JP2004520134A - 放射線架橋ハイドロゲル - Google Patents

Abstract

放射線架橋され、生物分解可能な合成ハイドロゲル、並びにハイドロゲルをヒト患者又は患畜の体に植え込むことを含むその種々の用途。放射線架橋され、生物分解可能な本発明による合成ハイドロゲルは、モノマー（不飽和炭化水素などのアクリルモノマー及びメタクリルモノマーなど）又はポリマーに放射線を照射することによって調整され得、そのうちの一部が生物分解可能であるか、又は生物分解可能なユニット或いはサブユニットを含む。放射線架橋され、生物分解可能な合成ハイドロゲルの医療分野での用途に、ハイドロゲルを止血、組織増大、組織工学、塞栓形成、血管裂孔又は創傷の閉鎖などに利用する例がある。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、放射線架橋ハイドロゲル材料、並びにこの種の材料を生体医学の用途又は梱包などのその他の用途に使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハイドロゲルポリマーは、生体医学材料産業において、脈管及び組織の移植用材料として幅広く使用されている。この種の材料は、多様な形態に容易に加工できることに加えて、組成に応じて様々な特性を備えることができる。これらの材料の定義的特徴は吸収・保水能であり、この特性はバルク材料内の親水基の存在によって左右される。
【０００３】
先行技術において、放射線架橋ハイドロゲルが数多く存在する。この放射線架橋ハイドロゲルは、典型的には、天然ポリマー及び合成ポリマーの水溶液に放射線を照射して、ポリマー鎖を架橋させることによって調製される。放射線架橋ハイドロゲルは、医療分野において、医療用電極部品及び創傷被覆材として主に体外に使用されてきた。米国特許第５，３５４，７９０号は、当業界における放射線架橋ハイドロゲル調合物を開示している。米国特許第５，６３４，９４３号は、放射線架橋ハイドロゲル調合物の角膜インプラントとしての体内での利用を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
先行技術の多くのハイドロゲルは、天然材料から調製されている。天然の物質から得られたハイドロゲルを医療用移植片に用いることは、天然の物質に特有のばらつき又は不純物が存在することに加えて、天然の物質から所望の化合物又は材料を抽出、単離及び精製するための手間及びコストを要するため問題がある。また、ハイドロゲル材料をヒト患者又は患畜の体内に植え込む多くの生体医学においては、ハイドロゲルが植え込み後に生物分解することが望まれる。しかし、放射線架橋によって形成された架橋結合は、生理学的条件下では一般的に非常に安定であり、生物分解しない。このため、放射線架橋ハイドロゲルの利点と生物分解の利点との両方が要求される場合は、前駆体ポリマー及びモノマーの少なくともいずれかに生物分解を受けやすい部位を導入する必要がある。
【０００５】
したがって、生物分解可能で、かつ種々の用途に使用可能な合成放射線架橋ハイドロゲルが当業界において求められている。このような用途に、ハイドロゲルが血管裂孔の接合（ｓｅａｌｉｎｇ）、組織工学（ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、組織増大（ｔｉｓｓｕｅ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（美容形成術）、外科的シーラント、止血剤、ドラッグデリバリー、及び充填の材料として用いられるか、又はこれらと共に用いられる医療用移植片があるが、これに限定されない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のハイドロゲル材料は、合成ポリマー又はモノマーの水溶液に放射線を照射することによって調製され得、そのうちの少なくとも一部（又はその一部分）が生理学的条件下（例えば、ハイドロゲル材料がヒト患者又は患畜の体に植え込まれる場合など）で分解するものである。これによって、医療用途及び医療以外の用途に幅広く使用できる、放射線架橋され、生物分解可能な合成ハイドロゲルが製造される。これらのハイドロゲルを架橋によって生成可能な合成ポリマーの例として、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（ビニルアルコール）、アクリルポリマー、及びメタクリルポリマーが挙げられる。これらのハイドロゲルを架橋によって生成可能な合成モノマーの例として、不飽和（ｅｔｈｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）炭化水素などのアクリルモノマー及びメタクリルモノマーが挙げられる。
【０００７】
本発明によると、放射線架橋され、生物分解可能な合成ハイドロゲルがポリマー出発物質から調製されるときに、照射の前にポリマー出発物質の少なくとも一部に分解可能な部分（ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｍｏｉｅｔｙ）又は領域が取り入れられる。これに対し、ハイドロゲルをモノマー出発物質から生成する場合は、照射時に分解可能な要素又は部分がハイドロゲルに導入又は取り入れられる。さらに、本発明によると、架橋ハイドロゲルを哺乳類の体内に植え込む場合、ハイドロゲルの生物分解によって生じた分解生成物が、著しい腎障害を招くことなく患者の腎臓から排泄されることを保証するために、ハイドロゲルの調合物又は構造が選択され得る。一般に、分子量が２０，０００〜３０，０００未満の分解生成物は著しい腎障害を招くことなく人体から排泄されるが、分子量が３０，０００を超える分解生成物は、排泄されないか、されたとしても著しい腎障害の原因となる。
【０００８】
さらに、本発明によると、生物分解可能な放射線架橋ＰＥＧハイドロゲルが提供される。この生物分解可能な放射線架橋ＰＥＧハイドロゲルは、ａ）モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）（ｍＰＥＧ）ダイマーを生成するために、ｍＰＥＧとサクシニッククロライド又はグルタリッククロライド等のジアシッドクロライド（ｄｉａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）とを反応させる工程と、ｂ）ｐＨが約５のｍＰＥＧダイマー水溶液を提供するためにリン酸緩衝液又はその他の適した水性溶媒にｍＰＥＧダイマーを溶解させる工程と、ｃ）この溶液にアルゴンの気泡を発生させるか、その他の適切な手段によって溶存酸素及び気体酸素の少なくともいずれかをｍＰＥＧダイマー溶液から除去する工程と、ｄ）ｍＰＥＧダイマーの分子間に所望の量の架橋結合を形成させるために、電子ビーム（ＥＢ）放射などの電離放射線をｍＰＥＧダイマー溶液に十分な強度で十分な時間にわたって照射する工程とからなる方法によって生成される。
【０００９】
さらに、本発明によると、上記の放射線架橋ハイドロゲルを体に植え込む（注入、点滴注入、外科的植え込み又はそれ以外の植え込みのほか、カニューレ、カテーテル、ニードルなどの導入用機器による導入、又は留置など）ことにより、ヒト患者又は患畜の種々の疾患、状態、形成異常又は障害を治療するための方法が提供される。詳細には、本発明の放射線架橋ハイドロゲルは、皮下の、創傷、腫瘍、又は腫瘍に栄養している血管、臓器、迷走血管又は脈管構造、組織や解剖構造の間に存在する空間、又は外科的に形成した嚢或いは空間に植え込まれる。このように、本発明の放射線架橋ハイドロゲルは、止血、組織増大、塞栓形成、血管裂孔の閉鎖（ｃｌｏｓｕｒｅ）及びその他の医療用途に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
下記の詳細説明並びに実施例は、本発明の実施形態を例示することのみを意図したものであり、本発明の可能な実施形態を全て記載するものではない。
【００１１】
下記に、本発明の生物分解可能な放射線架橋合成ハイドロゲルの調製方法の例と、特定の生体医学用途にこの種のハイドロゲルを使用するための方法とを示す。本発明の生物分解可能な放射線架橋合成ハイドロゲルはポリマー出発物質又はモノマー出発物質から調製することが可能である。下記に、この２つの工程の詳細な例を記載する。
（ポリマー出発物質からの生物分解可能な放射線架橋ハイドロゲルの調製）
（１．マクロマー溶液の調製）
まず、ポリマーの水溶液又はほぼ水溶液（ｎｅａｒｌｙ ａｑｕｅｒｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を含むマクロマー溶液を調製する。マクロマーは、２つの別の領域（水溶性領域及び生物分解可能な領域）を有する。
【００１２】
マクロマーは、生体適合性を備えた任意の水溶性ポリマーでよく、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチルオキサゾリン）、アクリルポリマー、及びメタクリルポリマーなどである。好適な実施形態においては、生体適合性を備え、種々の分子量のものが入手可能であり、かつ分解可能な部分を共有結合するためのヒドロキシル基を有していることから、マクロマーはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）が好ましい。モノメトキシＰＥＧ（ｍＰＥＧ）などの単官能マクロマーが特に好適である。マクロマーの分子量は、好適には約２，０００〜約３０，０００、より好適には約２，０００〜約１５，０００、最も好適には約２，０００〜約５，０００である。
【００１３】
マクロマーには、生物分解を達成するための分解可能な部分が取り入れられる。分解可能な部分は、加水分解又は酵素反応によって分解され得る。分解の速度は、分解可能な領域又は部分の種類を選択することによって制御することが可能である。例えば、生物分解を達成する方法として、２つのマクロマー分子を加水分解を受け易い結合によって結合させる方法がある。利用できる加水分解可能な結合には、エステル結合、ペプチド結合、無水物結合、オルトエステル結合、ホスファジン結合、及びリン酸エステル結合がある。
【００１４】
また、分解可能な領域は、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、及びその他のヒドロキシ酸のポリマー又はオリゴマー、並びにその他の生物学的に分解可能なポリマーであって、副生成物が無毒なものを含み得る。好適なポリ（α−ヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、及びポリ（Ｌ−乳酸）である。その他の利用できる分解可能な領域に、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）、及びポリ（リン酸エステル）がある。また、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、及びポリ（γ−ブチロラクトン）等のポリラクトンも有用である。
【００１５】
別法として、酵素分解可能な領域を使用してもよい。組み込むことができる酵素分解可能な領域の例として、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ（コラーゲナーゼによる分解を受け易い結合）或いはＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（プラスミンによる分解を受け易い結合）などのペプチド配列と、ウェスト（Ｗｅｓｔ）、プラット（Ｐｒａｔｔ）及びハッベル（Ｈｕｂｂｅｌｌ）、Ｐｒｏｔｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ、第２３回生体材料学会（２３ｒｄ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）（１９９７）に開示されている酵素分解可能なその他のペプチド配列などがある。同文献の全ては、援用によってここに参照される。
【００１６】
ひとたびマクロマーを合成したら、マクロマーの水溶液又はほぼ水溶液を調製する。この溶液は、水、食塩水、緩衝食塩水（リン酸塩、炭酸塩など）中に調製するか、又は上記の溶液と混合液に少量の薬学的に許容し得る溶媒（ジメチルスルホキシド、エタノールなど）との混合物中に調製してもよい。マクロマーの濃度は、好適には約５ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％である。
【００１７】
分解可能な部分が加水分解を受ける場合、随意的に、哺乳類の体内又は体表面への植え込みの前に、溶液のｐＨを調整して加水分解速度を低下させることができる。続いて、マクロマー溶液を気密容器に包装する。ハイドロゲルの形状は容器の形状にしたがうため、容器は入念に選択する必要がある。
（２．マクロマーの架橋形成）
次に、このマクロマー溶液に電離放射線を照射する。照射によって、ポリマー鎖に沿った部位においてフリーラジカルが生成され、このフリーラジカル部位でポリマー鎖の間に架橋が形成される。放射線源は、電子ビーム発生装置、γ線源、又はバンデグラーフ型発生装置であり得る。好適な放射線量は、約１０ｋＧｙ〜約５０ｋＧｙである。厳密な照射線量は、分子量及びマクロマー溶液の濃度のほか、生成されるハイドロゲルの所望の機械的特性によって決まる。ハイドロゲルの機械的特性は、架橋密度によって調整することができる。架橋密度は、マクロマーの分子量、マクロマーの濃度及び照射線量を変更することによって最も良好に調整することができる。ほとんどのマクロマーでは、マクロマーの分子量、マクロマーの濃度及び照射線量が増大するにつれて架橋密度も増大し得る。しかし、ＰＥＧをベースとしたハイドロゲルでは、架橋密度はＰＥＧの濃度に逆比例する。これらの３つの変量は、適応（ｉｎｄｏｃａｔｉｏｎ）ごとに最適化する必要がある。
（３．随意的な乾燥又は凍結乾燥、粉砕及び保管）
ハイドロゲルは、適宜、乾燥又は凍結乾燥、粉砕又は破砕して粒子化してもよい。好適には、ハイドロゲルは、長期安定性を向上させるために不活性雰囲気下で保管される。
（実施例１）
（ｍＰＥＧ−ＳＡ−ｍＰＥＧマクロマーからの生物分解可能なＰＥＧヒロドゲルの調製）
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＰＥＧ ５，０００（ユニオンカーバイド［Ｕｎｉｏｎ
Ｃａｒｂｉｄｅ］製）５０ｇとトルエン（アルドリッチ［Ａｌｄｒｉｃｈ］製）５００ ｍＬとを入れる。約１００ｍＬのトルエンを共沸蒸留して、この溶液から水を除去する。この溶液を約１０℃まで冷却する。サクシニッククロライド（０．７８ｇ、アルドリッチ製）及びトリエチルアミン（１．００ｇ、アルドリッチ製）を溶液に加える。この溶液を室温で４８時間反応させて、析出物を生成させる。
【００１８】
フリット釉漏斗を使用した真空濾過によって析出物を除去する。次に、この溶液を４℃のイソプロピルアルコール（アルドリッチ製）２Ｌに加えて、ｍＰＥＧダイマーを析出させる。析出したｍＰＥＧダイマーをフリット釉漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ ｆｕｎｎｅｌ）を使用した真空濾過によって収集する。トルエンに溶解させた後に、イソプロピルアルコールによって析出させるという作業を３回繰り返す。最後に、ｍＰＥＧダイマーを５０℃で真空乾燥器内で乾燥させる。
【００１９】
ｍＰＥＧダイマー１７．５ｇをｐＨ５の５０ｍＭリン酸ナトリウム溶液８２．５ｍｇに溶解させて、マクロマー溶液を調製する。完全に溶解したら、この溶液を真空で脱気する。次に、マクロマー溶液を５ｃｃシリンジ（ベクトンディキンソン［Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ］製）に入れて封入（ｃａｐｐｅｄ）する。シリンジに３０ｋＧｙの電子ビームを照射し（カリフォルニア州ヘイワード所在ニューテックインコーポレイテッド［Ｎｕｔｅｋ，Ｉｎｃ．］による）、生物分解可能な放射線架橋合成ハイドロゲルを生成させる。
（本発明のハイドロゲルの用途）
上記の生物分解可能な放射線架橋ハイドロゲルの生体医学への用途を下記に記載する。しかし、このハイドロゲル材料は、下記に記載する用途以外にも、多くの医療用途及び医療以外の用途に使用することができる。
（血管裂孔の閉鎖）
血管裂孔の閉鎖においては、高い密着性と高い凝集性とを備えたハイドロゲルが要求される。動脈圧下で動脈裂孔を接合するためには、ハイドロゲルが皮下組織に堅固に接着する必要がある。さらに、ハイドロゲルは、動脈圧下で崩壊することのないように、十分な凝集強度を備えている必要がある。ハイドロゲルは術後１ヵ月以内に分解する必要がある。血管裂孔の接合用のハイドロゲルが備えていることが好ましい特徴に、押出適性（ｅｘｔｒｕｄａｂｉｌｉｔｙ）、つまり、６フレンチ以下のルーメンを通して注入することができる点が挙げられる。血管裂孔の閉鎖の用途に好適なマクロマーは、分解可能な結合原子団（ｌｉｎｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）としてポリ（グリコリド）を有するｍＰＥＧ １０，０００のダイマーである。血管裂孔の閉鎖の用途に好適な調合物は、このマクロマーの約１５ｗ／ｗ％溶液に約２５ｋＧｙの放射線を照射して、流動性のある湿潤状態に維持したものである。
（塞栓形成）
腫瘍、動静脈瘻、外傷部位、医原性出血等の塞栓形成においては、本発明によるハイドロゲルは高い凝集性と低い接着性とを備えていることが要求される。ハイドロゲルは、生物分解に一定の期間（数年など）を要し、好適には動脈圧下で変形を受けない。ハイドロゲルの分解速度は、塞栓形成の適応に応じて個別に選択又は最適化され得る。このため、ハイドロゲルの分解速度は、生物分解可能なセグメントの種類と数とによって決まる。迅速な生物分解が要求される場合、好適な生物分解可能なセグメントとしてラクチド又はポリ（ラクチド）を使用し得る。比較的遅い生物分解が要求される場合は、好適な生物分解可能なセグメントとしてε−カプロラクトンを使用し得る。塞栓形成の多くの用途に好適なハイドロゲルに、サクシニッククロライドの結合原子団によって結合されたｍＰＥＧ ５，０００のダイマーがある。塞栓形成の用途に好適な調合物は、このマクロマーの約２５ｗ／ｗ％溶液に約３５ｋＧｙの放射線を照射したのちに、乾燥又は凍結乾燥して、直径約１００〜９００マイクロメートルの粒子にしたものである。
（外科用スポンジ又は止血用スポンジ）
外科用スポンジの場合、高い凝集性と多少の密着性とを備えたハイドロゲルが要求される。このハイドロゲルは、動脈圧下でも損傷及び変形を受けないものでなくてはならない。分解速度の高い外科用スポンジが好ましい。スポンジ用途に好適なマクロマーは、分解可能な結合原子団としてサクシニッククロライドを有するｍＰＥＧ ５，０００のダイマーである。塞栓形成の用途に好適な調合物は、このマクロマーの約２０ｗ／ｗ％溶液に約３０ｋＧｙの放射線を照射して、所望の厚さ（例えば厚さ約０．５ｃｍ）のシート状に乾燥させたものである。このシートを切断して、所望の寸法及び厚みをの少なくともいずれかを有するスポンジを作製することができる。
（外科的シーラント）
外科的シーラントの場合、本発明のハイドロゲルは高い密着性と高い凝集性とを備えていることが要求される。このような外科的シーラントは、漏れのある肺組織の修復、血管内グラフトの内部漏出の接合、縫合箇所又はステープル留め箇所の周囲からの漏出の封止を目的として使用し得る。このような用途においては、液体の漏出を防止するために、ハイドロゲルは堅固に組織に密着する必要がある。さらに、このハイドロゲルは、負荷下で崩壊することのないように、十分な凝集強度を備えている必要がある。ハイドロゲルは術後１ヵ月以内に分解する必要がある。外科的シーラントの用途に好適なマクロマーは、分解可能な結合原子団としてポリ（グリコリド）を有するｍＰＥＧ １０，０００のダイマーである。外科的シーラントの用途に好適な調合物は、このマクロマーの約１５ｗ／ｗ％溶液に約２５ｋＧｙの放射線を照射して、所望の組織表面に使用できるように流動性のある湿潤状態に維持したものである。
（流動性止血剤）
流動性を備えた止血剤においては、本発明のハイドロゲルは、高い密着性と高い凝集性とを備えていることが望まれる。血液の漏出を防止するために、ハイドロゲルは組織に堅固に密着する必要がある。さらに、負荷下で崩壊することのないように、十分な凝集強度を備えている必要がある。
【００２０】
止血を促すために、随意的にハイドロゲルにトロンビンを混入してもよい。ハイドロゲルは術後１ヵ月以内に分解する必要がある。止血剤の用途に好適なマクロマーは、分解可能な結合原子団としてポリ（グリコリド）を有するｍＰＥＧ １０，０００のダイマーである。止血剤の用途に好適な調合物は、マクロマーの約１５ｗ／ｗ％溶液に約２５ｋＧｙの放射線を照射して、流動性のある湿潤状態に維持したものである。
（一時的組織増大）
組織増大においては、本発明の生物分解可能なハイドロゲルは、凝集性が高く、密着性のないことが要求される。
【００２１】
このような用途に使用されるハイドロゲルは、好ましくは約１週間から１年の間、損傷も受けず生物分解もされず、好適には植え込み部位から移動しない。組織増大の用途では、低い分解速度が望まれる。組織増大の用途に好適なマクロマーは、分解可能な結合原子団としてサクシニッククロライドを有するｍＰＥＧ ５，０００のダイマーである。塞栓形成の用途に好適な調合物は、約３５ｋＧｙの放射線を照射したマクロマーの約２０ｗ／ｗ％溶液である。このような一時的な組織増大の用途の例として、現在はコラーゲン注入が用いられている美容外科術による口唇の増大、皺取り術がある。
（組織工学）
組織工学においては、凝集性が高く、密着性のないハイドロゲルが要求される。ハイドロゲルは損傷を受けず、移動もしない必要がある。組織工学においては、適度な分解速度が望まれる。遺伝子治療用のベクター、及び基質タンパク質又はペプチドの少なくともいずれかを組み込むことによって、ハイドロゲル基質の作用を高めてもよい。組織増大の用途に好適なマクロマーは、分解可能な結合原子団としてポリ（ラクチド）を有するｍＰＥＧ ５，０００のダイマーである。塞栓形成の用途に好適な調合物は、約３５ｋＧｙの放射線を照射したマクロマーの約２０ｗ／ｗ％溶液である。
（ドラッグデリバリー）
ドラッグデリバリーにおいては、高い凝集性と適度な接着性とを備えたハイドロゲルが望まれる。ハイドロゲルは、損傷を受けることなく、投与された部位に滞留する必要がある。ハイドロゲルの分解速度は、送達する薬剤に応じて変わり得る。ドラッグデリバリーに好適なマクロマーは、分解可能な結合原子団としてサクシニッククロライドを有するｍＰＥＧ ５，０００のダイマーである。塞栓形成の用途に好適な調合物は、約３０ｋＧｙの放射線を照射したマクロマーの約２０ｗ／ｗ％溶液である。
【００２２】
上記の詳細説明は、本発明の実施形態を例示することのみを意図したものであり、本発明の可能な実施形態を全て記載するものではない。本発明の変更例、均等物及び代替例は、本発明の意図した精神及び範囲を逸脱しない限り本発明に含まれる。

Claims (29)

1. ヒト患者又は患畜の疾患、変形又は障害を治療するための方法であって、
   （Ａ）ある量の生体適合性親水性ポリマーを提供する工程と、
   （Ｂ）前記ポリマーの架橋形成を生じさせるために前記ポリマーに放射線を照射する工程と、
   （Ｃ）前記患者又は患畜の体に前記架橋ポリマーを導入する工程とからなる方法。
2. 前記（Ａ）工程は合成親水性ポリマーを提供する工程からなる、請求項１に記載の方法。
3. 前記架橋ポリマーは生物分解可能である、請求項１に記載の方法。
4. 前記架橋ポリマーは生物分解して、前記患者又は患畜の腎臓に実質的な不可逆的損傷を生じることなく腎臓クリアランスを受けるために十分低い分子量のポリマー断片が生成される、請求項３に記載の方法。
5. 前記（Ａ）工程において提供される前記ポリマーは、生物分解可能なダイマー結合を有するダイマーを生成するために前記（Ｂ）工程の前にダイマー化され、前記（Ｂ）工程は、前記ダイマー分子の架橋形成を生じさせるために十分な量の放射線を前記ダイマーに照射する工程を含む、請求項３に記載の方法。
6. 前記（Ａ）工程において提供される前記ポリマーは重合した多価アルコールである、請求項１に記載の方法。
7. 前記（Ａ）工程において提供される前記ポリマーはポリ（エチレングリコール）である、請求項６に記載の方法。
8. 前記（Ａ）工程において提供される前記ポリマーはポリ（プロピレングリコール）を含む、請求項６に記載の方法。
9. 生物分解可能なダイマー結合を有するポリ（エチレングリコール）ダイマーを生成するために、前記（Ａ）工程において提供される前記ポリ（エチレングリコール）をダイマー化する工程をさらに含み、前記（Ｂ）工程は前記ポリ（エチレングリコール）ダイマーに放射線を照射する工程を含む、請求項７に記載の方法。
10. 前記（Ａ）工程において提供される前記ポリ（エチレングリコール）はモノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）を含み、前記モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）は前記（Ｂ）工程の前に、
    ｉ．モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）ダイマーを生成するために、前記モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）とジアシッドクロライドとを反応させる工程と、
    ｉｉ．前記モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）ダイマーを含有するｐＨ約５の水溶液を調製する工程と、
    ｉｉｉ．前記モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）ダイマー水溶液から溶存酸素を除去する工程と、
    ｉｖ．前記モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）ダイマー分子を架橋させるために前記モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）ダイマー溶液に放射線を照射する工程とによってダイマー化される、請求項９に記載の方法。
11. 前記工程ｉは、
    （ａ）前記モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）を溶媒に溶解させる工程と、
    （ｂ）前記ダイマー化反応を進めるために、前記ジアシッドクロライドと塩素イオン捕捉剤とを添加する工程と、
    （ｃ）前記モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）ダイマーを析出させる工程とによって実行される、請求項１０に記載の方法。
12. モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）を溶解させる前記溶媒はトルエンである、請求項１１に記載の方法。
13. 前記ジアシッドクロライド及び前記塩素イオン捕捉剤の添加の前に前記トルエンの一部を留出させる工程をさらに有する、請求項１２に記載の方法。
14. 前記ジアシッドクロライドはサクシニッククロライドである、請求項１１に記載の方法。
15. 前記ジアシッドクロライドはグルタリッククロライドである、請求項１１に記載の方法。
16. 前記塩素イオン捕捉剤はトリエチルアミンである、請求項１３に記載の方法。
17. 前記工程ｉｉはｐＨ約５のリン酸緩衝液に前記モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）を溶解させることによって実行される、請求項８に記載の方法。
18. モノメトキシ−ポリ（エチレングリコール）１７．５ｇあたりｐＨ約５の５０ｍＭリン酸緩衝液約８２．５ｇに溶解される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記工程ｉｉｉは、前記溶液中のほぼ全ての溶存酸素を除去するために十分な時間にわたって前記溶液にアルゴンの気泡を発生させることによって実施される、請求項８に記載の方法。
20. 前記工程ｉｖは、密閉した放射線透過性容器に前記溶液を入れる工程と、続いて前記溶液に放射線を照射するために前記容器に放射線を照射する工程とからなる、請求項８に記載の方法。
21. 前記容器はガラス製のシリンジである、請求項２０に記載の方法。
22. 前記工程ｉｖは前記溶液に電子ビーム放射を照射する工程を含む、請求項８に記載の方法。
23. 前記工程ｉｖは前記溶液に３０ｋＧｙの電子ビーム放射を照射する工程を含む、請求項８に記載の方法。
24. 前記方法は創傷の閉鎖を目的として実施され、かつ前記（Ｃ）工程はある量の前記放射線架橋ハイドロゲルを創傷に配置する工程を含む、請求項１に記載の方法。
25. 前記方法は内腔を有する血管又は外科的導管の閉塞を目的として実施され、かつ前記（Ｃ）工程は血管又は外科的導管内の内腔を通る流れを遮断するために前記内腔にある量の前記放射線架橋ハイドロゲルを配置する工程を含む、請求項１に記載の方法。
26. 前記方法は体液の吸収を目的として実施され、かつ前記（Ｃ）工程は体液の吸収が所望される前記患者又は患畜の体の部位にある量の前記放射線架橋ハイドロゲルを配置する工程を含む、請求項１に記載の方法。
27. 前記方法は接合を目的として実施され、かつ前記（Ｃ）工程は接合が所望される前記患者又は患畜の体の部位にある量の前記放射線架橋ハイドロゲルを配置する工程を含む、請求項１に記載の方法。
28. 前記方法は止血を目的として実施され、かつ前記（Ｃ）工程は出血部位を止血するために前記出血部位にある量の前記放射線架橋ハイドロゲルを配置する工程を含む、請求項１に記載の方法。
29. 前記方法は組織増大を目的として実施され、かつ前記（Ｃ）工程は組織増大が所望される前記患者又は患畜の体の部分に前記放射線架橋ハイドロゲルを配置する工程を含む、請求項１に記載の方法。