KR20120090052A

KR20120090052A - 생물 의학적 사용을 위한 주사가능한 히드로겔 필라멘트

Info

Publication number: KR20120090052A
Application number: KR20127008214A
Authority: KR
Inventors: 마이클 제이. 콘스탄트; 그레고리 엠. 크루즈; 이. 마이클 키일리; 알레잔드로 베렌스타인
Original assignee: 마이크로벤션, 인코포레이티드
Priority date: 2009-09-24
Filing date: 2010-09-24
Publication date: 2012-08-16
Also published as: US9114200B2; AU2010298026B2; CN102665606A; JP2014221432A; JP2013505791A; WO2011038291A1; US20110212178A1; EP2480166A1; EP2480166B1; EP2480166A4; AU2010298026A1; CA2774646A1

Abstract

본 명세서에 기술된 것은 지연되고 제어된 팽창 속도를 가져서 구조 또는 기형 내에서 장치의 위치 전환을 가능하게 하는 방사선 비투과 히드로겔 필라멘트를 이용하여 구조 및 기형을 폐색시키기 위한 장치, 조성물, 시스템 및 연관된 방법이다. 추가로 기술된 것은 2관능성, 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체; 에틸렌계 불포화 단량체; 및 방사선 비투과 원소를 포함하는 동물 내 이식을 위한 장치이고, 여기서 상기 장치는 어떠한 지지 부재도 포함하지 않는다. 그러한 장치를 만드는 방법이 또한 개시된다.

Description

생물 의학적 사용을 위한 주사가능한 히드로겔 필라멘트{INJECTABLE HYDROGEL FILAMENTS FOR BIOMEDICAL USES}

관련 출원

본 명세서는 생물 의학적 사용을 위한 주사가능한 히드로겔 필라멘트( Injectable Hydrogel Filaments for Biomedical Uses)라는 제목으로 2010년 7월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 제61/363,978호, 및, 생물 의학적 사용을 위한 주사가능한 히드로겔 필라멘트( Injectable Hydrogel Filaments for Biomedical Uses)라는 제목으로 2009년 9월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 제61/245,613호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 두 문서는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 일반적으로 의료용 치료 기기 및 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, x-선 투시법 및 선택적으로 자기 공명 영상하에서 가시적인 매우 유연하고 주사가능한 히드로겔 필라멘트, 및 그러한 물질을 생물 의학적 치료에서 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

현재, 동맥류, 누공(fistula) 또는 동정맥기형(arterio-venous malformations, AVM's)과 같은 매우 원위부 혈관에서의 대뇌 및/또는 말초 혈관 질환으로 고통받는 환자를 위해, 중재적 신경방사선 전문가/신경외과의는 다양한 색전술의(embolic) 선택 사항을 갖는다: 중합체 비드(bead), 폴리비닐 알코올 발포 입자, 시아노아크릴레이트 아교(glue), 주사가능한 중합체 액체, 및 연성의 주사가능한 백금 코일. 이들 유형의 모든 색전 물질은 그와 관련된 장점 및 단점을 갖는다. 중합체 비드 및 발포 입자는 부동 미세카테터를 따라 쉽게 주입되지만 일반적으로 x-선 투시법 하에서 보이지 않는다. 시아노아크릴레이트 아교 및 중합체 액체는 흔히 충분한 폐색을 제공하지만 미세카테터의 부분들을 맥관 구조 내에 영구하게 부착시킬 위험을 가지고 있다. Berenstein et al. 발명의 미국 특허 제5,690,666호에 기술된 연성의 주사가능한 백금 코일은 배치가 쉽고 내구적인 폐색을 제공하지만 자기 공명 영상 (MRI)하에서 보이지 않고 환자 추적 연구를 위한 전산화 단층촬영 혈관조영술 (CT)의 사용이 불가능하다.

이들 색전술의 선택 사항에도 불구하고, 부동 미세카테터를 통해 원위부 맥관 구조 내에 쉽게 배치되고, 내구적인 혈관 폐색을 제공하고, x-선 투시법, MRI 하에서 가시적이고 CT 추적 연구를 가능하게 하는 안전하고, 매우 유연한, 주사가능한 색전용 장치에 대한 미충족된 임상적 요구가 존재한다.

발명의 요약

본 명세서에 기술된 것은 하나 이상의 가시화제를 포함하고 지연되고 제어된 팽창 속도를 가지는 유연하고, 주사가능한 히드로겔 필라멘트를 이용하여 체내강에서 구조 및 기형을 폐색시키기 위한 장치, 조성물, 시스템 및 관련된 방법이다. 상기 구조 및 기형은 임의 개수의 대뇌 및/또는 말초 질환의 결과일 수 있다. 일반적으로, 제어된 팽창 속도는 이온성 관능기(예를 들어 아민, 카르복실산)을 가지는 에틸렌계 불포화 단량체의 포함을 통해 제공된다. 예를 들면, 아크릴산을 가교-결합된 중합체 망에 포함시킬 경우 히드로겔은 생리적인 pH의 혈액 또는 식염수로 충전된 미세카테터를 통해 도입될 수 있고 카르복실산 기가 탈양자화될 때까지 완전히 팽창하지 않을 것이다. 역으로, 아민-함유 단량체를 가교-결합된 망에 포함시킬 경우 히드로겔은 생리적인 pH의 혈액 또는 식염수로 충전된 미세카테터를 통해 도입될 수 있고 아민 기가 양자화될 때까지 완전히 팽창하지 않을 것이다.

한 구체예에서 본 명세서에 기술된 것은 2관능성, 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체(macromer); 에틸렌계 불포화 단량체; 및 가시화제를 포함하는 이식을 위한 장치이고, 여기서 상기 장치는 어떠한 금속성 지지 부재(support member)도 포함하지 않는다. 상기 장치는 신체의 원위 부위로 가압된 유체를 주사기를 통해 주입하는 것을 촉진하는 유연성 또는 강성을 가질 수 있다. 바람직하게는, 상기 장치는 1 인치의 샘플 길이에서 0.5 및 0.1 mg 사이의 내굽힘성(bending resistance)을 가지며 더욱 바람직하게는 0.3 mg의 내굽힘성을 갖는다(측정 날개(measuring vane)에 5 g의 평형추를 부착한 Gurley 4171ET 관형 샘플 강성 검사기에서 측정됨).

한 구체예에서, 상기 거대단량체는 약 100 그램/몰 내지 약 5000 그램/몰의 분자량을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 히드로겔은 환경-감응성(environmentally-responsive)이다. 역시 또 다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 단량체는 하나 이상의 이온성 관능기를 포함한다.

한 구체예에서, 거대단량체는 폴리(테트라메틸렌 옥사이드) 디아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 디메타크릴레이트, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 단량체는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, N-비닐 피롤리디논, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함한다.

한 구체예에서, 상기 가시화제는 바륨, 탄탈럼, 백금, 금, 또는 이들의 조합으로 구성되는 방사선 비투과(radiopaque) 원소를 포함한다. 한 구체예에서, 가시화제는 자기 공명 영상 하에 가시성을 제공하기 위해 가돌리늄 또는 초상자성 산화철을 포함한다.

한 구체예에서, 가시화제는 바륨 설페이트이다. 한 구체예에서, 사용되는 바륨 설페이트의 백분율은 35-55% 사이이다. 첫 번째 바람직한 구체예에서, 사용되는 바륨 설페이트의 성분 백분율은 45.1%이다. 두 번째 바람직한 구체예에서, 사용되는 바륨 설페이트의 성분 백분율은 48.6%이다.

한 구체예에서, 예비중합체(prepolymer) 용액은 가시화제를 균등하게 분산시켜서 더욱 균일한 입자 분포를 얻고, 소직경 관으로의 주입을 촉진하고, 수득되는 중합체를 강화하기 위해 균질기를 이용하여 혼합한다.

한 구체예에서, 거대단량체 및 단량체의 중합은 아조비스이소부티로니트릴, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 벤조일 퍼옥사이드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 디히드로클로라이드, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합에 의해 개시된다.

또 다른 구체예에서, 히드로겔은 실질적으로 생체 재흡수가 불가능(non-bioresorbable)하다. 또 다른 구체예에서, 히드로겔은 생체 재흡수가 가능하다.

본 명세서에 기술된 한 구체예는 다음을 포함하는 동물 내 이식을 위한 장치를 제조하기 위한 방법이다: 2관능성, 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체; 에틸렌계 불포화 단량체; 가시화제, 및 예비중합체 용액을 제조하기 위한 용매를 조합함.

본 방법의 한 구체예에서, 상기 용매는 이소프로필 알코올, 디클로로메탄, 아세톤, 물, 에탄올, 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 2관능성, 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체는 약 100 그램/몰 내지 약 5000 그램/몰의 분자량을 갖는다. 역시 또 다른 구체예에서, 상기 에틸렌계 불포화 단량체는 이온성 관능기를 포함한다.

한 구체예에서, 본 방법은 추가로 예비중합체 용액에 두 번째 에틸렌계 불포화 단량체를 부가하는 단계를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 다음을 포함하는 이식을 위한 장치가 기술된다: 약 100 그램/몰 내지 약 5000 그램/몰의 분자량을 갖는 2관능성, 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체; 에틸렌계 불포화 단량체; 및 가시화제, 여기서 상기 장치는 어떠한 금속성 지지 부재도 포함하지 않음.

본 발명의 구체예가 가능한 이들 및 다른 양태, 특징 및 장점은 이어지는 본 발명의 구체예의 설명으로부터 명백할 것이며 설명될 것이고, 첨부된 도면이 참조를 구성하는데, 여기서
도 1은 본 발명에 따른 히드로겔 필라멘트의 바람직한 구체예를 예시하고;
도 2는 나선형 형태인 도 1의 히드로겔 필라멘트를 예시하고;
도 3은 본 발명에 따른 삽입기 내의 도 1의 히드로겔 필라멘트를 예시하고;
도 4는 미세카테터를 통해 수송되는 도 1의 히드로겔 필라멘트를 예시한다.

구체예의 설명

본 발명의 특정한 구체예가 이제 첨부된 도면을 참조로 하여 기술될 것이다. 본 발명은, 그러나, 여러 상이한 형태로 구체화될 수 있고 본 명세서에 제시된 구체예에 제한되는 것으로 간주되어서는 안되며; 오히려, 이들 구체예는 본 개시가 철저하고 완전하도록, 그리고 본 발명의 범위를 당해 분야의 숙련가에게 온전히 전달하도록 하기 위해 제공된다. 첨부된 도면에서 예시된 구체예의 상세한 설명에서 사용된 전문 용어는 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 도면에서, 동일 번호는 동일 성분을 가리킨다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 용어(기술적 및 과학적 용어 포함)는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 흔히 사용되는 사전에 규정된 것과 같은 용어들이 관련 기술의 문맥에서 이들이 갖는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 함 및 달리 본 명세서에서 그렇게 명시되지 않은 한 이상화되거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않을 것이 또한 이해될 것이다.

본 명세서에 기술된 것은 하나 이상의 대뇌 및/또는 말초 혈관 질환으로부터 유래한 구조 및 기형을 폐색시키기 위한 장치, 조성물, 시스템 및 연관된 방법이다. 지연되고, 제어된 팽창 속도를 가지는 하나 이상의 가시화제를 포함하는 히드로겔 필라멘트는 이들 구조 및 기형을 치료하기 위해 사용된다. 또한, 제어된 팽창 속도를 가지는 하나 이상의 가시화제, 예를 들면 방사선 비투과 원소 또는 충전물을 포함하는 히드로겔 필라멘트는 즉각적인 필라멘트 팽창으로 인한 결과로서 서두를 필요없이 외과의에게 생리적인 pH의 혈액 또는 식염수로 충전된 미세카테터를 통해 히드로겔을 수송하기 위한 충분한 양의 시간을 제공한다.

도 1로 돌아가서, 건조 상태의 히드로겔 필라멘트 (100)의 바람직한 구체예가 직선의 형태로 예시된다. 바람직하게는, 상기 히드로겔 필라멘트 (100)는 약 0.5 cm 및 약 100 cm 사이의 길이를 가지며 약 0.008 인치 및 약 0.100 인치 사이의 직경을 갖는다. 일단 선택된 혈관내 부위에 수송되면, 히드로겔 필라멘트 (100)는 형태-기억(memory-set)인, 도 2에 나타난 나선 형태와 같은 삼차원 형태를 형성할 수 있다. 그러나, 회오리 형태, 다중 인접 코일 및 유사한 복합 배열과 같은 여러 상이한 형태가 가능함이 이해되어야 한다.

도 3에 나타난 바와 같이, 상기 건조된 히드로겔 필라멘트 (100)는 치료 절차에서 사용되기 전에 삽입기 (102)내에 배치된다. 바람직하게는, 삽입기 (102) 및 히드로겔 필라멘트 (100)는 모두 훗날의 사용을 위해 살균되고 포장될 수 있다.

사용자가 절차를 시작할 준비가 되면, 히드로겔 필라멘트를 수송하기 위한 수송 시스템이 사용된다. 도 4는 회전하는 지혈 밸브 (114), 가이드 카테터 (116), 및 미세카테터 (106)를 포함하는 예시적인 수송 시스템을 예시한다.

미세카테터 (106)는 미세카테터 (106)의 원위 말단이 혈관 (112) 내의 표적 위치에 위치할 때까지 환자의 혈관 (112) 내에서 전진한다. 그 이후, 삽입기 (102)의 원위 말단이 수송 시스템과 연결되고 삽입기 허브 (104)가 주사기와 연결된다(도시되지 않음). 바람직하게는 상기 주사기는 환자 내에서 사용하기에 적합한. 식염수 또는 다른 생리적인 용액을 포함한다.

주사기는 가압된 용액을 삽입기 (102)내로 수송하여 히드로겔 필라멘트 (100)가 삽입기 (102)에서 나와서 미세카테터 (106) 내로 전진하게 한다. 일단 히드로겔 필라멘트 (100)이 미세카테터 (106)에 완전히 들어가면, 삽입기 (102)는 미세카테터 (106)의 근위 말단으로부터 제거될 수 있고 추가의 생리적인 용액을 포함하는 주사기로 교체될 수 있다.

사용자가 히드로겔 필라멘트 (100)를 수송할 준비가 되면, 주사기를 눌러, 미세카테터 (106) 내로 생리적인 용액을 가압하고 도 4에 나타난 바와 같이 히드로겔 필라멘트 (100)를 혈관 (112) 내로 밀어낸다. 바람직하게는, 히드로겔 필라멘트 (100)는 이후 표적 부위에서 제어된 속도로 팽창을 시작한다.

일반적으로, 히드로겔 필라멘트의 팽창의 제어된 속도는 이온성 관능기 (예를 들어 산성 또는 염기성 기)를 가지는 에틸렌계 불포화 단량체의 포함을 통해 제공된다. 예를 들면, 아크릴산을 가교-결합된 중합체 망에 포함시킬 경우 히드로겔은 생리적인 pH의 혈액 또는 식염수로 충전된 미세카테터를 통해 도입될 수 있다. 히드로겔은 카르복실산 기가 탈양자화될 때까지 팽창할 수 없고 팽창하지 않는다. 역으로, 염기성인, 아민 함유 단량체를 가교-결합된 망에 포함시킬 경우, 히드로겔은 생리적인 pH의 혈액 또는 식염수로 충전된 미세카테터를 통해 도입될 수 있다. 히드로겔은 아민 기가 양자화될 때까지 완전히 팽창할 수 없고 팽창하지 않는다.

한 구체예에서, 산성이나 염기성 기 중 어떤 것이 본 명세서에 따른 단량체 종에 활용되든지 간에, 본 명세서에 기술된 장치는 생리적인 조건에서 팽창할 수 있다. 본 명세서에 사용된 생리적인 조건은 인체내 또는 인체상에서 발견되는 적어도 하나의 환경적인 특성을 가지는 조건을 의미한다. 그러한 특성은 등장성 환경, pH 완충된 환경, 수성 환경, 약 7의 pH, 또는 이들의 조합을 포함하며 예를 들면, 등장성 용액, 물, 혈액, 척수액, 혈장, 혈청, 유리액(vitreous humor) 또는 소변에서 발견할 수 있다.

한 구체예에서 일반적으로 본 명세서에 기술된 것은 2관능성, 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체; 에틸렌계 불포화 단량체; 및 가시화 성분을 포함하는 이식을 위한 장치이고, 여기서 상기 장치는 어떠한 지지 부재도 포함하지 않는다.

또한, 본 명세서에 기술된 장치에서 금속성 지지 부재의 부재는 다양한 영상화 절차 하에서 더 나은 해상도를 가능하게 한다. 금속성 지지 부재는, 예를 들면, 영상 내에서 금속성 지지 부재로부터의 플레어(flare)를 만들어 장치의 영상을 왜곡할 수 있다. 그러므로, 금속성 지지 부재가 없지만 본 명세서에 교시된 바와 같이 방사선 비투과 원소 또는 충전물과 같은 하나 이상의 가시화제를 포함하는 장치를 제공하는 것은, 당해분야의 숙련가에게 이식 도중 및 이후 모두에서 장비의 더욱 정밀하고 정확한 영상을 얻을 수 있게 한다. 금속성 지지 부재가 없는 그러한 장치는 영상화 기술에서 보이지 않는 지지 부재, 예를 들면 중합체 지지 부재를 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서 본 명세서에 기술된 것은 2관능성, 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체; 에틸렌계 불포화 단량체; 가시화 성분, 및 용매를 조합하여 예비중합체 용액을 제조하는 단계; 및 예비중합체 용액을 처리하여 생리적인 조건에서 팽창할 수 있는 히드로겔을 제조하는 단계를 포함하는 동물 내 이식을 위한 장치를 제조하기 위한 방법이다.

일반적으로, 상기 예비중합체 용액은 용매, 2관능성 에틸렌계 불포화 거대단량체, 임의의 에틸렌계 불포화 단량체 또는 단량체들, 임의의 가교-결합제, 및 바륨, 탄탈럼, 백금, 및 금을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방사선 비투과 원소 또는 충전물과 같은 하나 이상의 가시화제로 이루어진다.

예비중합체 용액 내 용매는 예비중합체 용액 내의 모든 거대단량체 및 단량체를 완전히 용해하는 기능을 한다. 액체 단량체 (예를 들어 2- 히드록시에틸 메타크릴레이트)가 사용되는 경우, 용매가 필요하지 않을 수 있다. 용매는, 필요한 경우, 거대단량체 및 단량체의 용해도를 기초로 하여 선택된다. 바람직한 용매는 이소프로필 알코올 (IPA, 이소프로판올), 에탄올, 물, 디클로로메탄, 및 아세톤이지만; 많은 다른 용매가 활용될 수 있고 당해 분야의 숙련가에게 공지이다. 바람직한 용매 농도는 예비중합체 용액의 약 10% w/w 내지 약 50% w/w의 범위이다. 한 바람직한 구체예에서, 용매 농도는 예비중합체 용액의 약 20% w/w이다.

2관능성 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체는 중합반응 동안 중합체 사슬을 가교-결합하는 기능을 하며 수득되는 중합체에 유연성을 제공한다. 그러한 거대단량체는 두 가지 에틸렌계 불포화 기를 포함한다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 거대단량체는 저분자량을 갖는다. 본 명세서에 기술된 거대단량체는 약 100 g/몰 내지 약 5,000 g/몰, 또는 약 200 g/몰 내지 약 2,500 g/몰, 더욱 바람직하게는 약 400 g/몰 내지 약 1,000 g/몰 범위의 분자량을 갖는다. 바람직한 거대단량체는 상대적인 인장 강도 및 형태를 유지하는 능력으로 인해 폴리(테트라메틸렌 옥사이드) 디아크릴아미드이다. 수득된 중합체의 분해가 바람직한 경우, 바람직한 거대단량체는 폴리(테트라메틸렌 옥사이드) 디아크릴레이트이다. 택일적으로, 폴리에테르 폴리(프로필렌 글리콜) 및 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 다른 거대단량체 또는 폴리(에틸렌)과 같은 폴리올레핀의 유도체가 적절하다.

본 명세서에 사용된 "에틸렌계 불포화"는 일반적으로 이들의 유도체 또는 이들의 조합을 포함하여 비닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 아크릴아미드 기와 같지만 이에 제한되지 않는 기를 가지는 화합물을 기술한다.

"성형가능한" 거대단량체는 거대단량체의 상대적인 강성 및 그의 특정 형태를 유지하는 능력을 기술하기 위해 본 명세서에 사용된다. 예를 들면, 본 명세서에 따른 성형가능한 거대단량체는 맨드릴(mandrel)과 같은 장비를 이용하여 형성될 수 있고 이식을 위해 수득된 형태를 유지할 수 있다.

본 명세서에 사용된 "가시화제"는 본 명세서에 기술된 장치에 부가되거나 장치내에 포함되어 이식 도중이나 이후에 장치를 가시화하는 수단을 제공하는 어느 한 성분을 가리킨다. 가시화의 방법은, x-선, 초음파, 투시법, 적외선, 자외선 방법, 자기 공명 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 상기 가시화제는 본 명세서에 기술된 장치에 방사선비투과성을 제공하는 하나 이상의 방사선 비투과 원소 또는 충전물일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 가시화제는 가돌리늄 또는 산화철과 같은 방사성 비투과성이 아닌 원소 또는 충전물일 수 있다. 그러한 방사선 비투과성이 아닌 원소 또는 충전물은 본 명세서에 기술된 장치에 방사선비투과성을 제공하지 않으며 예를 들면, 자기 공명에 의해 영상화될 수 있다.

본 명세서에 사용된 "방사선 비투과"는 본 명세서에 기술된 장치에 방사선비투과성을 제공하고 x-선, 초음파, 투시법, 적외선, 자외선 및 이들의 조합과 같지만 이에 제한되지 않는 전기 방사선을 이용하여 검출가능한 상기 기술된 원소 또는 충전물을 가리킨다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 방사선 비투과 원소는 x-선 또는 x-선 투시법을 이용하여 검출가능하다.

이온성 에틸렌계 불포화 단량체는 히드로겔 필라멘트의 팽창을 지연시키는 기능을 하며, 이를 통해 팽창의 제어된 속도를 이루어낸다. 한 구체예에서, 선택된 단량체의 적어도 일부, 바람직하게는 단량체 용액의 약 1% 내지 약 10% w/w, 더욱 바람직하게는 예비중합체 용액의 약 1% 내지 약 5% w/w이 이온성이다. 바람직한 이온성 단량체는 아크릴산 또는 메타크릴산일 수 있다. 상기 두 가지 산의 유도체 및 염이 또한 적절한 이온성 성분이다. 택일적으로, 한 구체예에서, 이온성 에틸렌계 불포화 단량체는 활용되지 않는다.

한 구체예에서 임의의 에틸렌계 불포화 단량체는 중합 과정을 보조하기 위해 사용되며 어떠한 단(mono) 또는 다관능성 에틸렌계 불포화 화합물일 수 있다. 한 구체예에서, 저분자량을 갖는 에틸렌계 불포화 단량체가 바람직하다. 히드록시에틸 메타크릴레이트 (예를 들어 2-히드록시에틸 아크릴레이트), 히드록시에틸 아크릴레이트, N-비닐 피롤리디논 및 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드가 바람직한 에틸렌계 불포화 단량체이다. 에틸렌계 불포화 단량체의 바람직한 농도는 예비중합체 용액의 약 15% w/w 미만, 더욱 바람직하게는 약 10% w/w이다.

한 바람직한 구체예에서, N,N-메틸렌비스아크릴아미드와 같은 다-관능성 에틸렌계 불포화 화합물의 사용이 중합체 매트릭스를 더욱 가교-결합하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 바람직한 성분 백분율은 최대 1%의 범위내에 있다.

한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 히드로겔 및 장치는 자기 공명 영상 하에서 장치의 가시성을 제공하기 위해 방사선 비투과 원소 외에도 가돌리늄 또는 초상자성 산화철과 같은 가시화제를 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, 가돌리늄 또는 초상자성 산화철은 방사선 비투과 원소 대신에 또는 이를 대체하여 사용된다.

예비중합체 용액은 환원-산화, 방사선, 가열, 또는 당해 분야에 공지인 어떠한 다른 방법에 의해 가교-결합될 수 있다. 예비중합체 용액의 방사선 가교-결합은 적절한 개시제와 함께 자외선 또는 가시광선을 이용하여 또는 개시제 없이 이온화 방사선 (예를 들어 전자 빔 또는 감마 선)을 이용하여 성취될 수 있다. 가교-결합은 가열 웰(heating well)과 같은 열 원천을 이용하여 통상적으로 용액을 가열하거나, 적외선을 예비중합체 용액에 가하는 것에 의해 열을 가하여 성취될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 가교-결합 방법은 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 또는 또 다른 수용성 AIBN 유도체 (2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 디히드로클로라이드)를 활용한다. 본 명세서에 따른 유용한 다른 가교-결합제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 벤조일 퍼옥사이드, 및 아조비스이소부티로니트릴을 비롯한 이들의 조합을 포함한다. 한 구체예에서, AIBN 또는 그의 유도체는 상승된 온도에서 사용된다.

AIBN의 부가 후에, 예비중합체 용액은 0.010 인치 내지 0.075 인치 범위인 내부 직경을 갖는 관에 주입되고 끓는물, 즉 100^oC에서 수 시간 동안 배양된다. 끓는 물 내의 침지는 물로부터 관내에 포함된 예비중합체 용액으로의 빠른 열 전달을 가능하게 한다. 관의 선택은 미세카테터 또는 카테터에 적합성을 제공한다. 미세 카테터를 통한 수송을 위해, 약 0.010 인치 내지 약 0.025 인치의 관의 직경이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 상기 관은 HYTREL®(DuPont, Wilmington, DE)로부터 만들어진다. HYTREL®관은 용매에서 분해되어, 관으로부터 중합체의 제거를 촉진할 수 있다.

바람직한 구체예에서 예비중합체 용액은 AIBN를 부가하기 전에 균질기를 이용하여 혼합된다.

관이 예비중합체 용액의 중합 전에 맨드릴 주변을 둘러싸는 경우, 수득된 중합체는 주로 예비중합체 용액 내의 성형가능한 거대단량체에 의한 결과로서 관의 모양을 유지할 것이다. 상기 기술을 이용하여, 나선, 회오리, 및 복합체 형태를 중합체에 제공할 수 있다. 제공된 형태의 기억은 거대단량체 선택에 의해 크게 영향받는다. 더욱 소수성인 거대단량체는 더욱 친수성인 거대단량체보다 이들의 제공된 형태를 더 잘 유지한다. 본 구체예에서 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체를 사용하는 것이 바람직하다.

바람직한 구체예에서 Hytrel 관의 내부 직경은 타원의 형태로 형성된다. 일단 둘러싸면 관의 내부 직경은 관이 맨드릴 상에 압축되면서 둥글게 될 것이다.

한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 장치는 환경 감응성이다. 본 명세서에서 사용된 환경 감응성은 상기 장치가 주변 환경에 대응하여 어떠한 방식으로 변하는 것을 의미한다. 한 구체예에서, 주변 환경에 대한 상기 대응은 팽창의 제어된 속도의 형태일 수 있다. 본 명세서에 기술된 히드로겔의 팽창의 제어된 속도는 히드로겔 망 내에 또는 망 상에 존재하는 이온성 관능기의 양자화/탈양자화를 통해 성취된다.

가교-결합된 히드로겔을 세척한 후에, 이를 건조하여 건조된 히드로겔 필라멘트를 제조한다. 길이는 약 0.5 cm 내지 약 100 cm의 범위일 수 있고 직경은 약 0.008 인치 내지 약 0.100 인치의 범위일 수 있다. 유체 보조의 주사가능한 색전용 장치를 제조하기 위해, 건조된 히드로겔 필라멘트를 삽입기 내로 로딩하고 적절한 파우치 내에 포장되고 멸균된다. 받는 즉시, 외과의는 공기를 제거하기 위해 식염수를 삽입기를 통해 주입한다. 건조된 히드로겔 필라멘트를 이후 식염수 또는 다른 생리적인 용액을 충전한 주사기를 이용하여 미세카테터 또는 카테터 내로 주입한다. 식염수 또는 다른 생리적인 용액은 히드로겔 필라멘트가 카테터를 따라 전진하는 것을 보조하기 위해 사용된다. 건조된 히드로겔 필라멘트는 이후의 주사에 의해 미세카테터 또는 카테터를 따라 색전 부위까지 전진한다.

다른 구체예에서, 히드로겔은 생체 재흡수가 불가능하거나 실질적으로 생체 재흡수가 불가능하다. 본 명세서에 사용된 "생체 재흡수 불가능한" 히드로겔은 생체적합성을 가지며 체내에서(in vivo) 정상적인 생화학적 경로의 작용을 통해 분해되지 않는다. 한 구체예에서, 히드로겔은 실질적으로 생체 재흡수 불가능하며 이식 1년 후에 95% 이상이 무손상으로 유지된다. 다른 구체예에서, 실질적으로 생체 재흡수 불가능한 히드로겔은 1 년 후에 90% 이상이 무손상으로 유지된다.

역시 추가의 구체예에서, 히드로겔은 생체 재흡수가 가능하며, 이는 히드로겔이 생체적합성을 가지며 체내에서(in vivo) 정상적인 생화학적 경로의 작용을 통해 분해됨을 의미한다. 한 구체예에서, 히드로겔은 생체 재흡수가 가능하며 이식 1년 후에 5% 미만이 무손상으로 유지된다. 다른 구체예에서, 히드로겔은 생체 재흡수가 가능하며 이식 2년 후에 5% 미만이 무손상으로 유지된다. 다른 구체예에서, 히드로겔은 생체 재흡수가 가능하며 이식 5년 후에 5% 미만이 무손상으로 유지된다.

실시예

다음은 본 명세서에 기술된 가시화제를 가지는 히드로겔의 일부의 생물 의학적 용도의 비-제한적 실시예이다. 그러나, 상기 물질이 본 명세서에 제시된 특정 실시예 외에도 많은 다른 의학적 및 비-의학적 용도를 가지는 것이 이해될 것이다.

실시예 1

PTMO 1000 디아크릴아미드의 제조

먼저, 150 g의 폴리(테트라메틸렌 옥사이드) (PTMO)1000를 1100 mL의 톨루엔을 이용하여 공비 증류를 통해 건조했다. 그 후에, 50.2 mL의 트리에틸아민을 27.9 mL의 메실 클로라이드와 함께 부가하고 4 시간 동안 교반했다. 용액을 이후 여과하여 염을 제거하고 용매를 증발시켰다. 수득된 생성물을 1000 ml의 아세토니트릴 및 300 mL의 25% 암모니아 히드록사이드에 부가하고 3 일 동안 교반했다. 물을 제거하고 생성물을 톨루엔과 함께 공비 증류를 통해 건조했다. 수득된 건조 PTMO 디아민을 1000 mL 톨루엔에 용해시켰다. 그 후에, 46.0 mL의 트리에틸아민 및 29.1 mL의 아크릴로일 클로라이드를 부가하고 반응을 4 시간 동안 교반하면서 진행시켰다. 수득된 용액을 여과하고 용매를 제거하여 PTMO 1000 디아크릴아미드를 남겼다.

실시예 2

Gd - DTPA 메타크릴레이트 단량체의 제조

먼저, 2.74 g의 가돌리늄 디에틸렌트리아민 펜타-산성 산을 95 mL의 물에 2.1 g의 에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) 및 1.65 g의 아미노에틸메타크릴레이트와 함께 용해시켰다. 용액을 pH 8.0로 조정하고 5 시간 동안 교반했다. 일단 반응이 종료되면, 용액을 진공하에 회전 증발시켜 대부분의 물을 제거했다. 수득된 생성물을 진공 오븐에 넣고 완전히 건조하여 가돌리늄 디에틸렌트리아민 펜타 산성 산 메타크릴레이트를 남겼다.

실시예 3

10-시스템의 유연성 바륨 로딩된 방사선 비투과 히드로겔 필라멘트의 제조

유기 용매 내 바륨-로딩된 방사선 비투과 히드로겔을 제조하기 위해, 0.625 g의 아크릴산, 6.25 g의 폴리(테트라메틸렌 옥사이드) 디아크릴아미드 1000, 1.56 g의 2-히드록시에틸메타크릴레이트, 265 mg의 N,N-메틸렌비스아크릴아미드 및 125 mg의 아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 4.38 mL의 이소프로필 알코올에 용해시켰다. 용액을 0.2 미크론 주사기 필터를 통해 여과했다. 10.56 g의 용액에, 10 g의 바륨 설페이트를 부가했다. 이는 다음의 w/w 성분 백분율을 제공한다: PTMO 24.3%, AIBN 0.5%, HEMA 6.1%, 아크릴산 2.4%, 비스아크릴아미드 1.0%, 이소프로판올 17.0%, 및 바륨 설페이트 48.6%. 용액을 Ultra-Turrax T-25 균질기를 이용하여 균질화했다. 일단 균질화되면, 용액을 10 분 동안 아르곤으로 스파징(sparging)하고 그 이후 ½ cc 주사기를 이용하여 4 mm 맨드릴 주변을 둘러싼 0.010 인치 HYTREL®관에 주입했다. 관의 양쪽 끝을 가열하여 밀봉하고 100^oC 수조에 1 시간 동안 놓아두고, 이후 밤새 80^oC 오븐에 두어 용액을 중합했다. 수득된 필라멘트는 건조 시 0.008 인치의 직경을 갖는다.

건조 및 용매의 증발 후에, 최종 이식물의 중량 백분율은 PTMO 30%, HEMA 7%, 아크릴산 3%, 비스아크릴아미드 1%, 및 바륨 설페이트 59%이다.

실시예 4

18-시스템 유연성 바륨 로딩된 방사선 비투과 히드로겔 필라멘트의 제조

유기 용매 내 바륨-로딩된 방사선 비투과 히드로겔을 제조하기 위해, 0.625 g의 아크릴산, 6.25 g의 폴리(테트라메틸렌 옥사이드) 디아크릴아미드 1000, 1.56 g의 2-히드록시에틸메타크릴레이트 및 125 mg의 아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 4.38 mL의 이소프로필 알코올에 용해했다. 용액을 0.2 미크론 주사기 필터를 통해 여과했다. 10.38 g의 용액에, 8.5 g의 바륨 설페이트를 부가했다. 이는 다음의 w/w 성분 백분율을 제공한다: PTMO 26.5%, AIBN 0.5%, HEMA 6.6%, 아크릴산 2.7%, 이소프로판올 18.6%, 및 바륨 설페이트 45.1%. 용액을 Ultra-Turrax T-25 균질기를 이용하여 균질화했다. 일단 균질화되면, 용액을 10 분 동안 아르곤으로 스파징하고 그 이후 3 cc 주사기를 이용하여 4 mm 맨드릴 주변을 둘러싼 0.018 인치 HYTREL®관에 주입했다. 관의 양쪽 끝을 가열하여 밀봉하고 100^oC 수조에 1 시간 동안 놓아두고, 이후 밤새 80^oC 오븐에 두어 용액을 중합했다. 수득된 필라멘트는 건조 시 0.016 인치의 직경을 갖는다.

건조 및 용매의 증발 후에, 최종 이식물의 중량 백분율은 PTMO 33%, HEMA 8%, 아크릴산 3%, 및 바륨 설페이트 56%이다.

실시예 5

PEG 1000 디아크릴아미드의 제조

먼저, 18 g의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 1000을 200 mL의 톨루엔과 함께 공비 증류를 통해 건조했다. 그 후에, 7.0 mL의 트리에틸아민을 4.6 mL의 메실 클로라이드와 함께 부가하고 4 시간 동안 교반했다. 용액을 이후 여과하여 염을 제거하고 용매를 증발시켰다. 수득된 생성물을 150 mL의 25% 암모니아 히드록사이드에 부가하고 2일 동안 교반했다. 물을 제거하고 생성물을 톨루엔과 함께 공비 증류를 통해 건조했다. 수득된 건조 PEG 디아민을 20 mL 디클로로메탄 및 50 mL 톨루엔에 용해시켰다. 그 후에, 7.0 mL의 트리에틸아민 및 4.9 mL의 아크릴로일 클로라이드를 부가하고 반응을 4 시간 동안 교반하면서 진행시켰다. 수득된 용액을 여과하고 용매를 제거하여 PEG 1000 디아크릴아미드를 남겼다.

실시예 6

물 내 Gd - DTPA 히드로겔 필라멘트의 제조

물 내 Gd-DTPA 히드로겔 필라멘트를 제조하기 위해, 0.59 g의 Gd-DTPA 메타크릴레이트, 0.25 g의 아크릴산, 5.25 g PEG 디아크릴아미드 1000, 0.125 g 메틸렌비스아크릴아미드, 6.0 g의 바륨 설페이트, 0.5 g 2-히드록시에틸메타크릴레이트 및 100 mg의 2,2'아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 디히드로클로라이드를 2.5 mL의 물에 용해시켰다. 용액을 10 분 동안 아르곤으로 스파징하고 그 이후 3 cc 주사기를 이용하여 4 mm 맨드릴 주변을 둘러싼 0.020 인치 HYTREL®관에 주입했다. 관의 양쪽 끝을 가열하여 밀봉하고 100^oC 수조에 1 시간 동안 놓아두고, 이후 밤새 80^oC 오븐에 두어 용액을 중합했다.

실시예 7

물 내 SPIO 히드로겔 필라멘트의 제조

물 내 초상자성 산화철 (SPIO) 히드로겔 필라멘트를 제조하기 위해, 0.953 mg의 SPIO, 0.25 g의 아크릴산, 5.25 g PEG 디아크릴아미드 1000, 0.125 g 메틸렌비스아크릴아미드, 6.0 g의 바륨 설페이트, 0.5 g 2-히드록시에틸메타크릴레이트 및 100 mg의 2,2'아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 디히드로클로라이드를 2.5 mL의 물에 용해시켰다. 용액을 이후 10 분 동안 아르곤으로 스파징하고 그 이후 3 cc 주사기를 이용하여 4 mm 맨드릴 주변을 둘러싼 0.020 인치 HYTREL®관에 주입했다. 관의 양쪽 끝을 가열하여 밀봉하고 100^oC 수조에 1 시간 동안 놓아두고, 이후 밤새 80^oC 오븐에 두어 용액을 중합했다.

실시예 8

방사선 비투과 히드로겔 필라멘트의 세척

관을 클로로포름 내 20% 페놀의 용액에 용해시켜 히드로겔을 제거해냈다. 관이 분해된 후에, 페놀 용액을 클로로포름으로 교환하고 1 시간 동안 세척했다. 1 시간 후에, 클로로포름을 교환하고 히드로겔을 또 다른 1 시간 동안 세척했다. 클로로포름을 제거하고 히드로겔을 50^oC의 진공 오븐에서 2 시간 동안 건조했다. 임의의 반응되지 않은 단량체를 제거하기 위해, 히드로겔을 에탄올에 12 시간 동안 놓아두었다. 12 시간 후에, 에탄올을 교환하고 2 시간 동안 세척했다. 2 시간 후에, 에탄올을 교환하고 히드로겔을 또 다른 2 시간 동안 세척했다. 에탄올을 제거하고 히드로겔을 진공 오븐에서 12 시간 동안 건조했다.

실시예 9

내굽힘성의 측정

팽창하지 않은 히드로겔 샘플의 내굽힘성은 5 g 평형추를 측정 날개(measuring vane)에 부착한 Gurley 4171ET 관형 샘플 강성 검사기를 이용하여 수득했다. 샘플의 길이는 1 인치였다. 세 개의 복제품에 대한 평균 결과는 다음 표에 요약된다.

샘플	측정된 내성 (mg)
D-78 방사선 비투과 히드로겔 필라멘트	0.3 ± 0.2

상기 결과는 주사가능한 코일을 위해 요구되는 유연성이 방사선 비투과 히드로겔 필라멘트를 이용하여 성취될 수 있음을 입증한다.

비록 본 발명이 특정한 구체예 및 용도의 용어로 기술되었지만, 당해 분야의 숙련가는, 본 교시에 비추어, 청구된 발명의 사상에서 벗어나거나 범위를 넘지 않고 추가적인 구체예 및 변형을 만들 수 있다. 따라서, 본 명세서의 도면 및 설명이 발명의 이해를 촉진하기 위해 예시의 방식으로 제공되고, 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안됨이 이해되어야 한다.

Claims

다음을 포함하는 이식을 위한 장치:
2관능성, 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체(macromer);
에틸렌계 불포화 단량체; 및
가시화제,
여기서 상기 장치는 어떠한 지지 부재(support member)도 포함하지 않고 약 0.5mg 및 0.1 mg 사이의 내굽힘성(bending resistence)을 가짐.
제1항에 있어서, 상기 거대단량체는 약 100 그램/몰 내지 약 5000 그램/몰의 분자량을 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 히드로겔은 환경-감응성(environmentally-responsive)인 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 거대단량체는 폴리(테트라메틸렌 옥사이드) 디아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리(테트라메틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 디메타크릴레이트, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 에틸렌계 불포화 단량체는 하나 이상의 이온성 관능기를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 에틸렌계 불포화 단량체는 N, N'-메틸렌비스아크릴아미드, N-비닐 피롤리디논, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 에틸렌계 불포화 단량체는 1% w/w N, N'-메틸렌비스아크릴아미드를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 가시화제는 48.6% w/w 바륨 설페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 가시화제는 45.1% w/w 바륨 설페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 가시화제는 건조 후에 59% 바륨 설페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 건조 후에 약 30% PTMO, 약 7% HEMA, 약 3% 아크릴산, 약 1% 비스아크릴아미드, 및 약 59% 바륨 설페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 가시화제는 건조 후에 56% 바륨 설페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 건조 후에 약 33% PTMO, 약 8% HEMA, 약 3% 아크릴산, 및 약 56% 바륨 설페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 가시화제는 가돌리늄 또는 산화철을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 가시화 원소는 바륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 거대단량체 및 상기 단량체는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥사이드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 디히드로클로라이드, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합으로 가교결합되는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 이온성 관능기는 염기성 기 또는 산성 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제15항에 있어서, 상기 이온성 관능기는 아민 기, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제15항에 있어서, 상기 산성 기는 카르복실산, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 히드로겔은 실질적으로 아크릴아미드가 없는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 히드로겔은 실질적으로 생체 재흡수가 불가능(non-bioresorbable)한 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 히드로겔은 생체 재흡수가 가능한 것을 특징으로 하는 장치.
다음을 포함하는 동물 내 이식을 위한 장치를 제조하기 위한 방법:
a) 2관능성, 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체, 에틸렌계 불포화 단량체, 가시화제, 및 용매를 조합하여 예비중합체 용액을 제조하는 단계; 및
b) 상기 예비중합체 용액을 처리하여 생리적인 조건에서 팽창가능하고 약 0.5mg 및 0.1 mg 사이의 내굽힘성을 가지는 히드로겔 필라멘트를 제조하는 단계.
제23항에 있어서, 상기 용매는 물, 디클로로메탄, 아세톤, 이소프로필 알코올, 에탄올 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 2관능성, 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체는 약 100 그램/몰 내지 약 5000 그램/몰의 분자량을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 에틸렌계 불포화 단량체는 이온성 관능기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 용매는 예비중합체 용액의 약 20% w/w 내지 약 80% w/w을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 단량체는 예비중합체 용액의 중량으로 약 40% 내지 약 80%를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 두 번째 에틸렌계 불포화 단량체를 상기 예비중합체 용액에 부가하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 용매는 증발되고 상기 가시화제는 59% 바륨 설페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 용매는 증발되고 상기 히드로겔 필라멘트는 약 30% PTMO, 약 7% HEMA, 약 3% 아크릴산, 약 1% 비스아크릴아미드, 및 약 59% 바륨 설페이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 용매는 증발되고 상기 가시화제는 56% 바륨 설페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 용매는 증발되고 상기 히드로겔 필라멘트는 건조 후에 약 33% PTMO, 약 8% HEMA, 약 3% 아크릴산, 및 약 56% 바륨 설페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
다음을 포함하는 동물 내 이식을 위한 장치:
약 100 그램/몰 내지 약 5000 그램/몰의 분자량을 가지는 2관능성, 저분자량 에틸렌계 불포화 성형가능 거대단량체;
에틸렌계 불포화 단량체; 및
가시화제,
여기서 상기 장치는 어떠한 금속성 지지 부재도 포함하지 않고 약 0.5mg 및 0.1 mg 사이의 내굽힘성을 가짐.
제34항에 있어서, 바륨 설페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제35항에 있어서, 48.6% w/w 바륨 설페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제35항에 있어서, 45.1% w/w 바륨 설페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제35항에 있어서, 상기 장치의 용매를 건조한 후에 59% 바륨 설페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제34항에 있어서, 건조 후에 약 30% PTMO, 약 7% HEMA, 약 3% 아크릴산, 약 1% 비스아크릴아미드, 및 약 59% 바륨 설페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제35항에 있어서, 여기서 상기 가시화제는 건조 후에 56% 바륨 설페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제34항에 있어서, 건조 후에 약 33% PTMO, 약 8% HEMA, 약 3% 아크릴산, 및 약 56% 바륨 설페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.