특정 조성물들 또는 공정 단계들로 제한되지 않으며, 예를 들어 변경될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "한", "일" 및 "그것"은 문맥에서 달리 언급하지 않는 한 복수 인용을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 주어진 값 또는 범위의 문맥에서 "약"이란 용어는 상기 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 15% 이내, 더욱 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 9% 이내, 더욱 바람직하게는 8% 이내, 더욱 바람직하게는 7% 이내, 더욱 바람직하게는 6% 이내, 및 더욱 바람직하게는 5% 이내의 값 또는 범위를 지칭한다.

본원에서 사용되는 경우 "및/또는"은 기타 특징부 또는 구성성분의 유무에 따라 2개의 명시된 특징부 또는 구성성분 각각의 구체적인 개시내용으로서 받아들여져야 한다는 것을 본원에서 주목하는 것이 편리하다. 예를 들어 "A 및/또는 B"는 각각이 본원에서 개별적으로 개시된 것과 같이 (i) A, (ii) B 및 (iii) A 및 B 각각의 구체적인 개시내용으로서 받아들여져야 한다.

"생체 광자성(Biophotonic)"은 생물학적으로 연관된 상황에서 광자를 생성, 조작, 검출 및 적용하는 것을 의미한다. 즉, 생체 광자성 조성물은 예를 들어, 광자를 흡수해서 광자를 방출하거나 에너지를 전달하거나, 예를 들어, 광자를 흡수해서 광자를 방출하거나 에너지를 전달함으로써, 주로 광자의 생성 및 조작으로 인해 그들의 생리학적 효과를 발휘한다.

"겔"은 실질적으로 희석된 가교된 계로서 정의된다. 겔은 반고체일 수도 있으며 실온(예, 약 20-25)에서 정상 상태에 있을 때 실질적으로 흐름을 나타내지 않는다. 정상 상태란 본원에서 치료 시간 동안 및 치료 조건하에 있는 것을 의미한다. 본원에서 정의된 바와 같이, 겔은, 물리적 또는 화학적으로 가교된 것일 수도 있다. 본원에서 정의된 바와 같이, 겔은 또한 점성 액체로서 겔류 조성물을 포함한다.

"국소"란 피부, 점막, 질, 구강, 내부 수술 상처 부위 등과 같은 신체 표면에 적용되는 것으로 의미한다.

"발색단", "광 활성화제" 및 "광활성제"란 용어는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 발색단은 광 복사에 의해 접촉되는 경우에 광을 흡수할 수 있는 화학적 화합물을 의미한다. 상기 발색단은 빠르게 광여기(photoexcitation)를 겪고, 이어 이의 에너지를 다른 분자로 전달할 수 있거나 이를 광으로서 방출할 수 있다.

"광 퇴색"은 발색단의 광화학적 파괴를 의미한다.

"침출"은 생체 광자성 조성물의 하나 이상의 성분의 방출을 의미한다(예, 조성물로부터 주위 환경, 예컨대 상처 부위 또는 조성물로 처리중인 조직으로의 발색단(들)). 생체 광자성 조성물의 침출 특성은 (i) 생체 광자성 조성물의 2mm 두께의 층을 10㎛의 두께 및 3㎛의 기공 크기를 갖는 2.4-3cm 직경의 폴리카보네이트(PC) 멤브레인의 상면 상에 배치하고, 멤브레인의 하면을 수용체 구획부(receptor compartment) 내에 포함된 인산염 생리식염수 완충 용액과 접촉시키며, (ii) 생체 광자성 조성물을 이용한 치료 시간에 대응하는 시간 동안 실온 및 압력에서 멤브레인 상면에 생체 광자성 조성물이 놓여 있게 하고, (iii) 수용체 구획부로부터 용액 샘플을 제거하고 용액 내의 발색단 농도를 측정하여 측정될 수 있다.

"활성 광"이란 용어는 특정 광원(예를 들어, 램프, LED, 또는 레이저)으로부터 방출되고 물질(예를 들어, 상술한 발색단 또는 광활성제)에 의해 흡수될 수 있는 광 에너지를 의미하는 것으로 의도된다. "활성 광"이란 표현과 "광"이란 용어는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 바람직한 실시예에서, 상기 활성 광은 가시광이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "흡습성"은, 예를 들면, 실온에서(예, 약 20-25°C), 심지어 50%만큼이나 낮은 상대 습도에서 흡수 또는 흡착에 의해, 물을 차지할 수 있는 물질을 의미한다.

"불투과성 멤브레인"이란 멤브레인 내에 포함된 물질이 주위 환경에 충분히 또는 실질적으로 불투과성이어서, 멤브레인으로부터 이러한 물질의 이주, 및/또는 멤브레인 내로 환경 요소들(물 등)의 이주가 멤브레인 내부에 보유된 물질들의 기능이나 활성에 실질적으로 불리한 영향을 갖지 않을 정도로 낮다는 것을 의미한다. 불투과성 멤브레인은 액체의 흐름이 허용되지 않는 동안 멤브레인을 통한 기체 흐름에 허용된다는 점에서 '통기성'일 수도 있다. 불투과성 멤브레인은 또한 선택적으로 멤브레인을 통한 물질들 중 일부의 이주는 허용하지만 다른 것들의 이주는 허용하지 않을 수도 있다.

"상처"는, 예를 들어 급성, 아급성, 및 미치유 상처를 포함한, 임의의 조직에 대한 손상을 의미한다. 상처의 예는 개방형 및 폐쇄형 상처 모두를 포함할 수 있다. 상처에는, 예를 들면, 피부의 파괴나 상처를 야기하는 피부 질환, 임상적으로 감염된 상처, 화상, 절개(incision), 절제(excision), 병변, 열상, 찰과상, 천공 또는 관통 상처, 총상, 수술 상처, 타박상, 혈종, 좌상(crushing injury), 궤양, 흉터(미용적인), 치주염으로 인한 상처를 포함한다.

"미치유 상처"는 순서가 있는 단계 세트 및 가장 일반적으로 치유 상처를 치유하는 방법으로 예측 가능한 시간의 양과 속도에서 치유되지 않는 상처를 의미하며, 미치유 상처는 불완전하게 치유된 상처, 지연된 치유 상처, 손상 상처, 치유하기 어려운 상처와 만성 상처를 포함하지만 이들에만 제한되는 것은 아니다. 이러한 미치유 상처의 예는 당뇨병 족부 궤양, 혈관성 궤양, 욕창, 욕창 궤양, 감염 궤양, 외상에 의한 궤양, 화상 궤양, 괴저 농피증과 관련된 궤양, 개성 및 혼합 궤양을 포함한다. 미치유 상처는 예를 들어, 적어도 부분적으로는 1) 장기간 염증 단계, 2) 느리게 형성하는 세포외 기질, 및/또는 3) 상피화 또는 봉합의 감소된 속도를 특징으로 하는 상처를 포함할 수도 있다.

"만성 상처"는 약 4 내지 6주 이내에 치유되지 않은 상처를 의미한다. 만성 상처는 정맥 궤양, 정맥 울혈 궤양, 동맥 궤양, 압박 궤양, 당뇨성 궤양, 및 당뇨병 족부 궤양을 포함한다.

(3) 생체 광자성 국소 조성물

본 발명은 생체 광자성 조성물을 제공한다. 생체 광자성 조성물은 특정 파장의 광(예, 광자)에 의해 활성화되는 조성물이다. 이 조성물은 광에 의해 활성화되고, 광 에너지의 분산을 가속화하는 적어도 하나의 발색단을 포함하며, 이로 인해 그 자신에 대한 치료 효과에 대한 광 전달, 및/또는 상기 조성물에 존재할 수도 있는 기타 제제의 광화학적 활성화(예, 산소 방출제인 과산화물의 분해 과정 가속화)로 이어지게 되며, 이 같은 화합물이 상기 조성물 내에 존재하거나 치료 부위에 존재하는 경우에 일중항 산소와 같은 산소 라디칼의 형성을 초래하게 된다. 조성물은 제1 발색단과 혼합되고 이어서 광에 의해 활성화될 때, 광화학적으로 활성화될 수 있고 일중항 산소와 같은 산소 라디칼의 형성을 초래할 수도 있는 산소 방출제를 포함할 수도 있다.

일부 측면에서, 본 발명은 매질 내에 적어도 제1 발색단을 포함하는 생체 광자성 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있어서 낮거나 무시할만한 발색단 양이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출(leach)해서 치료 동안에 조성물이 적용되는 치료 부위(예, 피부) 내로 가게 된다. 소정의 실시예에서, 이는 발색단의 이동이나 침출을 늦추거나 제한하는 겔화제를 포함하는 매질에 의해 달성된다. 다른 실시예들에서, 이는 상기 매질 내의 제1 발색단 주위에 캡슐화 멤브레인을 제공하여 달성된다. 이런 식으로, 발색단과 조직의 접촉은 최소화되거나 회피될 수 있다. 캡슐화된 조성물은 표적 조직과 캡슐화된 조성물 사이에 적용된 과산화물 조성물과 함께 사용될 수 있다.

일부 측면에서, 본 발명의 생체 광자성 조성물은 치료 중에 국소적으로 적용되는 조직을 염색하지 않는다. 염색은 원하는 치료 시간에 대응하는 시간 동안 생체 광자성 조성물과 접촉하여 배치된 70% 부피 에탄올/30% 부피 물 용액으로 포화된 화이트 시험 용지를 생체 광자성 조성물이 색깔을 입히는지 여부를 시각적으로 평가함으로써 결정된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 생체 광자성 조성물은 원하는 치료 시간에 대응하는 시간 동안 대기압 하에서 생체 광자성 조성물과 접촉하여 배치된 70% 부피 에탄올/30% 부피 물 용액으로 포화된 화이트 시험 용지를 염색하지 않는다. 소정의 실시예에서, 치료 시간에 대응하는 시간은 적어도 약 5분, 적어도 약 6분, 적어도 약 7분, 적어도 약 8분, 적어도 약 9분, 적어도 약 10분, 15분, 20분, 25분 또는 30분이다.

발색단이 소정의 파장을 갖는 광자를 흡수하는 경우, 발색단은 여기된다(즉, 광활성화됨). 이는 불안정한 상태이며, 상기 분자는 바닥상태로 되돌아가려고 하며, 이 과정에서 과량의 에너지를 방출하게 된다. 일부 발색단에 있어서, 상기 바닥상태로 다시 회귀하는 경우에 과량의 에너지를 광으로써 방출하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 공정은 형광이라 지칭한다. 방출된 형광의 피크 파장은 흡수 파장에 비해 긴 파장을 향해 이동한다('스토크스 이동'). 그리고 나서 방출된 형광의 에너지는 조성물의 다른 성분들에게 전달되거나 생체 광자성 조성물이 국소적으로 적용되는 치료 부위에 전달될 수 있다. 상이한 광 파장들은 조직에 대한 상이하고 상보적인 치료 효과를 가질 수도 있다. 도 1에서는 스토크스 이동(Stokes' shift)을 예시한다.

이론에 결부되지 않는 한, 광 활성화된 발색단에 의해 방출된 형광 광은 펨토초(femtosecond), 피코초(picosecond) 또는 나노초(nanosecond) 방출 특성으로 인해 치료 특성을 가질 수 있는 것으로 여겨지며, 상기 방출 특성은 생물 세포 및 조직에 의해 인지될 수 있어, 바람직한 생체 조절을 초래할 수 있다. 게다가, 방출된 형광 광은 활성화 광보다 더 긴 파장을 가지며, 그 결과 조직 내로 더 깊이 침투한다. 일부 실시예에서 상기 조성물을 통과하는 활성화 광을 포함한 이 같이 광범위한 파장에 의한 조직의 조사는 세포 및 조직에 대한 상이하고 상보적인 효과를 가질 수 있다. 또한, 산소 방출제(들)를 함유하는 조성물의 실시예에서, 광활성화된 발색단에 의해 산소 종의 발생과 관련될 수도 있는 미세 발포(micro-foaming)가 조성물 내에서 관찰되었다. 이는 예를 들어, 생물막 제거 및 괴사 조직의 제거에 의하거나 압박 자극을 제공함으로써, 조성물이 적용되는 조직에 대해 물리적인 영향을 미칠 수 있다. 생물막(biofilm)은 또한 본 발명의 조성물에 의한 처리 이전에 상기 생물막을 약화시키기 위해 산소 방출제로 전-처리될 수 있다.

본 발명의 생체 광자성 조성물의 소정의 실시예들은 실질적으로 투명하거나 반투명하거나, 또는 두 경우 모두이고, 그리고/또는 상기 조성물 내로의 광 소실 및 상기 조성물을 통한 광 소실을 허용하기 위해 높은 광투과율을 갖는다. 이러한 방식으로, 상기 조성물 하부의 조직 영역은 상기 조성물에 의해 방출된 형광 광, 및 상기 조성물을 활성화하기 위해 이를 조사하는 광, 두 가지 모두로 처리될 수 있으며, 이는 상이한 파장을 갖는 광의 상이한 치료 효과로부터 혜택을 받을 수도 있다.

상기 생체 광자성 조성물의 투과율(%)은, 예를 들어 퍼킨-엘머 람다(Perkin-Elmer Lambda) 9500 시리즈인 UV 가시광선 분광 광도계를 이용하여 250nm 내지 800nm의 파장 범위에서 측정될 수 있다. 대안적으로, Synergy HT 분광 광도계 (BioTek Instrument, Inc.) 가 380nm 내지 900nm의 파장 범위에서 사용될 수 있다.

투과율은 하기 식에 따라 계산된다:

이때 A는 흡광도이고, T는 투과율, I₀는 물질을 통해 전달하기 전 방사선의 세기이고, I는 물질을 통과하는 광의 세기이다.

상기 값들은 두께 측면에서 정규화될 수 있다. 본원에서 언급한 바와 같이, % 투과율(반투명도)은 526nm의 파장에서 두께 2mm 시료에 대하여 측정한 것이다. 다른 파장이 이용될 수 있음이 명백할 것이다.

일부 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물은 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 또는 85% 초과의 투명도 또는 반투명도를 갖는다. 일부 실시예에서, 상기 투명도는 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 초과한다. 본원에서 보고된 전체 투과율 값은 526nm의 파장에서 Synergy HT 분광 광도계를 사용하여 두께 2mm 시료에 대하여 측정한 것이다.

본 발명의 생체 광자성 조성물의 실시예들은 국소용으로 사용된다. 생체 광자성 조성물은 사용시 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출(leach)하는 특성을 갖는, 반고체 또는 점성 액체의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 생체 광자성 조성물은 점성 액체를 포함하여, 겔 또는 겔류이며, 조사 전에 실온(예, 약 20-25℃)에서 확산성 농도를 가진다. 확산성이란, 조성물이 약 2mm의 두께로 치료 부위에 국소 적용될 수 있음을 의미한다. 확산성 조성물은 치료 부위, 예를 들어, 상처의 표면형태에 맞을 수 있다. 이는 치료 부위에 대한 더 나은 및/또는 더 완전한 조사가 달성될 수 있다는 점에서 부적합 물질에 비해 많은 장점을 가질 수 있다.

본 발명의 조성물의 구성성분들의 예는 아래와 같이 상세히 설명한다.

(a) 발색단

본 발명의 생체 광자성 조성물은 하나 이상의 발색단을 포함하는데, 즉, 이들이 본원에서 정의된 바와 같은 생체 광자성 조성물이 적용되어야 하는 피부 또는 조직에서 자연적으로 존재하지 않는 것을 말하는 것이다. 발색단은 생체 광자성 조성물이 치료 시간 동안 적용되는 표적 조직과 실질적으로 접촉하지 않도록 생체 광자성 조성물 내에 포함하거나 유지된다. 이러한 방식으로, 발색단의 유익하고 치료 특성은 발색단-대-세포 접촉에 의한 가능한 손해를 입힐 가능성 없이 활용될 수 있다.

비록 기타 염료 군 또는 염료들(생물학적이고 조직학적 염료, 식품 착색제, 카로티노이드류, 및 기타 염료)이 사용될 수도 있을지라도 적합한 발색단들은 형광 염료들(또는 착색제들)일 수 있다. 생체 광자성 조성물의 침출 방지 특성 덕분에 사용시 피부와 접촉이 최소화됨에 따라, 피부나 다른 조직에 의해 잘 허용되지 않는 발색단이 생체 광자성 조성물에 포함될 수 있지만, 적합한 발색단은 일반적으로 안전하다고 간주된 것(Generally Regarded As Safe; GRAS)들일 수 있다.

소정의 실시예들에서, 본 발명의 국소적 생체 광자성 물질은 광의 적용 시에 부분적이거나 완전한 광 퇴색을 겪는 제1 발색단을 포함한다. 광 퇴색이란 발색단의 광화학적 파괴를 의미하며, 일반적으로 색의 손실로서 가시화될 수 있다.

일부 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 약 380 내지 800nm, 380 내지 700, 또는 380 내지 600nm의 파장과 같은 가시 스펙트럼의 범위 내의 파장에서 흡수 및/또는 방출한다. 기타 실시예에서, 상기 제1 발색단은 약 200-800nm, 200-700nm, 200-600nm 또는 200-500nm의 파장에서 흡수 및/또는 방출한다. 일 실시예에서, 상기 제1 발색단은 약 200-600nm의 파장에서 흡수 및/또는 방출한다. 일부 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 약 200-300nm, 250-350nm, 300-400nm, 350-450nm, 400-500nm, 400-600nm, 450-650nm, 600-700nm, 650-750nm 또는 700-800nm의 파장에서 광을 흡수 및/또는 방출한다.

특정의 발색단의 광학 특성은 발색단의 주변 매질에 따라 변할 수도 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이 특정한 발색단의 흡광 및/또는 발광 파장 (또는 스펙트럼)은 본 발명의 생체 광자성 물질에서 측정한 파장 (또는 스펙트럼)에 해당한다.

본원에 개시된 생체 광자성 조성물들은 적어도 하나의 부가적인 발색단을 포함할 수 있다. 발색단 조합은 조합된 염료 분자들에 의해 광 흡수를 증가시키고 흡수 및 광-생물조절 선택성을 향상시킬 수도 있다.

이 같은 복수 발색단 조성물들이 광 조사되는 경우, 상기 발색단들 사이에서 에너지 전달이 일어날 수 있다. 공명 에너지 전달로서 공지된 이러한 공정은 광 물리학적 공정으로, 상기 공정을 통해 여기된 '공여자' 발색단(본원에서 제1 발색단으로도 지칭됨)은 이의 여기 에너지를 '수용자' 발색단 (본원에서 제2 발색단으로도 지칭됨)으로 전달한다. 공명 에너지 전달의 효능 및 방향성은 공여자 및 수여자 발색단들의 스펙트럼 특성에 의존한다. 특히, 발색단들 사이의 에너지 흐름은 흡광 및 발광 스펙트럼의 상대적인 위치 및 형태를 반영하는 스펙트럼 중첩에 의존한다. 에너지 전달이 일어나게 하기 위해, 상기 공여자 발색단의 발광 스펙트럼은 상기 수용자 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩된 (도 2 참조).

에너지 전달은 공여자 방출의 감소 또는 켄칭(quenching), 및 또한 수여자 방출 세기의 증가에 의해서 수반된 여기 상태 수명의 감소를 통해 그 자체가 증명된다. 도 3은 공여자 방출과 수여자 흡수 사이에 연관된 결합 전이를 예시한 야블론스키 도면이다.

에너지 전달 효능을 향상시키기 위해, 상기 공여자 발색단은 광자를 흡수하고 광자를 방출하는 양호한 능력을 가질 수 있다. 더욱이, 상기 공여자 발색단의 발광 스펙트럼과 상기 수용자 발색단의 흡광 스펙트럼 사이의 중첩이 더욱 많을수록, 공여자 발색단은 더욱 양호하게 상기 수용자 발색단으로 에너지를 전달할 수 있는 것으로 사료된다.

소정의 실시예들에서, 본 발명의 생체 광자성 국소 조성물은 제2 발색단을 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 제2 발색단의 흡광 스펙트럼과 적어도 약 80%, 75%, 70% ,65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 적어도 약 10% 중첩하는 발광 스펙트럼을 갖는다. 일 실시예에서, 상기 제1 발색단은 상기 제2 발색단의 흡광 스펙트럼과 적어도 약 20% 중첩하는 발광 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 제2 발색단의 흡광 스펙트럼과 적어도 1% 내지 10%, 5% 내지 15%, 10% 내지 20%, 15% 내지 25%, 20% 내지 30%, 25% 내지 35%, 30% 내지 40%, 35% 내지 45%, 50% 내지 60%, 55% 내지 65%, 60% 내지 70%, 65% 내지 75%, 70% 내지 80%, 75% 내지 80% 중첩하는 발광 스펙트럼을 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 스펙트럼 중첩(%)은 스펙트럼 전장 1/4에서의 최대치(full-width quarter maximum; FWQM)에서 측정된 수여자 발색단의 흡수 파장 범위와 공여자 발색단의 방출 파장 범위의 중첩(%)을 의미한다. 예를 들어, 도 2는 공여자 및 수여자 발색단들의 정규화 흡광 및 발광 스펙트럼을 나타낸다. 상기 수여자 발색단의 흡광 스펙트럼의 스펙트럼 FWQM은 약 60nm(515nm 내지 약 575nm)이다. 상기 수여자 발색단의 흡광 스펙트럼에 대한 상기 공여자 발색단의 스펙트럼의 중첩은 약 40nm(515nm 내지 약 555nm)이다. 따라서 상기 중첩(%)은 40nm / 60nm x 100 = 66.6%로서 산정될 수 있다.

일부 실시예들에서, 상기 제2 발색단은 가시 스펙트럼 범위에 있는 파장에서 흡광한다. 소정의 실시예들에서, 상기 제2 발색단은 약 50nm 내지 250nm, 25nm 내지 150nm 또는 10nm 내지 100nm의 범위 내에서 상기 제1 발색단의 파장 범위보다 상대적으로 긴 흡수 파장을 갖는다.

상기에서 토의된 바와 같이, 본 발명의 조성물들에 대한 광의 적용은 상기 발색단들 사이의 에너지 전달 폭등(cascade)을 초래할 수 있다. 소정의 실시예들에서, 이 같은 에너지 전달 폭등은, 예를 들어 상처 부위, 또는 여드름 또는 피부 질환으로 감염된 조직을 포함한 표적 조직에서 표피, 진피 및/또는 점막을 침투하는 광자를 제공한다. 일부 실시예에서, 이 같은 에너지 전달 폭등은 열의 부수적인 생성에 의해 동반되지 않는다. 기타 일부 실시예들에서, 상기 에너지 전달 폭등은 조직 손상을 초래하지 않는다.

선택적으로, 상기 생체 광자성 국소 조성물이 제1 발색단 및 제2 발색단을 포함하는 경우, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.005% 내지 40%의 양으로 존재하고, 상기 제2 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.001% 내지 40%의 양으로 존재한다. 소정의 실시예들에서, 발색단 또는 발색단들의 조합의 중량에 대한 총 중량은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.005 내지 40.001%의 양으로 존재할 수 있다. 소정의 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.005-1%, 0.01-2%, 0.02-1%, 0.02-2%, 0.05-1%, 0.05-2%, 0.05-1%, 0.05-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재한다. 소정의 실시예들에서, 상기 제2 발색단은 조성물의 중량에 대해 약 0.001-1%, 0.001-2%, 0.001-0.01%, 0.01-0.1%, 0.1-1.0%, 1-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재한다. 소정의 실시예들에서, 발색단 또는 발색단들의 조합의 중량에 대한 총 중량은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.005-1%, 0.01-2%, 0.05-2%, 0.5-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40.05%의 양일 수 있다.

일부 실시예들에서, 상기 발색단 또는 발색단들은 방출 형광 광이 광 활성화시, 예를 들어, 약 490nm 내지 약 800nm 범위 내의 피크 파장을 갖는 전자기 스펙트럼의 녹색, 황색, 오렌지색, 적색 및 적외선 부분들 중 하나 이상 이내가 되도록 선택된다. 소정의 실시예들에서, 방출된 형광 광은 0.005 내지 약 10mW/cm², 약 0.5 내지 약 5mW/cm² 사이의 출력 밀도를 갖는다.

본 발명의 생체 광자성 국소 조성물들에 사용될 수 있는 적합한 발색단들로는 하기의 것들이 있지만, 이에 한정되지 않는다:

엽록소 염료

예시적인 엽록소 염료들로는 엽록소 a; 엽록소 b; 오일 용해성 엽록소; 세균 엽록소(bacteriochlorophyll) a; 세균 엽록소 b; 세균 엽록소 c; 세균 엽록소 d; 원형 엽록소(protochlorophyll); 원형 엽록소 a; 양쪽 친매성 엽록소 유도체 1; 및 양쪽 친매성 엽록소 유도체 2를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

크산텐( Xanthene ) 유도체

예시적인 크산텐 염료로는 에오신 B; 에오신 B(4',5'-디브로모,2',7'-디니트로-플루오레세인, 2음이온); 에오신 Y; 에오신 Y(2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레세인, 2음이온); 에오신(2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레세인, 2음이온); 에오신(2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레세인, 2음이온) 메틸 에스테르; 에오신(2',4',5',7'-테트라브로모-플루오레세인, 단일 음이온) p-이소프로필벤질 에스테르; 에오신 유도체(2',7'-디브로모-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(4',5'-디브로모-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(2',7'-디클로로-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(4',5'-디클로로-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체 (2',7'-디요오도-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(4',5'-디요오도-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(트리브로모-플루오레세인, 2음이온); 에오신 유도체(2',4',5',7'-테트라클로로-플루오레세인, 2음이온); 에오신; 에오신 디세틸피리디늄 클로라이드 이온쌍; 에리트로신 B(2',4',5',7'-테트라요오도-플루오레세인, 2음이온); 에리트로신; 에리트로신 2음이온; 에리트로신 B; 플루오레세인; 플루오레세인 2음이온; 플록신 B(2',4',5',7'-테트라브로모-3,4,5,6-테트라클로로-플루오레세인, 2음이온); 플록신 B(테트라클로로-테트라브로모-플루오레세인); 플록신 B; 로즈 벵갈(3,4,5,6-테트라클로로-2',4',5',7'-테트라요오도플루오레세인, 2음이온); 피로닌(pyronin) G, 피로닌 J, 피로닌 Y; 로다민과 같은 로다민 염료에는 4,5-디브로모-로다민 메틸 에스테르; 4,5-디브로모-로다민 n-부틸 에스테르; 로다민 101 메틸 에스테르; 로다민 123; 로다민 6G; 로다민 6G 헥실 에스테르; 테트라브로모-로다민 123; 및 테트라메틸-로다민 에틸 에스테르를 포함하는 것을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

메틸렌 블루 염료

예시적인 메틸렌 블루 유도체들로는 1-메틸 메틸렌 블루; 1,9-디메틸 메틸렌 블루; 메틸렌 블루; 메틸렌 블루(16μM); 메틸렌 블루 (14μM); 메틸렌 바이올렛; 브로모메틸렌 바이올렛; 4-요오도메틸렌 바이올렛; 1,9-디메틸-3-디메틸-아미노-7-디에틸-아미노-페노티아진; 및 1,9-디메틸-3-디에틸아미노-7-디부틸-아미노-페노티아진을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

아조 염료

예시적인 아조(또는 디아조-) 염료들로는 메틸 바이올렛, 뉴트럴 레드, 파라 레드(안료 레드 1), 아마란스(amaranth)(아조루빈(Azorubine) S), 카아르모이신(Carmoisine)(아조루빈, 식용 적색 3, 애시드 레드 14), 알루라 적색 AC(FD&C 40), 타르트라진 (FD&C 황색 5), 오렌지 G (애시드 오렌지 10), 폰소(Ponceau) 4R(식용 적색 7), 메틸 레드(애시드 레드 2), 및 무렉시드-푸르푸르산 암모늄을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 일부 측면에서, 본원에 개시된 생체 광자성 조성물의 하나 이상의 발색단은 애시드 블랙 1, 애시드 블루 22, 애시드 블루 93, 애시드 푹신(Acid fuchsin), 애시드 그린, 애시드 그린 1, 애시드 그린 5, 애시드 마젠타(Acid magenta), 애시드 오렌지 10, 애시드 레드 26, 애시드 레드 29, 애시드 레드 44, 애시드 레드 51, 애시드 레드 66, 애시드 레드 87, 애시드 레드 91, 애시드 레드 92, 애시드 레드 94, 애시드 레드 101, 애시드 레드 103, 애시드 로제인(Acid roseine), 애시드 루빈(Acid rubin), 애시드 바이올렛 19, 애시드 옐로우 1, 애시드 옐로우 9, 애시드 옐로우 23, 애시드 옐로우 24, 애시드 옐로우 36, 애시드 옐로우 73, 애시드 옐로우 S, 아크리딘 오렌지, 아크리플라빈(Acriflavine), 알시안 블루(Alcian blue), 알시안 옐로우, 알코올 용해성 에오신, 알리자린(Alizarin), 알리자린 블루 2RC, 알리자린 카르민, 알리자린 시아닌 BBS, 알리자롤 시아닌(Alizarol cyanin) R, 알리자린 적색 S, 알리자린 퍼퓨린(Alizarin purpurin), 알루미논(Aluminon), 아미도 블랙 10B, 아미도슈워즈(Amidoschwarz), 아닐린 블루 WS, 안트라센 블루 SWR, 아우라민(Auramine) O, 아조카민(Azocarmine) B, 아조카민 G, 아조익 디아조 5, 아조익 디아조 48, 아주어(Azure) A, 아주어 B, 아주어 C, 베이직 블루 8, 베이직 블루 9, 베이직 블루 12, 베이직 블루 15, 베이직 블루 17, 베이직 블루 20, 베이직 블루 26, 베이직 브라운 1, 베이직 푹신, 베이직 그린 4, 베이직 오렌지 14, 베이직 레드 2(사프라닌 O), 베이직 레드 5, 베이직 레드 9, 베이직 바이올렛 2, 베이직 바이올렛 3, 베이직 바이올렛 4, 베이직 바이올렛 10, 베이직 바이올렛 14, 베이직 옐로우 1, 베이직 옐로우 2, 비브리히 스칼렛(Biebrich scarlet), 비스마르크 브라운(Bismarkck brown) Y, 브릴리언트 크리스탈 스칼렛(Brilliant crystla scarlet) 6R, 칼슘 레드, 카르민(Carmine), 카르민산(애시드 레드 4), 셀레스틴 블루(Celestine blue) B, 차이나 블루(China blue), 코치닐(Cochineal), 코엘레스틴 블루(Coelestine blue), 크롬 바이올렛 CG, 크로모트로프(Chromotrope) 2R, 크로목산 시아닌(Chromoxane cyanin) R, 콩고 코린트(Congo corinth), 콩고 레드, 코튼 블루, 코튼 레드, 크로세인 스칼렛(Croceine scarlet), 크로신(Crocin), 크리스탈 폰소 6R, 크리스탈 바이올렛, 달리아(Dahlia), 다이아몬드 그린 B, DiOC6, 다이렉트 블루 14, 다이렉트 블루 58, 다이렉트 레드, 다이렉트 레드 10, 다이렉트 레드 28, 다이렉트 레드 80, 다이렉트 옐로우 7, 에오신 B, 에오신 블루이쉬(Eosin Bluish), 에오신, 에오신 Y, 에오신 옐로위쉬(Eosin yellowish), 에오신올(Eosinol), 이리 가넷(Erie garnet) B, 에리오크롬 시아닌(Eriochrome cyanin) R, 에리트로신 B, 에틸 에오신, 에틸 녹색, 에틸 바이올렛, 에반스 블루(Evans blue), 패스트 블루(Fast blue) B, 패스트 그린 FCF, 패스트 레드 B, 패스트 옐로우, 플루오레세인, 식용 녹색 3, 갈레인(Gallein), 갈라민 블루(Gallamine blue), 갈로시아닌(Gallocyanin), 겐티안 바이올렛(Gentian violet), 헤마테인(Haematein), 헤마틴(Haematine), 헤마톡실린(Haematoxylin), 헬리오 패스트 루빈(Helio fast rubin) BBL, 헬베티아 블루(Helvetia blue), 헤마테인(Hematein), 헤마틴(Hematine), 헤마톡실린(Hematoxylin), 호프만 바이올렛(Hoffman's violet), 임페리얼 레드(Imperial red), 인도시아닌 녹색(Indocyanin green), 인그레인 블루(Ingrain blue), 인그레인 블루 1, 인그레인 옐로우 1, INT, 커메즈(Kermes), 커메직산(Kermesic acid), 커네크트로트(Kernechtrot), 랙(Lac), 랙카인산(Laccaic acid), 라우쓰 바이올렛(Lauth's violet), 라이트 그린, 리사민 그린(Lissamine green) SF, 룩솔 패스트 블루(Luxol fast blue), 마젠타 0, 마젠타 I, 마젠타 II, 마젠타 III, 말라카이트 그린(Malachite green), 맨체스터 브라운(Manchester brown), 마티우스 옐로우(martius yellow), 메르브로민(Merbromin), 머큐로크롬(Mercurochrome), 메타닐 옐로우(Metanil yellow), 메틸렌 아주어 A, 메틸렌 아주어 B, 메틸렌 아주어 C, 메틸렌 블루, 메틸 블루, 메틸 녹색, 메틸 바이올렛, 메틸 바이올렛 2B, 메틸 바이올렛 10B, 모던트 블루(Mordant blue) 3, 모던트 블루 10, 모던트 블루 14, 모던트 블루 23, 모던트 블루 32, 모던트 블루 45, 모던트 레드 3, 모던트 레드 11, 모던트 바이올렛 25, 모던트 바이올렛 39, 나프톨 블루 블랙(Naphthol blue black), 나프톨 그린 B, 나프톨 옐로우 S, 내츄럴 블랙 1, 내츄럴 레드, 내츄럴 레드 3, 내츄럴 레드 4, 내츄럴 레드 8, 내츄럴 레드 16, 내츄럴 레드 25, 내츄럴 레드 28, 내츄럴 옐로우 6, NBT, 뉴츄럴 레드, 뉴 푹신(New fuchsin), 니아가라 블루(Niagara blue) 3B, 나이트 블루, 나일 블루(Nile blue), 나일 블루 A, 나일 블루 옥사존(oxazone), 나일 블루 설페이트, 나일 레드, 니트로 BT, 니트로 블루 테트라졸륨, 뉴클리어 패스트 레드(Nuclear fast red), 오일 레드 O, 오렌지 G, 오르세인(Orcein), 파라로사닐린(Pararosanilin), 플록신 B, 피코빌린(phycobilin)류, 피코시아닌(Phycocyanin)류, 피코에리트린(Phycoerythrin)류, 피코에리트린시아닌 (PEC), 프탈로시아닌류, 피크르산(Picric acid), 폰소 2R, 폰소 6R, 폰소 B, 폰소 데 크실리딘(Ponceau de Xylidine), 폰소 S, 프리뮬러(Primula), 퍼퓨린, 피로닌(Pyronin) B, 피로닌 G, 피로닌 Y, 로다민 B, 로사닐린, 로즈 벵갈, 사프란, 사프라닌(Safranin) O, 바이올렛 R, 바이올렛 레드, 샤라크(Scharlach) R, 쉘락(Shellac), 시리우스 레드(Sirius red) F3B, 솔로크롬 시아닌(Solochrome cyanin) R, 솔루블 블루(Soluble blue), 솔벤트 블랙 3, 솔벤트 블루 38, 솔벤트 레드 23, 솔벤트 레드 24, 솔벤트 레드 27, 솔벤트 레드 45, 솔벤트 옐로우 94, 주정용 에오신(Spirit soluble eosin), 수단(Sudan) III, 수단 IV, 수단 블랙 B, 설퍼 옐로우(Sulfur yellow) S, 스위스 블루(Swiss blue), 테트라진, 티오플라빈(Thioflavine) S, 티오플라빈 T, 티오닌(Thionin), 톨루이딘 블루(Toluidine blue), 톨루이딘 레드, 트로페올린(Tropaeolin) G, 트리파플라빈(Trypaflavine), 트리판 블루(Trypan blue), 우라닌(Uranin), 빅토리아 블루(Victoria blue) 4R, 빅토리아 블루 B, 빅토리아 그린 B, 워터 블루(Water blue) I, 수용성 에오신, 크실리딘 폰소, 또는 옐로이쉬 에오신(Yellowish eosin) 중 임의의 것으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.

소정의 실시예들에서, 본 발명의 조성물은 적용 부위에서 생체 광자성 영향을 제공하기 위해 상기에서 나열된 임의의 발색단, 또는 이의 조합을 포함한다. 이는 이들 제제들의 별개의 적용이며, 단순한 염색제로서 또는 광중합용 촉매로서의 발색단의 용도와는 상이하다.

발색단들은, 예를 들어 형광단의 경우에 이들의 발광 파장 특성에 따라 선택될 수 있고, 이들의 에너지 전달 퍼텐셜, 반응성 산소 종을 생성하는 이들의 능력, 또는 이들의 항균 효과에 기초하여 선택될 수 있다. 이들의 필요성은 치료를 요하는 조건에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 엽록소는 박테리아에 대해 항균 효과를 가질 수도 있다.

일부 실시예에서, 상기 조성물은 제1 발색단으로서 에오신 Y, 제2 발색단으로서 로즈 벵갈, 에리트로신, 플록신 B 중 임의의 하나 이상을 포함한다. 이들 조합은 활성화되는 경우에 에오신 Y이 로즈 벵갈, 에리트로신 또는 플록신 B에 에너지를 전달할 수 있기 때문에 상승효과를 갖는 것으로 여겨진다. 이러한 전달된 에너지는 이어 형광으로서 방출되거나, 반응성 산소 종의 생성에 의해 방출된다. 이렇게 흡광 및 재-방출 광은 조성물 전체에 전달되고, 또한 치료 부위에도 전달될 것으로 생각된다.

추가 실시예들에서, 상기 조성물은 하기 상승적인 조합들을 포함한다: 에오신 Y 및 플루오레세인; 플루오레세인 및 로즈 벵갈; 에오신 Y, 로즈 벵갈 또는 플루오레세인과 함께 에리트로신; 에오신 Y, 로즈 벵갈, 플루오레세인 및 에리트로신 중 하나 이상과 함께 플록신 B. 다른 상승적인 발색단 조합들도 가능하다.

상기 조성물 중의 발색단 조합의 상승효과에 의해, 활성화 광(예를 들어, LED로부터의 청색광)에 의해 정상적으로 활성화될 수 없는 발색단들은 상기 활성화 광에 의해 활성화되는 발색단으로부터의 에너지 전달을 통해 활성화될 수 있다. 이러한 방식으로, 상기 광 활성화된 발색단들의 상이한 특성은 요구되는 미용 요법 또는 의료 요법에 따라 활용되고 조정될 수 있다.

예를 들어, 로즈 벵갈은 산소 분자의 존재 하에 광 활성화되는 경우에 높은 수율의 일중항 산소를 생성할 수 있지만, 이는 방출된 형광광의 측면에서 낮은 양자 수율을 갖는다. 로즈 벵갈은 540nm 주변에서 피크 흡수를 가지며, 따라서 정상적으로는 녹색광에 의해 활성화된다. 에오신 Y는 높은 양자 수율을 가지며, 청색광에 의해 활성화될 수 있다. 로즈 벵갈을 에오신 Y과 조합함으로써, 당업자는 청색광에 의해 활성화되는 경우에 치료용 형광 광을 방출할 수 있고 일중항 산소를 생성할 수 있는 조성물을 수득한다. 이러한 경우, 상기 청색광은 일부 에너지를 형광으로서 방출할 뿐만 아니라 이의 에너지의 일부를 로즈 벵갈로 전달하는 에오신 Y를 광 활성화한다.

발색단 조합은 이들의 광활성화된 상태의 측면에서 상승 효과를 또한 가질 수 있다. 예를 들면, 2개의 발색단이 사용될 수 있고, 이들 중 하나는 청색 및 녹색 범위에서 활성화된 때에 형광 광을 방출하고, 다른 하나는 적색, 오렌지색 및 황색 범위에서 형광 광을 방출하며, 이에 따라 서로를 보완하고, 표적 조직 내로의 침투 깊이가 다르고 치료 효과도 다른 광범위한 파장의 광으로 표적 조직을 조사할 수 있다.

(b) 겔화제

본 발명은 적어도 제1 발색단 및 겔화제를 포함하는 생체 광자성 조성물을 제공하며, 여기서 겔화제는 생체 광자성 국소 조성물의 발색단(들)이 표적 조직과 실질적으로 접촉하지 않도록 배리어를 제공한다. 겔화제는, 본 발명의 생체 광자성 조성물 내에 존재할 때, 생체 광자성 국소 조성물의 발색단(들) 또는 감광제(들)가 표적 조직과 실질적으로 접촉하지 않도록 조성물을 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있게 할 수 있다.

소정의 실시예에서, 생체 광저성 국소 조성물은, 상기 발색단 함량의 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 78% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.8% 미만, 0.5% 미만 또는 0.1% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출할 수 있게 하거나, 또는 실질적으로 전혀 생체 광자성 조성물 밖으로 침출할 수 없게 한다.

일부 실시예에서, 생체 광자성 조성물은, 사용시 총 발색단 양의 15 중량% 미만이, 조직 위에 국소적으로 적용되고 광이 조사되는 생체 광자성 조성물 밖으로 침출하도록 제1 발색단의 침출을 제한한다. 일부 실시예에서, 생체 광자성 조성물은, 총 발색단 양의 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 78% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.8% 미만, 0.5% 미만 또는 0.1% 미만 또는 실질적으로 0%가, 조성물이 조직 위에 국소적으로 적용되고 광이 조사되는 치료 시간 동안에 조직 내로 침출할 수 있도록 제1 발색단의 침출을 제한한다. 일부 실시예에서, 치료 시간은 적어도 약 5분, 적어도 약 10분, 적어도 약 15분, 적어도 약 20분, 적어도 약 25분 또는 적어도 약 30분이다.

침출은 실시예 5에서 설명되는 바와 같이 결정될 수 있다(도 4 참조). 일부 실시예에서, 본 발명의 생체 광자성 조성물은, 이 생체 광자성 조성물이 원하는 치료 시간에 대응하는 시간 동안 다공성 멤브레인을 통해 수성 용액과 접촉하게 배치된 때에 총 발색단 양의 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 78% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.8% 미만, 0.5% 미만 또는 0.1% 미만 또는 실질적으로 0%가 생체 광자성 조성물로부터 다공성 멤브레인을 통해 수성 용액 내로 침출될 수 있게 한다. 소정의 실시예에서, 치료 시간에 대응하는 시간은 적어도 약 5분, 적어도 약 6분, 적어도 약 7분, 적어도 약 9분, 적어도 약 10분, 15분, 20분, 25분 또는 30분이다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 겔화제는 본원에 개시된 바와 같이 국소 생체 광자성 제형에 사용하기에 적합한 임의의 성분을 포함할 수 있다. 상기 겔화제는 물리적 및/또는 화학적 가교결합을 포함한 가교된 기질을 형성할 수 있는 약제일 수 있다. 상기 겔화제는 바람직하게는 생체 적합성이며, 생분해성일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 겔화제는 하이드로겔(hydrogel) 또는 하이드로콜로이드를 형성할 수 있다. 적절한 겔화제는 점성 액체 또는 반고체를 형성할 수 있는 것이다. 바람직한 실시예들에서, 상기 겔화제 및/또는 상기 조성물은 적절한 광 투과 특성을 갖는다. 바람직하게는 겔화제는 발색단(들)의 생체 광자성 활성을 가능하게 한다. 예를 들어, 일부 발색단들은 형광을 내기 위해 수화된 환경을 요구한다. 상기 겔화제는 그 자체가 겔을 형성할 수 있으며, 물 또는 다른 겔화제와 같은 기타 성분과 함께 형성할 수 있거나, 치료 부위에 적용되거나 광으로 조사되는 경우에 겔을 형성할 수 있다.

본 발명의 다양한 실시예에 따른 겔화제로는 폴리알킬렌옥시드류, 특히 폴리에틸렌글리콜 및 폴리(에틸렌옥시드)-폴리(프로필렌옥시드) 공중합체(블록 및 랜덤 공중합체를 포함함); 글리세롤, 폴리글리세롤(특히, 고도로 분지된 폴리글리세롤), 프로필렌글리콜, 및 하나 이상의 폴리알킬렌옥시드로 치환된 트리메틸렌글리콜, 예를 들어 모노-, 디- 및 트리-폴리옥시에틸화된 글리세롤, 모노- 및 디-폴리옥시-에틸화된 프로필렌글리콜, 및 모노- 및 디-폴리옥시에틸화된 트리메틸렌글리콜과 같은 폴리올류; 폴리옥시에틸화된 소르비톨, 폴리옥시에틸화된 글루코오스; 아크릴산 중합체 및 이들의 유사체 및 공중합체, 예를 들어 폴리아크릴산 그 자체, 폴리메타크릴산, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸아크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭시드 메타크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭시드 아크릴레이트), 및 임의의 상기 성분의 공중합체 및/또는 아미노에틸 아크릴레이트 및 모노-2-(아크릴옥시)-에틸 숙시네이트와 같은 부가적인 아크릴레이트 종과의 공중합체; 폴리말레익산; 폴리아크릴아미드 그 자체, 폴리(메타크릴아미드), 폴리(디메틸아크릴아미드), 및 폴리(N-이소프로필-아크릴아미드)와 같은 폴리(아크릴아미드)류; 폴리(비닐 알코올)과 같은 폴리(올레핀성 알코올)류; 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(N-비닐 카프로락탐), 및 이들의 공중합체와 같은 폴리(N-비닐 락탐)류; 폴리(메틸옥사졸린) 및 폴리(에틸옥사졸린)을 포함한 폴리옥사졸린류; 및 폴리비닐아민류를 포함할 수도 있다.

본 발명의 소정의 실시예에 따른 겔화제는 합성 또는 반합성 중합체성 물질, 폴리아크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 유도체 및 폴리메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체 중 임의의 것으로부터 선택된 중합체를 포함할 수도 있다. 일부 실시예에서, 상기 친수성 중합체는 고분자량(즉, 약 5,000 초과의 몰 질량, 및 일부의 경우에 약 10,000 초과, 또는 100,000 초과, 또는 1,000,000 초과의 몰 질량) 및/또는 가교된 폴리아크릴산 중합체인 중합체를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 중합체는 폴리아크릴산 중합체이고, 약 10,000-100,000; 10,000-80,000; 15,000-80,000; 10,000-70,000; 15,000-70,000; 10,000-60,000; 10,000-50,000; 10,000-40,000; 20,000-100,000; 25,000-90,000; 30,000-80,000; 30,000-70,000; 30,000-60,000; 25,000-40,000cP 범위의 점도를 갖는다. 소정의 실시예에서, 상기 중합체는 고분자량 및/또는 가교된 폴리아크릴산 중합체이며, 여기서 상기 폴리아크릴산 중합체는 약 10,000-80,000cP 범위의 점도를 갖는다.

일부 실시예에서, 상기 겔화제는 카보머를 포함한다. 카보머들은 알릴수크로오스와 분자량이 약 3 x 10⁶인 펜타에리트리톨의 알릴에테르 중 하나로 가교된 아크릴산의 합성 고분자량 중합체이다. 겔화 기작은 가용성 염을 형성하기 위해 카르복실산 부분(moiety)의 중화에 의존한다. 상기 중합체는 친수성이며, 중화되는 경우에 발포성의 투명한 겔을 생성한다. 카보머 겔은 겔 점도 및 항복값이 본질적으로 온도에 영향을 받지 않는다는 점에서 양호한 열적 안정성을 갖는다. 국소 생성물로서 카보머 겔은 최적의 유동학적 특성을 갖는다. 내재성의 가소성 유동은 전단이 종료되는 경우에 점도의 즉각적인 복구를 허용하며, 높은 항복값 및 급속 차단(quick break)은 조제에 있어서 이상적으로 만든다. 카보폴®의 수성 용액은 유리 카르복실산 잔기의 존재로 인해 특성상 산성이다. 이러한 용액의 중화는 상기 중합체를 가교시키고 젤라틴화하여 목적하는 점도의 점성 통합 구조를 형성한다.

카보머들은 물에서 분산하여 점도가 낮은 산성의 콜로이드성 현탁액(1% 분산액은 약 pH 3을 가짐)을 형성하는 백색의 미세 분말로서 이용 가능하다. 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화암모늄, 저분자량 아민류 및 알칸올아민류를 이용한 이들 현탁액의 중화는 반투명한 겔의 형성을 초래한다. 염화니코틴과 같은 니코틴 염류는 약 pH 3.5에서 카보머와 안정한 수용성 복합체를 형성하며, 약 5.6의 최적 pH에서 안정화된다.

본 발명의 일부 실시예에서, 상기 카보머는 카보폴이다. 이 같은 중합체들은 Carbopol® 71G NF, 420, 430, 475, 488, 493, 910, 934, 934P, 940, 971PNF, 974P NF, 980 NF, 981 NF 등의 명칭 하에 B.F. Goodrich 또는 Lubrizol로부터 상업적으로 이용 가능하다. 카보폴은 Brock(Pharmacotherapy, 14:430-7 (1994)) 및 Durrani(Pharmaceutical Res. (Supp.) 8:S-135 (1991))에 의해 개시된 바와 같이 다용도의 서방형 중합체들이며, 카보머의 일족에 속하며, 이때 상기 카보머의 일족은 폴리알케닐 폴리에테르와 가교된 아크릴산의 합성의 고분자량 선형 중합체들이다. 일부 실시예들에서, 상기 카보머는 Carbopol® 974P NF, 980 NF, 5984 EP, ETD 2020NF, Ultrez 10 NF, 934 NF, 934P NF 또는 940 NF이다. 소정의 실시예들에서, 상기 카보머는 Carbopol® 980 NF, ETD 2020 NF, Ultrez 10 NF, Ultrez 21 또는 1382 중합체, 1342 NF, 또는 940 NF이다. 예를 들어, 고분자량 카보폴의 최종 조성물의 중량을 기준으로 0.05 내지 10%, 바람직하게는 0.5 내지 5%, 보다 바람직하게는 1 내지 3%가 겔화제로서 존재할 수 있으며, 이는 약 10,000cP 초과, 또는 바람직하게는 약 15,000cP 초과의 점도를 갖는 겔을 형성할 수 있다.

소정의 실시예들에서, 상기 겔화제는 또한 발색단의 침출을 방지하거나 제한할 수도 있는, 물을 끌어들이는 특성을 위해 사용될 수도 있는 흡습성 및/또는 친수성 물질을 포함한다. 상기 흡습성 또는 친수성 물질로는 글루코사민, 다당류, 글리코사미노글리칸, 폴리(비닐 알코올), 폴리(2-하이드록시에틸메틸아크릴레이트), 폴리에틸렌 옥시드, 콜라겐, 키토산, 알긴산염, 폴리(아크릴로니트릴) 기반 하이드로겔,　폴리(에틸렌글리콜)/폴리(아크릴산)-상호 침입 중합체 망, 하이드로겔,　폴리에틸렌옥시드-폴리부틸렌 테레프탈레이트, 히알루론산,　고분자량 폴리아크릴산, 폴리(하이드록시 에틸메타크릴레이트), 폴리(에틸렌글리콜), 테트라에틸렌글리콜 디아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트, 및 폴리(메틸 아크릴레이트-코-하이드록시에틸 아크릴레이트)를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다　.

하나 이상의 겔화제는 발색단 침출을 방지하는 그들의 능력에 따라 선택될 수 있다. 예를 들면, 생체 광자성 조성물의 점도를 증가시키는 겔화제가 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, 생체 광자성 조성물의 점도는 15,000-100,000, 15,000-90,000, 15,000-80,000, 20,000-80,000, 20,000-70,000, 20,000-50,000, 10,000-50,000, 15,000-50,000, 10,000-40,000, 15,000-40,000cP이다. 충분히 높은 점도 파라미터를 갖는 조성물은 이 조성물로부터의 발색단의 침출을 방지하거나 제한할 수 있다. 본 발명의 생체 광자성 조성물의 점도는 CP-51을 사용한 콘/플레이트 점도계(Wells-Brookfield)를 사용하여 측정된 바와 같으며, 2rpm의 속도에서 점도를 측정하고 토크가 10% 초과인 것을 확인한다. 스핀들은 점도 판독이 이루어지기 전에 적어도 5회 회전해야 한다. 대안적으로, 스핀들 7, 50rpm, 1분의 Brookfield DV-II+Pro 점도계가 사용될 수 있다.

발색단을 코팅할 수 있는 지질 또는 다른 코팅제를 포함하는 겔화제가 침출을 제한하거나 방지하는 데에 또한 사용될 수 있다. 겔화제는 단백질 기반/자연 유도 물질, 예를 들어 히알루론산 나트륨, 젤라틴 또는 콜라겐 등일 수 있다. 겔화제는 다당류, 예를 들어 전분, 키토산, 키틴, 아가로즈(agarose), 아가(agar), 로커스트 빈 검(locust bean gum), 카라기난(carrageenan), 젤란 검(gellan gum), 펙틴(pectin), 알긴산염(alginate), 크산탄(xanthan), 구아 검(guar gum) 등일 수 있다.

일 실시예에서, 조성물은 단일 겔화제로서 히알루론산 나트륨의 최종 조성물의 약 2 중량%까지 포함한다. 다른 실시예에서, 조성물은 단일 겔화제로서 젤라틴의 최종 조성물의 약 4 중량% 초과, 바람직하게는 약 5 중량% 초과를 포함한다. 다른 실시예에서, 조성물은 단일 겔화제로서 전분을 약 10%까지, 바람직하게는 약 8%까지 포함한다. 또 다른 실시예에서, 조성물은 겔화제로서 콜라겐의 최종 조성물의 약 5 중량% 초과, 바람직하게는 약 10 중량% 초과를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 키틴의 최종 조성물의 약 0.1-10 중량%, 또는 약 0.5-3 중량%가 겔화제로서 사용된다. 다른 실시예에서, 옥수수 전분의 최종 조성물의 0.5-5 중량%, 또는 전분의 최종 조성물의 5-10 중량%가 겔화제로서 사용된다. 소정의 다른 실시예에서, 알긴산염의 최종 조성물의 2.5 중량% 초과가 겔화제로서 조성물에서 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 겔화제의 최종 조성물의 중량%의 백분율은 다음과 같다: 셀룰로오스 겔(약 0.3-2.0%), 곤약 검(0.5-0.7%), 카라기난 검(0.02-2.0%), 크산탄 검(0.01-2.0%), 아카시아 검(3-30%), 아가(0.04-1.2%), 구아 검(0.1-1%), 로커스트 빈 검(0.15-0.75%), 펙틴(0.1-0.6%), 타라 검(0.1-1.0%), 폴리비닐리피롤리돈(polyvinylypyrrolidone)(1-5%), 폴리아크릴산 나트륨(1-10%). 다른 겔화제는 발색단(들)의 침출을 회피하거나 최소화하기 위해서 조성물을 겔화하거나 조성물을 충분히 농후화하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 더 낮은 양의 상기 겔화제가 다른 겔화제 또는 농후화제의 존재 시에 사용될 수 있음이 인정될 것이다.

본 발명의 생체 광자성 조성물은, 예를 들어 멤브레인 내에 추가로 캡슐화될 수도 있다. 이 같은 멤브레인은 투명할 수 있고 및/또는 실질적으로 또는 완전히 불투과성일 수 있다. 상기 멤브레인은 액체에 대해 불투과성일 수 있지만, 공기와 같은 기체에 대해서는 투과성일 수 있다. 소정의 실시예들에서, 상기 조성물은 상기 생체 광자성 국소 조성물의 발색단(들)을 캡슐화하는 멤브레인을 형성할 수 있으며, 이때 상기 멤브레인은 액체 및/또는 기체에 대해 실질적으로 불투과성일 수 있다.

소정의 실시예에서, 치료 시간 동안에 조성물 내의 발색단의 보유는 담체 매질 내의 발색단(들) 주위에 멤브레인을 제공함으로써 달성될 수 있다. 이 경우, 예를 들어 배리어를 제공함으로써 발색단의 침출을 제한하거나 정지시키는 멤브레인이 존재한다. 담체 매질은 멤브레인에 의해 캡슐화된 액체일 수 있고, 여기서 멤브레인은 사용시 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출하도록 발색단 침출에 대해 충분히 저항성이 있다. 멤브레인은 하나 이상의 지질제, 중합체, 젤라틴, 셀룰로오스 또는 사이클로덱스트린 등으로 형성될 수 있다. 바람직하게는, 멤브레인은 반투명하거나 투명해서 광이 발색단(들)으로 그리고 그로부터 침투할 수 있게 한다. 일 실시예에서, 조성물은 폴리(프로필렌 아민)를 포함하는 외부 멤브레인을 갖는 덴드리머이다. 다른 실시예에서, 외부 멤브레인은 젤라틴을 포함한다.

(c) 산소 방출제

소정의 실시예들에 따르면, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가 성분, 예컨대 산소 방출제를 선택적으로 더 포함할 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 생체 광자성 조성물은 산소 공급원으로서 산소 방출제를 선택적으로 포함할 수도 있다. 과산화물 화합물들은 2개의 산소 원자를 함유하되, 이들 원자 각각은 서로 결합하거나 라디칼 또는 일부 원소에 결합하는 사슬같은 구조체인 퍼옥시기(R-O-O-R)를 함유하는 산소 방출제들이다.

산소 방출제를 포함하는 본 발명의 생체 광자성 조성물을 광으로 조사하는 경우, 상기 발색단(들)은 더욱 높은 에너지 상태로 여기된다. 상기 발색단(들)의 전자들이 보다 낮은 에너지 상태로 되돌아가는 경우, 이들은 보다 낮은 에너지 수준을 갖는 광자를 방출하며, 그 결과 보다 긴 파장을 갖는 광의 방출(스토크스 이동)을 야기한다. 적절한 환경에서, 이러한 에너지 방출량의 일부는 산소 또는 반응성 과산화수소로 전달되어, 일중항 산소와 같은 산소 라디칼의 형성을 야기한다. 상기 생체 광자성 조성물의 활성화에 의해 생성된 일중항 산소 및 기타 반응성 산소 종은 건강이익 방식(hormetic fashion)으로 작동하는 것을 사료된다. 즉, 건강상 유익한 효과는 표적화된 조직의 세포에서 스트레스 반응 경로들을 유도하거나 조정함으로써 정상적으로는 독성인 자극(예를 들어, 반응성 산소)에 대한 적은 노출에 의해 야기된다. 외생성으로 생성된 자유 라디칼(반응성 산소 종)에 대한 내생성 반응은 외생성 자유 라디칼에 대한 증가된 방어 능력으로 조정되며, 치유 및 재생 프로세스의 가속화를 유도한다. 더욱이, 상기 조성물의 활성화는 또한 항박테리아 효과를 생성할 수 있다. 박테리아의 자유 라디칼에 노출에 대한 극도의 민감성은 본 발명의 조성물을 실질적인 살균 조성물로 만든다.

상기에서 언급된 바와 같이, 일부 실시예에서 상기 조성물에 의한 산소 종의 생성은 적용 부위에 생물막의 절제 또는 제거에 기여할 수 있는 미세 발포에 의해 달성된다. 이는 치료 부위에 대한 활성화 광 및/또는 형광 광의 침투의 향상을 허용할 수 있으며, 예를 들어 박테리아 군집을 불활성화하여 이들 개체수의 감소를 초래할 수 있다.

조성물에 포함될 수도 있는 적절한 산소 방출제는 하기를 포함하지만, 이에만 한정되는 것은 아니다:

과산화수소(H₂O₂)는 유기 과산화물을 제조하기 위한 출발 물질이다. H₂O₂는 강력한 산소 방출제이고, 과산화수소의 특이한 특성은 이것이 물과 산소로 분해되고 임의의 지속성의 독성 잔유 화합물을 형성하지 않는다. 이러한 조성물에 사용하기 위한 과산화수소는 겔에 사용될 수 있으며, 예를 들어 6% 과산화수소로 사용될 수 있다. 과산화수소가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 적합한 농도의 범위는 약 0.1% 내지 약 6%이다.

우레아 과산화수소(과산화우레아, 과산화요소 또는 퍼카바마이드로도 공지됨)는 수용성이며, 약 35%의 과산화수소를 함유한다. 이러한 조성물에 사용하기 위한 과산화요소는, 예를 들어 5.6%의 과산화수소를 나타내는 16% 과산화요소, 또는 12% 과산화요소와 함께 겔로서 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에서 과산화우레아가 사용될 수 있는 적합한 농도 범위는 약 0.3% 내지 약 16%이다. 과산화우레아는 열 또는 광화학적 반응에 의해 가속화될 수 있는 지효성 방식으로 요소와 과산화수소로 분해된다. 상기 방출된 요소[카바마이드, (NH₂)CO₂)]는 고도로 수용성이며, 강력한 단백질 변성제이다. 이는 일부 단백질의 용해성을 증가시키고, 피부 및/또는 점막의 재수화(rehydration)를 향상시킨다.

과산화벤조일은 퍼옥시드기에 의해 연결된 2개의 벤조일기(카르복실산의 H와 함께 벤조산이 제거됨)로 이루어져 있다. 이는 2.5%에서 10%에 이르는 다양한 농도에서 여드름을 치료하는 것으로 밝혀져 있다. 상기 방출된 퍼옥시드기는 박테리아를 죽이는데 효과적이다. 과산화벤조일은 또한 피부 전환(skin turnover) 및 모공 제거를 촉진하며, 이는 박테리아 수의 감소 및 여드름의 감소에 추가로 기여한다. 과산화벤조일은 피부와 접촉 시에 벤조산 및 산소로 분해되며, 이들 둘 모두는 독성이 없다. 본 발명의 조성물에서 과산화벤조일이 사용될 수 있는 적합한 농도 범위는 약 2.5% 내지 약 5%이다.

본 발명의 물질 또는 방법에서 바람직하게 사용되는 특정 산소 방출제들로는 과산화수소, 과산화요소, 또는 과산화벤조일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 퍼옥시산, 알칼리 금속 과산화물, 알칼리 금속 과탄산염, 퍼옥시아세트산, 및 알칼리 금속 과붕산염 또한 산소 방출제로서 포함될 수 있다. 산소 방출제들은 분말, 액체 또는 겔의 형태로 제공될 수 있다. 대안적으로, 산소 방출제는 상기 조성물과 별개로 조직 부위에 적용될 수도 있다. 대안적으로, 상기 조성물은 치료 부위에 대한 산소 방출제의 개별 적용에 의해 증대되는 양의 산소 방출제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물 및 방법에서, 추가 성분들이 선택적으로 포함될 수도 있거나, 또는 본원에서 기재된 바와 같은 생체 광자성 조성물과 병용될 수도 있다. 이러한 추가 성분은 치유 인자, 성장 인자, 항균제, 주름 필러(예, 보톡스, 히알루론산 또는 폴리락트산), 콜라겐, 항-바이러스제, 항-진균제, 항-박테리아제, 약물, 및/또는 콜라겐 합성 촉진 제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 추가 성분들은 본 발명의 생체 광자성 물질의 국소 적용 이전, 동일 시점, 및/또는 이후, 국소 방식으로 상처, 피부 또는 점막에 적용될 수도 있으며, 또한 전신 투여될 수도 있다. 적절한 치유 인자, 항균제, 콜라겐, 및/또는 콜라겐 합성 촉진 제제를 하기에서 논의한다.

(d) 치유 인자

치유 인자는 상기 조성물의 적용 부위 상의 조직의 치유 또는 재생 공정을 조장하거나 향상시키는 화합물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 광 활성화 도중에 피부, 상처 또는 점막에 의해 치료 부위에서의 분자의 흡수의 증가가 있을 수 있다. 치료 부위에서의 혈류의 증가는 장기간 동안 관측된다. 림프 배출에서의 증가 및 자유 라디칼 캐스케이드들의 동력학적 상호작용으로 인한 삼투평형에서의 가능한 변화가 증강될 수 있거나, 심지어 치유 인자를 포함함으로 인해 강화될 수 있다. 적합한 치유 인자들로는 하기의 것을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다:

히알루론산(히알루로난, 히알루론산염)은 황산화되지 않은 글리코사미노글리칸으로서, 결합 조직, 상피 조직 및 신경 조직 전반에 걸쳐 광범위하게 분포되어 있다. 이는 세포외 매트릭스의 주요 성분들 중 하나로, 세포 증식 및 이동에 크게 기여한다. 히알루로난은 피부의 주요 성분으로, 피부에서 조직 수복에 관여한다. 이는 세포외 기질에 풍부하게 존재할지라도 이는 조직의 유체 역학, 및 세포의 이동 및 증식에 기여하고, 세포 표면 수용체, 특히 1차 수용체 CD44를 포함한 수용체의 다수의 상호작용에 참여한다. 히알루로니다아제 효소는 히알루로난을 분해한다. 인체에는 최소 7가지 종류의 히알루로니다아제형 효소가 있으며, 그 중 몇 개는 종양 억제자이다. 히알루론산 분해물, 올리고당 및 초저분자량 히알루론산은 혈관 형성 촉진성을 보인다. 부가적으로, 최근 연구에 따르면 고유의 고분자 질량의 히알루로난이 아닌 히알루로난 단편들은 조직 손상 시에 대식세포 및 수지상 세포에서 염증 반응을 유도할 수 있는 것으로 나타난다. 히알루론산은 피부를 표적화하는 생물학적 적용에 매우 적합하다. 이의 높은 생체 적합성으로 인해, 이는 조직 재생을 유도하기 위해 사용된다. 연구들에 따르면, 히알루론산은 면역 반응을 매개하는 백혈구 세포에 대한 여지를 물리적으로 생성하기 위해 치유 초기 단계에 생기는 것으로 나타난다. 이는 상처 치유 적용을 위한 생물학적 담체(scaffold)의 합성에 사용되며, 주름 치료에 사용된다. 본 발명의 조성물에서 히알루론산이 사용될 수 있는 적합한 농도 범위는 약 0.001% 내지 약 3%이다.

글루코사민은 인간 조직에서 가장 풍부한 단당류들 중 하나이고, 글리코실화된 단백질 및 지질의 생물학적 합성에서의 전구체이다. 이는 일반적으로 골관절염의 치료에 사용된다. 사용되는 글루코사민의 일반적인 형태는 그것의 황산염이며 글루코사민 황산 나트륨 클로라이드를 포함한다. 글루코사민은 소염 작용, 프로테오글리칸 합성 및 단백질 분해 효소 합성의 자극을 포함하는 여러 효과를 보여준다. 본 발명의 조성물에서 글루코사민이 사용될 수 있는 적합한 농도 범위는 약 0.01% 내지 약 3%이다.

알란토인은 글리코실산의 디우레이드(diureide)이다. 이는 각질 용해 효과를 나타내고, 세포외 기질의 수분 함량을 증가시키고, 죽은 피부 세포(세포사멸 세포)의 상부층의 박리를 증강시키며, 피부 증식 및 상처 치유를 촉진한다.

또한, 사프란은 발색단과 치유 인자 모두로서, 그리고 강화제로서 역할을 할 수 있다. 성장 인자 같은 기타 치유 제제들도 포함될 수 있다.

(e) 항균제

항균제는 미생물을 살해하거나, 이들의 성장 또는 축적을 억제한다. 예시적인 항균제(또는 항균 제제)는 미국 특허출원 공개공보 제2004/0009227호 및 제2011/0081530호에 인용되어 있다. 본 발명의 방법들에 사용하기 위한 적합한 항균제로는 페놀성 및 염소화된 페놀성 및 염소화된 페놀성 화합물, 레조르시놀 및 이의 유도체, 비스페놀성 화합물, 벤조산 에스테르류(파라벤), 할로겐화된 카바닐리드류, 중합체성 항균제, 티아졸린류, 트리클로로메틸티오이미드류, 천연 항균제("천연 정유"로도 지칭됨), 금속 염류, 및 광역 스펙트럼 항생제를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용될 수 있는 특정 페놀성 및 염소화된 페놀성 항균제들로는 페놀; 2-메틸 페놀; 3-메틸 페놀; 4-메틸 페놀; 4-에틸 페놀; 2,4-디메틸 페놀; 2,5-디메틸 페놀; 3,4-디메틸 페놀; 2,6-디메틸 페놀; 4-n-프로필 페놀; 4-n-부틸 페놀; 4-n-아밀 페놀; 4-t-아밀 페놀; 4-n-헥실 페놀; 4-n-헵틸 페놀; 모노- 및 폴리-알킬 및 방향족 할로페놀류; p-클로로페닐; 메틸 p-클로로페놀; 에틸 p-클로로페놀; n-프로필 p-클로로페놀; n-부틸 p-클로로페놀; n-아밀 p-클로로페놀; sec-아밀 p-클로로페놀; n-헥실 p-클로로페놀; 사이클로헥실 p-클로로페놀; n-헵틸 p-클로로페놀; n-옥틸; p-클로로페놀; o-클로로페놀; 메틸 o-클로로페놀; 에틸 o-클로로페놀; n-프로필 o-클로로페놀; n-부틸 o-클로로페놀; n-아밀 o-클로로페놀; t-아밀 o-클로로페놀; n-헥실 o-클로로페놀; n-헵틸 o-클로로페놀; o-벤질 p-클로로페놀; o-벤질-m-메틸 p-클로로페놀; o-벤질-m,m-디메틸 p-클로로페놀; o-페닐에틸 p-클로로페놀; o-페닐에틸-m-메틸 p-클로로페놀; 3-메틸 p-클로로페놀 3,5-디메틸 p-클로로페놀, 6-에틸-3-메틸 p-클로로페놀, 6-n-프로필-3-메틸 p-클로로페놀; 6-이소-프로필-3-메틸 p-클로로페놀; 2-에틸-3,5-디메틸 p-클로로페놀; 6-sec-부틸-3-메틸 p-클로로페놀; 2-이소-프로필-3,5-디메틸 p-클로로페놀; 6-디에틸메틸-3-메틸 p-클로로페놀; 6-이소-프로필-2-에틸-3-메틸 p-클로로페놀; 2-sec-아밀-3,5-디메틸 p-클로로페놀; 2-디에틸메틸-3,5-디메틸 p-클로로페놀; 6-sec-옥틸-3-메틸 p-클로로페놀; p-클로로-m-크레졸 p-브로모페놀; 메틸 p-브로모페놀; 에틸 p-브로모페놀; n-프로필 p-브로모페놀; n-부틸 p-브로모페놀; n-아밀 p-브로모페놀; sec-아밀 p-브로모페놀; n-헥실 p-브로모페놀; 사이클로헥실 p-브로모페놀; o-브로모페놀; t-아밀 o-브로모페놀; n-헥실 o-브로모페놀; n-프로필-m,m-디메틸 o-브로모페놀; 2-페닐 페놀; 4-클로로-2-메틸 페놀; 4-클로로-3-메틸 페놀; 4-클로로-3,5-디메틸 페놀; 2,4-디클로로-3,5-디메틸페놀; 3,4,5,6-테트라브로모-2-메틸페놀- ; 5-메틸-2-펜틸페놀; 4-이소프로필-3-메틸페놀; 파라-클로로-메타크실레놀(PCMX); 클로로티몰; 페녹시에탄올; 페녹시이소프로판올; 및 5-클로로-2-하이드록시디페닐메탄을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

레조르시놀 및 이의 유도체는 또한 항균제로서 사용될 수 있다. 레조르시놀 유도체의 예로는 메틸 레조르시놀; 에틸 레조르시놀; n-프로필 레조르시놀; n-부틸 레조르시놀; n-아밀 레조르시놀; n-헥실 레조르시놀; n-헵틸 레조르시놀; n-옥틸 레조르시놀; n-논일 레조르시놀; 페닐 레조르시놀; 벤질 레조르시놀; 페닐에틸 레조르시놀; 페닐프로필 레조르시놀; p-클로로벤질 레조르시놀; 5-클로로-2,4-디하이드록시디페닐 메탄; 4'-클로로-2,4-디하이드록시디페닐 메탄; 5-브로모-2,4-디하이드록시디페닐 메탄; 및 4'-브로모-2,4-디하이드록시디페닐 메탄을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용될 수 있는 비스페놀성 항균제의 예로는 2,2'-메틸렌 비스-(4-클로로페놀); 트리클로잔®(Triclosan®)이란 상표명하에 뉴저지의 플로햄 파크(Florham Park)소재의 시바 가이기(Ciba Geigy)에 의해 판매되는 2,4,4'트리클로로-2'-하이드록시-디페닐 에테르; 2,2'-메틸렌 비스-(3,4,6-트리클로로페놀); 2,2'-메틸렌 비스-(4-클로로-6-브로모페놀); 비스-(2-하이드록시-3,5-디클로로페닐) 설파이드; 및 비스-(2-하이드록시-5-클로로벤질)설파이드를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용될 수 있는 벤조익 에스테르류(파라벤)의 예로는 메틸파라벤; 프로필파라벤; 부틸파라벤; 에틸파라벤; 이소프로필파라벤; 이소부틸파라벤; 벤질파라벤; 소듐 메틸파라벤; 및 소듐 프로필파라벤을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용될 수 있는 할로겐화된 카바닐리드류의 예로는 트리클로카르반®(Triclocarban®)이란 상표명하에 뉴저지의 플로햄 파크 소재의 시바 가이기(Ciba Geigy)에 의해 판매되는 3-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디클로로페닐)우레아와 같은 3,4,4'-트리클로로카바닐리드류; 3-트리플루오로메틸-4,4'-디클로로카바닐리드; 및 3,3',4-트리클로로카바닐리드를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용될 수 있는 중합체성 항균제들의 예로는 폴리헥사메틸렌 비구아니드 염산염; 및 반토실®(Vantocil®) IB란 상표명하에 판매되는 폴리(이미노이미도카보닐 이미노이미도카보닐 이미노헥사메틸렌 염산염)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용될 수 있는 티아졸린류의 예로는 마이크로-체크®(Micro-Check®)란 상표명하에 판매되는 것; 및 비니젠®(Vinyzene®) IT-3000 DIDP란 상표명하에 판매되는 2-n-옥틸-4-이조티아졸린-3-온을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용될 수 있는 트리클로로메틸티오이미드류의 예로는 펀지트롤®(Fungitrol®)이란 상표명하에 판매되는 N-(트리클로로메틸티오)플탈이미드; 및 반시드®(Vancide®)란 상표명하에 판매되는 N-트리클로로메틸티오-4-사이클로헥센-1,2-디카복시이미드를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용될 수 있는 천연 항균제의 예로는 아니스(anise); 레몬; 오렌지; 로즈메리; 노루발풀(wintergreen); 백리향; 라벤더; 정향(clove); 홉(hop); 차나무; 시트로넬라(citronella); 밀; 보리; 레몬그라스(lemongrass); 삼나무 잎; 삼나무; 시나몬(cinnamon); 플리그라스(fleagrass); 제라늄(geranium); 백단향(sandalwood); 제비꽃(violet); 크랜베리(cranberry); 유칼립투스(eucalyptus); 마편초(vervain); 페퍼민트; 검 벤조인(gum benzoin); 바질(basil); 회향(fennel); 전나무(fir); 발삼(balsam); 멘톨(menthol); 옥메아 올가늄(ocmea origanum); 히드라스티스근(hydrastis); 망초(Canadensis); 매자나무(Berberidaceae daceae); 라타니아(Ratanhiae longa); 및 울금(Curcuma longa)의 오일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.. 이러한 부류의 천연 항균제에는 또한 항균학적 이점을 제공하는 것으로 알려져 있는 식물류의 주요 화학적 구성성분들이 포함된다. 이들 화학약품들로는 아네톨(anethol); 카테콜(catechole); 캄펜(camphene); 티몰; 뉴게놀(eugenol); 유칼립톨(eucalyptol); 페룰산; 파네솔(farnesol); 히노키티올(hinokitiol); 트로폴론(tropolone); 리모넨(limonene); 멘톨(menthol); 살리실산메틸; 카바크롤(carvacrol); 테르피네올(terpineol); 버베논(verbenone); 베르베린(berberine); 라타니아 추출물; 카리오필렌옥시드(caryophellene oxide); 시트로넬린산(citronellic acid); 커큐민(curcumin); 네롤리돌(nerolidol); 및 게라니올(geraniol)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다

본원에서 사용될 수 있는 금속 염류의 예로는 주기율표에서 3a족 내지 5a족, 3b족 내지 7b족 및 8족 원소에 포함된 금속의 염을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 금속염의 예시들의 예로는 알루미늄; 지르코늄; 아연; 은; 금; 구리; 란탄; 주석; 수은; 비스무트; 셀레늄; 스트론튬; 스칸듐; 이트륨; 세륨; 프라세오디뮴; 네오디뮴; 프로메튬; 사마륨; 유로퓸; 가돌리늄; 테르븀; 디스프로슘; 홀뮴; 에르븀; 탈륨; 이테르븀; 루테튬; 및 이들의 혼합물의 염을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 금속 이온 기반 항균제의 일례는 헬스쉴드®(HealthShield®)란 상표명하에 판매되고 있으며, 매사추세츠주 웨이크필드 소재의 HealthShield Technology에서 제조되고 있다.

본원에서 사용될 수 있는 광역 스펙트럼 항균제의 예로는 본원에서 기타 항균제의 범주에서 인용된 것들을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 방법들에서 사용될 수 있는 부가적인 항균제들로는 피리티온(pyrithione)류, 및 특히 옥토피록스®(Octopirox®)란 상표명하에 판매되는 것과 같은 피리티온 함유 아연 복합체; 글리단트®(Glydant®)란 상표명하에 판매되는 디메닐디메틸올 히단티온; 카톤 지지®(Kathon CG®)란 상표명하에 판매되는 메틸클로로이소티아졸린/메틸이소티아졸린; 아황산나트륨; 아황산수소나트; 게르말 115®(Germall 115®)란 상표명하에 판매되는 이미다졸리디닐 우레아; 게르말 11®란 상표명하에 판매되는 디아졸리디닐우레아; 브로노폴®(Bronopol®)이란 상표명하에 판매되는 벤질 알코올 v2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올; 포르말린 또는 포름알데히드; 폴리페이즈 P100®(Polyphase P100®)이란 상표명하에 판매되는 요오도프로펜일 부틸카바메이트; 클로로아세트아미드; 메탄아민; 테크타머®(Tektamer®)란 상표명하에 판매되는 메틸디브로모니트릴 글루타로니트릴 (1,2-디브로모-2,4-디시아노부탄); 글루타르알데히드; 브로니독스®(Bronidox®)란 상표명하에 판매되는 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산; 페네틸 알코올; 수토사이드 A®(Suttocide A®)란 상표명하에 판매되는 o-페닐페놀/소듐 o-페닐페놀 소듐 하이드록시메틸글리시네이트; 누오셉트 C®(Nuosept C®)란 상표명하에 판매되는 폴리메톡시 비사이클릭 옥사졸린; 디메톡산; 디메로살(thimerosal); 디클로로벤질 알코올; 캡탄(captan); 클로르페네신(chlorphenesin; 디클로로펜; 클로르부탄올; 글리세릴 라우레이트; 할로겐화된 디페닐 에테르류; 트리클로잔®이란 상표명하에 판매되고 뉴저지의 플로햄 파크 소재의 시바 가이기로부터 이용 가능한 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시-디페닐 에테르; 및 2,2'-디하이드록시-5,5'-디브로모-디페닐 에테르를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 방법들에서 사용될 수 있는 부가적인 항균제들로는 미국특허 제3,141,321호; 제4,402,959호; 제4,430,381호; 제4,533,435호; 제4,625,026호; 제4,736,467호; 제4,855,139호; 제5,069,907호; 제5,091,102호; 제5,639,464호; 제5,853,883호; 제5,854,147호; 제5,894,042호; 및 제5,919,554호, 및 미국 특허 출원 공개공보 제2004/0009227호 및 제2011/0081530호에서 개시된 것들을 포함한다.

(4) 사용 방법

본 발명의 실시예들의 일부 구현예에서, 본 발명의 생체 광자성 조성물은 특히 미치유 상처에서, 상처 치유 및 조직 복구를 촉진할 수도 있다. 본 발명의 생체 광자성 조성물은 또한 특히 미치유 상처에서, 급성 염증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 본 발명은 미치유 상처에 생체 광자성 치료를 제공하는 방법을 제공할 수도 있으며, 상기 방법은 상처의 치유를 촉진 또는 자극한다.

소정의 실시예들에서, 본 발명은 미치유 상처에 생체 광자성 치료를 제공하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 생체 광자성 조성물을 미치유 상처 부위에 적용하는 단계(예를 들어, 상처의 전체를 덮도록 국소 적용), 및 상기 생체 광자성 조성물의 발색단(들)의 흡광 스펙트럼과 중첩하는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함한다.

일 측면에서, 본 발명은 미치유 상처에 생체 광자성 치료를 제공하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 제1 발색단을 포함하는 생체 광자성 조성물을 상처에 국소 적용하는 단계, 및 상기 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩하는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 생체 광자성 조성물은 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있어서 치료 동안에 조직 내로의 발색단의 침출을 제한한다. 일부 실시예에서, 총 발색단 양의 중량 기준 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.8% 미만, 0.5% 미만 또는 0.1% 미만 또는 필수적으로 0%이 치료 동안에 생체 광자성 조성물 밖으로 침출해서 상처 또는 조직 내로 가게 된다.

다른 측면에서, 본 발명은 미치유 상처를 치료하거나 미치유 상처에 생체 광자성 치료를 제공하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 제1 발색단 및 겔화제를 포함하는 생체 광자성 조성물을 상처 부위에 국소 적용하는 단계, 및 상기 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩하는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 겔화제는 치료 동안에 상처 부위 내로의 발색단의 실질적인 침출을 차단한다. 일부 실시예에서, 총 발색단 양의 중량 기준 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.8% 미만, 0.5% 미만 또는 0.1% 미만 또는 필수적으로 0%이 치료 동안에 생체 광자성 조성물 밖으로 침출해서 상처 또는 조직 내로 가게 된다.

다른 측면에서, 본 발명은 급성 염증을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 생체 광자성 조성물을 급성 염증을 가진 표적 피부 조직에 국소 적용하되, 여기서 상기 생체 광자성 조성물은 제1 발색단을 포함하는, 단계, 및 상기 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩하는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 생체 광자성 조성물은 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있어서 치료 동안에 조직 내로의 발색단의 침출을 제한한다. 일부 실시예에서, 총 발색단 양의 중량 기준 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.8% 미만, 0.5% 미만 또는 0.1% 미만 또는 필수적으로 0%이 치료 동안에 생체 광자성 조성물 밖으로 침출해서 조직 내로 가게 된다.

다른 측면에서, 본 발명은 급성 염증을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 제1 발색단을 포함하는 생체 광자성 조성물을 급성 염증으로 감염된 피부에 국소 적용하는 단계; 및 상기 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩하는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 생체 광자성 조성물은 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있어서 치료 동안에 피부 내로의 발색단의 침출을 제한한다. 일부 실시예에서, 총 발색단 양의 중량 기준 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.8% 미만, 0.5% 미만 또는 0.1% 미만 또는 필수적으로 0%이 치료 동안에 생체 광자성 조성물 밖으로 침출해서 상처 또는 조직 내로 가게 된다.

본 발명의 방법들에서 사용하기에 적합한 생체 광자성 조성물들은 본원에서 기술한 생체 광자성 조성물들의 임의의 실시예들로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 유용한 생체 광자성 조성물들은 광의 적용 시에 적어도 부분적인 광 퇴색을 겪는 제1 발색단을 포함할 수도 있다. 상기 제1 발색단은 약 200nm 내지 800nm, 200nm 내지 700nm, 200nm 내지 600nm 또는 200nm 내지 500nm의 파장에서 흡광할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 제1 발색단은 약 200-600nm의 파장에서 흡수한다. 일부 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 약 200-300nm, 250-350nm, 300-400nm, 350-450nm, 400-500nm, 450-650nm, 600-700nm, 650-750nm 또는 700-800nm의 파장에서 광을 흡수한다. 다른 예들에서, 본 발명의 방법에 적합한 생체 광자성 조성물들은 적어도 하나의 추가 발색단을 더 포함할 수도 있다(예, 제2 발색단). 일부 실시예들에서, 상기 제2 발색단의 흡광 스펙트럼은 상기 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 적어도 약 80%, 50%, 40%, 30%, 또는 20% 중첩한다. 일부 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 제2 발색단의 흡광 스펙트럼과 적어도 1% 내지 10%, 5% 내지 15%, 10% 내지 20%, 15% 내지 25%, 20% 내지 30%, 25% 내지 35%, 30% 내지 40%, 35% 내지 45%, 50% 내지 60%, 55% 내지 65% 또는 60% 내지 70% 중첩하는 발광 스펙트럼을 갖는다.

광에 의한 상기 생체 광자성 조성물의 조사는 제1 발색단에서 제2 발색단으로의 에너지 전달을 야기할 수 있다. 후속적으로, 상기 제2 발색단은 에너지를 형광으로 방출할 수 있고 및/또는 반응성 산소 종을 생성할 수 있다. 본 발명의 방법들에 대한 소정의 실시예들에서, 광의 적용에 의해 야기된 에너지 전달은 열의 부수적인 생성에 의해 동반되지 않거나, 조직 손상을 초래하지 않는다.

본 발명의 방법에 적합한 생체 광자성 조성물들은 겔화제를 포함한다. 상기 겔화제로는 글리세린과 같은 지질, 프로필렌글리콜과 같은 글리콜, 히알루론산, 글루코사민 설페이트, 셀룰로오스 유도체(하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등), 비-셀룰로오스 다당류(갈락토만난류, 구아검, 캐롭검(carob gum), 아라비아고무, 스테르쿨리아검(sterculia gum), 한천, 알긴산염류 등) 및 아크릴산 중합체를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

상기 방법이 적어도 2개의 발색단을 포함하는 생체 광자성 국소 조성물과 연관되는 경우, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.01% 내지 40%의 양으로 존재하고, 상기 제2 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.001% 내지 40%의 양으로 존재한다. 소정의 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.01-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재한다. 소정의 실시예들에서, 상기 제2 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.001-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재한다. 소정의 실시예들에서, 발색단 또는 발색단들의 조합의 중량에 대한 총 중량은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.01-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40.05%의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 방법들에서, 임의의 활성 광원이 사용될 수 있다. 임의의 유형의 할로겐, LED 또는 플라즈마 아크 램프 또는 레이저가 적합할 수 있다. 일부 예에서, 상기 광은 연속 광이다. 일부 기타 예에서, 상기 광은 조정된다. 활성 광의 적절한 소스의 주요 특성은, 이들 소스들이 조성물에 존재하는 하나 이상의 광활성제를 활성시키기에 적절한 파장(또는 파장들)으로 발광한다는 점일 것이다. 한 실시형태에서, 아르곤 레이저가 사용된다. 다른 실시형태에서, 칼륨-티타늄-인산염(KTP) 레이저(예, GreenLight™ 레이저)가 사용된다. 다른 실시예에서, 태양광이 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, LED 광경화 장치가 활성 광의 소스이다. 여전히 또 다른 실시예에서, 상기 활성 광원은 약 200nm 내지 800nm의 파장을 갖는 광원이다. 다른 실시예에서, 상기 활성 광원은 400nm 및 600nm의 파장을 갖는 가시광선원이다. 게다가, 활성 광의 소스는 적절한 출력 밀도를 가져야 한다. 비-시준(collimation)된 광원(LED, 할로겐 또는 플라즈마 램프)에 적합한 출력 밀도는 약 1mW/cm² 내지 약 200mW/cm²의 범위이다. 레이저 광원에 적합한 출력 밀도는 약 0.5mW/cm² 내지 약 0.8mW/cm²의 범위이다.

본 발명의 방법들의 일부 실시예에서, 광은 개체의 피부, 상처 또는 점막 표면에서 약 1mW/cm² 내지 약 500mW/cm², 1 내지 300mW/cm², 또는 1 내지 200mW/cm²의 에너지를 갖되, 상기 적용된 에너지는 적어도 처리될 조건, 광의 파장, 광원에서 개체의 피부까지의 거리, 및 상기 생체 광자성 조성물의 두께에 의존한다. 소정의 실시예들에서, 개체의 피부에서의 광은 약 1 내지 40mW/cm², 또는 20 내지 60mW/cm², 또는 40 내지 80mW/cm², 또는 60 내지 100mW/cm², 또는 80 내지 120mW/cm², 또는 100 내지 140mW/cm², 또는 120 내지 160mW/cm², 또는 140 내지 180mW/cm², 또는 160 내지 200mW/cm², 또는 110 내지 240mW/cm², 또는 110 내지 150mW/cm², 또는 190 내지 240mW/cm²의 범위이다.

일부 실시예에서, 본 발명의 생체 광자성 조성물의 실시예들을 활성화시키기 위해 이동 기기가 사용될 수 있되, 상기 이동 기기는 상기 생체 광자성 조성물 내의 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩하는 발광 스펙트럼을 갖는 광을 방출할 수 있다. 상기 이동 기기는 광이 방출되는 표시 스크린을 구비할 수 있고, 및/또는 상기 이동 기기는 상기 생체 광자성 조성물을 광 활성화시킬 수 있는 손전등으로부터 광을 방출할 수 있다.

일부 실시예에서, 텔레비전 또는 컴퓨터 모니터 상의 표시 스크린은 상기 생체 광자성 조성물을 활성화시키기 위해 사용될 수 있되, 상기 표시 스크린은 상기 광활성능 조성물 중의 광활성제의 흡광 스펙트럼과 중첩하는 발광 스펙트럼을 갖는 광을 방출할 수 있다.

소정의 실시예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 발색단(존재시)은 태양 또는 기타 광원으로부터 기원할 수 있는 주위 광에 의해 광 활성화될 수 있다. 주위 광은 가시광원이 없는 공간에서 사방으로 퍼지는 일반적인 조명인 것으로 간주될 수 있다. 소정의 실시예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 발색단(존재하는 경우)은 전자기 스펙트럼의 가시 범위 내에서 광에 의해 광 활성화될 수 있다. 주위 광에 대한 노출 시간은 직접 광 노출 시간보다 길 수 있다.

소정의 실시예들에서, 상기 생체 광자성 조성물들을 활성화시키기 위해 주위 광 및 LED 직접 광과 같은 상이한 광원이 사용될 수 있다.

활성 광에 대한 노출에 필요한 기간은 치료 영역의 표면, 병소의 유형, 치료될 외상 또는 부상, 광원의 출력 밀도, 파장 및 대역폭, 생체 광자성 조성물의 두께 및 광원으로부터의 처리 거리에 의존할 것이다. 형광에 의한 치료 영역의 조사는 수초 이내, 또는 심지어 수초의 단편 이내에 일어날 수 있지만, 본 발명의 조성물에 대한 연장된 노출 기간은 흡수, 반사 및 재-방출된 광의 상승효과, 및 치료될 조직과의 이의 상호작용을 활용하는데 유익하다. 하나의 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물이 적용되는 조직, 피부 또는 상처의 활성 광에 대한 노출 시간은 1분 내지 5분의 기간이다. 다른 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물이 적용되어 있는 조직, 피부 또는 상처의 활성 광에 대한 노출 시간은 1분 내지 5분의 기간이다. 일부 기타 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물은 1분 내지 3분의 기간 동안 조사된다. 소정의 실시예들에서, 광은 1초 내지 30초, 15초 내지 45초, 30초 내지 60초, 0.75분 내지 1.5분, 1분 내지 2분, 1.5분 내지 2.5분, 2분 내지 3분, 2.5분 내지 3.5분, 3분 내지 4분, 3.5분 내지 4.5분, 4분 내지 5분, 5분 내지 10분, 10분 내지 15분, 15분 내지 20분, 20분 내지 25분, 또는 20분 내지 30분의 기간 동안 적용된다. 여전히 또 다른 실시예에서, 상기 활성 광원은 적절한 노출 시간 동안에 치료 영역 상에서 연속적으로 움직인다. 여전히 또 다른 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물 및 활성 광의 다중 적용이 이루어진다. 일부 실시예에서, 상기 조직, 피부 또는 상처는 활성 광에 적어도 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 노출된다. 일부 실시예에서, 상기 생체 광자성 조성물의 새로운 적용은 활성 광에 대한 노출 이전에 이루어진다.

본 발명의 방법들에서, 상기 생체 광자성 조성물은 대안적으로 광의 적용 이후에 치료 부위에서 제거될 수 있다. 소정의 실시예들에서, 상기 생체 광자성 조성물은 30분 초과, 1시간 초과, 2시간 초과, 3시간 초과의 시간 동안에 치료 부위 상에 남겨져 있다. 이는 주위 광으로 조사될 수 있다. 건조를 예방하기 위해, 상기 조성물은 중합체 필름과 같은 투명 또는 반투명 커버, 또는 조사 이전에 제거될 수 있는 불투명한 커버로 덮을 수 있다.

(5) 상처 및 상처 치유

본 발명의 생체 광자성 조성물들 및 방법들은 미치유 상처를 치료하고 치유를 촉진하거나 육아 조직 형성을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 생체 광자성 조성물들 및 방법들에 의해 치료될 수 있는 미치유 상처로는, 예를 들어 급성 상처, 서로 상이한 방식으로 개시된 피부 및 피하 조직에 대한 부상(예를 들어, 장기 요양으로 인한 압박 궤양, 외상에 의해 유도된 상처, 치주염과 같은 상태에 의해 유도된 상처)을 들 수 있으며, 상기 부상은 다양한 특징을 갖는다. 소정의 실시예들에서, 본 발명은, 예를 들어 피부의 파괴 또는 상처를 초래하는 피부 질환, 임상적으로 감염된 상처, 화상, 절개, 절제, 열상, 찰과상, 천공 또는 관통 상처, 총상, 외과적 창상, 타박상, 혈종, 압착 손상, 창(sore) 및 궤양을 치료하고 및/또는 이들의 치유를 촉진하기 위한 생체 광자성 조성물들 및 방법들을 제공한다.

본 발명의 생체 광자성 조성물들 및 방법들은 내구성 있는 구조적, 기능적 및 미용 봉합을 생성하기 위해 정련되고 시기적절한 일련의 사건을 통해 진행하지 못했던 상처인 만성 피부 궤양 또는 상처를 치료하고 및/또는 상기 상처의 치유를 조장하기 위해 사용될 수 있다. 매우 광범위하게 많은 만성 상처들은 이들의 병인(etiology)에 기초하여 3개의 범주, 즉 압박 궤양, 신경병(당뇨성 발) 궤양 및 혈관(정맥 또는 동맥) 궤양으로 분류될 수 있다.

특정 기타 실시예들에서, 본 발명은 I 내지 IV단계 궤양을 치료하고 및/또는 이들의 치유를 촉진하기 위한 생체 광자성 조성물들 및 방법들을 제공한다. 소정의 실시예들에서, 본원은 특히 II단계 및 III단계 궤양에 사용하기에 적합한 조성물들을 제공한다. 궤양은 상처의 깊이에 따라 4개의 단계 중 하나의 단계로 분류될 수 있다: i) I단계: 상피까지 제한된 상처; ii) II단계: 진피까지 확장된 상처; iii) III단계: 피하 조직 내로 확장된 상처; 및 iv) IV단계(또는 전층 상처): 뼈가 노출된 상처(예를 들어, 대전자(greater trochanter) 또는 천골(sacrum)과 같은 골지압점(bony pressure point)).

예를 들어, 본 발명은 당뇨성 궤양을 치료하고 및/또는 이의 치유를 촉진하기 위한 생체 광자성 조성물들 및 방법들을 제공한다. 당뇨 환자들은 신경계 및 혈관계 합병증 둘 모두로 인해 족 궤양화 및 기타 궤양화에 걸리기 쉽다. 말초 신경증은 발 및/또는 다리에서 감각의 변경 또는 완전한 상실을 야기할 수 있다. 신경증이 진행된 당뇨 환자들은 예리하거나 둔한 판단에 대한 모든 능력을 상실한다. 발에 대한 임의의 절개 또는 외상은 신경증을 앓고 있는 환자에서는 수일 또는 수주 동안 전혀 인식하지 못한 채 지나칠 수 있다. 신경증이 진전된 환자는 지속적인 압박 상해를 감지하는 능력을 상실하며, 그 결과 조직의 국소 빈혈 및 괴사가 일어날 수 있으며, 이는 예를 들어 발바닥 궤양화를 초래할 수 있다. 미세혈관 질환은 궤양화를 초래할 수도 있는 당뇨 환자들에 있어 유의한 합병증들 중 하나이다. 소정의 실시예들에서, 만성 상처를 치료하는 조성물들 및 방법들이 본원에서 제공되며, 이때 상기 만성 상처는 신경계 및/또는 혈관계 당뇨 합병증으로 인해 당뇨성 족부 궤양 및/또는 궤양화를 특징으로 한다.

기타 실시예에서, 본 발명은 압박 궤양을 치료하고 및/또는 이의 치유를 촉진하기 위한 생체 광자성 조성물들 및 방법들을 제공한다. 압박 궤양은 욕창, 와위 궤양(decubitus ulcer) 및 좌골조면(ischial tuberosity) 궤양을 포함하며, 환자에게 있어서 상당한 통증 및 불안을 야기할 수 있다. 압박 궤양은 피부에 가해지는 지속적인 압력의 결과로서 발생할 수 있다. 따라서 압력은 개인의 체중 또는 질량으로 인해 환자의 피부 상에 가해질 수 있다. 압박 궤양은 2시간 또는 3시간 이상의 기간 동안 피부 영역에 혈액 공급이 차단되거나 단절되는 경우에 발병한다. 피부의 환부 영역은 적색으로 변할 수 있으며, 고통스러우며, 괴사될 수 있다. 치료하지 않는 경우, 피부는 갈라지고, 감염될 수 있다. 따라서 궤양 욕창은, 예를 들어 침대에 누워있고, 휠체어에 앉아 있고 및/또는 장기간 동안 기브스(cast)를 하고 있는 동안 압력을 받고 있는 피부의 영역에서 발생하는 피부 궤양이다. 압박 궤양은 사람이 침대에 누워있거나, 의식이 없거나, 통증을 느끼지 못하거나, 움직일 수 있을 때 나타날 수 있다. 압박 궤양은 종종 엉덩이 영역(천골이나 장골 능선 상)과 같이 몸체의 골 융기부분에서 나타나거나, 발뒤꿈치에 나타난다.

성인 조직에서의 상처 치유는 복잡한 복구 공정이다. 예를 들어, 피부에 대한 치유 공정은 다양한 분환 세포의 상처 부위로의 모집(recruitment), 세포외 기질 및 기저막의 침착, 혈관형성, 선택적 프로테아제 활성 및 재상피화를 포함한다.

보편적인 상처 치유 과정에는 4가지 중첩 단계가 있다. 첫째, 상처가 생긴 순간으로부터 최초 2일 내지 5일이 될 때까지 기간에 전형적으로는 일어나는 지혈 및 염증 단계에서는 혈소판이 응집하여 과립구를 침착시켜, 피브린 침착을 촉진하고 성장 인자의 방출을 유도한다. 백혈구가 상처 부위로 이동하여, 잔해를 분해하고 운송하여 상처에서 떨어지게 한다. 염증 단계 도중에는 또한 단핵구가 대식세포로 전환되며, 상기 대식세포는 혈관형성 및 섬유아세포의 생성을 유도하기 위해 성장 인자들을 방출한다.

둘째, 전형적으로 2일 내지 3주 기간 동안에 일어나는 증식 단계에서는 육아조직이 형성되고, 상피화 및 위축(contraction)이 시작된다. 이러한 단계에서의 주요한 세포 유용인 섬유아세포는 상처를 채우고 상피 세포가 성장하는 강한 기질을 제공하기 위해 증식하여 콜라겐을 합성한다. 섬유아세포가 콜라겐을 생성함에 따라, 혈관 신생이 주변 혈관으로부터 확장하며, 그 결과 육아조직을 초래한다. 육아조직은 전형적으로 상처의 기부로부터 성장한다. 상피화는 상처를 밀봉하기 위해 상처 표면으로부터 상피 세포의 이동을 포함한다. 상피 세포는 유사한 유형의 세포와 접촉할 필요성 때문에 이동하게 되며, 이들 세포가 그 상부로 이동하는 망상조직(grid)으로서 작용하는 피브린 가닥의 네트워크에 의해 인도된다. 근섬유아세포로 지칭되는 수축 세포는 상처에서 나타나며, 상처 밀봉을 돕는다. 이들 세포는 콜라겐 합성 및 수축성을 나타내며, 상처를 과립화하는 것이 일반적이다.

셋째, 3주 내지 최고 수년 동안의 기간 동안에 일어날 수 있는 상처 치유의 최종 단계인 성숙(remodeling) 단계에서는 흉터 내의 콜라겐이 반복적인 분해 및 재합성을 겪는다. 이러한 단계 도중에는 새로 형성된 피부의 인장 강도가 증가한다.

그러나 상처 치유의 속도가 증가함에 따라 흉터 형성에서의 연관된 증가가 종종 나타난다. 흉터형성은 대부분의 성인 동물 및 인간의 조직에서 치유 공정의 결과이다. 흉터 조직은 일반적으로 기능적 품질이 열등하므로 이것이 치환될 조직과는 동일하지 않다. 흉터의 유형으로는 흉터 구축(contracture)뿐만 아니라 위축성 흉터, 비대성 흉터 및 켈로이드성 흉터를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 위축성 흉터는 편평하고, 골짜기 또는 구멍으로서 주위 피부 하부에 함입되어 있다. 비대성 흉터는 초기 병소의 경계 내에 존재하는 융기형 흉터이며, 종종 비정상적인 패턴으로 배열된 과량의 콜라겐을 함유한다. 켈로이드성 흉터는 초기 상처의 가장자리를 넘어 확산된 융기형 흉터이며, 피부 특이적인 방식으로 주변의 정상적인 피부에 침투하며, 종종 비정상적인 방식으로 배열된 콜라겐의 윤생(whorl)을 함유한다.

대조적으로, 정상적인 피부는 바구니 직조 패턴으로 배열된 콜라겐 섬유로 이루어져 있으며, 이는 진피의 강도 및 탄성 둘 모두에 기여한다. 따라서 더욱 원활한 상처 치유 공정을 달성하기 위해, 콜라겐 생성을 유도할 뿐만 아니라 흉터 형성을 감소시키는 방식으로 이들 수행하는 접근법이 필요하다.

본 발명의 생체 광자성 조성물들 및 방법들은 실질적으로 균일한 상피화 형성을 촉진하고; 콜라겐 합성을 촉진하고; 제어된 위축을 촉진하고; 및/또는 흉터 조직의 형성을 감소시킴으로써 상처 치유를 촉진한다. 소정의 실시예들에서, 본 발명의 생체 광자성 조성물들 및 방법들은 실질적으로 균일한 상피화 형성을 촉진함으로써 상처 치유를 촉진할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 생체 광자성 조성물들 및 방법들은 콜라겐 합성을 촉진한다. 일부 기타 실시예에서, 본 발명의 생체 광자성 조성물들 및 방법들은 제어된 위축을 촉진한다. 소정의 실시예들에서, 본 발명의 생체 광자성 조성물들 및 방법들은, 예를 들어 흉터 조직의 형성을 감소시키거나 상처 봉합 공정을 가속화함으로써 상처 치유를 촉진한다. 소정의 실시예들에서, 본 발명의 생체 광자성 조성물들 및 방법들은, 예를 들어 염증을 감소시킴으로써 상처 치유를 촉진한다. 소정의 실시예들에서, 상기 생체 광자성 조성물은 흉터 교정을 최적화하기 위해 상처 봉합 이후에 사용될 수 있다. 이러한 경우, 상기 생체 광자성 조성물은 1주에 1회의 규칙적인 간격, 또는 의사나 다른 건강 관리 제공자가 적절하다고 간주하는 간격으로 적용될 수 있다.

상기 생체 광자성 조성물은 직물 또는 비직조 재료 또는 스펀지 내로 스며들게 하거나, 상처 드레싱으로서 적용될 수 있다. LED 또는 도파관과 같은 광원은 상기 조성물을 조사하기 위해 상기 상처 드레싱 또는 조성물 내부에 제공되거나 이에 인접하게 제공될 수 있다. 도파관들은 광학섬유일 수 있는데, 그것은 광을 그 단부로부터 뿐만 아니라 그것의 몸체로부터도 전달할 수 있다. 예를 들면, 도파관들은 폴리카보네이트 또는 폴리메틸메타크릴레이트로 만들어진 것일 수 있다.

항생제 치료와 같이 국소 또는 전신용일 수 있는 보조 요법이 또한 사용될 수 있다. 상처 봉합을 돕고 및/또는 상기 조성물을 제거하기 위해 음압 보조 상처 봉합이 사용될 수 있다.

(6) 키트

본 발명은 또한 임의의 본 발명의 조성물을 제조하고 및/또는 적용하기 위한 키트들을 제공한다. 상기 키트는 광원, 조성물을 적용 또는 제거하기 위한 장치, 조성물 및/또는 광원의 사용을 위한 명령어 중 하나 이상과 함께, 본원에서 설명된 바와 같은 생체 광자성 국소 조성물을 포함할 수도 있다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 겔화제 내에 적어도 제1 발색단을 포함한다. 상기 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.001-0.1%, 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재할 수도 있다. 상기 조성물이 1개가 넘는 발색단을 포함하는 경우, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.01% 내지 40%의 양으로 존재하고, 상기 제2 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.0001% 내지 40%의 양으로 존재할 수도 있다. 소정의 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.01-0.1%, 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재한다. 소정의 실시예들에서, 상기 제2 발색단은 약 0.001-0.1%, 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재한다. 소정의 실시예들에서, 발색단 또는 발색단들의 조합의 양은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.05% 내지 40.05%의 양일 수 있다. 소정의 실시예들에서, 발색단 또는 발색단들의 조합의 양은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.001-0.1%, 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40.05%의 양일 수 있다. 상기 조성물은 조성물 중량에 대해 약 0.01%-40%, 0.01%-1.0%, 0.5%-10.0%, 5%-15%, 10%-20%, 15%-25%, 20%-30%, 15.0%-25%, 20%-30%, 25%-35%, 또는 30%-40%의 양으로 존재하는 산소 방출제를 포함할 수도 있다. 대안적으로, 상기 키트는 발색단 함유 조성물과 별개 성분으로 산소 방출제를 포함할 수도 있다.

일부 실시예에서, 상기 키트는 하나 이상의 조성물, 예를 들어 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함한다. 상기 제1 조성물은 산소 방출제를 포함할 수도 있고, 상기 제2 조성물은 겔화제 내에 상기 제1 발색단을 포함할 수도 있다. 상기 제1 발색단은 약 400nm 내지 약 570nm 사이의 방출 파장을 가질 수도 있다. 상기 산소 방출제는 제1 조성물 중량에 대해 중량 기준 약 0.01%-1.0%, 0.5%-10.0%, 5%-15%, 10%-20%, 15%-25%, 20%-30%, 15.0%- 25%, 20%-30%, 25%-35%, 30%-40%, 또는 35%-45%의 양으로 제1 조성물 내에 존재할 수도 있다. 상기 발색단은 약 0.001-0.1%, 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%%, 또는 35-40%의 양으로 제2 조성물 내에 존재할 수도 있다. 상기 제2 조성물이 1개가 넘는 발색단을 포함하는 경우, 상기 제1 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.01% 내지 40%의 양으로 존재할 수도 있고, 상기 제2 발색단은 상기 조성물의 중량에 대해 약 0.0001% 내지 40%의 양으로 존재할 수도 있다. 소정의 실시예들에서, 상기 제1 발색단은 상기 제2 조성물의 중량에 대해 약 0.001-0.1%, 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재한다. 소정의 실시예들에서, 상기 제2 발색단은 상기 제2 조성물의 중량에 대해 약 0.001-0.1%, 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40%의 양으로 존재한다. 소정의 실시예들에서, 발색단 또는 발색단들의 조합의 양은 상기 제2 조성물의 중량에 대해 약 0.05% 내지 40.05%의 양일 수 있다. 소정의 실시예들에서, 발색단 또는 발색단들의 조합의 양은 상기 제2 조성물 중량에 대해 약 0.001-0.1%, 0.05-1%, 0.5-2%, 1-5%, 2.5-7.5%, 5-10%, 7.5-12.5%, 10-15%, 12.5-17.5%, 15-20%, 17.5-22.5%, 20-25%, 22.5-27.5%, 25-30%, 27.5-32.5%, 30-35%, 32.5-37.5%, 또는 35-40.05%일 수도 있다.

일부 기타 실시예에서, 제1 조성물은 액체 내 또는 분말로서 제1 발색단을 포함할 수도 있고, 제2 조성물은 제1 조성물을 두껍게 하는 겔화 조성물을 포함할 수도 있다. 산소 방출제는 키트 내의 제2 조성물 또는 제3 조성물에 함유될 수도 있다. 일부 실시예에서, 상기 키트는 본 발명의 조성물을 포함하는 용기를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 키트는 산소 방출제를 포함하는 제1 조성물을 포함하는 제1 용기, 및 적어도 하나의 발색단을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 제2 용기를 포함한다. 상기 용기들은 광에 대해 불투과성이고, 기밀형이고 및/또는 누수에 대해 저항성을 가질 수 있다. 예시적인 용기들로는 주사위, 병 또는 파우치(pouch)를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 제1 및 제2 조성물은 동일한 용기 내에 포함될 수도 있지만 사용자가 조성물들을 혼합할 때까지 서로에게서 분리된 것일 수도 있다. 예를 들어, 상기 용기는 이중 챔버 주사위일 수 있으며, 이때 상기 챔버의 내용물은 상기 챔버들로부터 조성물들의 배출 시에 혼합된다. 다른 실시예에서, 상기 파우치는 파열성 멤브레인에 의해 분리되어 있는 2개의 챔버를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 하나의 구성성분은 주사위에 함유되어, 상기 제2 구성성분을 포함하는 용기 내로 주사될 수 있다.

상기 생체 광자성 조성물은 또한 상기 생체 광자성 조성물의 하나 이상의 구성성분을 함유하고 있는 하나 이상의 챔버, 및 상기 용기로부터 생체 광자성 조성물을 배출하기 위한 상기 하나 이상의 챔버와 통신하는 유출구를 포함하는 용기 내에 제공될 수 있다. 일 실시예에서, 생체 광자성 조성물을 배출함으로써 조성물의 구성성분이 혼합해서 생체 광자성 조성물을 형성하게끔 하고, 여기서 사용시 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출한다.

기타 실시예에서, 상기 키트는 상기 조성물의 치료를 증강시키기 위한 전신 또는 국부용 약물을 포함한다. 예를 들어, 상기 키트는 여드름 치료 또는 상처 치유를 위한 전신 또는 국소 항생제 또는 호르몬 치료를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 생체 광자성 조성물을 사용하는 방법에 대한 서면 지침서는 상기 키트 내에 포함될 수 있거나, 본 발명의 조성물들을 포함하는 용기와 연결되어 있을 수 있다.

소정의 실시예들에서, 상기 키트는 추가적인 구성성분, 즉 드레싱을 포함할 수 있다. 상기 드레싱은 상기 생체 광자성 조성물을 수용하기 위한 다공성 또는 반-다공성 구조체일 수 있다. 상기 드레싱은 직물 또는 비직조 섬유성 재료를 포함할 수 있다.

상기 키트의 소정의 실시예들에서, 상기 키트는 상기 생체 광자성 조성물에서 상기 발색단을 활성화하기에 적절한 파장을 갖는 휴대용 광과 같은 광원을 더 포함할 수 있다. 상기 휴대용 광은 배터리에 의해 작동할 수 있거나, 재충전 가능하다.

소정의 실시예들에서, 상기 키트는 하나 이상의 도파관을 더 포함할 수 있다.

등가의 조성물들, 방법들 및 키트들의 식별은 충분히 통상 실시자의 숙련 범위 내에 있으며, 본 발명의 교시의 견지에서 단지 통상적인 실험을 요구할 수 있다. 본 발명의 실시는 하기 실시예로부터 더욱 완전히 이해될 것이며, 이는 단지 예시의 목적으로 본원에 제시되며, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시예의 실시를 예시하기 위해 나열되어 있다. 이들은 본 발명의 전체 범주를 제한하고 한정하도록 의도되지 않는다.

실시예 1

겔(약 12%의 과산화요소를 포함함) 속의 (i) 약 0.09mg/mL 농도의 플루오레세인 나트륨 염, (ii) 약 0.305mg/mL 농도의 에오신 Y, 및 (iii) 약 0.09mg/mL 농도의 플루오레세인 나트륨 염과 약 0.305mg/mL 농도의 에오신 Y의 혼합물의 광역학적 특성을 평가하였다. 하기 파라미터를 가진 플렉스스테이션(flexstation) 384 II 분광계를 사용했다: 형광 모드, 460nm 여기, 및 465 내지 750nm 발광 스펙트럼. 흡광 및 발광 스펙트럼은 상기 조합 속 발색단들 사이의 에너지 전달을 나타낸 도 5a 및 도 5b에 도시되어 있다.

실시예 2

수성 용액 중의 (i) 약 0.18mg/mL 최종 농도의 플루오레세인 나트륨염, (ii) 약 0.305mg/mL 최종 농도의 에오신 Y, 및 (iii) 약 0.18mg/mL 최종 농도의 플루오레세인 나트륨염과 약 0.305mg/mL 최종 농도의 에오신 Y의 혼합물의 광역학적 특성을 평가하였다. 하기 파라미터를 가진 플렉스스테이션(flexstation) 384 II 분광계를 사용했다: 형광 모드, 460nm 여기, 및 465 내지 750nm 발광 스펙트럼. 흡광 및 발광 스펙트럼은 상기 조합 속 발색단들 사이의 에너지 전달을 나타낸 도 6a 및 도 6b에 도시되어 있다.

실시예 3

약 12%의 과산화요소를 포함하는 겔 속의, (i) 약 0.085mg/mL 농도의 로즈 벵갈, (ii) 약 0.44mg/mL 최종농도의 플루오레세인 나트륨 염, 및 (iii) 약 0.305mg/mL 농도의 에오신 Y, 및 (iv) (i), (ii), (iii)의 혼합물(세트 A)의 광역학적 특성을 평가하였다. 하기 파라미터를 가진 플렉스스테이션(flexstation) 384 II 분광계를 사용했다: 형광 모드, 460nm 여기, 및 465 내지 750nm 발광 스펙트럼. 흡광 및 발광 스펙트럼은 상기 발색단 조합 속 발색단들 사이의 에너지 전달을 나타낸 도 7a 및 도 7b에 도시되어 있다.

실시예 4

수성 용액 중의 (i) 약 0.085mg/mL 최종 농도의 로즈 벵갈, (ii) 약 0.44mg/mL 최종 농도의 플루오레세인 나트륨염, (iii) 약 0.305mg/mL 최종 농도의 에오신 Y, 및 (vi) 상기 (i), (ii) 및 (iii)의 혼합물(세트 A)의 광역학적 특성을 평가하였다. 하기 파라미터를 가진 플렉스스테이션(flexstation) 384 II 분광계를 사용했다: 형광 모드, 460nm 여기, 및 465 내지 750nm 발광 스펙트럼. 흡광 및 발광 스펙트럼은 산소 방출제 부재 상태에서, 상기 발색단 조합 속 발색단들 사이의 에너지 전달을 나타낸 도 8a 및 도 8b에 각각 도시되어 있다.

다음과 같은 것들 간에도 에너지 전달이 관측되었다: 다른 조합들 중에서, 에오신 Y와 로즈 벵갈; 플록신 B와 에오신 Y; 플록신 B, 에오신 Y와 플루오레세인. 이러한 에너지 전달은 또한 본 발명의 생체 광자성 조성물들에서 일어날 수 있다는 것이 합리적으로 추론되어야 한다.

실시예 5 - 폴리카보네이트 멤브레인을 사용한 침출 시험

도 4는 본 발명의 생체 광자성 조성물로부터 발색단(들) 또는 다른 성분(예를 들어, 산소 방출제)의 침출을 평가하기 위한 시험관 내 방출 시험의 실험적 모형을 나타내고 있다. 이러한 시험관 내 시험에서, 생체 조성물의 2mm 두께의 층을 2.4 내지 3cm의 직경, 10㎛의 두께, 및 3㎛의 기공 크기를 갖는 원형 폴리카보네이트(PC) 멤브레인 상에 적용한다. 멤브레인의 하측면은 폐쇄된 구획부(즉, 수용체 구획부) 내에 수용된 인산염 생리식염수 완충 용액(PBS)과 직접적인 접촉하고 있다. 그런 다음, 상이한 시점(예를 들어, 5, 10, 20, 및 30분)에서 수용체 구획부로부터 샘플(100μl x 2)을 취해서, 분광 광도법 또는 임의의 적절한 방법을 이용하여 생체 광자성 조성물의 발색단(들) 또는 임의의 다른 성분의 농도에 대해 평가하였다.

예를 들면, 시험할 발색단이 에오신일 때, 약 517nm의 파장(흡광도)이 사용될 수 있다. 그런 다음, PBS 에서 제조되고 동시에 측정된 공지된 농도의 발색단 표준에 기초하여 발색단의 농도가 계산될 수 있다. 또한, 과산화물 시험 스틱(예를 들어, 콴토픽스 퍼옥시드 25(Quantofix Peroxide 25), 시그마 알드리히(Sigma Aldrich))을 사용하여 과산화물(즉, 산소 방출제의 지표 물질)을 평가할 수 있다.

표 1은 본 발명에 따른 상이한 생체 광자성 조성물에 대한 침출 데이터를 요약하고 있다. 모든 조성물은 약 10,000-80,000cP의 점도를 갖는 확산성 반투명한 겔이었다. 수용체 구획부에서 발견된 과산화수소의 양은 표 1에서의 과산화물을 함유하는 모든 조성물에 대해 낮았다. 분광 광도법에 의한 발색단의 검출 방법은 0.2μg/ml로부터 발색단 농도를 측정할 수 있다. 시험한 모든 생체 광자성 조성물에 대하여, 발색단의 방출이 시간 경과에 따라 증가하였다. 모든 조성물에 대하여, 5분, 10분, 15분, 및 25분의 배양 후에 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 침출되었다(단순히 예로서, 100mg의 발색단을 포함하는 조성물에 대하여, 15% 침출은 15mg의 발색단이 조성물 밖으로 침출되는 것(즉, 조성물 내에 더 이상 없는 것)을 표시할 것이다). 과산화요소를 포함하는 카보폴(carbopol) 중합체 겔 내의 에오신 Y(0.2%) 외의 모든 시험한 조성물은 본 발명의 일부 실시예에 따른 치료 시간보다도 긴 30분의 배양 후에도 15% 미만의 발색단 침출을 나타내었다.

생체 광자성 조성물로부터 침출하는 발색단에 대한 조사 효과를 또한 조사하였다. 5cm의 거리에서 5분 동안 광에 의한 생체 광자성 조성물의 조사가 발색단(들)의 광 퇴색을 유발하는 것이 발견되었다. 실제로, 발색단은 약 2-3분 내에 광 퇴색되었다. 이러한 경우, 발색단(들)은 수용체 구획부에서 검출 불가능하였다. 따라서, 광 조사를 포함하는 처리 동안, 표 1에 제시된 결과보다도 더 낮은 발색단 침출이 당연히 예상될 수 있다.

배양 시간에 따라, 본 발명의 실시예에 따른 생체 광자성 조성물로부터 방출된 발색단의 백분율

조성물	배양 시간에 따라 조성물로부터 수용체 구획부 내로 방출된 발색단의 백분율(n=3)
	5분	10분	20분	30분
에오신 Y(0.011%), 카보폴 겔(1.7%), 과산화요소(12%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 히알루론산	검출 불가능	검출 불가능	0.75	0.78
플루오레세인(0.2%), 카보폴 겔(1.7%), 과산화요소(12%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 히알루론산	2.71	4.85	4.72	4.84
로즈 벵갈(0.2%), 카보폴 겔(1.7%), 과산화요소(12%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 히알루론산	2.39	3.32	5.26	5.21
로즈 벵갈(0.1%) + 플루오레세인(0.1%), 카보폴 겔(1.7%), 과산화요소(12%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 히알루론산	2.91	5.21	8.48	8.43
플록신 B(0.2%), 카보폴 겔(1.7%), 과산화요소(12%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 히알루론산	0.54	2.39	4.62	4.50
에오신 Y(0.2%), 카보폴 겔(1.7%), 과산화요소(12%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 히알루론산	2.77	2.72	6.56	9.08
플록신 B(0.1%) + 플루오레세인(0.1%), 카보폴 겔(1.7%), 과산화요소(12%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 히알루론산	2.28	4.49	7.56	11.02
플록신 B(0.1%) + 로즈 벵갈(0.1%), 카보폴 겔(1.7%), 과산화요소(12%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 히알루론산	2.41	2.36	5.14	4.90
플록신 B(0.1%) + 에오신 Y(0.1%) 카보폴 겔(1.7%), 과산화요소(12%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 히알루론산	3.84	6.25	10.08	12.00
로즈 벵갈(0.1%) + 에오신 Y(0.1%), 카보폴 겔(1.7%), 과산화요소(12%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 히알루론산	3.04	4.28	6.63	8.12
플루오레세인(0.1%) + 에오신 Y(0.1%), 카보폴 겔(1.7%), 과산화요소(12%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 히알루론산	2.96	3.99	5.78	7.58
플록신 B(0.1%) + 에오신 Y(0.1%), 카보폴 겔(1.7%)	1.00	2.3	4.48	5.80
에오신 Y(0.2%), 카보폴 겔(1.7%), 사프란, 글리세린, 프로필렌 글리콜	3.34	4.90	7.30	9.26
플록신 B(0.1%) + 에오신 Y(0.1%), 젤라틴 겔(5%)	0.51	0.25	1.79	3.14
로즈 벵갈(0.1%) + 에오신 Y(0.1%), 젤라틴 겔(5%)	0	0.39	1.39	2.15
에오신 Y(0.2%), 전분 겔(8%)	2.91	3.72	7.11	9.06
에오신 Y(0.2%), 히알루론산 나트륨 겔(2%)	3.41	6.24	9.93	12.77

실시예 6 - 본 발명의 생체 광자성 조성물의 혈관생성 퍼텐셜

본 발명의 생체 광자성 조성물의 혈관생성 퍼텐셜을 평가하기 위해 인간 피부 모델을 개발하였다. 간략하게, 과산화우레아를 포함하는 카보머 중합체 기반 겔 속의 형광단(에오신 Y 및 에리트로신)을 포함하는 생체 광자성 조성물은, 섬유 아세포 및 각질 세포를 함유하는 인간 피부 모델의 상단에 배치하였다. 실시예 5에 따라 개별적으로 시험할 때, 확산성 반투명한 생체 광자성 조성물은 최대 30 분 동안 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출했다. 상기 피부 모델 및 조성물은 기공 크기가 20㎛인 나일론 메시(nylon mesh)에 의해 분리되었다. 이어 상기 조성물은 광원으로부터 5㎝의 거리에서 5분 동안 청색광('활성화 광')으로 조사되었다. 상기 활성화 광은 약 400nm 내지 470nm의 평균 피크 파장, 및 10㎝의 거리에서 측정 시 7.7J/cm² 내지 11.5J/cm²의 출력 세기를 갖는 LED 램프로부터 방출된 광으로 이루어져 있었다. 상기 활성화 광에 의한 조사 시, 상기 생체 광자성 조성물은 형광 광을 방출하였다(도 9). 생체광자성 조성물이 세포들과 제한적으로 접촉되기 때문에, 섬유아세포 및 각질세포를 생체광자성 조성물로부터 방출된 활성화 광 및 형광 광에 주로 노출시켰다. 이어, 상기 처리된 인간 3D 피부 모델로부터의 조건부 매질은 앞서 matrigel에 도말된 인간 대동맥 내피세포에 적용하였다. 24시간 후에 현미경 검사로 내피 세포에 의한 관(tube)들의 형성을 관찰하고 모니터링하였다. 광 조사 처리된 3D 피부 모델로부터의 조건부 매질은 시험관 내에서 내피세포 관 형성을 유도하였으며, 이는 섬유아세포 및 각질세포에 의한 인자들의 생성을 통해 혈관형성에 대한 광 치료(청색광 및 형광)의 직접적인 효과를 암시하였다. 미치료 피부 샘플로부터의 일반 매질(Plain medium) 및 조건부 매질이 대조군(control)으로서 사용되었고, 내피 관 형성을 유도하지는 않았다. 도 9는 생체 광자성 조성물로부터 방출되는 광의 시간에 따른 세기를 나타낸 발광 스펙트럼이다.

실시예 7 - 단백질 분비 및 유전자 발현 프로파일

본 발명의 생체 광자성 조성물의 퍼텐셜을 평가하여 별개의 단백질 분비 및 유전자 발현 프로파일을 개시하기 위해 창상 및 미창상 3D 인간 피부 모델(EpiDermFT, MatTek Corporation)을 사용하였다. 간단하게는, 과산화우레아를 포함하는 카보머 중합체 기반 겔 속에 에오신 및 에리트로신을 포함하는 생체 광자성 조성물을 상이한 조건(성장 인자 존재 (매질 1X), 50% 성장 인자 (매질 0.5X) 및 성장 인자 부재 (매질 0X)) 하에 배양된 창상 및 미창상 3D 인간 피부 모델의 상부에 놓아두었다. 확산성 반투명한 생체 광자성 조성물은 실시예 6에 따른 최대 30 분 시험 시간 동안 발색단의 15 중량% 미만이 침출했다. 상기 피부 모델 및 조성물은 기공 크기가 20㎛인 나일론 메시에 의해 분리되었다. 이어, 각각의 피부 모델/조성물 조합을 광원으로부터 5㎝의 거리에서 5분 동안 청색광('활성화 광')으로 조사하였다. 상기 활성화 광은 약 440-470nm의 평균 피크 파장, 5cm의 거리에서 60-150mW/cm²의 출력 밀도, 및 5분 이후에 약 18-39J/cm²의 총 세기를 갖는 LED 램프로부터 방출된 광으로 이루어져 있었다. 3D 피부 모델들로 이루어진 대조군들은 광으로 조사되지 않았다.

유전자 발현 및 단백질 분비 프로파일은 광 노출 24시간 후에 측정되었다. 시토카인 분비는 항체 어레이(레이바이오 휴먼 시토카인(RayBio Human Cytokine) 항체 어레이)에 의해 분석하였고, 유전자 발현은 PCR 어레이(PAHS-013A, 에스에이 바이오사이언스(SABioscience))에 의해 분석하였으며, 세포독성은 GAPDH 및 LDH 방출에 의해 결정되었다. 결과(표 2 및 표 3)에 따르면, 광 치료는 상처가 있는 피부 삽입체에서 그리고 비-기아 조건하에 상처 치유의 초기 염증기 단계에 분비된 단백질의 수준 및 상기 단계와 관련된 유전자 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 만성 상처를 방한 기아 조건에서, 대조군에 비해 분비된 염증성 단백질의 수분의 증가가 없었다. 흥미롭게도, 미창상 피부 모델에 대한 광 처리의 효과는 상처가 있는 피부 삽입체에 대해 세포성 수준에서 훨씬 낮은 영향을 미쳤으며, 이는 세포성 효과 수준에서 광 처리 효과가 있음을 제시한다. 이는 상처 치유 공정의 염증 단계를 가속화하는 것처럼 보인다. 상기 3D 피부 모델에서 대식세포와 같은 기타 세포 유형의 부족으로 인해, 항염증성 피드백(feed-back)이 결여되며, 상처 봉입에서의 지연을 설명할 수 있다. 세포독성은 광 처리에서 관측되지 않았다.

3일째 날에 처리군과 미처리 대조군 사이의 분지 비율에서의 통계학적으로 유의한 차이를 갖는 단백질의 목록: 2개의 화살표는 상기 비율이 2배 초과한다는 것을 의미함.

	매질 1X	매질 0.5X	매질 0X
증가		ENA78 p= 0.04 ↑↑ Il - 1R4 /ST2 p= 0.02 ↑↑ MMP3 p= 0.01 ↑↑ MCP - 2 p = 0.04 ↑↑	안지오게닌 p = 0.03 ↑CXCL16 p=0.04 ↑
감소	BMP6 p=0.01 ↓ TNFα p=0.005 ↓	BMP6 p=0.02 ↓

최초 24시간 동안 처리군과 미처리 대조군 사이의 발현 비율에서의 통계학적으로 유의한 차이를 갖는 유전자의 목록 2개의 화살표는 상기 비율이 2배 초과한다는 것을 의미함.

	매질 1X	매질 0.5X	매질 0X
증가	CTGF p=0.02 ↑ ITGB3 p=0.03 ↑ MMP1 p=0.03 ↑ MMP3 p=0.01 ↑ THBS1 P=0.02 ↑	CTGF P=0.04 ↑ ITGB3 p=0.05 ↑ MMP1 p= 0.02 ↑↑ MMP10 p= 0.003 ↑↑ MMP3 p= 0.007 ↑↑ MMP8 p= 0.02 ↑↑ THBS1 p=0.03 ↑	MMP3 p= 0.007 ↑↑ LAMA1 p=0.03 ↑ ITGA2 p=0.03 ↑
감소	HAS1 p=0.009 ↓↓ NCAM1 p=0.05 ↓↓ VCAM1 p=0.03 ↓↓ COL7A1 p=0.04 ↓ CTNNA1 p=0.03 ↓	NCAM1 p= 0.02 ↓↓ VCAN p=0.02 ↓ LAMC1 p=0.002 ↓ COL6A1 p=0.007 ↓ MMP7 p=0.003 ↓

실시예 8 - 피판 봉합(Flap Closure)

꼬리 모양의 직사각형 피판을 위스타 래트(Wistar rat)의 등에 올려놓았다. 실리콘 시트를 피부 피판 아래로 삽입하여 하부 조직으로부터 피판의 부착 및 재관류(reperfusion)를 방지하였다. 피판 봉합 다음에, 본 개의 실시예에 따른 생체 광자성 겔을 얇은 단층(2mm)으로 등 피판 상에 적용하고, 약 440-470nm의 피크 파장을 갖는 LED 광원으로부터의 광에 5분 동안 노출시켰다. 확산성 생체 광자성 겔은 카보폴 겔 내의 형광단 및 과산화요소를 포함하였으며, 상기 겔은 10,000cP 내지 50,000cP의 점도를 가지며, 실시예 5에 따라 최대 30분 동안 시험했을 때에 15% 미만의 침출을 입증하였다. 생체 광자성 겔을 제거하고, 피부 시료를 치료 9일 후에 조직학적 분석을 위해 피판 내의 상이한 영역으로부터 수집하였다. 치료군은 미치료군의 것들에 비해 현저하게 큰 수의 Ki67-양성-염색 경우(P=0.02)를 입증하였고, 이러한 결과는 치료가 상처 치유에 연관된 세포의 증식을 조절할 수 있음을 제시한다(도 10). 외부 병리학자에 의한 검사 다음에, 치료군은 대조군에 비해서 표피에서의 응집성 괴사의 현저한(P<0.05) 감소 및 미소섬유성 간질(진피)의 증가와 연관되어 있었다.

실시예 9 - 에탄올 침지 종이로부터의 생체 광자성 조성물의 제거에 대한 평가

규격의 백색 인쇄 용지를 70% 에탄올(EtOH) 내에 침지시켰다. 2㎜ 두께의 본 발명에 따른 생체 광자성 조성물의 상이한 실시예(표 4)를 침지된 종이 위에 배치하고 5분 동안 방치하였다. 5분 후, 조성물을 70% EtOH로 세정하였다. 에오신(0.017%), 실리카 입자, 개질된 전분 및 과산화수소를 포함하는 조성물도 또한 시험하였다.

카바마이드 겔을 포함하는 본 발명의 생체 광자성 조성물이 백색 종이를 염색시키지 않는 결과를 나타낸다. 실리카 입자와 조합되는 에오신 및 다른 친수성 중합체(전분)를 포함하는 조성물이 상기 종이를 염색시켰다.

종이로부터 생체 광자성 조성물의 제거에 대한 평가

생체 광자성 조성물	세정 후 종이의 색상
에오신(0.017%), 실리카 입자, 개질된 전분, 과산화수소(오직 비교용으로 포함됨)	종이 상에서 오렌지색/적색 염색이 관찰됨
과산화요소 내의 에오신(0.011%), 글리세린, 프로필렌 글리콜, 카보폴, 히알루론산, 글루코사민 겔	실질적 백색 - 염색이 관찰되지 않음
에오신(0.011%) + 과산화 카바마이드 + 1.8% 카보폴 940	실질적 백색 - 염색이 관찰되지 않음

실시예 10 - 생체 광자성 조성물의 조사 동안의 열 손실에 대한 평가

본 발명의 일 실시예에 따른 카보폴 겔 내의 형광 발색단을 포함하는 본 발명의 일 실시예에 따른 생체 광자성 조성물의 3㎜ 두께의 층을 상이한 피부 유형을 갖는 지원자의 손 피부 상에 적용하고, 광으로부터 5㎝의 거리에서 약 50 내지 150mW/cm²의 출력 밀도를 갖는 청색 LED 광으로 5분 동안 조사하였다. 생체 광자성 겔은 확산 가능하였으며, 실시예 6에 따라 시험했을 때에 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 생체 광자성 조성물 밖으로 침출하였다. 온도계 탐침을 피부 표면에 있는 상기 조성물 내에 배치하고, 조성물의 조사 동안에 실시간으로 온도를 모니터링하였다. 동일한 지원자에 대해 조성물은 없지만 동일한 광이 조사된 피부 온도를 측정하였다. 시험한 피부 유형은 피츠패트릭(Fitzpatrick) 분류 규모에 따라, 유형 III(백색 피부, 종종 화상 및 점진적인 태닝(tanning)), 유형 IV(베이지 내지 갈색 피부, 드문 화상 및 태닝이 용이) 및 유형 VI(검은 피부, 화상 없음, 태닝이 용이)이었다. 상기 결과를 표 5에 나타낸다.

조성물의 부재 및 단독 조사에 의한 피부 온도에 필적하는 5분간의 조사 동안의 생체 광자성 조성물 아래의 피부의 온도

	온도(℃) 당 5분의 조사 동안의 조성물 아래의 피부의 최소-최대 온도(5분/℃에 대한 평균)	온도(℃) 당 5분의 조사 동안의 조성물 부재시의 피부의 최소-최대 온도(5분/℃에 대한 평균)
피부 유형 III	26.5-35.1 (32.2)	28.7-39.1 (36.2)
피부 유형 IV	27.6-39.9 (36.1)	31.4-39.9 (37.0)
피부 유형 VI	28.5-39.9 (35.6)	29.6-40.0 (37.4)

생체 광자성 조성물이 적용된 모든 피부 유형에서는 맨살(생체 광자성 조성물 없음)에 비해서 온도 증가가 느리다는 것이 입증되었으며, 따라서 생체 광자성 조성물은 완충 효과를 부여하였다. 광 조사 5분 후, 모든 지원자에 대한 생체 광자성 조성물 아래의 피부 온도는 광 단독 및 맨살에서의 40에 필적하는 최대 39.9에 도달하였다. 지원자들은 전반적으로, 어떠한 통증, 화상 또는 불안도 느끼지 않았다.

실시예 11 - 생체 광자성 조성물에서의 발색단 농도를 선택하기

상이한 농도의 발색단을 갖는 생체 광자성 물질들의 형광 스펙트럼은 분광복사기 및 활성화 청색광을 이용하여 조사하였다. 에오신 Y 및 플루오레세인의 예시적인 형광 스펙트럼은 각각 도 11a 및 11b에 제시되어 있다. 발색단으로부터 방출된 형광은 농도가 증가함에 따라 빠르게 증가하였지만, 추가적인 농도 증가에 의해서는 안정기까지 감속하는 것으로 밝혀졌다. 상기 조성물을 통과한 활성화 광은 더욱 많은 광이 발색단에 의해 흡수됨에 따라 발색단 조성물의 증가와 함께 감소하였다. 따라서 본 발명의 생체 광자성 조성물 중의 발색단의 농도는 본 실시예에 기초하여 조직을 치료하는 활성화 광 및 형광의 목적하는 비율 및 수준에 따라 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, 이는 에오신 Y에 있어 빠르게 증가하는 구역, 즉 0.5 내지 1mg/mL의 구역 이후일 것이다(도 11a).

따라서 농도는 목적하는 활성화 광 및 형광에 따라 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, 이는 에오신 Y에 있어 빠르게 증가하는 구역, 즉 0.5 내지 1mg/mL의 구역 이후일 것이다(도 11a). 당업자라면 또한 조성물 내의 다른 성분들의 형광에 대한 효과를 고려하고 이에 따라 발색단의 농도를 적응시킬 것이다. 예를 들어, 특정 겔화제는 형광을 낮출 수 있는 특정 발색단에 결합한다. 하나의 예는 알부민이다. 이러한 경우, 고농도의 발색단이 조성물에 사용될 수 있다.

실시예 12 - 상승효과 방식으로 에오신과 로즈 벵갈의 작용

본 발명의 다양한 실시예들에 따른 두 가지 발색단 간 상승효과를 하기를 준비해서 검사했다.

1 - 12% 카바마이드 겔 속의 에오신 Y (0.035%) + 로즈 벵갈 (0.085%).

2 - 12% 카바마이드 겔 속의 로즈 벵갈 (0.085%).

로즈 벵갈은 녹색광에 의해 광활성화될 때 산소 방출제의 존재 하에서 산소 생산의 관점에서 높은 양자 수율을 갖는 것으로 알려져 있다. 에오신 Y는 광활성화될 때 방출된 형광의 측면에서 높은 양자 수율을 가지며, 겔 속에서 청색광에 의해 적어도 부분적으로 활성화될 수 있다고 알려져 있다. 광활성화된 에오신 Y는 산소 방출제의 존재하에서 산소 생산의 관점에서 높은 양자 수율을 갖지 않는다. 에오신 Y과 로즈 벵갈이 조합될 때, 두 발색단들 모두 도 12에 의해 입증된 것처럼 동일한 청색광에 의해 활성화된다.

도 12의 왼쪽 패널은 활성화 광에 노출하기 전에 광학 현미경 (x250)에서 볼 때 조성물의 사진을 보여준다. 작은 발포들이 양쪽 조성물에서 보여졌다. 청색광으로 조사 후에, 에오신 Y와 로즈 벵갈의 조합을 포함하는 조성물에서는 발포의 급격한 증가가 보였지만, 로즈 벵갈 단독을 포함하는 조성물에서는 그렇지 않았다. 이는 에오신 Y에서 로즈 벵갈로 에너지 전달이 있어서 산소 종을 형성하게 되는 것을 암시한다.

실시예 13 - 확산성 조성물의 점도

농도가 다른 카보폴 중합체에 기초한 겔을 본 발명의 생체 광자성 조성물의 실시예에 사용하기 위한 그들의 적합성에 대해 평가하였다. 겔의 점도, 확산성 및 조직 상에 정체하려는 능력을 평가하였다. 겔은 소량의 킬레이트제, pH 조절제, 치유 인자 및 방부제뿐만 아니라, 카보폴 940, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 물을 포함하고 있었다. 카보폴 940을 다양한 양으로 포함하고 다른 모든 성분의 농도는 동일하게 유지하는 10개의 겔 조성물을 시험하였다. (1) 브룩필드 DV-II+Pro 점도계(스핀들 7, 50rpm, 1분); 및 (2) 브룩필드 HN 점도계(스핀들 CP51, 및 2rpm)를 사용하여 점도를 평가하였다. 용이하게 확산되는 능력을, 표면 상에 2㎜ 두께의 층의 형성 용이성, 및 표면 토포그래피와 부합하는 능력에 기초하여 평가하였다. 적소에 정체하려는 능력을, 상처를 자극하기 위해 8㎜ 직경의 생검 펀치(biopsy punch)를 갖는 돼지 갈비살의 표면 상에 2㎜ 두께의 층의 각각의 겔을 배치함으로써 평가하였다. 그런 다음, 상부에 겔을 갖는 표면이 수평면에 대해 약 90°가 되도록 스테이크를 위치시키고(즉, 겔은 실질적으로 수직임), 그런 다음 실온에서 5분 동안 적소에 방치시켰다. 상기 결과는 표 6에 요약되어 있다.

상이한 카보폴 농도를 갖는 겔의 점도, 확산 능력 및 적소에서의 정체 능력에 대한 평가

겔	카보폴 중량%	점도(cP) (1)	점도(cP) (2)	확산 능력	적소에서의 정체 능력
1	0.2	0	0	지나치게 액체임	지나치게 액체임
2	0.5	800	828	지나치게 액체임	지나치게 액체임
3	1.0	11920	11737	양호	양호
4	1.7	33840	38110	양호	양호
5	2.0	71520	74563	겔이 상처 토포그래피에 부합하도록 하는 것이 쉽지 않음	양호
6	2.5	74080	74770	겔이 상처 토포그래피에 부합하도록 하는 것이 어려움	양호
7	1.1	15840	15948	양호	양호
8	1.3	21280	22783	양호	양호
9	1.5	31360	33346	양호	양호
10	1.85	44320	49295	양호	양호

수직으로 위치했을 때에 유동하지 않는 겔은 0.5% 이상의 카보폴 wt%로 얻어졌다. 0.5 wt% 초과 및 2 wt% 미만의 카보폴 중량%을 갖는 겔은 2㎜ 두께의 층으로서 확산될 수 있다. 이들 겔은 본 발명의 생체 광자성 조성물용으로 적합한 겔화제일 수 있다. 다른 카보폴 농도가 또한 본 발명의 생체 광자성 조성물 내의 농후화제 또는 희석액과 함께 사용될 수 있다. 또한, 다른 카보폴 등급, 중합체 및 다른 겔화제가 또한 본 조성물 내의 겔화제로서 사용하기에 적합한 특성을 가질 수 있다.

실시예 14 - 미치유 상처의 치유

16명의 환자의 미치유 상처(단계 II 및 III 압력 궤양)를 본 발명의 생체 광자성 조성물 및 방법의 실시예로 치료하였다. 이들 만성 상처는 적어도 3개월 동안 수행된 이전에 실패한 다수의 치료, 예를 들어 외과적 괴사 조직 제거, 드레싱, 하이드로콜로이드에 반응하지 않았다.

확산성 생체 광자성 조성물은 카보폴 겔 및 산소 방출 화합물(과산화요소 - 임의의 다른 산소 방출 화합물이 또한 사용될 수도 있지만) 내에 형광단을 포함하는 겔이었고, 이 겔은 약 10,000cP 내지 50,000cP의 점도를 갖고, 실시예 5에 따라 최대 30분 동안 시험했을 때에 15% 미만의 침출을 보인다. 생체 광자성 조성물의 박층을 상처에 국소적으로 적용하고, 광으로부터 5cm의 거리에서 약 50 내지 150mW/cm²의 출력 밀도를 갖는 청색 LED 광으로 5분 동안 조사하였다. 생체 광자성 조성물을 제거하였다. 각각의 상처를 주 2회 치료하였다. 총 상처 봉합에 의해 효능을 판정하였다. 상처 봉합은 2주 간격으로 2회의 연속 방문으로 확인된 배액(drainage) 또는 드레싱 요구 없이 재상피화로서 정의되었다. 2차 종점에서 치료의 안정성 및 내성, 압력 궤양 단계의 변화, 감염의 발생, 및 상처 쇠약을 평가하였다.

모든 상처는 전월 동안의 다른 상처 치유 처리에 반응하지 않음에도 불구하고, 육아 형성으로 진행함으로써 생체 광자성 방법 및 조성물에 반응하였다. 사례 연구 기간(약 8개월)의 종단 기준으로, 8개의 상처가 11.3주의 총 봉합에 대한 평균 시간 및 9주의 중간 시간으로 수술의 개입 없이 완전히 봉합(50%)되었다. 이는 예상한 것보다도 높았다. 50% 치유에 도달하는 평균 시간은 2주이었다(중간 시간은 2.7주이었다). 치료를 시작한지 12주에서, 5개의 상처가 이미 완전히 봉합되었다. 봉합된 모든 상처를 4주의 추적 관찰 기간 후에 봉합된 상태로 두었다. 2명의 추가 환자가 수술(피부 이식)을 통해 상처 봉합으로 진행되었다. 한 환자를 봉합으로 진행시켰지만 다른 의료 센터로 이송할 필요가 있었다. 그 환자가 이송되지 않았다면, 이 상처도 마찬가지로 봉합되어, 봉합된 상처의 수가 9로 되었을 것이다. 2명의 다른 환자는 추적 관찰에 실패하였다. 3명의 환자는 8개월까지 봉합되지 않았지만 상처가 느리게 치유로 진행되고 있었다. 1명의 환자에서, 상처가 양호하게 진행되고 있었지만, 재발 배변실금이 항생제 치료를 위한 생체 광자성 치료의 중단으로 초래된 상처의 심각한 감염으로 이어졌다.

사례 연구에서 치료된 9명의 환자가 이하에 제시되어 있다. 환자 모두는 치료가 지연되는 경향이 있는 대마비 환자(paraplegic)이었다.

사례 1: 도 13에는 등급 II의 미치유 천골 상처가 도시되어 있다. 환자는 입원 기간 동안 복잡한 상처로 전개된 사지마비 남성이었다. 생체 광자성 치료를 받기 전에, 환자는 괴사 조직 제거, 국소 피판, 부분층 피부 이식 및 하이드로콜로이드, 하이드로겔, 소독제 및 항생제 치료에서의 일련의 시도를 포함하는 다수의 시술 및 상처 치유 치료를 받았다. 환자는 상처 크기 및 가능한 골수염의 진행을 피하기 위해서 상처의 커버리지/봉합을 필요로 했지만 유리 조직 이전 시술을 받을 수 없었다. 상처가 생체 광자성 조성물의 적용 후 조사 및 그 다음 조성물의 제거로 이루어진 생체 광자성 치료 방법을 주 2회 받았을 때에 상처는 4개월이었다. 상처는 대략 6개월 동안 치료되었고 심각한 만성 비수술 상처로부터 수술 최적화된 상처로 안정적인 방식으로 진행되었다. 상처는 표면적 및 깊이가 급격히 감소되었다. 치료는 환자가 멀리 이동되었기에 봉합 전에 정지되었지만, 상처는 봉합될 것으로 예상되었다. 도 13a는 최소 육아 형성 조직을 갖는 저항성의 만성 상처를 명확히 나타내고 있다. 생체 광자성 조성물 및 방법을 적용한 지 대략 3.5개월 후, 전체 외관이 개선되었다(도 13b). 새로운 피부 내성장(ingrowth)과 조합된 건강한 육아 형성 조직이 있었다. 6개월 경(도 13c), 상처가 계속 개선되었고, 연속적 건강 중심을 유지하면서 크기가 감소하였다.

사례 2: 상당한 피하 터널링으로 등급 III의 천골 욕창이 전개된 허리 디스크 및 경련 마비가 있고 거동이 불편한 62세의 여성. 생체 광자성 조성물 및 치료 전에, 습식-건식 드레싱, 하이드로콜로이드 및 하이드로겔로 상처를 패킹함으로써 욕창을 치료하였다. 상처는 진행하는 데에 실패하였고 10주의 만성 미반응 피하 상처로 전개되었다. 상처를 생체 광자성 조성물 및 방법으로 약 7개월 동안 주 2회 치료하였다. 치료 동안에 부작용은 없었고, 상처는 치료를 시작한지 7개월 경에 완전히 봉합되었다. 도 14a는 0의 시간에서의 피하 등급 III의 상처를 나타내고 있다. 터널링이 관찰될 수 있다(타원형의 표시됨). 약 7개월의 치료 후, 상처는 터널링 없이 봉합되었다(도 14b).

사례 3: 2단계 II 천골 욕창이 있는 51세의 여성 대마비 환자. 생체 광자성 조성물 및 방법 전에, 상처를 국소 피판 및 다수의 상처 드레싱(하이드로콜로이드, 투명 접착제 드레싱, 항생제 및 아연 드레싱)으로 성공적이지 못하게 치료하였다. 상처를 생체 광자성 조성물 및 방법으로 약 4개월 동안 주 2회 치료하였다. 치료 동안에 부작용은 없었고, 상처가 치료를 시작한 지 4개월 경에 완전히 봉합되었다. 도 15a는 0의 시간에서의 상처를 나타내고 있고, 여기서 상처는 진행하는 데에 실패한 다수의 등급 II 궤양으로 교착된 상태를 나타낸다. 상처는 4개월의 치료 후에 봉합되었다(도 15b). 치유된 상처는 그의 미치유 상태에 비해서 우수한 탄성 및 정상 질감을 갖는 비비대성(non-hypertrophic) 외관을 유지하였다.

사례 4: 수개월에 걸쳐 등급 III 욕창이 전개된 32세의 대마비 환자. 상처는 위험 인자를 최적화함에도 불구하고 등급 II로부터 등급 III으로 진행되었다. 환자는 천골 욕창이 진행하는 것이 나타났고 2-3주의 코스에 걸쳐서 영역의 확실한 전체 두께 괴사가 전개되었다(도 16a 내지 도 16c). 생체 광자성 방법 치료를 욕창 및 괴사의 전개 1개월 후에 시작하였다. 생체 광자성 방법은 4개월 동안 주 2회 적용되었다. 생체 광자성 치료 다음에, 상처는 실질적으로 부피가 감소되었고 깨끗하고 양호한 육아 형성 표면으로 유도되었다. 치료는 환자가 다른 시설로 이송되었을 때에 정지되었다. 0의 시간에서(도 16a), 상처는 괴사 중심이 있는 심각한 욕창으로 분명하였다. 상처는 하부 괴사가 표면으로 왔을 때, 결국 그 자체를 드러냈다. 상처를 첫 달 동안 관찰하였고, 이 첫달 중에 3주까지 상처가 등급 II-III으로부터 상당한 등급 III으로 악화되었고 괴사 영역이 보였다(도 16c). 생체 광자성 치료 방법이 시작된 지 2개월 후(도 16e)(즉, 상처의 0의 시간 관찰(도 16a)로부터 3개월), 상처는 육아 형성의 연속적 개선 중심을 유지하면서 원주방향으로 수축하는 것이 관찰되었다. 생체 광자성 치료 방법을 적용한지 4개월 후(도 16f (즉, 상처의 0의 시간 관찰(도 16a)로부터 5개월), 상처는 상처의 중심부 및 주변부에서 육아 형성 조직의 부피가 증가하는 건강한 육아 형성 베드를 보였다.

사례 5: 등급 II 천골 욕창이 있는 41세 환자. 생체 광자성 치료 전에, 환자를 개선 없이 수개월에 걸쳐서 다수의 확립된 상처 치유 치료로 치료하였다. 상처를 생체 광자성 치료 방법으로 약 2.5개월 동안 주 2회 치료하였다. 치료 동안에 부작용은 없었고, 상처가 생체 광자성 치료를 시작한 지 2.5개월 경에 완전히 봉합되었다. 0의 시간에서, 상처는 미치유 저항성의 만성 상처로 보였다(도 17a). 상처 그 자체는 치료의 시작 전에 수 주에 걸쳐서 회색 빛깔을 유지하였다. 치료 후 1개월(도 17b)에서, 상처는 상처 봉합의 부분을 갖는 건강한 육아 형성 조직의 퇴적으로 개선된 외관을 달성하기 시작했다. 생체 광자성 방법 및 조성물을 적용한 지 약 2.5개월 후(도 17c), 상처는 안정적인 방식으로 건강한 외관으로 봉합되었다.

사례 6: 지속되는 압박에 버금가는 등급 III 발뒤꿈치 궤양이 있는 41세 여성 환자. 생체 광자성 조성물 및 치료 방법을 적용하기 전에, 개선 없이, 상처를 외과적 괴사 조직 제거, 습식 내지 건식 드레싱, 하이드로겔 및 항생제 연고를 포함하는 다수의 확립된 상처 치유 치료로 치료하였다. 상처를 생체 광자성 치료 방법으로 약 4개월 동안 주 2회 치료하였다. 치료 동안에 부작용은 없었고, 상처가 치료를 시작한지 4개월 경에 완전히 봉합되었다. 0의 시간에서, 상처는 미치유 상처에서 통상적으로 관찰되는 괴사 조직의 허물(상처 '딱지')이 있는 등급 III 발뒤꿈치 궤양이었다(도 18a). 약 2.5개월의 치료 후, 상처의 표면적은 개선된 중앙 성분 및 원주방향 봉합 상처를 유지하면서 크기가 감소되었다(도 18b). 상처는 생체 광자성 조성물 및 방법을 적용한 지 약 4개월 후에 봉합되었다(도 18c).

사례 7: 왼발 안쪽 뒤꿈치에서 등급 III 욕창이 있는 32세의 대마비 환자. 생체 광자성 방법을 적용하기 전에, 상처를 효소성 괴사 조직 제거, 하이드로콜로이드 및 하이드로겔로 치료하였다. 상처를 생체 광자성 조성물 및 방법으로 11주 동안 주 2회 치료하였다. 치료 동안에 부작용은 없었고, 상처가 치료를 시작한 지 11개월 경에 완전히 봉합되었다. 0의 시간에서, 상처는 욕창 정체 중심으로 약 2cm의 폭을 측정한 등급 III 욕창이었다(도 19a). 약 8주의 치료 후, 상처는 개선된 중앙 육아 형성 성분으로 크기가 감소되었다(도 19b). 약 11주 후, 상처는 최대 주변 구축(contracture)으로 계속해서 개선되고 있었다(도 19c).

사례 8: 왼발 바깥쪽 뒤꿈치 상에 등급 III 욕창이 있는 32세의 대마비 환자. 생체 광자성 치료 방법을 적용하기 전에, 상처를 효소성 괴사 조직 제거, 하이드로콜로이드 및 하이드로겔로 치료하였다. 상처를 생체 광자성 조성물 및 방법으로 약 10.5개월 동안 주 2회 치료하였다. 치료 동안에 부작용은 없었고, 상처가 생체 광자성 치료를 시작한 지 10.5개월 경에 완전히 봉합되었다. 생체 광자성 치료 전에, 상처는 상당한 시간 기간에 걸쳐서 교착된 상태를 보이는 등급 III 욕창이었다(도 20a). 상처는 개선된 중앙 육아 형성 성분 및 원주방향 상처 가장자리의 일관된 구축으로부터 진행해서, 약 10.5개월 후에 봉합되었다(도 20b).

사례 9: 약 4개월 동안 존재하였던 등급 III 욕창이 전개된 완전마비 환자. 환자는 성공적이지 못한 다수의 상처 드레싱으로 치료를 받았다. 상처는 5개월 동안 주 2 회 생체 광자성 조성물 및 방법 치료를 받았다. 상처 봉합 다음에, 상당한 상처 구축이 보였고 저알부민혈증(저알부민혈증은 손상된 상처 치유와 연관됨)이 있는 환자임에도 불구하고 상처 깊이가 감소되었다. 상처는 결국 작은 부분층 피부 이식으로 봉합될 수 있었다. 치료 전에, 상처는 개선되지 않고 빈약하게 육아 형성된 중심이 있는 등급 III 압력 상처이었다(도 21a). 치료가 진행됨에 따라, 상처는 모든 환자 공동 병적 요인에도 불구하고, 크기가 상당히 감소되었다(도 21b 내지 도 21d). 따라서, 본 생체 광자성 조성물 및 방법을 이용하여 달리 미반응의 미치유 상처에서 복구가 자극된 것을 이들 사례 연구로부터 알 수 있었다. 또한, 이들 상처는 가속 방식으로 치유되고 있었고, 즉 봉합하는 데에 몇 년이 걸릴 수 있는 상처가 일년 안에 봉합되고 있었음이 보였다. 또한, 상처는 '바닥부터(from the bottom up)' 치유되는 것으로 보였다. 이는 상처 기부가 상처의 가장자리가 봉합되는 것보다도 빠르게 육아 형성 및 재생되는 것을 의미한다. 즉, 상처의 가장자리의 복구는 중심부에서의 복구에 비해 지연되었다. 이는, 일부 봉합된 상처에서 공통으로 관찰되는, 봉합된 상처가 봉합된 표면 아래로 움푹 들어가지 않을 것이라는 점에서 유리하다. 따라서, 상처는 더욱 강한 무결성을 갖고, 개방 또는 붕괴될 가능성이 적다. 이는 이들 환자에서 또한 관찰되었던 흉터의 양 또는 정도를 또한 감소시킨다.

실시예 15 - 상처의 주변부에서의 치유는 상처의 중심부에서의 치유에 비해 지연된다.

펀치 생검을, 3mm의 직경 범위에 있는 원형 1회용 펀치 생검에 의한 임의의 연구 절차 전에 본원에서 정의된 바와 같은 생체 광자성 조성물에 의한 2주의 치료, 4주의 치료, 및 20주의 치료를 수행하였다. 2개의 샘플을 취했다: 상처의 주변부로부터의 하나 및 상처의 중심부로부터의 하나. 조직을 파라핀 포매(paraffin embedding) 전에 70% 에탄올(포르말린 속이 아님)로 고정하였다. TGFβ1용으로 특정된 항체(도 22a 및 도 23a, 상처의 주변부; 및 도 22b 및 도 23b, 상처의 중심부); IGF1R용으로 특정된 항체(도 24a 및 도 25a, 상처의 주변부; 및 도 24b 및 도 25b, 상처의 중심부); MGF용으로 특정된 항체(도 26a 및 도 27a, 상처의 주변부; 및 도 26b 및 도 27b, 상처의 중심부); 및 VEGF용으로 특정된 항체(도 28a 및 도 29a, 상처의 주변부; 및 도 28b 및 도 29b, 상처의 중심부 )를 사용하여 상처의 주변부 및 상처의 중심부에서 상처 치유를 평가하였다. 따라서, 도 22 내지 도 29에 제시된 데이터는 상처의 중심부에 비해 상처의 주변부에서 치유 지연을 나타내는 본원에서 정의된 바와 같은 생체 광자성 조성물에 의한 30일의 치료 후 상처의 주변부에 비해서 상처의 중심부에서 TGFβ1, IGF1R, MGF 및 VEGF의 존재가 증가된 것을 나타내고 있다.

본 발명은 여기에 설명되고 도시된 소정의 실시예들에 한정하지 않으며, 첨부된 청구항들에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 속하는 모든 변형들 및 변화들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 인용된 모든 문헌은 참조로 본 출원에 포함된다.

Claims (133)

1. 생체 광자성 조성물로서,
   적어도 제1 발색단; 및
   상기 조성물을 겔화하여, 상기 생체 광자성 조성물이 침출에 대해 실질적으로 저항성이 있게 해서 사용시 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 상기 생체 광자성 조성물 밖으로 침출하기에 충분한 양으로 존재하는 겔화제를 포함하는 생체 광자성 조성물.
2. 제1항에 있어서,
   침출에 대한 실질적인 저항성은 상기 생체 광자성 조성물의 2mm 두께의 층이 5분 동안 실온 및 압력에서 놓이는 상면, 및 상기 인산염 생리식염수 완충 용액과 직접 접촉하고 있는 하면을 갖는, 10㎛의 두께 및 3㎛의 기공 크기를 갖는 2.4-3cm 직경의 폴리카보네이트(PC) 멤브레인을 통해, 수용체 구획부 내에 포함된 인산염 생리식염수 완충 용액 내로 상기 총 발색단 양의 15 중량% 미만이 상기 생체 광자성 조성물 밖으로 침출하는 것을 포함하는 생체 광자성 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 생체 광자성 조성물은 반투명한 생체 광자성 조성물.
4. 제3항에 있어서,
   상기 반투명도는 2mm 두께의 생체 광자성 조성물을 통해 적어도 약 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 광 투과율을 포함하는 생체 광자성 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   2rpm의 회전 속도 및 10% 초과의 토크로 실온에서 Wells-Brookfield HB 콘/플레이트 점도계 및 CP-51 콘을 사용하여 측정했을 때에 약 15,000-100,000, 15,000-90,000, 15,000-80,000, 15,000-70,000, 20,000-80,000, 20,000-70,000, 20,000-40,000, 10,000-50,000, 15,000-50,000, 10,000-40,000 또는 15,000-40,000cP의 점도를 갖는 생체 광자성 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 겔화제는 가교된 중합체인 생체 광자성 조성물.
7. 제6항에 있어서,
   상기 겔화제는 공유적으로 또는 물리적으로 가교된 생체 광자성 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 겔화제는 친수성 물질, 흡습성 물질 및 수화된 중합체 중 하나 이상인생체 광자성 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 겔화제는 전하 특성상 다가 음이온인 생체 광자성 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 겔화제는 카르복실 작용기를 포함하는 생체 광자성 조성물.
11. 제10항에 있어서,
    상기 겔화제는 작용기 당 2 내지 7개 탄소를 가지는 생체 광자성 조성물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 겔화제는 비닐 중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리(에틸렌 옥사이드), 아크릴아미드 중합체 및 이들의 유도체 또는 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 합성 중합체인 생체 광자성 조성물.
13. 제12항에 있어서,
    상기 겔화제는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 알코올의 군으로부터 선택된 비닐 중합체인 생체 광자성 조성물.
14. 제13항에 있어서,
    상기 겔화제는 카르복시 비닐 중합체 또는 아크릴산의 중합화에 의해 수득된 카보머인 생체 광자성 조성물.
15. 제14항에 있어서,
    상기 카르복시 비닐 중합체 또는 카보머는 가교된 생체 광자성 조성물.
16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 겔화제는 Carbopol® 940, Carbopol® 980, ETD 2020 NF, Carbopol® 1382 Polymer, 71G NF, 971P NF, 974P NF, 980 NF, 981 NF, 5984 EP, ETF 2020 NF, ultrez 10 NF, ultrez 20, ultrez 21, 1342 NF, 934 NF, 934P NF, 940 NF, 또는 941 NF인 생체 광자성 조성물.
17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 겔화제는 알킬 아크릴레이트 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교된 폴리아크릴산 중합체이고, 최종 조성물의 중량 기준 약 0.05% 내지 약 5%의 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
18. 제17항에 있어서,
    상기 겔화제는 최종 조성물의 중량 기준 약 0.5% 내지 약 2%의 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 겔화제는 단백질 계 중합체를 포함하는 생체 광자성 조성물.
20. 제19항에 있어서,
    상기 단백질 계 중합체는 히알루론산 나트륨, 젤라틴 및 콜라겐 중 하나 이상인 생체 광자성 조성물.
21. 제20항에 있어서,
    상기 겔화제는 젤라틴이고 최종 조성물의 중량 기준 약 4% 이상인 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
22. 제20항에 있어서,
    상기 겔화제는 콜라겐이고 최종 조성물의 중량 기준 약 5% 이상인 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 겔화제는 다당류를 포함하는 생체 광자성 조성물.
24. 제23항에 있어서,
    상기 다당류는 전분, 키토산, 키틴, 아가, 알긴산염, 크산탄, 카라기난, 구아 검, 젤란 검, 펙틴, 및 로커스트 빈 검 중 적어도 하나인 생체 광자성 조성물.
25. 제24항에 있어서, 상기 겔화제는 최종 조성물의 중량 기준 약 0.01% 이상의 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
26. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 겔화제는 적어도 하나의 글리콜을 포함하는 생체 광자성 조성물.
27. 제26항에 있어서, 상기 글리콜은 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜인 생체 광자성 조성물.
28. 제27항에 있어서,
    상기 에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜인 생체 광자성 조성물.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    습윤제를 더 포함하는 생체 광자성 조성물.
30. 제29항에 있어서,
    상기 습윤제는 글리세린인 생체 광자성 조성물.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 발색단은 상기 조성물의 매질 내 용액에 있는 생체 광자성 조성물.
32. 제31항에 있어서,
    상기 매질은 수성 물질 또는 알코올인 생체 광자성 조성물.
33. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    상기 발색단을 함유하는 매질, 및 상기 겔화제는 하이드로콜로이드를 형성하는 생체 광자성 조성물.
34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    산소 방출제를 더 포함하는 생체 광자성 조성물.
35. 제34항에 있어서,
    상기 산소 방출제는 과산화물 또는 과산화물-방출제인 생체 광자성 조성물.
36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    상기 산소-방출제는 과산화수소, 과산화요소, 과산화벤조일, 퍼옥시산, 알칼리 금속 퍼옥사이드, 알칼리 금속 과탄산염, 과산화아세트산, 및 알칼리 금속 과붕산염으로부터 선택되는 생체 광자성 조성물.
37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 형광 발색단인 생체 광자성 조성물.
38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 크산텐 염료인 생체 광자성 조성물.
39. 제38항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 에오신 Y, 에오신 B, 에리트로신 B, 플루오레세인, 로즈 벵갈 및 플록신 B로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체 광자성 조성물.
40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 상기 총 조성물의 중량 기준 약 0.001% 내지 약 40%의 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
41. 제40항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 상기 총 조성물의 중량 기준 약 2%의 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 제2 발색단을 더 포함하는 생체 광자성 조성물.
43. 제42항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 상기 제2 발색단의 흡광 스펙트럼과 적어도 20% 중첩하는 발광 스펙트럼을 갖는 생체 광자성 조성물.
44. 제42항 또는 제43항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 광 조사시 에너지를 상기 제2 발색단에 전달하는 생체 광자성 조성물.
45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 에오신 Y이고, 상기 제2 발색단은 플루오레세인, 플록신 B 및 에리트로신 B 중 하나 이상인 생체 광자성 조성물.
46. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 플루오레세인이고, 상기 제2 발색단은 에오신 Y인 생체 광자성 조성물.
47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 발색단은 상기 총 조성물의 중량 기준 약 0.0001% 내지 약 40%의 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
48. 제47항에 있어서,
    상기 제2 발색단은 상기 총 조성물의 중량 기준 약 0.0001% 내지 약 2%의 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
49. 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    제3 발색단을 더 포함하고, 여기서 상기 제3 발색단은 엽록소 또는 사프란인 생체 광자성 조성물.
50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 4.0 내지 7.0의 범위 이내인 pH를 갖는 생체 광자성 조성물.
51. 제50항에 있어서,
    상기 pH는 4.0 내지 6.5의 범위인 생체 광자성 조성물.
52. 제50항에 있어서,
    상기 pH는 4.0 내지 5.0의 범위인 생체 광자성 조성물.
53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 pH는 6.0 내지 8.0의 범위 이내인 생체 광자성 조성물.
54. 제53항에 있어서,
    상기 pH는 6.5 내지 7.5의 범위인 생체 광자성 조성물.
55. 담체 매질 내에 제1 발색단을 포함하는 생체 광자성 조성물로서, 여기서 상기 조성물은 상기 제1 발색단의 침출을 제한하는 멤브레인 속에 캡슐화되어서, 사용시 총 발색단 양의 15% 미만이 상기 조성물 밖으로 침출하는 생체 광자성 조성물.
56. 제55항에 있어서,
    상기 멤브레인은 반투명한 생체 광자성 조성물.
57. 제55항 또는 제56항에 있어서,
    상기 멤브레인은 지질, 중합체, 젤라틴, 셀룰로오스, 및 사이클로덱스트린으로부터 선택되는 생체 광자성 조성물.
58. 제55항 또는 제56항에 있어서,
    덴드리머(dendrimer)를 더 포함하는 생체 광자성 조성물.
59. 제58항에 있어서,
    상기 덴드리머는 폴리(프로필렌 아민)을 포함하는 생체 광자성 조성물.
60. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 담체 매질은 액체인 생체 광자성 조성물.
61. 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 형광 발색단인 생체 광자성 조성물.
62. 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 크산텐 염료인 생체 광자성 조성물.
63. 제60항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 에오신 Y, 에오신 B, 에리트로신 B, 플루오레세인, 로즈 벵갈 및 플록신 B로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체 광자성 조성물.
64. 제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 상기 총 조성물의 중량 기준 약 0.001% 내지 약 40%의 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
65. 제64항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 상기 총 조성물의 중량 기준 약 0.005% 내지 2%의 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
66. 제55항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 발색단을 더 포함하는 생체 광자성 조성물.
67. 제66항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 상기 제2 발색단의 흡광 스펙트럼과 적어도 20% 중첩하는 발광 스펙트럼을 갖는 생체 광자성 조성물.
68. 제66항 또는 제67항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 광 조사시 에너지를 상기 제2 발색단에 전달하는 생체 광자성 조성물.
69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 에오신 Y이고, 상기 제2 발색단은 플루오레세인, 플록신 B 및 에리트로신 B 중 하나 이상인 생체 광자성 조성물.
70. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 발색단은 플루오레세인이고, 상기 제2 발색단은 에오신 Y인 생체 광자성 조성물.
71. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 발색단은 상기 총 조성물의 중량 기준 약 0.0001% 내지 약 40%의 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
72. 제71항에 있어서,
    상기 제2 발색단은 상기 총 조성물의 중량 기준 약 0.0001% 내지 약 2%의 양으로 존재하는 생체 광자성 조성물.
73. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    제3 발색단을 더 포함하고, 여기서 상기 제3 발색단은 엽록소 또는 사프란인 생체 광자성 조성물.
74. 상처의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물.
75. 미치유 상처의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물.
76. 미치유 상처의 복구를 자극 및/또는 촉진하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물.
77. 만성 상처의 복구 속도를 상승시키기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물.
78. 미치유 상처의 중심부 및/또는 가장자리에서 복구를 자극 및/또는 촉진하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물.
79. 제78항에 있어서,
    상기 자극 복구는 상기 중심부에 비해 상기 가장자리에서 지연되는 생체 광자성 조성물.
80. 제79항에 있어서,
    상기 자극 복구는 상기 가장자리에 비해 상기 중심부에서 증가되는 생체 광자성 조성물.
81. 미치유 상처의 적어도 중심부에서 복구를 자극하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물.
82. 활성 상처의 가장자리에서 복구를 지연시키기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물.
83. 제82항에 있어서,
    상기 상처는 활성화된 미치유 상처인 생체 광자성 조성물.
84. 제76항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    복구를 자극하는 것은 성장 인자 또는 시토카인, 또는 양쪽 모두의 발현을 유도하는 것을 포함하는 생체 광자성 조성물.
85. 제84항에 있어서,
    상기 유도된 성장 인자 발현은 상기 상처의 가장자리 보다 상기 중심부에서 상이한 생체 광자성 조성물.
86. 제76항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    복구를 자극하는 것은 콜라겐 발현을 증가시키는 것을 포함하는 생체 광자성 조성물.
87. 제86항에 있어서,
    상기 콜라겐은 콜라겐 I, III 및/또는 프로콜라겐인 생체 광자성 조성물.
88. 제76항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    복구를 자극하는 것은 복구 세포 전구세포 및/또는 복구 세포를 상처의 중심부로 유인하는 것을 포함하는 생체 광자성 조성물.
89. 제88항에 있어서,
    상기 복구 세포는 섬유아세포, 각질세포 및/또는 내피세포를 포함하는 생체 광자성 조성물.
90. 제76항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    복구를 자극하는 것은 외과적 외상의 부재 상태에서 육아 형성을 유도하는 것을 포함하는 생체 광자성 조성물.
91. 제72항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    복구를 자극하는 것은 혈관형성, 상피화 및 성숙을 유도하는 것 중 적어도 하나를 포함하는 생체 광자성 조성물.
92. 미치유 상처에서 성장 인자 또는 시토카인 발현 또는 두 가지 모두를 유도하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물.
93. 미치유 상처에서 콜라겐 생성을 조절하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물.
94. 콜라겐 형성 동안에 콜라겐의 형태 계측을 조절하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물.
95. 상처 치유를 촉진하기 위한 방법으로서,
    - 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물을 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및
    - 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하는 방법.
96. 미치유 상처의 복구를 촉진 및/또는 자극하기 위한 방법으로서,
    - 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및
    - 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하는 방법.
97. 미치유 상처의 복구 속도를 상승시키기 위한 방법으로서,
    - 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및
    - 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하는 방법.
98. 미치유 상처의 중심부 및/또는 가장자리에서의 복구를 자극 및/또는 촉진하기 위한 방법으로서,
    - 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및
    - 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하는 방법.
99. 제98항에 있어서,
    상기 자극 복구는 상기 중심부에 비해 상기 가장자리에서 지연되는 방법.
100. 제99항에 있어서,
     상기 자극 복구는 상기 가장자리에 비해 상기 중심부에서 증가되는 방법.
101. 미치유 상처의 적어도 중심부에서의 복구를 자극하기 위한 방법으로서,
     - 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및
     - 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하는 방법.
102. 활성 상처의 가장자리에서의 복구를 지연시키기 위한 방법으로서,
     - 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물을 활성 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및
     - 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하는 방법.
103. 제102항에 있어서,
     상기 활성 상처는 활성화된 미치유 상처인 방법.
104. 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
     복구를 자극하는 것은 성장 인자 또는 시토카인, 또는 양쪽 모두의 발현을 유도하는 것을 포함하는 방법.
105. 제104항에 있어서,
     상기 유도된 성장 인자 발현은 상기 상처의 가장자리 보다 상기 중심부에서 상이한 방법.
106. 제95항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서,
     복구를 자극하는 것은 콜라겐 발현을 증가시키는 것을 포함하는 방법.
107. 제106항에 있어서,
     상기 콜라겐은 콜라겐 I, III 및/또는 프로콜라겐인 방법.
108. 제96항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
     복구를 자극하는 것은 복구 세포 전구세포 및/또는 복구 세포를 상처의 중심부로 유인하는 것을 포함하는 방법.
109. 제108항에 있어서,
     상기 복구 세포는 섬유아세포, 각질세포 및/또는 내피세포를 포함하는 방법.
110. 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
     복구를 자극하는 것은 외과적 외상의 부재 상태에서 육아 형성을 유도하는 것을 포함하는 방법.
111. 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
     복구를 자극하는 것은 혈관형성, 상피화 및 성숙을 유도하는 것 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
112. 미치유 상처에 성장 인자 또는 시토카인 발현, 또는 양쪽 모두를 유도하기 위한 방법으로서,
     - 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및
     - 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하는 방법.
113. 미치유 상처에서 콜라겐 생성을 조절하기 위한 방법으로서,
     - 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물을 미치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및
     - 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하는 방법.
114. 치유 상처에서 콜라겐 형성 동안에 콜라겐의 형태 계측(morphometry)을 조절하기 위한 방법으로서,
     - 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물을 상기 치유 상처에 국소적으로 적용하는 단계; 및
     - 제1 발색단의 흡광 스펙트럼과 중첩되는 파장을 갖는 광으로 상기 생체 광자성 조성물을 조사하는 단계를 포함하는 방법.
115. 제95항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
     광조사 이후 상기 생체 광자성 조성물을 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
116. 제95항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 생체 광자성 조성물은 약 1분 내지 약 30분 동안 조사되는 방법.
117. 제116항에 있어서,
     상기 생체 광자성 조성물은 20분 미만 동안 조사되는 방법.
118. 제116항에 있어서,
     상기 생체 광자성 조성물은 15분 미만 동안 조사되는 방법.
119. 제116항에 있어서,
     상기 생체 광자성 조성물은 10분 미만 동안 조사되는 방법.
120. 제116항에 있어서,
     상기 생체 광자성 조성물은 약 5분 동안 조사되는 방법.
121. 제95항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 생체 광자성 조성물은 상기 생체 광자성 조성물 내의 발색단으로부터 더 이상 형광이 방출되지 않을 때까지 조사되는 방법.
122. 제95항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 생체 광자성 조성물은 가시성 비간섭 광으로 조사되는 방법.
123. 제95항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 생체 광자성 조성물은 보라색 또는 청색 광 또는 두 가지 모두로 조사되는 방법.
124. 제95항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 생체 광자성 조성물은 약 150mW/cm² 미만의 출력 밀도를 갖는 광으로 조사되는 방법.
125. 제124항에 있어서,
     상기 생체 광자성 조성물은 약 130mW/cm² 미만의 출력 밀도를 갖는 광으로 조사되는 방법.
126. 키트로서,
     - 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 생체 광자성 조성물;
     - 발색단을 활성화시키기 위한 광원;
     - 상기 생체 광자성 조성물 및/또는 상기 광원의 사용을 위한 명령어;
     - 드레싱; 및
     - 치료 영역으로부터 상기 생체 광자성 조성물을 적용 및/또는 제거하기 위한 장치 중 하나 이상을 포함하는 키트.
127. 제1항 내지 제48항 및 제49항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 제1 성분, 및
     산소 방출제를 포함하는 제2 성분을 포함하는 키트.
128. 미반응성 상처를 치료하기 위한 방법으로, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 정의된 생체 광자성 조성물을 상기 미반응성 상처에 국소적으로 적용한 후에 활성 광으로 조사하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 방법은 하기 일정을 포함하는, 방법, (a) 상기 조성물이 매주 또는 격주로 적어도 1회, 2회 또는 3회 국소 적용되고 조사되는 약 1일 내지 약 24주의 기간 이후, (b) 약 3일 내지 약 30일의 휴지기; 및 (c) 상처 봉합될 때까지 적어도 (a)를 반복하는 기간.
129. 제130항에 있어서,
     상기 (a) 기간은 상기 상처 치유 반응의 감속이 관측될 때까지 계속되는 방법.
130. 제95항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
     상기 적용 및 조사 단계들은 약 1일 내지 약 24주의 기간 동안, 1주일에 적어도 1회, 2회 또는 3회 수행되는 방법.
131. 제130항에 있어서,
     상기 적용 및 조사 단계들이 수행되지 않는, 약 3일 내지 약 30일의 휴지기가 뒤따르고, 여기서 상기 적용 및 조사 단계들은 상기 휴지기 후 재개되는 방법.
132. 상처 중심부에서 상처 치유를 개시하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 정의된 생체 광자성 조성물의 용도.
133. 상처 중심부에서 성장 인자를 발현하기 위한 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 정의된 생체 광자성 조성물의 용도.

Images