JP2007238962A - カーボネートまたはジオキサノン結合を含む重合可能な生体分解性のポリマー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】カーボネート基またはジオキサノン基から形成される少なくとも1つの加水分解性結合、少なくとも1つの水溶性ポリマーブロック、および少なくとも1つの重合可能な基を含む、水溶性マクロマー、ならびにその調製および使用が記載される。このマクロマーは、好適には、長波長紫外線または可視光線の励起の影響下で、フリーラジカル開始剤を用いて重合される。生分解は、伸張オリゴマー内の結合において起こり、そして非毒性かつ身体から容易に除去されるフラグメントをもたらす。
【選択図】なし
Description
本発明は、組織接着剤、コーティング、シーラントとして、および制御された薬剤送達デバイスにおいて使用するための、改良された光重合可能な生体分解性のヒドロゲルに関する。この改良された物質は、カーボネートおよび/またはジオキサノン結合を含む。これらの生体分解性の結合は、マクロマーの種々の特性の改良された制御、特に生体分解性を保持しつつ粘性を増加させること、を可能にする。
特許文献1(Hubbellら)は、重合してヒドロゲルを形成し得る、生体適合性で生体分解性のマクロマーを開示する。このマクロマーは、生体分解性のブロック、マクロマーを水溶性にするに十分な親水性と、1つ以上の重合可能な基を備える水溶性のブロック、を含むブロックコポリマーである。重合可能な基は、互いに、少なくとも1つの分解可能な基によって分離され、Hubbellは特に、ポリ乳酸(polylactide)、ポリグリコール酸(polyglycolide)およびポリカプロラクトンなどのポリヒドリキシ酸を、生体分解性のポリマー性ブロックとして用いることを開示する。このマクロマーについて開示された用途の1つは、組織における漏れを塞ぐかまたは封じることである。
生体適合性の、生体分解性の、重合可能であり、そして少なくとも実質的に水溶性のマクロマー、ならびにその調製方法およびその使用が開示される。このマクロマーは、少なくとも1つの水溶性ブロック、少なくとも1つの生体分解性ブロック、および少なくとも1つの重合可能な基を含むブロックコポリマーである。生体分解性のブロックの少なくとも1つは、カーボネートまたはジオキサノン基を基礎にする結合を含み、そしてこのマクロマーは、カーボネートまたはジオキサノンに加えて、その他の分解可能な結合または基を含み得る。
(項目1)約0〜50℃の間の範囲にある温度で、水性溶液において少なくとも1g/リットルの溶解度をもつ生体分解性の重合可能なマクロマーであって、
少なくととも1つの水溶性領域、少なくとも1つの生体分解性領域、および他のマクロマーと架橋し得る少なくとも1つの反応性の重合可能な基または領域を有し、
ここで、該重合可能な領域が、少なくとも1つの生体分解性領域により、互いに分離されており、そしてここで、少なくとも1つの生分解可能な領域が、カーボネートまたはジオキサノン結合を含む、マクロマー。
(項目2)前記水溶性領域が生体分解性領域に付着し、そして少なくとも1つの重合可能な基または領域が、該生体分解性領域に付着している、項目1に記載のマクロマー。
(項目3)前記水溶性領域が中央コアを形成し、少なくとも2つの生体分解性領域が該コアに付着し、そして少なくとも2つの重合可能な基または領域が該生体分解性領域に付着している、項目1に記載のマクロマー。
(項目4)前記生体分解性領域が中央コアであり、そして少なくとも1つの重合可能な基または領域が該コアに付着し、重合可能な基または領域の各々が、互いに、少なくとも1つの生体分解性領域により重合可能な基または領域から分離されている、項目1に記載のマクロマー。
(項目5)前記水溶性領域がマクロマー骨格であり、前記生体分解性領域が該マクロマー骨格に付着した分岐またはグラフトであり、そして少なくとも2つの重合可能な基または領域が該生分解可能な領域に付着する、項目1に記載のマクロマー。
(項目6)前記コアに付着した2つ以上の重合可能な基または領域をもつ、項目4に記載のマクロマー。
(項目7)前記水溶性領域が星形骨格であり、前記生体分解性領域が該水溶性星形骨格に付着する分岐またはグラフトであり、そして少なくとも2つの重合可能な基または領域が1つ以上の生体分解性分岐またはグラフトに付着し、重合可能な基または領域の各々が、互いに、少なくとも1つの生体分解性領域により重合可能な基または領域から分離されている、項目1に記載のマクロマー。
(項目8)前記生体分解性領域が星形骨格であり、前記水溶性領域が該生体分解性星形骨格に付着する分岐またはグラフトであり、そして少なくとも2つ以上の重合可能な基が該生体分解性骨格に付着し、重合可能な基または領域の各々が、互いに、少なくとも1つの生体分解性領域により重合可能な基または領域から分離されている、項目1に記載のマクロマー。
(項目9)前記水溶性領域がまた生体分解性領域である、項目1に記載のマクロマー。
(項目10)前記水溶性領域がまた生体分解性領域であり、そして1つ以上のさらなる生体分解性領域が該水溶性領域上のグラフトまたは分岐である、項目1に記載のマクロマー。
(項目11)水溶性コア、該コア上の少なくとも2つの生体分解性伸張部、および少なくとも2つの伸張部上の末端キャップを備えた項目1に記載のマクロマーであって、
ここで、該コアがポリ(エチレングリコール)を含み;
該伸張部の少なくとも1つが生体分解性のカーボネートまたはジオキサノン結合を含み;そして
各末端キャップが遊離ラジカル反応により重合可能である基または領域を含む、マクロマー。
(項目12)前記伸張部の少なくとも1つが、生体分解性ポリ(ヒドロキシ酸)を含む、項目11に記載のマクロマー。
(項目13)前記ポリ(エチレングリコール)が約400〜40,000 Daの分子量をもち;前記ポリ(ヒドロキシ酸)オリゴマーが約200〜2000 Daの分子量をもち;そして前記重合可能な基または領域が約50〜200Daの分子量をもつ、項目12に記載のマクロマー。
(項目14)前記ポリ(エチレングリコール)オリゴマーが約20,000 Daの分子量をもち;前記ポリ(ヒドロキシ酸)オリゴマーが約1000 Daの分子量をもち;そして前記重合可能な基が約50Daの分子量をもつ、項目13に記載のマクロマー。
(項目15)前記重合可能な基が、マクロマーを架橋かつ重合し得る炭素-炭素二重結合を含む、項目1に記載のマクロマー。
(項目16)前記マクロマーの架橋および重合が、遊離ラジカル重合開始剤をさらに含む共触媒とともにまたはなしで、感光性遊離ラジカル重合開始剤により開始される、項目1に記載のマクロマー。
(項目17)前記開始剤が、キサンチン染料、アクリジン染料、チアジン染料、フェナジン染料、カンファーキノン染料、およびアセトフェノン染料からなる群から選択される、項目16に記載のマクロマー。
(項目18)前記開始剤が、エオシン、エチルエオシン、2,2-ジメチル-2-フェニルアセトフェノン、および2-メトキシ-2-フェニルアセトフェノンからなる群から選択される、項目17に記載のマクロマー。
(項目19)架橋または重合が、320nm以上の波長をもつ光によりインサイチュで開始される、項目1に記載のマクロマー。
(項目20)少なくとも1つの生体分解性領域が、ポリ(αヒドロキシ酸)、ポリ(ラクトン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(オルトエステル)、およびポリ(ホスホエステル)からなる群から選択される、項目1に記載のマクロマー。
(項目21)前記ポリ(αヒドロキシ酸)が、ポリ(グルコール酸)、ポリ(D、L乳酸)およびポリ(L乳酸)からなる群から選択される、項目20に記載のマクロマー。
(項目22)前記ポリ(ラクトン)が、ポリ(εカプロラクトン)、ポリ(δバレロラクトン)およびポリ(γブチロラクトン)からなる群から選択される、項目20に記載のマクロマー。
(項目23)前記水溶性領域が、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(エチレンオキシド)-コ-ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー、多糖類、炭水化物、タンパク質、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目1に記載のマクロマー。
(項目24)予防薬、治療薬または診断薬をさらに含む、項目1に記載のマクロマー。
(項目25)組織上に、重合性の生体分解性コーティングを形成する方法であって:
a) 該組織の表面に、遊離ラジカルまたはカチオン重合により重合を開始し得る重合開始剤を付与する工程;
b) 該開始剤でコートされた表面に、約0〜50℃の間の範囲にある温度で、水性溶液において少なくとも1g/リットルの溶解度をもつ生体分解性の重合可能なマクロマーの溶液を付与する工程であって、該マクロマーが、少なくとも1つの水溶性領域、少なくとも1つの生体分解性領域、および他の遊離ラジカルまたはカチオン重合により重合され得る少なくとも1つの官能基を含み、該重合可能な基または領域が少なくとも1つの生体分解性領域により互いに分離され、そして少なくとも1つの生体分解性領域がカーボネートまたはジオキサノン領域である、工程;および
c) 該マクロマーを重合する工程、
を包含する、方法。
(項目26)前記マクロマー溶液が、遊離ラジカルまたはカチオン重合により重合を開始し得る重合開始剤をさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目27)前記組織がコートされて前記組織からガスまたは体液の漏出を防ぐ、項目25に記載の方法。
(項目28)前記組織がコートされて前記組織の他の組織への接着を防ぐ、項目25に記載の方法。
(項目29)前記組織がコートされ、かつ重合の間に他の組織に接着する、項目25に記載の方法。
(項目30)前記マクロマー溶液が、予防薬、治療薬または診断薬をさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目31)前記開始剤が前記組織に結合し、前記マクロマー溶液の付与前に、非結合開始剤を除去する工程をさらに包含する、項目25に記載の方法。
(項目32)予防薬、治療薬または診断薬の制御放出のためのデバイスを作成する方法であって:
a) 予防薬、治療薬または診断薬を、約0〜50℃の間の範囲にある温度で、水性溶液において少なくとも1g/リットルの溶解度をもつ生体分解性の重合可能なマクロマーの溶液と混合する工程であって、該マクロマーが、少なくとも1つの水溶性領域、少なくとも1つの生体分解性領域、および遊離ラジカルまたはカチオン重合により重合され得る少なくとも1つの官能基を含み、該重合可能な基または領域が少なくとも1つの生体分解性領域により互いに分離され、そして少なくとも1つの生体分解性領域がカーボネートまたはジオキサノン領域である、工程;および
b) 該マクロマーを重合し、得られるポリマー内に該薬剤を取り込む工程、
を包含する、方法。
(項目33)前記ポリマーが、粒子、シート、ロッド、およびナノまたはマイクロカプセルからなる群から選択される形状に成形される、項目32に記載の方法。
(項目34)前記マクロマーが生存組織中またはその上にインサイチュで重合される、項目32に記載の方法。
(項目35)前記制御された放出デバイスが、医療用デバイスの表面上に成形される、項目32に記載の方法。
(項目36)前記デバイスが身体内への移植後にコートされる、項目35に記載の方法。
(項目37)前記デバイスが移植前にコートされる、項目35に記載の方法。
(項目38)親水性ポリマーゲルの弾性を増大する方法であって、1つ以上のカーボネート結合を、反応性ポリマーの生体分解性領域中に、該反応性基の反応によるゲル化の前に取り込む工程を包含し、得られるポリマーが、約0〜50℃の間の範囲にある温度で、水性溶液の1リットルあたり少なくとも1gの水における溶解度をもち、生体分解性であり、そして各反応基が少なくとも1つの生体分解性結合により互いに分離されている、方法。
(項目39)前記カーボネート結合が、トリメチレンカーボネートから調製される、項目38に記載の方法。
(項目40)2つ以上のポリマーブロックが、カーボネート基を含む結合により連結され、生体分解性を弱めることなく、より高分子量の反応性マクロマーを得る、項目38に記載の方法。
(項目41)カーボネートを含む化学的に反応性のマクロマーの生体分解性を改善するための方法であって:
a) 反応の完成および反応する種間の平衡の達成を確実にするに十分な時間、カーボネートを、少なくとも2つの水酸基を含む生体分解性化合物と反応させ、カーボネートを含む前駆体を形成する工程;
b) 生体分解性結合を形成する過剰の試薬を添加する工程であって、該試薬がカーボネート以外の生体分解性成分を含む工程;および次いで
c) 該マクロマー上に化学的に反応性の基を形成するさらなる試薬を添加する工程であって、
少なくとも1つの水溶性領域、少なくとも1つの生体分解性領域、および他マクロマーと架橋し得る少なくとも1つの反応性の重合可能な基または領域を含むマクロマーが形成され、該重合可能な領域が少なくとも1つの生体分解性領域により互いに分離され、そして少なくとも1つの生体分解性領域がカーボネートまたはジオキサノン結合を含む、工程、
を包含する、方法。
(項目42)前記カーボネートが、環状の脂肪族カーボネートである、項目41に記載の方法。
(項目43)前記水酸基が、生体適合性ポリマー上に保持される、項目41に記載の方法。
(項目44)前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、項目43に記載の方法。
(項目45)工程 b)の前記試薬が、ヒドロキシカルボン酸の残基を含む、項目41に記載の方法。
(項目46)前記ヒドロキシカルボン酸の残基がαヒドロキシ酸である、項目45に記載の方法。
(項目47)前記酸が、乳酸、ラクチド、またはラクトイルクロライドから選択される、項目46に記載の方法。
(項目48)組織表面への付与に際し、改善された適合性をもつコンプライアントポリマー性材料であって、該材料は、該組織表面と接触する重合可能なモノマーの水性溶液または懸濁液の重合により形成され、そして
ここで、該モノマーを含む溶液の組成物が、該組織と該材料の標準化されたコンプライアンス比が約0.05〜約3の範囲であるように、該溶液から形成される重合された材料中のコンプライアンスを提供するように選択される、ポリマー性材料。
(項目49)前記コンプライアント材料がヒドロゲルであり、前記モノマーが、光重合可能な基を含む、光重合可能な生体分解性の水溶性ブロックコポリマーであり、そして該モノマーが、遊離ラジカル重合開始剤の存在下で重合される、項目48に記載の材料。
(項目50)前記重合された材料が、インビボ組織の伸長と類似のまたはそれより大きい破断伸長をもつ、項目48に記載の材料。
(項目51)前記重合された材料が、約100%より大きい破断伸長をもつ、項目48に記載の材料。
(項目52)前記重合された材料が、約150 kPaより小さい弾性係数をもつ、項目48に記載の材料。
(項目53)前記材料が1平方cmあたり少なくとも約20グラムの表面に対する接着をもつ、項目48に記載の材料。
(項目54)前記材料が、生物学的に活性な材料をさらに含む、項目48に記載の材料。
(項目55)前記材料が生体分解性である、項目48に記載の材料。
(項目56)前記材料が組織表面上でシーラントを形成する、項目48に記載の材料。
(項目57)前記材料が2つの表面を一緒に接着し、そして該表面の少なくとも1つが組織表面である、項目48に記載の材料。
(項目58)組織表面上にコンプライアントポリマー性材料を形成する方法であって:
該表面に重合可能なモノマーの水性溶液または懸濁液を付与する工程;および
該表面上で該材料を重合する工程;を包含し、
ここで、該組織と該材料の標準化されたコンプライアンス比が約0.05〜約3の範囲である、方法。
(項目59)前記材料が、前記組織表面上でシーラントをさらに形成する、項目58に記載の方法。
(項目60)前記モノマーが、光重合可能な基を含む、光重合可能な生体分解性の水溶性ブロックコポリマーである、項目59に記載の方法であって、遊離ラジカル重合開始剤の存在下で前記組織表面上で該モノマーを光重合する工程を包含する、方法。
(項目61)前記重合された材料が、インビボ組織の伸長と類似のまたはそれより大きい破断伸長をもつ、項目58に記載の方法。
(項目62)前記重合された材料が、約100%より大きい破断伸長をもつ、項目58に記載の方法。
(項目63)前記重合された材料が、約150 kPaより小さい弾性係数をもつ、項目58に記載の方法。
(項目64)前記材料が1平方cmあたり少なくとも約20グラムの表面に対する接着をもつ、項目58に記載の方法。
(項目65)前記材料が、生物学的に活性な材料をさらに含む、項目58に記載の方法。
(項目66)前記材料が生体分解性である、項目58に記載の方法。
(項目67)前記方法が、前記重合可能なモノマーおよび前記生物学的に活性な材料を生物学的組織の表面に付与する工程、および該組織上で該モノマーを重合し該生物学的に活性な材料を取り込むポリマー性コンプライアント材料を形成する工程を包含し、該材料が該生物学的に活性な材料を制御放出し得る、項目65に記載の方法。
(項目68)前記重合可能なモノマーが複数の表面に付与され、該表面の少なくとも1つが組織表面であり、そして該表面上の材料の重合が該表面の接着を引き起こす、項目58に記載の方法。
(項目69)前記コンプライアント材料が、肺の表面上にインビボで形成される、項目59に記載の方法。
定義
本明細書において、用語「シーラント」とは、組織表面などの、表面からの、または表面への液体の移動を減少させるか、または防ぐ物質をいう。シーラントは、代表的には、前駆体分子の組織への付与の後の局所的な重合によって、形成される。同じ物質がまた、物質の間に付与されて重合したとき、または物質を継ぎ合わせて埋め込むために用いられたときに、物質を互いに接着させるために用いられ得る。
(弾性の)「ヤング率」は、ひずみゼロに外挿したときの限界弾性率であり;
「弾性率」は、ヤング率に限られない任意の弾性率であり、「交差(secant)率」および応力−ひずみ曲線の非線形領域の他の記述子を含み得;
「バルク」または「圧縮」率は、通常の意味で用いられ、指定された圧縮ひずみに対する応力の比であり;
「破損伸長(elongationat failure)」は、その試験片において任意の不可逆的なまたはヒステリシス誘起性の変化が起こる、試験片の相対ひずみまたは伸びであり;そして、
「破壊伸長(elongationat break)」または「破断伸長(elongation at rupture)」は、機械的な破断が起こる、試験片の相対ひずみ(伸び)である。
C = S = S・wt
F/wt F
であり、そして標準化コンプライアンスは、
NC = C = S = Sw
t F/w F
である。すなわち、サンプルにおけるひずみを、サンプルに適用された単位幅あたりの力で割ったものである。標準化コンプライアンスは、組織上のコーティングに対して組織を変形させるために必要とされる力を、これらの物質の相対的な厚さに関係なく、直接的に比較することを可能とする。
1.節(nodes)または接合点(junctions)またはより結晶性の(「硬い」)セグメントとの距離が増加する。
1つの実施態様において、1種以上の開始剤または開始系の成分が、直接表面に適用される。そして未吸着過剰物(unabsorbed excess)は、必要に応じて洗浄またはブロッティング(blotting)により除去される。開始剤溶液は、さらに1種以上の重合可能なモノマー、および他の有用な処方成分(促進剤、共開始剤、増感剤、およびコモノマーを含む)を含み得る。次いで、1種以上の開始剤もしくは開始系の成分と組み合わせた重合可能なモノマーを含む液体(これは、第1の工程で吸収されたものと同じであってもよく、または異なってもよい)が適用される。系は、自己重合可能な(self-polymerizing)でない場合、次いで、刺激されて、例えば、適切な波長の光の適用により重合する。
水溶性、生体適合性、生分解性マクロマーおよびそれらの調製および使用の方法が開示される。マクロマーは、少なくとも1種の水溶性ブロック、少なくとも1種の生分解性ブロックおよび少なくとも1種の重合可能基を含む。少なくとも1種の生体適合性ブロックは、カーボネート基またはジオキサノン基を含む。重合の後に生体適合性材料を得るために、各重合可能な基は、少なくとも1種の生体適合性結合または基により、マクロマー上の任意の他の重合可能な基から分離されなければらならない。
一般的な用語において、マクロマーは、生分解性ブロック、水溶性ブロック、および少なくとも1つの重合可能な基を含むブロックコポリマーである。好ましくは、マクロマーは、平均して少なくとも1.02の重合可能な基を含み、より好ましくは、平均して少なくとも2つの重合可能な基を含む。重合可能な基の平均数は、例えば、マクロマーを異なる量の重合可能な基と混合することによって得られ得る。
適切な水溶性ポリマー性ブロックには、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、部分的または完全に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(エチレンオキシド)-コ-ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー(ポロキサマー(poloxamer)およびメロキサポール(meroxapol))、ポロキサミン(poloxamine)、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキル化セルロース、例えば、ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルヒドロキシプロピルセルロース、ポリペプチド、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、多糖類または炭水化物、例えば、Ficoll(登録商標)ポリスクロース、ヒアルロン酸、デキストラン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、またはアルギネート、およびタンパク質、例えば、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、またはオボアルブミンから調製されるものが包含される。好ましくは、水溶性ポリマーブロックは、ポリ(エチレングリコール)またはポリ(エチレンオキシド)から作製される。
生分解性ブロックは、好ましくはインビボ条件下で加水分解可能である。少なくとも1つの生分解性領域がカーボネートまたはジオキサノン結合である。さらなる生分解性ポリマーブロックは、ヒドロキシ酸のポリマーおよびオリゴマーまたは他の生物学的に分解可能なポリマーを含み得、これは体内で非毒性であるか、あるいは正常な代謝物として存在する物質を生ずる。好ましいポリ(ヒドロキシ酸)は、ポリ(グリコール酸)、ポリ(DL-乳酸)およびポリ(L-乳酸)である。他の有用な物質は、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(オルトエステル)、およびポリ(ホスホエステル)を包含する。ポリラクトン、例えば、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(δ-バレロラクトン)、ポリ(γ-ブチロラクトン)およびポリ(β-ヒドロキシブチレート)などもまた有用である。
任意のカーボネートを用いて、マクロマーを作製し得る。好ましいカーボネートは、最大限の生体適合性のためには脂肪族カーボネートである。例えば、トリメチレンカーボネートおよびジメチルカーボネートが脂肪族カーボネートの例である。低級ジアルキルカーボネートは、ジアルキルカーボネートとポリマーのヒドロキシル基との平衡によって形成されるアルコールの蒸留による除去によって、骨格ポリマーに結合する。
適切な環状カーボネートは、エチレンカーボネート(1,3-ジオキソラン-2-オン)、プロピレンカーボネート(4-メチル-1,3-ジオキソラン-2-オン)、トリメチレンカーボネート(1,3-ジオキサン-2-オン)およびテトラメチレンカーボネート(1,3-ジオキセパン-2-オン)を包含する。いくつかの反応条件下では、Timberlakeらの米国特許第4,330,481号に記載のように、オルトカーボネートが反応してカーボネートを生じ得ること、あるいはカーボネートがオルトカーボネート中間体を経てポリオールと反応し得ることが可能である。従って、ある種のオルトカーボネート、特に二環式オルトカーボネートは、カーボネート結合マクロマーを形成するための適切な出発物質であり得る。
用語「重合性基」は、さらに共有結合を形成してマクロマー内部結合を生じる能力のある反応性官能基として定義される。重合性基は、具体的には、フリーラジカル重合によって重合可能な基、およびカチオン重合または不均一重合(heterolytic polymerization)によって重合可能な基を包含する。適切な基は、エチレン性不飽和基またはアセチレン性不飽和基、イソシアネート、エポキシド(オキシラン)、スルフヒドリル、スクシンイミド、マレイミド、アミン、イミン、アミド、カルボン酸、スルホン酸、およびホスフェート基を包含するがこれらに限定されない。(脂肪族ヒドロキシ基は、このようなヒドロキシル基と共有架橋し得る基をこれもまた含む処方における場合以外は、本明細書に開示の化学に関しては反応基とは見なさない)。エチレン性不飽和基は、ビニル基、例えば、ビニルエーテル、N-ビニルアミド、アリル基、不飽和モノカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、および不飽和トリカルボン酸を包含する。不飽和モノカルボン酸は、アクリル酸、メタクリル酸およびクロトン酸を包含する。不飽和ジカルボン酸は、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、メサコン酸またはシトラコン酸を包含する。不飽和トリカルボン酸は、アコニット酸を包含する。重合性基はまた、このような物質の誘導体、例えば、アクリルアミド、N-イソプロピルアクリルアミド、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、および類似のビニルおよびアリル化合物であり得る。反応性基を形成する化合物は、マクロマー中に単純に導入できるように、好ましくは適切な活性化形態で利用可能である。このような物質の例は、塩化(メタ)アクリル、無水アクリル酸、およびアリルグリシジルエーテルである。重合性基は、好ましくは、マクロマーの一端またはそれ以上の末端に位置する。やや好ましくない実施態様においては、重合性基はマクロマー内に存在し得る。
好ましくは、マクロマーは約0.3重量%〜20重量%のカーボネート残基またはジオキサノン残基を含み、より好ましくは約0.5重量%〜15重量%のカーボネート残基またはジオキサノン残基を含み、そして最も好ましくは、約1重量%〜5重量%のカーボネート残基またはジオキサノン残基を含む。それらの実施態様においてヒドロキシ酸残基が所望される場合、マクロマーはカーボネートまたはジオキサノンの1残基当たり約0.1〜10残基の間で含み得、より好ましくは約0.2〜5、最も好ましくは1つのマクロマー当たり1つ以上のそのような残基を含み得る。
マクロマーは当業者に周知の手段を用いて合成され得る。一般的な合成法は文献(例えば、Hubbellらへの米国特許第5,410,016号、Rosensaftらへの米国特許第4,243,775号、およびChurchillらへの米国特許第4,526,938号)に見出される。
好ましい実施態様において、生体分解性基のカーボネート含有マクロマーへの逐次付加は、反応性末端基とのキャップ化の後にマクロマーの生体分解性を増強するために使用され得る。
いくつかの基本構造:
(CH2-CH2-O)x=PEG繰り返し単位=(PEG)x
(CO-(CH2)3-O)y=TMC繰り返し単位=(TMC)y
(CO-CH(CH3)-O)z=ラクテート繰り返し単位=(LA)z
-CO-CH=CH2−アクリレート末端基=AA
断片化PEG/TMCコポリマー:
HO-(CO-(CH2)3-O)y-[(CH2-CH2-O)x-(CO-(CH2)3-O)y]n-H
またはHO-(TMC)y-[(PEG)x-(TMC)y]n-H
断片化PEG/TMC/ラクテートターポリマー:
HO-(CH(CH3)-CO)z-O-(CO-(CH2)3-O)y-[(CH2-CH2-O)x-(CO-(CH2)3-O)y]n-(CO-CH(CH3)-O)z-H
またはHO-(LA)z-(TMC)y-[(PEG)x-(TMC)y]n-(LA)z-H
断片化PEG/TMCマクロマー(アクリレート化):
CH2=CH-CO-O-(CO-(CH2)3-O)y-[(CH2-CH2-O)x-(CO-(CH2)3-O)y]n-CO-CH=CH2
またはAA-(TMC)y-[(PEG)x-(TMC)y]n-AA
断片化PEG/TMC/ラクテートターポリマーマクロマー(アクリレート化):
AA-(LA)z-(TMC)y-[(PEG)x-(TMC)y]n-(LA)z-AA
マクロマーへの適用
処置の方法
一般に、コーティング層またはシーリング層を必要とする任意の医学的状態を、本明細書中に記載される方法により処置して良好な接着性を有するコーティングを生じ得る。例えば、肺組織は、プライミング技術を用いる手術後の空気の漏出に対して閉じられ得る。同様に、創傷が閉鎖され得;血液、血清、尿、脳脊髄液、空気、粘液、涙、腸内容物、または他の体液の漏出は、停止または最小化され得る;バリアが、外科手術後接着(骨盤および腹部、心膜、脊髄、および硬膜、腱、腱鞘の外科手術後接着を含む)を防止するために適用され得る。この技術はまた、切開、剥離、熱傷、炎症、および身体の外表面へのコーティングの適用を必要とする他の状態の修復または治癒において、露出した皮膚を処置するために有用であり得る。この技術はまた、他の身体表面(例えば、血管を含む中空器官の内側または外側)へコーティングを適用するために有用である。特に、血管または他の通路の再狭窄が処置され得る。技術はまた、細胞含有マトリックスまたは細胞を、半月板または軟骨のような組織に接着するために用いられ得る。
ポリマーの好ましい適用は、組織(例えば、肺、尿道、尿管、胃腸管、生殖管(reproductive tract)、肝臓、脾臓、硬膜、および脊髄)におけるガスおよび/または体液(例えば、血液、脳脊髄液、尿、および胆汁)の漏出部のような漏出部を閉じる方法においてである。
好ましくは、マクロマーは、約0.3重量%と20%重量%との間のカーボネート残基またはジオキサノン残基、より好ましくは、約0.5重量%と15重量%との間のカーボネートまたはジオキサノン残基、最も好ましくは約1重量%と5重量%との間のカーボネートまたはジオキサノン残基を含む。ヒドロキシ酸残基が望ましいこれらの実施態様において、マクロマーは、カーボネートまたはジオキサノン1残基あたり約0.1と10残基、より好ましくは約0.2と5との間、最も好ましくはマクロマーあたり1つ以上のこのような残基を含む。
マクロマー、およびそれから形成されるヒドロゲルもまた、患者において組織表面を接着するために使用され得る。マクロマーは、適切な重合開始系(例えば、光開始剤または光開始剤/アミン混合物)と混合され、水性混合物を形成する。混合物は、組織接着が所望される組織表面に適用される。組織表面は、接着が所望される組織と接触され、組織接合部を形成する。次いで、マクロマーは、組織接合部で重合される。
コーティングされるべき表面は、全ての種類の生物学的に関連する表面を含み、そしてカテーテルまたは補綴インプラントのような薬物送達デバイスの表面を含む。任意の組織または細胞表面、ならびに身体中または体液と接触して使用されるデバイスの表面が意図される。コーティングは、付着の頑強さを改善するに有効な量で任意の組織の表面に適用され得る。さらに、表面を互いに接着するための技術が使用され得る。例えば、生存組織における創傷は、この技術を用いて結合または封止され得るか、または実施された医療アプライアンスが組織に結合され得る。このような用途の例は、グラフト、(例えば、血管グラフト);インプラント(例えば、心臓弁、ペースメーカー、人工角膜、および骨補強剤);支持材料(例えば、開口部を封止または再構築するために使用されるメッシュ);および他の組織−非組織界面である。特に重要なクラスの組織表面は、もろい組織であり、そしてそれゆえ縫合をよく支持しない。接着コーティングは、縫合線を封止し、機械圧力に対して縫合された領域を支持し得るか、または機械圧力が低い場合には縫合全体を置き換え得る。このような場合の例は、血管吻合、神経修復、角膜または蝸牛の修復、および肺、肝臓、腎臓および脾臓の修復を含む。
プライミングおよびポリマー付加の両方は、コーティングされるべき表面上に材料を単に滴下することにより達成され得る。これは、規模に応じて、一般的なデバイス(例えば、シリンジ、ピペット、またはホース)を用いて達成され得る。より均一な適用は、アプリケーター(例えば、ブラシ、パッド、スポンジ、布)、または延展デバイス(例えば、指、コーティングブレード、バルーン)、またはスキミングデバイスを用いて得られ得る。これらは、さらに表面をこすってプライマーまたはモノマーの浸透性を改善するか、またはその場で表面上でプライマーとモノマーとを混合するために使用され得る。大規模適用において、流体層は、大規模コーティング機械(ロールコーター、カーテンコーター、グラビアおよび逆グラビアデバイスを含む)、および当該分野で公知の任意のコーティングデバイスを用いて適用され得る。任意の規模、特に低粘度プライマーまたは重合可能なモノマー層のために、スプレイヤーが使用され得る。
本明細書に記載する、物質のコンプライアンス特性は、この物質が重合して重合物質を形成した後のその物質のコンプライアンス特性である。本明細書で使用する場合、「重合物質」には、モノマー前駆体分子のイオン反応または共有反応によって形成される物質が含まれる。好ましくは、重合物質は、モノマーの共有反応によって形成される。組織に接着しているときの物質の弾性特性を測定することは非常に困難であり得る。したがって、機械的特性は、適切な場合には、インビトロで、モールドに、または重ね剪断試験のように標準化した組織と接触させてのいずれかで作製されたサンプルで測定される。このような測定は、組織処置に適用可能な条件(組織に対する、重合化試薬または流体の希釈効果を含む)に対して較正されなければならない。したがって、シーリング溶液は、30%の濃度で組織に適用され得るが、コーティングプロセスにおいて、シーリング溶液は、血液または血漿での希釈により15%の有効濃度に希釈され得る。同様に、特にフィブリンシーラントの場合には、ポリマー濃度は、バルク中またはスプレーによるのいずれかでの重合化試薬との混合によって減少され得る。適切な場合、このような較正は、本明細書中の記載において考慮されている。物質は、吸収またはシネレシスのいずれかによる試験の前に、水で平衡化され得る。
Churchillらの米国特許第4,526,938号に記載の方法と類似の方法を用いて、溶融法により誘導体化PEGを形成した。ポリエチレングリコール(PEG)は、市販で入手した。ラベルに列挙している分子量は、物質の分子量であると推定した。PEGを、必要に応じてメタノール中に溶解させ、そしてイオン交換樹脂を通過させることにより精製し、そして乾燥させた。
アクリレートエステルで末端キャップされた、ポリ(エチレングリコール)−ラクチド−トリメチレンカーボネートターポリマーを、シール圧力試験装置を用いて評価し、マクロマーを用いて調製されたコーティングについての破壊圧力(failure pressure)を測定した。
任意にラクテートを含み、そしてアクリレートエステルで末端キャップされているポリ(エチレングリコール)-トリメチレンカーボネートコポリマーを評価した。実施例3に記載する材料の2つ(20KTLおよび35KT)を使用した。マクロマーを、キセノンアークランプ(450〜550nm)からの可視光照射を100mW/cm2の強度で、実施例3に記載するように、マクロマー、エオシン、トリエタノールアミン、ビニルカプロラクタム、t-ブチルヒドロペルオキシド、および生理食塩水を含有するシーラント溶液中で使用して重合した。マクロマー濃度は、20KTLについて10%、そして35KTについて20%であった。
アクリレートエステルで末端キャップしたポリ(エチレングリコール)-トリメチレンカーボネートラクテートコポリマー(実施例2からの20KTL)を、インビボでの膜における液体漏出を封止するその能力について評価した。使用したポリ(エチレングリコール)の分子量は、20,000Daであった。ラクテート取り込みは、13.8であり、そしてトリメチレンカーボネート取り込みは、16.0であった。マクロマーは、完全にアクリル酸化していた。
マクロマー(macromer)は溶液中での合成によって作成され得る。さらなる廃棄物処理を必要とするが、溶液合成はより簡単に制御され(実施例1または2の溶融合成と比較して)、そしてほとんどの適用において好適である。この実施例はまた、モノマーの連続付加の実践を例示する;この方法はまた、モノマーの同時付加にも有用である。
35KTLA2を、実施例6に記載のように合成した。完成したマクロマーは、TMC:PEGのモル比3.57;アクリレート:PEGの比1.52;乳酸(lactate):PEGのモル比1.39を有し;766ppmのTMCを含有した。ゲル浸透クロマトグラフィー上で、マクロマーは、48.1%の「モノマー」(マクロマー1分子当たり1PEGユニット)、46.3%の「ダイマー」マクロマー1分子当たり2PEGユニット)、5.4%の「トリマー」、および0.1%のさらに高級のオリゴマーであった。
ジオキサノン(1,4-ジオキサン-2-オン;p-ジオキサノン)を、基本的に米国特許題2,807,629号、実施例1に従って、DEG(ジエチレングリコール)から合成した。2キログラムのDEGを40gの亜クロム酸銅(Aldrich)と混合し、そして約230°で4時間、窒素パージして生成した水素を置換しながら加熱した。ジオキサノンおよびDEGを約50°の容器温度で真空下混合物から蒸留した。DEGを冷(4°)ジエチルエーテルでの抽出により一部除去した。一部精製された材料をクロロホルムに溶解し、クロロホルムで平衡に達したシリカカラムにかけた。ジオキサノンは最初の画分から回収された。
サンプルを、要求される濃度のモノマーおよび他の成分を有する型で調製する。架橋されたあるいは他の方法で硬化された検体をInstronTMテスターのような適切な装置に設置し、サンプルを単一軸に沿って伸ばすために必要な力を、サンプルが伸びた(引っ張り)距離の関数として測定する。伸長は、必要に応じてサンプルの塑性変形がどの程度であるかを測定するために軽度の伸長のサイクルを繰り返した後、サンプルが破砕するまで続けられ得、破砕時の伸長の値を得る。データ(力対距離)は記録され、図3におけるようにプロットを作成するために使用され得る。特定の材料の応答が「理想的」である必要性が無いために、とりわけ高伸長において、モジュラスは挙動が線形に近い軽度の伸長の値から計算され得る。または、力対引っ張り値は外挿無しに、または上記の「標準化(normalized)コンプライアンス」を得るためのサンプルの厚さで割り算すること無しに直接使用され得る。
ゲルまたは組織のサンプルを、Perkin-Elmer DMA 7e のような適切な装置に設置し、モジュラスを標準的な手順に従い測定する。ゲルサンプルはまた、試験するための装置中で直接重合化され得る。
これは、ラップ剪断試験(lap shear test)により試験された。試験シーラント材料を使用して2片の試験基材、代表的にはラット腹膜またはブタ心膜のような標準化組織の1cmx1cm区域を接着した。試験材料を架橋または硬化した後、InstronTMテスターのような適切な装置を使用して、接着結合を破砕させるために必要な力を測定した。試験の一つの変形において、基材の3片を接着した:1方向に伸びたタブを有する中央の1片、および反対方向に伸びたタブを有する外側の1対;シーラントを使用して3片を全て接続した。どちらの配列もまた、わずかな変位における種々のサンプルの相対的機械的特性(すなわち標準と比較して)を測定するために使用され得、これは限られるサンプル量のみ入手可能な場合に有用である。
インビボのシーラント処方物の付着を、プローブによるシーラントの沈着部位からの変位に対するシーラントの相対的な抵抗として、定性的に測定する。
粘性を、標準的な方法、代表的にはBrookfieldTM 粘性計により測定した。
密閉圧試験を、ブタ心膜のような標準組織に3mmの丸孔をパンチして、そして試験固定具に閉合部として組織を取り付けることにより行った。シーラントを、代表的には螺旋状に、孔に詰め、そして硬化し孔の閉合部を得た。次いで、増加する圧を、シーラントの栓が外れるまで組織の横方向にかけた。
以下の実施例9-10において、密閉系の好適な処方を使用した。組織または付着が必要な表面に適用された場合、表面は、重量で約65%の水、30.4%の重合可能なマクロマー(3.3KL5A2、平均5乳酸基を有しアクリル酸で末端をキャップされた3.5kDのポリエチレングリコール骨格)、3%のNaCl、1%のフルクトース、0.5%のグルコン酸第一鉄、および0.2%のEosinY を含む混合物でプライミングされた(prime)。プライマーを表面に適用し、そして刷毛で広げた。次いで、約2体積のシーラント溶液を適用し、そして刷毛で混合した。シーラントは約77%の水、20.5%の重合可能なマクロマー35KTMC8A2(平均8トリメチレンカーボネート基を有しアクリレートで末端をキャップされた35kDのポリエチレングリコール)、1.1%のトリエタノールアミン、1%のKH2PO4、0.4%のビニルカプロラクタム、0.013%のt-ブチルヒドロペルオキシド、および0.002%のEosinY を含んだ。シーラント溶液が独立して試験された場合、t-ブチルヒドロペルオキシドは削除された。密閉系は、青-緑光で約40秒曝露することにより光重合した。
上述の材料を使用して、ラット腹膜組織の3cmx1cm片上の1cmx1cmの区域にマクロマー溶液を綿棒で塗布することによりラップ剪断試験サンプルを調製し、次いで同じ大きさの別の片を項上に、サンドイッチを作るように重ねた。次いで、サンプルを、上から、次いで下からそれぞれ40秒ずつ光を透過させた。12.5mmのゲージ長を使用して、ラップ剪断試験を行った。45mmX10mmX5mmのサイズのサンプルおよび12.5mmのゲージ長を使用する引っ張り試験を行った。高さ1.6mmのサンプルを用いたDMA(PerkinElmer)試験を、37℃で2時間生理食塩水中で水和した後37℃で行った。主観的な得点系を使用して、ヤギ肺モデルにおける付着を1-4のスケール(1=弱い付着&4=非常に強い付着)で評価した。
この合成外科用シーラントは、可視光によって急速に重合し得、可塑性ヒドロゲルを形成し得た。図3の引っ張りデータから見て取れるように、この材料は、700%を越える破砕時の線形伸長と共に完全弾性変形プロフィールを示した。この材料の重合化プロセスならびに肺組織および筋肉組織の特性を動的機械的試験機を用いて研究した。筋肉組織は、予期したように、スポンジ柔細胞肺組織よりも高いモジュラスを有することが見られた。シーラント材料を40秒以内で硬化し、そして肺組織のモジュラスに非常に適合可能な最終的なモジュラスに達した。このことはコンプライアントなそして持続性の接着結合を確実にする。結合強度はラップ剪断試験装置で測定され、そして材料は強くてかつ柔軟な組織との結合を形成することが見られた。この結合強度は比較可能な試験におけるフィブリン接着剤(glue)の文献値を超過する。
開胸手順を受けた全てのヤギは、手術で何事もなく生存した。ヤギは14日、1ヶ月、3ヶ月の時点で屠殺した。全ての時点で、ヒドロゲルは硬くて透明であることが見られ、そして接着スコアは4のうち3.0〜3.5であった。組織壊死は見られなかった。組織の組織学的な分類は通常治癒を示した。結果は以下の表1に示される。
特性;結果
完全硬化したシーラントの圧縮モジュラス;32.4kPa
ブタ肺組織の圧縮モジュラス;27.5
±3.4kPa
犬肺組織の圧縮モジュラス;28.0
±1.9kPa
ラット筋肉組織のモジュラス;73.4±6.8kPa
完全硬化したシーラントのヤング率;29.4kPa
シーラント破砕時の伸長;788±255.2%
シーラントラップ剪断強度;90.17±18.17g/cm2
実施例10.比較結果。
表2:シーラントの特性
試験: FocalSeal TM Tissucol TM
シーラント シーラント
A. 二重ラップ剪断 38±6kPa 10±6 kPa
B. 圧縮モジュール 32±1kPa 35±5 kPa
C. 粘度 20%で約780cP 117 cP
濃度 (フィブリノーゲン)
1.6 CP
(トロンビン)
D. シール圧試験 約380±100 約30
mmHg ±20mmHg
生きているイヌの肺に適用した場合、フィブリンシーラントは、1の接着スコアを有し、そして10〜40mmHgで全ての止め金を付けた線で漏出した。フィブリン材料をパンチ型の漏出に適用するのは困難であった。なぜなら、気泡が漏出から生じ、材料が重合する前にそれを除去しがちであったからである。対照的に、シーラントはプライムした組織に3.5の接着で接着し、代表的に80mmHg以上の圧力に耐えた。その高粘度は、気泡の浸透を遅らせた。
Claims (1)
- 本明細書中に記載の生体分解性の重合可能なマクロマー。
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