JP2013505791A - 医学的使用のための注射用ヒドロゲル繊維 - Google Patents

Abstract

構造体および形成異常を、拡張の遅延した制御速度を有し、上記構造体もしくは形成異常の中に一旦入るとデバイスの位置変更を可能にする放射線不透過性ヒドロゲル繊維で閉塞するための装置、組成物、システムおよび関連する方法が本明細書で記載される。さらに、二官能性の、低分子量のエチレン性不飽和の成形可能なマクロマー；エチレン性不飽和のモノマー；および放射線不透過性要素を含む動物における移植用デバイスが記載され、ここで上記デバイスは、支持部材を含まない。このようなデバイスを形成するための方法もまた、開示される。

Description

（関連出願）
本願は、「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ Ｆｉｌａｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｕｓｅｓ」と題された２０１０年７月１３日に出願された、米国仮特許出願第６１／３６３，９７８号、および「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ Ｆｉｌａｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｕｓｅｓ」と題された２０１０年９月２４日に出願された、米国仮特許出願第６１／２４５，６１３号への優先権を主張し、その両方は、本明細書中に参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は、一般に、医療処置装置および方法、より具体的には、ｘ線透視撮影法および必要に応じて磁気共鳴画像化の下で眼に見える極めて可撓性の注射可能なヒドロゲル繊維、および生物医学的処置においてこのような材料を使用するための方法に関する。

（発明の背景）
現在では、極めて遠位にある血管において脳血管疾患および／もしくは末梢血管疾患（例えば、動脈瘤、フィステルもしくは動静脈奇形（ＡＶＭ））に罹患している患者に関して、介入的神経放射線医／神経外科医は、種々の塞栓選択：ポリマービーズ、ポリビニルアルコール発泡粒子、シアノアクリレート接着剤、注射可能なポリマー液体、および軟らかい注射可能な白金コイル、を有する。塞栓因子の全てのこれらのタイプは、それらと関連した利点および欠点を有する。ポリマービーズおよび発泡粒子は、フロー指向性マイクロカテーテル（ｆｌｏｗ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒ）を下りて容易に注射されるが、一般には、ｘ線透視撮影法の下で眼に見えない。シアノアクリレート接着剤およびポリマー液体は、しばしば、十分な閉塞を提供するが、上記マイクロカテーテルの部分を血管系の内部に接着させてしまうリスクがある。軟らかい注射可能な白金コイル（これは、特許文献１（Ｂｅｒｅｎｓｔｅｉｎら）に記載される）は、展開して耐久性のある閉塞を提供することは容易であるが、磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）の下では眼に見えず、患者追跡のためのＣＴ血管造影法（ＣＴ）の使用を許容しない。

これら塞栓選択にも拘わらず、フロー指向性マイクロカテーテルを通じて遠位血管系へと容易に展開し、耐久性のある血管閉塞を生じ、ｘ線透視撮影法、ＭＲＩの下で眼に見え、そしてＣＴ追跡を可能にする、安全で極めて可撓性の注射可能な塞栓デバイスの臨床的な必要性は未だ満たされていない。

米国特許第５，６９０，６６６号明細書

（発明の要旨）
本明細書で記載されるのは、身体の管腔における構造体および形成異常を、１種以上の視覚化剤を含む遅延制御された拡大速度を有する可撓性の注射可能なヒドロゲル繊維で閉塞するための装置、組成物、システムおよび関連する方法である。上記構造体および形成異常は、任意の数の脳疾患および／もしくは末梢疾患の結果であり得る。一般に、上記制御された拡大速度は、イオン化可能な官能基（例えば、アミン、カルボン酸）を有するエチレン性不飽和のモノマーの組み込みを通じて付与される。例えば、アクリル酸が、上記架橋されるポリマーネットワークの中に組み込まれる場合、上記ヒドロゲルは、生理学的ｐＨの血液もしくは生理食塩水で満たされたマイクロカテーテルを通じて導入され得、カルボン酸基が脱プロトン化するまで十分に拡大しない。逆に、アミン含有モノマーが、上記架橋されるネットワークの中に組み込まれる場合、上記ヒドロゲルは、生理学的ｐＨの血液もしくは生理食塩水で満たされたマイクロカテーテルを通じて導入され得、上記アミン基がプロトン化するまで十分に拡大しない。

一実施形態において、本明細書に記載されるのは、二官能性で、低分子量のエチレン性不飽和の成形可能なマクロマー；エチレン性不飽和のモノマー；および視覚化剤を含む移植用デバイスであり、ここで上記デバイスは、金属製支持部材を含まない。上記デバイスは、シリンジを通じた、加圧した流体を上記身体における遠位への注射を促進する可撓性もしくは硬さを有し得る。好ましくは、上記デバイスは、１インチのサンプル長に対して０．５〜０．１ｍｇの間の曲げ抵抗性を有し、より好ましくは、０．３ｍｇ曲げ抵抗性（その測定している静脈に結合した５ｇの平衡力でＧｕｒｌｅｙ ４１７１ＥＴチューブ状サンプル硬度試験において測定した場合）を有する。

一実施形態において、上記マクロマーは、分子量約１００ｇ／モル〜約５０００ｇ／モルを有する。別の実施形態において、上記ヒドロゲルは、環境応答性である。さらに別の実施形態において、上記エチレン性不飽和のモノマーは、１個以上のイオン化可能な官能基を含む。

一実施形態において、上記マクロマーは、ポリ（テトラメチレンオキシド）ジアクリルアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、これらの誘導体、もしくはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態において、上記エチレン性不飽和のモノマーは、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリジノン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、これらの誘導体、もしくはこれらの組み合わせを含む。

一実施形態において、上記視覚化剤は、放射線不透過性要素を含み、上記要素は、バリウム、タンタル、白金、金、もしくはこれらの組み合わせを含む。一実施形態において、上記視覚化剤は、磁気共鳴画像化法の下で可視性を付与するために、ガドリニウムもしくは超磁性酸化鉄を含む。

一実施形態において、上記視覚化剤は、硫酸バリウムである。一実施形態において、使用される硫酸バリウムのパーセンテージは、３５〜５５％の間である。第１の好ましい実施形態において、使用される硫酸バリウムの上記成分パーセンテージは、４５．１％である。第２の好ましい実施形態において、使用される硫酸バリウムの上記成分パーセンテージは、４８．６％である。

一実施形態において、上記プレポリマー溶液は、ホモジナイザーで上記視覚化剤が均質に分散するまで混合され、より一貫した粒子分布を生じ、小さな直径の管への注射を容易にし、得られるポリマーを強固にする。

一実施形態において、上記マクロマーおよび上記モノマーの重合は、アゾビスイソブチロニトリル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド、これらの誘導体、もしくはこれらの組み合わせによって開始される。

別の実施形態において、上記ヒドロゲルは、実質的に非生体吸収性である。別の実施形態において、上記ヒドロゲルは、生体吸収性である。

本明細書に記載される一実施形態は、動物における移植用デバイスを調製するための方法であり、上記方法は、二官能性で、低分子量のエチレン性不飽和の成形可能なマクロマー；エチレン性不飽和のモノマー；視覚化剤、および溶媒を合わせて、プレポリマー溶液を調製する工程を包含する。

上記方法の一実施形態において、上記溶媒は、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトン、水、エタノール、もしくはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態において、上記二官能性で、低分子量のエチレン性不飽和の成形可能なマクロマーは、分子量約１００ｇ／モル〜約５０００ｇ／モルを有する。さらに別の実施形態において、上記エチレン性不飽和のモノマーは、イオン化可能な官能基を含む。

一実施形態において、上記方法は、第２のエチレン性不飽和のモノマーを上記プレポリマー溶液に添加する工程をさらに包含する。

別の実施形態において、デバイスは、分子量約１００ｇ／モル〜約５０００ｇ／モルを有する、二官能性で、低分子量のエチレン性不飽和の成形可能なマクロマー；エチレン性不飽和のモノマー；および視覚化剤を含み、ここで上記デバイスは、金属製支持部材を含まない、移植に関して記載される。

これらおよび他の局面、本発明のその実施形態の特徴および利点は、添付の図面を参照しながら、本発明の実施形態の以下の説明から明らかかつ解明され得る。
図１は、本発明に従うヒドロゲル繊維の好ましい実施形態を図示する。 図２は、らせん構成にある図１の上記ヒドロゲル繊維を図示する。 図３は、本発明に従う導入器中の図１の上記ヒドロゲル繊維を図示する。 図４は、マイクロカテーテルを介して送達される図１の上記ヒドロゲル繊維を図示する。

（実施形態の説明）
本発明の具体的実施形態は、ここで添付の図面を参照しながら記載される。しかし、本発明は、多くの異なる形態で具現化され得、本明細書に示される実施形態に限定されるとして解釈されるべきではない；むしろ、これら実施形態は、本開示が、完全および完璧であるように提供され、本発明の範囲を当業者に十分に知らせる。添付の図面において図示される実施形態の詳細な説明において使用される用語法は、本発明の限定であることは意図されない。図面において、同様の番号は、同様の要素に言及する。

別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての用語（技術用語および科学用語を含む）は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。用語（例えば、一般に使用される辞書において定義されるもの）は、関連分野の文脈においてそれらの意味と一致する意味を有すると解釈され、本明細書でそのように明らかに定義されなければ、観念化されているかもしくは過度に形式的な意味において解釈されないことがさらに理解される。

本明細書で記載されるのは、１種以上の脳血管疾患および／もしくは末梢血管疾患から生じる構造体および形成異常を閉塞するための装置、組成物、システムおよび関連法である。遅延した制御された拡大速度を有する１種以上の視覚化剤を含むヒドロゲル繊維は、これら構造体および形成異常を処置するために使用される。さらに、制御された拡大速度を有する１種以上の視覚化剤（例えば、放射線不透過性要素もしくは充填剤）を含む上記ヒドロゲル繊維は、即時の繊維拡大の結果として急がせる必要なしに、生理学的ｐＨの血液もしくは生理食塩水で満たされたマイクロカテーテルを通じて、上記ヒドロゲルを送達するに十分な時間量を外科医に与える。

図１に翻って、乾燥状態にあるヒドロゲル繊維１００の好ましい実施形態は、まっすぐな構成において図示される。好ましくは、上記ヒドロゲル繊維１００は、約０．５ｃｍ〜約１００ｃｍの間の長さを有し、約０．００８インチ〜約０．１００インチの間の直径を有する。選択された血管内部位にいったん送達されると、上記ヒドロゲル繊維１００は、形状記憶された（ｍｅｍｏｒｙ−ｓｅｔ）三次元形状（例えば、図２に示されるらせん形状）を形成し得る。しかし、種々の異なる形状が考えられる（例えば、竜巻形状、マルチ隣接コイル（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｄｊａｃｅｎｔ ｃｏｉｌ）および類似の複雑な配列）ことが理解されるべきである。

図３に認められるように、上記乾燥したヒドロゲル繊維１００は、処置手順における使用前に、導入器１０２内に配置される。好ましくは、上記導入器１０２および上記ヒドロゲル繊維１００はともに、後の日付で使用するために滅菌および梱包され得る。

上記使用者が上記手順を始める準備ができている場合、送達システムは、上記ヒドロゲル繊維を送達するために使用される。図４は、回転式止血バルブ（ｒｏｔａｔｉｎｇ ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ ｖａｌｖｅ）１１４、ガイドカテーテル１１６、およびマイクロカテーテル１０６を含む例示的送達システムを図示する。

上記マイクロカテーテル１０６は、上記マイクロカテーテル１０６の遠位末端が、脈管１１２内の標的位置に位置するまで、患者の脈管１１２において進められる。次に、上記導入器１０２の遠位末端は、上記送達システムに接続され、導入器ハブ１０４は、シリンジに接続される（示されない）。好ましくは、上記シリンジは、生理食塩水もしくは患者内での使用に適合性の他の生理学的溶液を含む。

上記シリンジは、上記導入器１０２から上記マイクロカテーテル１０６の中へと上記ヒドロゲル繊維１００を進めるように、導入器１０２内に加圧溶液を送達する。一旦上記ヒドロゲル繊維１００が上記マイクロカテーテル１０６に完全に入ると、上記導入器１０２は、上記マイクロカテーテル１０６の近位末端から外され得、さらなる生理学的溶液を含むシリンジに置換され得る。

上記使用者が上記ヒドロゲル繊維１００を送達する準備ができている場合、上記シリンジは、押し下げられ、図４に認められるように、上記生理学的溶液を上記マイクロカテーテル１０６の中へと加圧して、上記ヒドロゲル繊維１００を上記脈管１１２の中に押し込む。好ましくは、上記ヒドロゲル繊維１００は次いで、上記標的領域において制御された拡大速度を始める。

一般に、上記ヒドロゲル繊維の上記制御された拡大速度は、イオン化可能な官能基（例えば、酸性基もしくは塩基性基）を有するエチレン性不飽和のモノマーの組み込みを介して付与される。例えば、アクリル酸は、上記架橋されるポリマーネットワークへと組み込まれる場合、上記ヒドロゲルは、生理学的ｐＨの血液もしくは生理食塩水で満たされたマイクロカテーテルを通じて導入され得る。上記ヒドロゲルは、上記カルボン酸基が脱プロトン化するまで拡大し得ず、拡大しない。逆に、塩基性である場合には、アミン含有モノマーは、上記架橋されるネットワークへと組み込まれ、上記ヒドロゲルは、生理学的ｐＨの血液もしくは生理食塩水で満たされたマイクロカテーテルを通じて導入され得る。上記ヒドロゲルは、上記アミン基がプロトン化されるまで拡大し得ず、完全に拡大しない。

一実施形態において、酸性基もしくは塩基性基が、本説明に従う上記モノマー種に対して利用されるか否かに関わらず、本明細書に記載されるデバイスは、生理学的条件において拡大可能である。本明細書で使用される場合、生理学的条件とは、ヒトの身体内もしくは身体上で見られる少なくとも１つの環境的特徴を有する条件を意味する。このような特徴としては、等張性環境、ｐＨ緩衝化環境、水性環境、ｐＨ約７、もしくはこれらの組み合わせが挙げられ、例えば、等張性溶液、水、血液、脊髄液、血漿、血清、硝子体液もしくは尿において見いだされ得る。

一実施形態において、一般に、本明細書に記載されるのは、二官能性で、低分子量のエチレン性不飽和の成形可能なマクロマー；エチレン性不飽和のモノマー；および視覚化要素を含み、支持部材を含まない移植用デバイスである。

さらに、本明細書に記載されるデバイスに金属製支持部材がないことは、種々の画像化手順の下でのよりよい解像度を可能にする。例えば、金属製支持部材は、上記画像内で上記金属支持部材からフレアを生じることによって、デバイスの画像化をゆがめ得る。よって、金属製支持部材を有しないが、本明細書で教示されるように、１種以上の視覚化剤（例えば、放射線不透過性要素もしくは充填剤）を含むデバイスを提供することは、当業者が移植の間および移植後の両方に、上記デバイスのより正確かつ精密な画像を得ることを可能にする。金属製支持部材を有しないこのようなデバイスは、画像化技術に見えない支持部材（例えば、ポリマー支持部材）を含み得る。

別の実施形態において、本明細書に記載されるのは、動物における移植用デバイスを調製するための方法であり、上記方法は、二官能性で、低分子量のエチレン性不飽和の成形可能なマクロマー；エチレン性不飽和のモノマー；視覚化要素、および溶媒を合わせて、プレポリマー溶液を調製する工程；ならびに上記プレポリマー溶液を処理して、生理学的条件で拡大可能なヒドロゲルを調製する工程を包含する。

一般に、上記プレポリマー溶液は、溶媒、二官能性で、エチレン性不飽和のマクロマー、必要に応じて、エチレン性不飽和のモノマー、必要に応じて、架橋剤、および１種以上の視覚化剤（例えば、放射線不透過性要素もしくは充填剤）から構成される。上記視覚化剤としては、バリウム、タンタル、白金、および金が挙げられるが、これらに限定されない。

上記プレポリマー溶液中の上記溶媒は、上記プレポリマー溶液内の上記マクロマーおよびモノマーの全てを完全に溶解するように働く。液体モノマー（例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート）が使用される場合、溶媒は、必要ではない可能性がある。上記溶媒は、必要であれば、上記マクロマーおよびモノマーの溶解度に基づいて選択される。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ，イソプロパノール）、エタノール、水、ジクロロメタン、およびアセトンである；しかし、多くの他の溶媒が利用され得、当業者に公知である。好ましい溶媒濃度は、上記プレポリマー溶液のうちの約１０％ ｗ／ｗ〜約５０％ ｗ／ｗの範囲に及ぶ。好ましい一実施形態において、上記溶媒濃度は、上記プレポリマー溶液のうちの約２０％ ｗ／ｗである。

上記二官能性で、低分子量のエチレン性不飽和の成形可能なマクロマーは、重合の間に上記ポリマー鎖を架橋し、得られたポリマーに可撓性を付与するように働く。このようなマクロマーは、２個のエチレン性不飽和の基を含む。一実施形態において、本明細書に記載されるマクロマーは、低分子量を有する。本明細書に記載されるマクロマーは、約１００ｇ／モル〜約５，０００ｇ／モル、もしくは約２００ｇ／モル〜約２，５００ｇ／モル、より好ましくは、約４００ｇ／モル〜約１，０００ｇ／モルの範囲に及ぶ分子量を有する。好ましいマクロマーは、その相対的引っぱり強度および形状を保持する能力から、ポリ（テトラメチレンオキシド）ジアクリルアミドである。得られるポリマーの分解が望ましい場合、好ましいマクロマーは、ポリ（テトラメチレンオキシド）ジアクリレートである。あるいは、他のマクロマー（例えば、ポリエーテルであるポリ（プロピレングリコール）およびポリ（エチレングリコール））もしくはポリオレフィンの誘導体（例えば、ポリ（エチレン））が適している。

「エチレン性不飽和の」とは、本明細書で使用される場合、一般に、例えば、ビニル、アクリレート、メタクリレート、もしくはアクリルアミド基（これらの誘導体もしくはこれらの組み合わせを含む）が挙げられるが、これらに限定されない基を有する化合物を記載する。

「成形可能な」マクロマーとは、上記マクロマーの相対的な剛性および特定の形状を保持するその能力を記載するために本明細書で使用される。例えば、本説明に従う成形可能なマクロマーは、デバイス（たとえば、マンドレル）を使用して形成され得、得られた移植用の形状を保持し得る。

「視覚化剤」とは、本明細書で使用される場合、移植の間もしくは移植後のいずれかに、上記デバイスを可視化する手段を付与する、本明細書で記載されるデバイスに付加されるかもしくは上記デバイス内に含まれるいずれかの要素をいう。可視化の方法としては、ｘ線、超音波、ｘ線透視法、赤外線照射、紫外線法、磁気共鳴およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記視覚化剤は、本明細書で記載されるデバイスに放射線不透過性を付与する１種以上の放射線不透過性要素もしくは充填剤であり得る。別の実施形態において、上記視覚化剤は、非放射線不透過性要素もしくは充填剤（たとえば、ガドリニウム、もしくは酸化鉄）であり得る。このような非放射線不透過性要素もしくは充填剤は、放射線不透過性を本明細書で記載されるデバイスに付与せず、例えば、磁気共鳴によって画像化され得る。

「放射線不透過性」とは、本明細書で使用される場合、放射線不透過性を本明細書で記載されるデバイスに付与し、電位照射（ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）（例えば、ｘ線、超音波、ｘ線透視法、赤外線、紫外線およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）によって検出可能である、上記に記載されるような要素もしくは充填剤に言及する。一実施形態において、本明細書で記載される放射線不透過性要素は、ｘ線もしくはｘ線透視撮影法を使用して検出可能である。

上記イオン化可能なエチレン性不飽和のモノマーは、上記ヒドロゲル繊維の拡大を遅らせ、それによって、制御された拡大速度を確立するように働く。一実施形態において、少なくとも一部は、好ましくは、上記モノマー溶液のうちの約１％〜約１０％ ｗ／ｗ、より好ましくは、選択される上記モノマーの、上記プレポリマー溶液のうちの約１％〜約５％ ｗ／ｗは、イオン化可能である。上記好ましいイオン化可能なモノマーは、アクリル酸もしくはメタクリル酸であり得る。両方の酸誘導体および塩はまた、適切なイオン化可能な成分である。あるいは、一実施形態において、イオン化可能なエチレン性不飽和のモノマーは、利用されない。

一実施形態において、必要に応じてエチレン性不飽和のモノマーは、上記重合プロセスを補助するために使用され、いずれかの一官能性もしくは多官能性のエチレン性不飽和の化合物であり得る。一実施形態において、低分子量を有するエチレン性不飽和のモノマーが、好ましい。ヒドロキシエチルメタクリレート（例えば、２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ヒドロキシエチルアクリレート、Ｎ−ビニルピロリジノンおよびＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドは、好ましいエチレン性不飽和のモノマーである。上記エチレン性不飽和のモノマーの好ましい濃度は、上記プレポリマー溶液のうちの約１５％ ｗ／ｗ未満、より好ましくは、約１０％ ｗ／ｗである。

好ましい一実施形態において、多官能性エトレン不飽和の化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド）の使用は、上記ポリマーマトリクスをさらに架橋するために使用され得る。別の好ましい実施形態において、上記好ましい成分パーセンテージは、最大１％までの範囲にある。

一実施形態において、本明細書で記載されるヒドロゲルおよびデバイスは、磁気共鳴画像化の下で上記デバイスの視覚化を付与するために、放射線不透過性要素に加えて、視覚化剤（例えば、ガドリニウムもしくは超常磁性酸化鉄）をさらに含む。他の実施形態において、上記ガドリニウムもしくは超常磁性酸化鉄は、上記放射線不透過性要素の代わりに使用される。

上記プレポリマー溶液は、還元−酸化、照射、熱、もしくは当該分野で公知の任意の他の方法によって架橋され得る。上記プレポリマー溶液の照射架橋は、適切な開始剤もしくは開始剤なしのイオン化照射（例えば、電子線もしくはγ線）で、紫外線もしくは可視光で達成され得る。架橋は、熱源（例えば、加熱ウェル）を使用して上記溶液を従来どおり加熱することによるか、もしくは赤外線を上記プレポリマー溶液に適用することによるかのいずれかによって、熱の適用によって達成され得る。

好ましい実施形態において、上記架橋法は、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）もしくは別の水溶性ＡＩＢＮ誘導体（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド）を利用する。本説明に従って有用な他の架橋剤としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、過酸化ベンゾイル、およびこれらの組み合わせ（アゾビスイソブチロニトリルを含む）が挙げられる。一実施形態において、上記ＡＩＢＮもしくはその誘導体は、高温で使用される。

ＡＩＢＮの添加後、上記プレポリマー溶液は、０．０１０インチ〜０．０７５インチの範囲に及ぶ内径を有するチュービングへと注射され、熱水（すなわち、１００℃）中に数時間にわたってインキュベートされる。熱水中への浸漬は、上記水から上記チュービング中に含まれる上記プレポリマー溶液への急速な熱移動を可能にする。上記チュービングの選択は、マイクロカテーテルもしくはカテーテルの適合性を付与する。マイクロカテーテルを介して送達するために、約０．０１０インチ〜約０．０２５インチのチュービング直径が好ましい。好ましい実施形態において、上記チュービングは、ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）から作製される。上記ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）チュービングは、溶媒中で溶解し得、上記チュービングからの上記ポリマーの除去を促進する。

好ましい実施形態において、上記プレポリマー溶液は、上記ＡＩＢＮの添加前にホモジナイザーで混合される。

上記チュービングが、上記プレポリマー溶液の重合の前にマンドレルの周りに巻かれる場合、得られるポリマーは、上記チュービングの形状を、主に、上記プレポリマー溶液内の上記成形可能なマクロマーの結果として維持する。この技術を使用して、らせん形、竜巻形、および複雑な形が、上記ポリマーに付与され得る。上記付与された形状の記憶は、上記マクロマーの選択に強く影響を受ける。マクロマーがより疎水性であるほど、マクロマーが親水性であるより良好に、それらの付与された形状を保持する。エチレン性不飽和の成形可能なマクロマーがこの実施形態において使用されることは好ましい。

好ましい実施形態において、上記Ｈｙｔｒｅｌチュービングの内径は、楕円形で形成される。いったん巻かれると、上記チュービングの上記内径は、丸く描かれる。なぜなら、上記チュービングは、上記マンドレルに加圧されるからである。

一実施形態において、本明細書で記載されるデバイスは、環境応答性である。環境応答性とは、本明細書で使用される場合、上記デバイスが、取り囲む環境に応じて何らかの方法で変化することを意味する。一実施形態において、上記取り囲む環境へのこの応答は、制御された拡大速度の形態にある。本明細書で記載されるヒドロゲルの制御された拡大速度は、上記ヒドロゲルネットワーク内にもしくは上記ヒドロゲルネットワーク上に存在するイオン化可能な官能基のプロトン化／脱プロトン化を介して達成される。

上記架橋されたヒドロゲルを洗浄した後、上記ヒドロゲルが乾燥されて、乾燥したヒドロゲル繊維を生成する。その長さは、約０．５ｃｍ〜約１００ｃｍの範囲に及び得、その直径は、約０．００８インチ〜約０．１００インチの範囲に及び得る。流体補助注射可能側線デバイス（ｆｌｕｉｄ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｅｍｂｏｌｉｃ ｄｅｖｉｃｅ）を製造するために、乾燥したヒドロゲル繊維は、導入器の中に充填され、適切なパウチにパッケージされ、滅菌される。受け取ったら、外科医は、上記導入器を介して生理食塩水を注射して、空気を抜く。次いで、上記乾燥したヒドロゲル繊維は、生理食塩水もしくは他の生理学的溶液で満たされたシリンジで、上記マイクロカテーテルもしくはカテーテルの中に注射される。上記生理食塩水もしくは他の生理学的溶液は、上記カテーテルの下に上記ヒドロゲル繊維を進めることを補助するために使用される。上記乾燥したヒドロゲル繊維は、次いで、上記マイクロカテーテルもしくはカテーテルの下に、その後の注射で塞栓部位へと進められる。

他の実施形態において、上記ヒドロゲルは、非生体吸収性であるか、もしくは実質的に非生体吸収性である。「非生体吸収性」ヒドロゲルは、本明細書で使用される場合、生体適合性であり、通常の生化学経路の作用を介してインビボでの分解を受けにくい。一実施形態において、上記ヒドロゲルは、実質的に非生体吸収性であり、移植の１年後に９５％を超えてインタクトなままである。他の実施形態において、上記実質的に非生体吸収性のヒドロゲルは、１年後に９０％を超えてインタクトなままである。

なおさらなる実施形態において、上記ヒドロゲルは、生体吸収性であり、上記ヒドロゲルが生体適合性であり、通常の生化学経路の作用を介してインビボで分解されることを意味する。一実施形態において、上記ヒドロゲルは、生体吸収性であり、移植の１年後に５％未満でインタクトなままである。他の実施形態において、上記ヒドロゲルは、生体吸収性であり、移植の２年後に５％未満でインタクトなままである。他の実施形態において、上記ヒドロゲルは、生体吸収性であり、移植の５年後に５％未満でインタクトなままである。

以下は、本明細書で記載される視覚化剤を有するヒドロゲルの生物医学的適用のうちのいくつかの非限定的例である。しかし、この材料は、本明細書に記載される具体的実施例に加えて、多くの他の医学的および非医学的適用を有することが理解される。

（実施例１：ＰＴＭＯ １０００ジアクリルアミドの調製）
第１に、１５０ｇのポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）１０００を、１１００ｍＬのトルエンとの共沸蒸留によって乾燥させた。次いで、５０．２ｍＬのトリエチルアミンを、２７．９ｍＬの塩化メシルとともに添加し、４時間にわたっって撹拌した。次いで、上記溶液を濾過して、塩を取り出し、上記溶媒をエバポレートした。得られた生成物を、１０００ｍｌのアセトニトリルおよび３００ｍＬの２５％ 水酸化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉａ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）に添加して、３日間撹拌した。上記水を除去し、上記生成物を、トルエンとの共沸蒸留によって乾燥させた。得られた感想ＰＴＭＯジアミンを、１０００ｍＬ トルエン中に溶解した。次いで、４６．０ｍＬのトリエチルアミンおよび２９．１ｍＬのアクリロイルクロリドを添加し、その反応系を、撹拌しながら４時間にわたって進めた。得られた溶液を濾過し、上記溶媒を除去したところ、ＰＴＭＯ １０００ジアクリルアミドが残った。

（実施例２：Ｇｄ−ＤＴＰＡメタクリレートモノマーの調製）
第１に、２．７４ｇのジエチレントリアミン五酢酸ガドリニウムを、２．１ｇのエチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）および１．６５ｇのアミノエチルメタクリレートとともに、９５ｍＬの水に溶解した。上記溶液を、ｐＨ８．０に調節し、５時間にわたって撹拌した。上記反応系がいったん終了すると、上記溶液を真空下でロータリーエバポレーターにかけて、上記水の大半を除去した。得られた生成物を、真空オーブン中に配置し、完全に乾燥させたところ、ジエチレントリアミン五酢酸メタクリレートガドリニウムが残った。

（実施例３：１０システム可撓性バリウム充填放射線不透過性ヒドロゲル繊維の調製）
バリウム充填放射線不透過性ヒドロゲルを有機溶媒中に調製するために、０．６２５ｇのアクリル酸、６．２５ｇのポリ（テトラメチレンオキシド）ジアクリルアミド１０００、１．５６ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２６５ｍｇのＮ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミドおよび１２５ｍｇのアゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を、４．３８ｍＬのイソプロピルアルコール中に溶解した。上記溶液を、０．２ミクロンシリンジフィルタに通して濾過した。１０．５６ｇの溶液に、１０ｇの硫酸バリウムを添加した。これは、以下のｗ／ｗ 成分パーセンテージ：ＰＴＭＯ ２４．３％、ＡＩＢＮ ０．５％、ＨＥＭＡ ６．１％、アクリル酸 ２．４％、ビスアクリルアミド １．０％、イソプロパノール １７．０％、および硫酸バリウム ４８．６％を生じる。上記溶液を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ−２５ホモジナイザーを使用してホモジナイズした。いったんホモジナイズしたら、上記溶液をアルゴンを１０分間にわたって散布し、その後、１／２ｃｃシリンジを使用して、４ｍｍマンドレルの周りに巻いた０．０１０インチ ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）チュービングへと注射した。上記チューブの両末端を熱シールし、１００℃のウォーターバス中に１時間にわたって入れ、次いで、一晩、８０℃のオーブン中にいれて、上記溶液を重合した。得られた繊維は、乾燥時に０．００８インチの直径を有する。

上記溶媒の乾燥およびエバポレーション後、上記最終インプラントの重量パーセンテージは、ＰＴＭＯ ３０％、ＨＥＭＡ ７％、アクリル酸 ３％、ビスアクリルアミド １％、および硫酸バリウム ５９％である。

（実施例４：１８システム可撓性バリウム充填放射線不透過性ヒドロゲル繊維の調製）
有機溶媒中にバリウム充填放射線不透過性ヒドロゲルを調製するために、０．６２５ｇのアクリル酸、６．２５ｇのポリ（テトラメチレンオキシド）ジアクリルアミド１０００、１．５６ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび１２５ｍｇのアゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を、４．３８ｍＬのイソプロピルアルコール中に溶解した。上記溶液を、０．２ミクロンシリンジフィルタを通して濾過した。１０．３８ｇの溶液に、８．５ｇの硫酸バリウムを添加した。これは、以下のｗ／ｗ成分パーセンテージ：ＰＴＭＯ ２６．５％、ＡＩＢＮ ０．５％、ＨＥＭＡ ６．６％、アクリル酸 ２．７％、イソプロパノール １８．６％、および硫酸バリウム ４５．１％を生じる。上記溶液を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ−２５ホモジナイザーを使用してホモジナイズした。いったんホモジナイズしたら、上記溶液にアルゴンを１０分間にわたって散布し、その後、３ｃｃシリンジを使用して、４ｍｍマンドレルの周りに巻いた０．０１８インチの楕円形をしたＨＹＴＲＥＬ（登録商標）チュービングの中へと注射した。上記チューブの両端を熱シールし、１００℃のウォーターバス中に１時間にわたって入れ、次いで、一晩、８０℃のオーブン中にいれて、上記溶液を重合した。得られた繊維は、乾燥時に０．０１６インチの直径を有する。

上記溶媒の乾燥およびエバポレーション後、上記最終インプラントの重量パーセンテージは、ＰＴＭＯ ３３％、ＨＥＭＡ ８％、アクリル酸 ３％および硫酸バリウム ５６％である。

（実施例５：ＰＥＧ １０００ジアクリルアミドの調製）
第１に、１８ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００を、２００ｍＬのトルエンとの共沸蒸留によって乾燥した。次いで、７．０ｍＬのトリエチルアミンを、４．６ｍＬの塩化メシルとともに添加し、４時間にわたって撹拌した。次いで、上記溶液を濾過して、塩をとりだし、上記溶媒をエバポレートした。得られた生成物を、１５０ｍＬの２５％ 水酸化アンモニウムに添加し、２日間にわたって撹拌した。上記水を除去し、上記生成物を、トルエンとの共沸蒸留によって乾燥させた。得られた乾燥ＰＥＧジアミンを、２０ｍＬ ジクロロメタンおよび５０ｍＬ トルエン中に溶解した。次いで、７．０ｍＬのトリエチルアミンおよび４．９ｍＬのアクリロイルクロリドを添加し、上記反応系を、撹拌しながら４時間にわたって進めた。得られた溶液を濾過し、上記溶媒を除去したところ、ＰＥＧ １０００ジアクリルアミドが残った。

（実施例６：水中のＧｄ−ＤＴＰＡ ヒドロゲル繊維の調製）
Ｇｄ−ＤＴＰＡヒドロゲル繊維を水中で調製するために、０．５９ｇのＧｄ−ＤＴＰＡメタクリレート、０．２５ｇのアクリル酸、５．２５ｇ ＰＥＧジアクリルアミド１０００、０．１２５ｇ メチレンビスアクリルアミド、６．０ｇの硫酸バリウム、０．５ｇ ２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび１００ｍｇの２，２’アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリドを、２．５ｍＬの水中に溶解した。次いで、上記溶液にアルゴンを１０分間にわたって散布し、その後、３ｃｃシリンジを使用して、４ｍｍマンドレルの周りに巻いた０．０２０インチ ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）チュービングの中に注射した。上記チューブの両端を熱シールし、１００℃のウォーターバス中に１時間にわたって入れ、次いで、一晩、８０℃のオーブン中にいれて、上記溶液を重合した。

（実施例７：水中のＳＰＩＯヒドロゲル繊維の調製）
超常磁性酸化鉄（ＳＰＩＯ）ヒドロゲル繊維を水中で調製するために、０．９５３ｍｇのＳＰＩＯ、０．２５ｇのアクリル酸、５．２５ｇ ＰＥＧジアクリルアミド１０００、０．１２５ｇ メチレンビスアクリルアミド、６．０ｇの硫酸バリウム、０．５ｇ ２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび１００ｍｇの２，２’アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリドを、２．５ｍＬの水中に溶解した。次いで、上記溶液にアルゴンを１０分間にわたって散布し、その後、３ｃｃシリンジを使用して、４ｍｍマンドレルの周りに巻いた０．０２０インチ ＨＹＴＲＥＬ（登録商標）チュービングへと注射した。上記チューブの両端を熱シールし、１００℃のウォーターバス中に１時間にわたって入れ、次いで、一晩、８０℃のオーブン中にいれて、上記溶液を重合した。

（実施例８：放射線不透過性ヒドロゲル繊維の洗浄）
上記ヒドロゲルを、上記チュービングをクロロホルム中の２０％ フェノールの溶液の中で溶解することによって除去した。上記チュービングを溶解した後、上記フェノール溶液をクロロホルムと交換し、１時間にわたって洗浄した。１時間後、上記クロロホルムを交換し、上記ヒドロゲルをさらに１時間にわたって洗浄した。上記クロロホルムを除去し、上記ヒドロゲルを真空オーブン中で２時間にわたって５０℃で乾燥させた。いかなる未反応のモノマーをも除去するために、上記ヒドロゲルをエタノール中に１２時間にわたって入れた。１２時間後、上記エタノールを交換し、２時間にわたって洗浄した。２時間後、上記エタノールを交換し、上記ヒドロゲルをさらに２時間にわたって洗浄した。上記エタノールを除去し、ヒドロゲルを真空オーブン中で１２時間にわたって乾燥させた。

（実施例９：曲げ抵抗性の測定）
上記拡大されていないヒドロゲルサンプルの曲げ抵抗性を、Ｇｕｒｌｅｙ ４１７１ＥＴ管状サンプル剛性試験器（５ｇの釣り合いおもりがその測定視準版（ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｖａｎｅ）に取り付けられている）を使用して得た。上記サンプル長は、１インチであった。３連の平均結果を、以下の表にまとめる。

上記結果は、注射用コイルに必要とされる可撓性が、放射線不透過性ヒドロゲル繊維で達成され得ることを実証する。

本発明は、特定の実施形態および適用の観点から記載されてきたものの、当業者は、本教示に鑑みて、本願発明の趣旨から逸脱することも、本願発明の願意を超えることもなく、さらなる実施形態および改変を生み出し得る。よって、本明細書中の図面および説明は、本発明の理解を容易にするために例示によって提供され、その範囲を限定するとして解釈されるべきでないことは、理解されるべきである。

Claims (41)

1. 移植用デバイスであって、該デバイスは、
   二官能性で低分子量の、エチレン性不飽和の成形可能なマクロマー；
   エチレン性不飽和のモノマー；および
   視覚化剤、
   を含み、ここで該デバイスは、支持部材を含まず、約０．５ｍｇ〜０．１ｍｇの間の曲げ抵抗性を有する、デバイス。
2. 前記マクロマーは、分子量約１００ｇ／モル〜約５０００ｇ／モルを有する、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記ヒドロゲルは、環境応答性である、請求項１に記載のデバイス。
4. 前記マクロマーは、ポリ（テトラメチレンオキシド）ジアクリルアミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリ（テトラメチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、これらの誘導体、もしくはこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。
5. 前記エチレン性不飽和のモノマーは、１個以上のイオン化可能な官能基を含む、請求項１に記載のデバイス。
6. 前記エチレン性不飽和のモノマーは、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリジノン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、これらの誘導体、もしくはこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のデバイス。
7. 前記エチレン性不飽和のモノマーは、１％ ｗ／ｗ Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドを含む、請求項１に記載のデバイス。
8. 前記視覚化剤は、４８．６％ ｗ／ｗ 硫酸バリウムを含む、請求項１に記載のデバイス。
9. 前記視覚化剤は、４５．１％ ｗ／ｗ 硫酸バリウムを含む、請求項１に記載のデバイス。
10. 前記視覚化剤は、乾燥後に５９％ 硫酸バリウムを含む、請求項１に記載のデバイス。
11. 乾燥後に、約３０％ ＰＴＭＯ、約７％ ＨＥＭＡ、約３％ アクリル酸、約１％ ビスアクリルアミド、および約５９％ 硫酸バリウムをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
12. 前記視覚化剤は、乾燥後に５６％ 硫酸バリウムを含む、請求項１に記載のデバイス。
13. 乾燥後に、約３３％ ＰＴＭＯ、約８％ ＨＥＭＡ、約３％ アクリル酸、および約５６％ 硫酸バリウムをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
14. 前記視覚化剤は、ガドリニウムもしくは酸化鉄を含む、請求項１に記載のデバイス。
15. 前記視覚化要素は、バリウムを含む、請求項１に記載のデバイス。
16. 前記マクロマーおよび前記モノマーは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド、これらの誘導体、もしくはこれらの組み合わせで架橋される、請求項１に記載のデバイス。
17. 前記イオン化可能な官能基は、塩基性基もしくは酸性基を含む、請求項１に記載のデバイス。
18. 前記イオン化可能な官能基は、アミン基、その誘導体、もしくはその組み合わせを含む、請求項１５に記載のデバイス。
19. 前記酸性基は、カルボン酸、その誘導体、もしくはその組み合わせを含む、請求項１５に記載のデバイス。
20. 前記ヒドロゲルは、実質的にアクリルアミドを含まない、請求項１に記載のデバイス。
21. 前記ヒドロゲルは、実質的に非生体吸収性である、請求項１に記載のデバイス。
22. 前記ヒドロゲルは、生体吸収性である、請求項１に記載のデバイス。
23. 動物における移植用デバイスを調製するための方法であって、該方法は、
    ａ）二官能性で、低分子量のエチレン性不飽和の成形可能なマクロマー、エチレン性不飽和のモノマー、視覚化剤、および溶媒を合わせて、プレポリマー溶液を調製する工程；ならびに
    ｂ）該プレポリマー溶液を処理して、生理学的条件下で拡張可能でありかつ約０．５ｍｇ〜０．１ｍｇの間の曲げ抵抗性を有するヒドロゲル繊維を調製する工程、
    を包含する、方法。
24. 前記溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、イソプロピルアルコール、エタノールもしくはこれらの組み合わせを含む、請求項２３に記載の方法。
25. 前記二官能性で、低分子量のエチレン性不飽和の成形可能なマクロマーは、約１００ｇ／モル〜約５０００ｇ／モルの分子量を有する、請求項２３に記載の方法。
26. 前記エチレン性不飽和のモノマーは、イオン化可能な官能基を含む、請求項２３に記載の方法。
27. 前記溶媒は、前記プレポリマー溶液のうちの約２０％ ｗ／ｗ〜約８０％ ｗ／ｗを構成する、請求項２３に記載の方法。
28. 前記モノマーは、前記プレポリマー溶液のうちの約４０重量％〜約８０重量％を構成する、請求項２３に記載の方法。
29. 第２のエチレン性不飽和のモノマーを前記プレポリマー溶液に添加する工程をさらに包含する、請求項２３に記載の方法。
30. 前記溶媒は、エバポレートされ、前記視覚化剤は、５９％ 硫酸バリウムを含む、請求項２３に記載の方法。
31. 前記溶媒は、エバポレートされ、前記ヒドロゲル繊維は、約３０％ ＰＴＭＯ、約７％ ＨＥＭＡ、約３％ アクリル酸、約１％ ビスアクリルアミド、および約５９％ 硫酸バリウムである、請求項２３に記載の方法。
32. 前記溶媒は、エバポレートされ、前記視覚化剤は、５６％ 硫酸バリウムを含む、請求項２３に記載の方法。
33. 前記溶媒は、エバポレートされ、前記ヒドロゲル繊維は、乾燥後に、約３３％ ＰＴＭＯ、約８％ ＨＥＭＡ、約３％ アクリル酸、および約５６％ 硫酸バリウムである、請求項２３に記載の方法。
34. 動物における移植用デバイスであって、該デバイスは、
    約１００ｇ／モル〜約５０００ｇ／モルの分子量を有する、二官能性で、低分子量のエチレン性不飽和の成形可能なマクロマー；
    エチレン性不飽和のモノマー；および
    視覚化剤、
    を含み、ここで該デバイスは、金属製支持部材を含まず、約０．５ｍｇ〜０．１ｍｇの間の曲げ抵抗性を有する、デバイス。
35. 硫酸バリウムをさらに含む、請求項３４に記載のデバイス。
36. ４８．６％ ｗ／ｗ 硫酸バリウムをさらに含む、請求項３５に記載のデバイス。
37. ４５．１％ ｗ／ｗ 硫酸バリウムをさらに含む、請求項３５に記載のデバイス。
38. 前記デバイスの溶媒を乾燥させた後に５９％ 硫酸バリウムをさらに含む、請求項３５に記載のデバイス。
39. 乾燥後に、約３０％ ＰＴＭＯ、約７％ ＨＥＭＡ、約３％ アクリル酸、約１％ ビスアクリルアミド、および約５９％ 硫酸バリウムをさらに含む、請求項３４に記載のデバイス。
40. 前記視覚化剤は、乾燥後に５６％ 硫酸バリウムを含む、請求項３５に記載のデバイス。
41. 乾燥後に、約３３％ ＰＴＭＯ、約８％ ＨＥＭＡ、約３％ アクリル酸、および約５６％ 硫酸バリウムをさらに含む、請求項３４に記載のデバイス。

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