WO2021199883A1 - 塞栓剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、塞栓剤の導入時には良好な視認性が確保でき、導入後はその視認性を下げる技術を提供する。エチレン系不飽和モノマーと架橋剤と必要に応じて２官能性マクロマーとの反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有する塞栓剤であって、前記塞栓剤の膨潤倍率が５～３００倍であり、前記塞栓剤の膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、かつ、前記塞栓剤の膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている、塞栓剤が提供される。

Description

塞栓剤

　本発明は、塞栓剤および前記塞栓剤を用いる治療システムに関する。

　従来、大動脈疾患（大動脈瘤や大動脈解離等）の治療には、患部の血管を人工血管に置き換える人工血管置換術が行われていた。しかしながら、この術式は、開胸や開腹を伴うため、患者への負担（侵襲）が大きく、入院が長期化するなどの問題があった。このような問題を考慮して、近年、この人工血管置換術の代わりに、ステントグラフトを用いる治療（ステントグラフト内挿術）が普及してきている。この術式は、ステントグラフトを細いカテーテルの中に収納して動脈瘤のある部位まで進め、収納してあったステントグラフトをカテーテルから放出・拡張させて、動脈瘤や解離のある部位（患部）に留置する。このステントグラフト内挿術は、低侵襲治療であり、患者の術後の経過が良好であるという利点がある。一方、上記ステントグラフト内挿術では、血液の漏出（エンドリーク）が生じることがある。エンドリークには、動脈瘤内への血液の漏出の仕方により、Ｔｙｐｅ　Ｉ～ＩＶの４種のタイプがある。このうち、エンドリーク　Ｔｙｐｅ　ＩＩは、瘤内の圧力低下により、下腸間膜動脈や腰動脈（分岐血管）などから瘤内に血液が流入するものであり、瘤を拡大させてしまうなどの症状を引き起こすことがある。このようなエンドリーク　Ｔｙｐｅ　ＩＩに対しては、ステントグラフト内挿術を行う前に、カテーテルを介して生体適合性流体組成物を塞栓物質としてエンドリークの原因となる血管内に導入して原因血管に塞栓形成する方法が知られている（特表２００２－５３９８５３号公報（US 6,303,100 B1に相当））。

　しかしながら、エンドリークの原因となる血管は複数あり、そのすべてを塞栓することは困難である。また、塞栓形成過程を視認できるように、特表２００２－５３９８５３号公報（US 6,303,100 B1に相当）に記載の生体適合性流体組成物は造影剤を含む（段落「００１５」（US 6,303,100 B1のCol. 4, lines 1-11に相当））。しかし、留置後はその造影性が邪魔をして、血流を確認するために別途導入する造影剤による視認性を損ない、正確な画像診断が困難である、または不可能となるとの課題がある。

　したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、塞栓剤の導入時には良好な視認性が確保でき、導入後はその視認性を下げる技術を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を行った。その結果、塞栓剤の膨潤率と膨潤後の視認性（造影性の指標となる膨潤後ＣＴ値）を適切に制御することによって上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。

　すなわち、上記目的は、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤と必要に応じて２官能性マクロマーとの反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有する塞栓剤であって、前記塞栓剤の膨潤倍率が５～３００倍であり、前記塞栓剤の膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、かつ、前記塞栓剤の膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている、塞栓剤によって達成される。

図１は、本発明の一実施形態に係る塞栓剤の使用方法を説明する図である。 図１は、本発明の一実施形態に係る塞栓剤の使用方法を説明する図である。 図１は、本発明の一実施形態に係る塞栓剤の使用方法を説明する図である。 図１は、本発明の一実施形態に係る塞栓剤の使用方法を説明する図である。 図２は、本発明の他の実施形態に係る塞栓剤の使用方法を説明する図である。 図２は、本発明の他の実施形態に係る塞栓剤の使用方法を説明する図である。 図２は、本発明の他の実施形態に係る塞栓剤の使用方法を説明する図である。

　本発明の第一の側面は、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有する塞栓剤であって、前記塞栓剤の膨潤倍率が５～３００倍であり、前記塞栓剤の膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、かつ、前記塞栓剤の膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている、塞栓剤に関する。本発明の第一の側面に係る塞栓剤によれば、塞栓剤の導入時には良好な視認性が確保でき、導入後はその視認性を下げられる。

　本発明の第二の側面は、２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有する塞栓剤であって、前記塞栓剤の膨潤倍率が５～３００倍であり、前記塞栓剤の膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、かつ、前記塞栓剤の膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている、塞栓剤に関する。本発明の第二の側面に係る塞栓剤によれば、塞栓剤の導入時には良好な視認性が確保でき、導入後はその視認性を下げられる。

　すなわち、本発明の第一および第二の側面は、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤と必要に応じて２官能性マクロマーとの反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有する（好ましくはハイドロゲルフィラメントから構成される）塞栓剤であって、前記塞栓剤の膨潤倍率が５～３００倍であり、前記塞栓剤の膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、かつ、前記塞栓剤の膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている、塞栓剤に関する。

　本発明の塞栓剤によれば、塞栓剤を導入する際には塞栓剤を良好に視認でき、塞栓剤を所定の部位に導入した後は、その視認性を低減する。このため、例えば、塞栓剤を動脈瘤に導入する場合に、塞栓剤を所定の部位に留置するまでは、塞栓剤の位置を良好に確認できる。一方、塞栓剤を所定の部位に留置した後は、その視認性が低下する。このため、瘤内に流れ込む分岐血管（例えば、下腸間膜動脈や腰動脈等）を介して造影剤を導入した際の造影剤の瘤への流入の有無を明瞭に確認できる。このため、本発明の塞栓剤を使用することにより、エンドリーク、特にエンドリーク　Ｔｙｐｅ　ＩＩの有無を有効に確認できる。ここで、本発明の構成による上記作用効果の発揮のメカニズムは以下のように推測される。なお、本発明は下記推測に限定されるものではない。本発明の塞栓剤は、５倍以上という高い膨潤倍率を有する。このため、膨潤後の可視化剤の単位体積当たりの含有量（密度）は、膨潤前の可視化剤の単位体積当たりの含有量（密度）に比して有意に低くなる。塞栓剤を所定の部位に留置するまでは、塞栓剤は膨潤していないので、塞栓剤中の可視化剤の単位体積当たりの含有量が十分高いため、塞栓剤の位置をＸ線等の適当な手段で良好に確認できる。一方、塞栓剤を所定の部位に留置した後は、塞栓剤は体液（例えば、血液）と接触して、大きく膨潤する。このため、可視化剤の単位体積当たりの含有量（密度）が大きく低下し、Ｘ線等の適当な手段での視認性が大きく低下する。ゆえに、塞栓剤は、エンドリークの原因となる血管（例えば、下腸間膜動脈や腰動脈等）を介した瘤内への造影剤の流入の確認をほとんどまたは全く妨げない。ゆえに、本発明の塞栓剤を使用することにより、エンドリーク、特にエンドリーク　Ｔｙｐｅ　ＩＩの有無を有効に確認できる。

　本発明の塞栓剤は、カテーテル内腔に配置され、プッシャーによりカテーテル内腔から所望の部位（例えば、動脈瘤）内に留置される。ゆえに、本発明の第三の側面は、上記第１または第２の側面に係る塞栓剤と、内腔を有し、前記内腔内に前記塞栓剤が充填されたカテーテルと、前記塞栓剤を前記カテーテルの前記内腔から押し出すためのプッシャーと、を有する塞栓剤キットに関する。

　本発明の塞栓剤は、ステントグラフト内挿術と組み合わせると特に有効である。ゆえに、本発明の第四の側面は、上記第一もしくは第二の側面に係る塞栓剤または第三の側面に係る塞栓剤キットおよびグラフト（特にステントグラフト）を有する、治療システムに関する。

　以下、本発明を実施するための形態について、詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。また、本明細書において、範囲を示す「Ｘ～Ｙ」は、ＸおよびＹを含み、「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。本明細書において、「Ｘおよび／またはＹ」とは、ＸおよびＹの少なくとも一方を含むことを意味し、「Ｘ単独」、「Ｙ単独」および「ＸおよびＹの組み合わせ」を包含する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０～２５℃）／相対湿度４０～６０％ＲＨの条件で測定する。

　本明細書において、「（メタ）アクリル」との語は、アクリルおよびメタクリルの双方を包含する。よって、例えば、「（メタ）アクリル酸」との語は、アクリル酸およびメタクリル酸の双方を包含する。同様に、「（メタ）アクリロイル」との語は、アクリロイルおよびメタクリロイルの双方を包含する。よって、例えば、「（メタ）アクリロイル基」との語は、アクリロイル基およびメタクリロイル基の双方を包含する。

　［塞栓剤］
　本発明の塞栓剤は、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤と必要に応じて２官能性マクロマーとの反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有し、膨潤倍率が５～３００倍であり、前記塞栓剤は、膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている。

　本発明の一形態では、塞栓剤は、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤と必要に応じて２官能性マクロマーとの反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルフィラメントから構成される。すなわち、本発明の一形態では、塞栓剤は、上記特定のハイドロゲルフィラメントのみから構成され、他の部材、例えば、支持部材（金属製の支持部材）を含まない。特に本発明の塞栓剤は金属製の支持部材を含まないため、例えば、Ｘ線等の適当な手段で塞栓剤を観察した際に、金属由来のハレーション（アーチファクト、フレアまたは反射）を発生しないため、塞栓剤の位置をより鮮明に正確に確認できる。

　本発明に係るハイドロゲルは、いずれの形態を有していてもよい。例えば、フィラメント（繊維）状、粒子状、シート形状、短冊形状等が挙げられる。例えば、上記のようなハイドロゲルフィラメントを適宜切断することで、塞栓剤を粒子状にすることができる。このよう得られた粒子状のハイドロゲルを長尺状のカテーテルに充填することにより、後述する充填済みカテーテルにできる。また、上記反応工程を管中ではなく、薄い鋳型内で行うことで、シート形状や短冊形状のハイドロゲルを得ることができる。このよう得られたシート形状や短冊形状のゲルを短軸方向に丸め、長尺状のカテーテル内に挿入することにより、後述する充填済みカテーテルにできる。これらのうち、所定の部位（例えば、瘤）への留置容易性、所定の部位（例えば、瘤）に留置後の膨潤性、遠位塞栓リスクの低減などの観点から、フィラメント（繊維）状が好ましい。すなわち、本発明の好ましい形態では、ハイドロゲルは、フィラメント（繊維）状である。

　また、本発明に係る塞栓剤は、本発明に係るハイドロゲルに加えて、他の成分を含んでもよい。ここで、他の成分としては、薬剤（例えば、血液凝固剤）などが使用できる。また、塞栓剤が他の成分を含む場合の他の成分の含有量は、塞栓剤の全重量に対して、例えば、０重量％を超えて１０重量％未満である。好ましくは、本発明に係る塞栓剤は、本発明に係るハイドロゲルから実質的に構成される。ここで、「塞栓剤がハイドロゲルから実質的に構成される」とは、塞栓剤中のハイドロゲルの含有量が９５重量％以上であることを意味し、好ましくは９８重量％以上（上限：１００重量％）である。より好ましくは、発明に係る塞栓剤は、本発明に係るハイドロゲルから構成される（塞栓剤中のハイドロゲルの含有量＝１００重量％）。特に好ましくは発明に係る塞栓剤は、本発明に係るハイドロゲルフィラメントから構成される（塞栓剤中のハイドロゲルフィラメントの含有量＝１００重量％）。

　本発明に係るハイドロゲルは、生理条件下で水性液体との接触により膨潤する。本明細書において、「生理条件」とは、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内または体表面における少なくとも１つの環境特性を有する条件を意味する。そのような特性は、等張環境、ｐＨ緩衝環境、水性環境、中性付近（約７）のｐＨ、温度、またはそれらの組み合わせを包含する。また、「水性液体」は、例えば、等張液、水；血液、髄液、血漿、血清、ガラス体液、尿などの哺乳動物（例えば、ヒト）の体液を包含する。

　本発明の塞栓剤は、５～３００倍の膨潤倍率を有する。ここで、膨潤倍率が５倍未満であると、塞栓剤中の可視化剤密度が膨潤後に十分低くならず、塞栓剤を瘤内に留置した後のＸ線等の適当な手段での視認性を十分低下できない。また、塞栓剤の膨潤の程度が低く、動脈瘤とステントグラフトの間の空間を埋めるにあたり、塞栓剤（例えば、ハイドロゲルフィラメント）を何度も挿入する必要があり、時間と手間がかかる。一方で、膨潤倍率が３００倍を超えると、膨潤し過ぎて、グラフト外面と瘤内面との空間を埋める塞栓剤（ハイドロゲル）の導入量を判断することが難しい。なお、塞栓剤を瘤内に留置した後のＸ線等の適当な手段での視認性のさらなる低下、塞栓剤の強度低下などの観点から、塞栓剤の膨潤倍率は、５０～２５０倍が好ましく、８０～２００倍がより好ましく、１００～２００倍がさらにより好ましく、１００～１８０倍が特に好ましい。本明細書において、「膨潤倍率」は、下記方法によって測定された値である。

　（膨潤倍率の測定）
　塞栓剤（例えば、ハイドロゲルフィラメント）３００ｍｇを十分な時間（例えば、２４時間以上）減圧乾燥し、脱水サンプルを得る。この脱水サンプルの体積（Ｖ_０（ｍｍ^２））および重量（Ｍ_０（ｇ））を測定する。次に、この脱水サンプルを、十分量（例えば、３０００ｍＬ以上）のＰＢＳ（ｐＨ　７．４）中に十分（例えば、４８時間以上）浸漬して、脱水サンプルを膨潤させ、膨潤サンプルを得る。この浸漬後の膨潤サンプルの重量（Ｍ_１（ｇ））を測定する。膨潤前後の重量変化量（Ｍ_１（ｇ）－Ｍ_０（ｇ）））を膨潤前の体積（Ｖ_０（ｍｍ^２））で除した値（（Ｍ_１－Ｍ_０）／Ｖ_０）を、膨潤倍率（ｇ／ｍｍ^２）として採用する。

　本発明の塞栓剤は、５０～３００ＨＵの膨潤後ＣＴ値を示す。ここで、膨潤後ＣＴ値が５０ＨＵ未満であると、塞栓剤の留置後に膨潤した時に、血液や血管壁と識別することが難しくなる。一方、造影剤で描写した血管のＣＴ値は、一般的に２００～３００ＨＵである。このため、膨潤後ＣＴ値が３００ＨＵを超えると、造影血管と塞栓剤とを識別することが難しく、エンドリークの原因となる血管（例えば、下腸間膜動脈や腰動脈等）を介した瘤内への造影剤の流入が良好に確認できない（エンドリーク、特にエンドリーク　Ｔｙｐｅ　ＩＩの有無を確認できない）。エンドリークのより良好な確認、留置後の塞栓剤（ハイドロゲル）の状態確認などの観点から、塞栓剤の膨潤後ＣＴ値は、５５～２００ＨＵであることがより好ましく、６５～１８０ＨＵがより好ましく、８０ＨＵ以上１３５ＨＵ未満であることが特に好ましい。すなわち、本発明の好ましい形態では、塞栓剤は、膨潤倍率が１００～２００倍であり、膨潤後ＣＴ値が６５～１８０ＨＵである。本明細書において、「膨潤後ＣＴ値」は、膨潤後のＸ線透視下での視認性（造影性）の指標であり、下記方法によって測定された画像濃度値（単位：ＨＵ(Hounsfield Unit)）であり、水及び空気のＣＴ値を、それぞれ、０ＨＵ及び－１０００ＨＵとした相対値で表す。

　（膨潤後ＣＴ値の測定）
　塞栓剤（例えば、ハイドロゲルフィラメント）８ｃｍを十分な時間（例えば、４８時間）減圧乾燥し、脱水サンプルを得る。この脱水サンプルを、十分量（例えば、１０００ｍＬ以上）のＰＢＳ（ｐＨ　７．４）中に２４時間以上浸漬して、脱水サンプルを膨潤させ、膨潤サンプルを得る。

　この膨潤サンプルを５０ｍＬ遠沈管に入れる。次に、医療用の全身用Ｘ線ＣＴ診断装置（キャノンメディカルシステムズ株式会社製、ＴＳＸ－０２１Ｂ）の寝台に、塞栓剤（ハイドロゲルフィラメント）の入った５０ｍＬ遠沈管を横倒しにして、塞栓剤を全身用Ｘ線ＣＴ診断装置にて撮影する。ＣＴデータを解析ソフトウェア（ＯｓｉｒｉＸ　ＭＤ，ｖｅｒｓｉｏｎ　６．０，　６４ｂｉｔ，Ｐｉｘｍｅｏ，　ＳＡＲＬ）に読み込み、５０ｍＬ遠沈管の長軸方向の中心スライスを表示させる。塞栓剤の断面図に円形の関心領域（ＲＯＩ）を設定する。ＲＯＩ設定終了後に各ＲＯＩのＣＴ値を記録し、これを膨潤後ＣＴ値とする。

　また、本発明の塞栓剤は、１００ＨＵ以上の膨潤前ＣＴ値を示すことが好ましい。これにより、挿入／留置時に塞栓剤を良好に視認でき、塞栓剤を血液や血管壁と容易に識別することができる。塞栓剤のより良好な視認性の観点から、膨潤前ＣＴ値は、２００ＨＵ以上であることがより好ましく、３００ＨＵを超えることが特に好ましい。これにより、Ｘ線による血管造影時の造影剤と同程度の視認性となるため、Ｘ線透視下において術者が本発明の塞栓剤をより視認し易くなる。なお、膨潤前ＣＴ値の上限は、膨潤後ＣＴ値の制御容易性などの観点から、５０００ＨＵ程度であることが好ましい。本明細書において、「膨潤前ＣＴ値」は、膨潤前のＸ線透視下での視認性（造影性）の指標であり、下記方法によって測定された画像濃度値（単位：ＨＵ(Hounsfield Unit)）であり、水及び空気のＣＴ値を、それぞれ、０ＨＵ及び－１０００ＨＵとした相対値で表す。

　（膨潤前ＣＴ値の測定）
　塞栓剤（例えば、ハイドロゲルフィラメント）８ｃｍを十分な時間（例えば、２４時間）減圧乾燥し、脱水サンプルを得る。

　この脱水サンプルを５０ｍＬ遠沈管に入れ、上記（膨潤後ＣＴ値の測定）と同様の方法にて、ＣＴ値を記録し、これを膨潤前ＣＴ値とする。

　本発明に係る塞栓剤が繊維状（ハイドロゲルフィラメント）である場合のハイドロゲルフィラメントの大きさは、特に制限されず、留置すべき瘤の大きさ、瘤に連結する下腸間膜動脈や腰動脈等の分岐血管の太さなどによって適切に選択されうる。例えば、膨潤前（乾燥状態）のハイドロゲルフィラメントの直径は、０．１～５ｍｍ、好ましくは０．２～３ｍｍ程度である。また、膨潤前（乾燥状態）のハイドロゲルフィラメントの長さは、０．５～２００ｃｍ、好ましくは１０～６０ｃｍ程度である。本明細書において、「膨潤前（乾燥状態）」は、塞栓剤（例えば、ハイドロゲルフィラメントを十分な時間（例えば、２４時間）減圧乾燥した後の状態を意味する。

　（エチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物）
　（２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物）
　ハイドロゲルフィラメントを構成する反応物は、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤と必要に応じて２官能性マクロマーとの反応物である。すなわち、ハイドロゲルフィラメントを構成する反応物は、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物である（第一の側面）または２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物である（第二の側面）。なお、以下では、「エチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物」および「２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物」を一括して単に「反応物」とも称する。

　ここで、エチレン系不飽和モノマーは、アクリロイル基（ＣＨ_２＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－）、メタクリロイル基（ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－）、ビニル基（ＣＨ_２＝ＣＨ－）、アクリルアミド基（ＣＨ_２＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）またはメタクリルアミド基（ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－）等の末端に二重結合を有するモノマーである。具体的には、（メタ）アクリル酸、２－（メタ）アクリロイルエタンスルホン酸、２－（メタ）アクリロイルプロパンスルホン酸、２－（メタ）アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸、ビニルスルホン酸、スチレンスルホン酸およびこれらの塩（例えば、アルカリ金属塩、アンモニウム塩、アミン塩）；（メタ）アクリルアミド、Ｎ－置換（メタ）アクリルアミド、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリレートおよびこれらの誘導体；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドおよびこれらの４級化物；Ｎ－ビニルピロリジノンおよびこれらの誘導体などが挙げられる。上記エチレン系不飽和モノマーは、単独で使用してもまたは２種以上を組み合わせて使用してもよい。体液と接触時のより高い膨潤性、生体適合性、非生分解性等の観点から、エチレン性不飽和モノマーは、Ｎ－ビニルピロリジノン、２－ヒドロキシエチルアクリレート、２－ヒドロキシエチルメタクリレートおよびこれらの誘導体、ならびにアクリル酸、メタクリル酸およびこれらの塩であることが好ましい。すなわち、本発明の好ましい形態では、エチレン系不飽和モノマーは、Ｎ－ビニルピロリジノン、２－ヒドロキシエチルアクリレート、２－ヒドロキシエチルメタクリレートおよびこれらの誘導体、ならびにアクリル酸、メタクリル酸およびこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である。また、体液と接触時のさらなるより高い膨潤性、生体適合性、非生分解性等の観点から、エチレン性不飽和モノマーは、（メタ）アクリル酸またはこれらのアルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩）であることがさらに好ましく、アクリル酸および／またはアクリル酸ナトリウムであることが特に好ましい。

　また、架橋剤は、エチレン系不飽和モノマーまたは２官能性マクロマーおよびエチレン系不飽和モノマーを架橋できるものであれば特に制限されず、公知の架橋剤が使用できる。具体的には、Ｎ，Ｎ’－メチレンビス（メタ）アクリルアミド、（ポリ）エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシ－３－アクリロイロキシプロピル（メタ）アクリレート、１，１０－デカンジオールジ（メタ）アクリレート、１，６－ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート、１，９－ノナンジオールジ（メタ）アクリレート、（ポリ）プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、（ポリ）テトラメチレングリコールジ（メタ）アクリレート、それらの誘導体などが挙げられる。上記架橋剤は、単独で使用してもまたは２種以上を組み合わせて使用してもよい。体液と接触時の膨潤性の制御しやすさ、生体適合性、非生分解性等の観点から、架橋剤は、Ｎ，Ｎ’－メチレンビス（メタ）アクリルアミド、エチレングリコールジメタクリレートおよびこれらの誘導体であることが好ましい。すなわち、本発明の好ましい形態では、架橋剤は、Ｎ、Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジメタクリレートおよびこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種である。また、体液と接触時の膨潤性のより制御しやすさ、生体適合性、非生分解性等の観点から、架橋剤は、Ｎ，Ｎ’－メチレンビス（メタ）アクリルアミドであることがより好ましく、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミドであることが特に好ましい。

　２官能性マクロマーは、重合時に高分子鎖を架橋し、反応物（ゆえに塞栓剤）に柔軟性（可撓性）を付与する。このため、２官能性マクロマーを含む反応物（ゆえに塞栓剤）は屈曲部に対する追従性に優れる。ゆえに、カテーテルを介して塞栓剤を瘤内に留置する場合であっても、塞栓剤は屈曲部を容易に通過して瘤内に留置できる。ゆえに、本発明の塞栓剤は、２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルフィラメントから構成されることが好ましい。

　２官能性マクロマーは、２つの官能部位を含むものであれば特に制限されないが、１以上のエチレン系不飽和基および２つの官能部位を含む（２官能エチレン系不飽和成形性マクロマー）ことが好ましい。ここで、１以上のエチレン系不飽和基は、官能部位の一方を形成してもまたは両方の官能部位を形成してもよい。２官能性マクロマーとしては、以下に制限されないが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（テトラメチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレートならびにこれらの誘導体などが挙げられる。これらのうち、塞栓剤への柔軟性（可撓性）の付与効果などの観点から、２官能性マクロマーは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（テトラメチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレートおよびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートならびにこれらの誘導体であることが好ましい。ここで上記２官能性マクロマーは、単独で使用してもまたは２種以上を組み合わせて使用してもよい。すなわち、本発明の好ましい形態では、２官能性マクロマーは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（テトラメチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレートおよびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートならびにこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種である。生体適合性および溶媒への溶解性の観点からは、２官能性マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジ（メタ）アクリルアミドであることがより好ましい。分解性の観点からは、２官能性マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジ（メタ）アクリレートであることがより好ましい。

　２官能性マクロマーの分子量は、特に制限されないが、塞栓剤への柔軟性（可撓性）の付与効果、膨潤倍率の向上などの観点から、低分子量である（２官能低分子量エチレン系不飽和成形性マクロマー）ことが好ましい。具体的には、２官能性マクロマーの分子量は、好ましくは約１００～約５０，０００ｇ／モル、より好ましくは約１，０００～約２０，０００ｇ／モル、特に好ましくは約２，０００～約１５，０００ｇ／モルである。

　本発明に係る反応物は、上記エチレン系不飽和モノマー及び架橋剤ならびに必要であれば２官能性マクロマーに加えて、他のモノマー由来の構成単位（他の構成単位）を含んでもよい。ここで、他のモノマーは、本発明による効果（膨潤性、膨潤前後の視認性など）を阻害しないものであれば特に制限されない。具体的には、２，４，６－トリヨードフェニルペンタ－４－エノエート、５－（メタ）アクリルアミド－２，４，６－トリヨード－ｎ，ｎ’－ビス－（２，３ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドＮ－ビニルピロリジノンなどが挙げられる。本発明に係る反応物が他の構成単位を有する場合の他の構成単位の量（含有量）は、本発明による効果（膨潤性、膨潤前後の視認性など）を阻害しないものであれば特に制限されない。具体的には、他の構成単位の量（含有量）は、反応物を構成する全構成単位に対して、１０モル％未満であり、好ましくは５モル％未満であり、さらにより好ましくは１モル％未満である（下限値：０モル％超）。なお、その他の単量体に由来する構成単位が２種以上の構成単位から構成される場合には、上記その他の単量体に由来する構成単位の組成は、全構成単位の合計（１００モル％）に対する、その他の単量体に由来する構成単位の合計の割合（モル比（モル％））である。なお、当該モル％は、反応物を製造する際の全単量体の合計仕込み量（モル）に対する他のモノマーの仕込み量（モル）の割合と実質的に同等である。特に好ましくは、反応物は他の構成単位を含まない（他の構成単位の量（含有量）は０モル％である）。

　反応物における各成分の量（含有量）は、特に制限されない。膨潤性のより増大効果、機械的強度などの観点から、エチレン系不飽和モノマーの量が多いことが好ましい。具体的には、例えば、反応物がエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物である場合には、エチレン系不飽和モノマーの含有量は、反応物の全重量に対して、６０重量％を超え、好ましくは８０重量％以上１００重量％未満、より好ましくは９０重量％以上１００重量％未満、特に好ましくは９５重量％以上１００重量％未満である。また、反応物が２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物である場合には、エチレン系不飽和モノマーの含有量は、反応物の全重量に対して、好ましくは６０重量％を超え、より好ましくは６３～９９重量％、さらにより好ましくは６４重量％以上９８重量％未満、特に好ましくは６５～９７重量％である。このような範囲であれば、得られるハイドロゲルフィラメントは、体液（例えば、血液）との接触により、より高い膨潤倍率を発揮できる。すなわち、本発明の好ましい形態では、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物は、前記エチレン系不飽和モノマー及び架橋剤の合計重量に対して、６０重量％を超える割合でエチレン系不飽和モノマーを含む。本発明のより好ましい形態では、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物は、前記エチレン系不飽和モノマー及び架橋剤の合計重量に対して、８０重量％以上１００重量％未満（さらに好ましくは９０重量％以上１００重量％未満、特に好ましくは９５重量％以上１００重量％未満）の割合でエチレン系不飽和モノマーを含む。または、本発明の好ましい形態では、２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物は、前記２官能性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー及び架橋剤の合計重量に対して、６０重量％を超える割合でエチレン系不飽和モノマーを含む。本発明のより好ましい形態では、２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物は、前記２官能性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー及び架橋剤の合計重量に対して、６３～９９重量％（さらに好ましくは６４重量％以上９８重量％未満、特に好ましくは６５～９７重量％）の割合でエチレン系不飽和モノマーを含む。

　反応物がエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物である場合には、架橋剤の含有量は、反応物の全重量に対して、３重量％未満、好ましくは０．０００１～２重量％、より好ましくは０．０００５重量％以上１重量％未満、特に好ましくは０．００１重量％以上０．５重量％未満である。また、反応物が２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物である場合には、架橋剤の含有量は、反応物の全重量に対して、３重量％未満、好ましくは０．０００１～２重量％、より好ましくは０．０００５重量％以上１重量％未満、特に好ましくは０．００１重量％以上０．５重量％未満である。このような範囲であれば、得られるハイドロゲルフィラメントは、体液（例えば、血液）との接触により、より高い膨潤倍率を発揮できる。

　反応物が２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物である場合には、２官能性マクロマーの含有量は、反応物の全重量に対して、４０重量％以下、好ましくは１重量％以上３５重量％未満、より好ましくは２重量％を超え２０重量％未満、特に好ましくは３～１５重量％である。このような範囲であれば、得られるハイドロゲルフィラメントは、より適切な柔軟性（可撓性）を発揮できる。

　なお、上記第一の側面において、エチレン系不飽和モノマー及び架橋剤の含有量は、反応物を製造する際の全成分（エチレン系不飽和モノマーおよび架橋剤ならびに使用する場合には他のモノマー）の合計仕込み量（重量）に対する各成分の仕込み量（重量）の割合と実質的に同等である。同様にして、第二の側面において、２官能性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー及び架橋剤の含有量は、反応物を製造する際の全成分（２官能性マクロマー、エチレン系不飽和モノマーおよび架橋剤ならびに使用する場合には他のモノマー）の合計仕込み量（重量）に対する各成分の仕込み量（重量）の割合と実質的に同等である。

　（可視化剤）
　塞栓剤（例えば、ハイドロゲルフィラメント）を構成する可視化剤は、特に制限されず、Ｘ線、蛍光Ｘ線、超音波、蛍光法、赤外線、紫外線等の確認方法によって適宜選択されうる。具体的には、タンタル、バリウムおよびこれらの塩（例えば、硫酸塩、炭酸塩）、硫酸ナトリウム、タンタル、タングステン、炭化タングステン、酸化ビスマス、白金もしくはその合金、コバルト合金、金またはその合金などが挙げられる。上記可視化剤は、単独で使用してもまたは２種以上を組み合わせて使用してもよい。導入前後の視認性（造影性、膨潤後ＣＴ値）の制御しやすさ、生体適合性等の観点から、可視化剤は、硫酸バリウム、白金、プラチナ合金、金、イリジウムであることが好ましい。すなわち、本発明の好ましい形態では、可視化剤は、硫酸バリウム、白金、プラチナ合金、金およびイリジウムからなる群より選択される。導入前後の視認性（造影性、膨潤後ＣＴ値）のより制御しやすさ、生体適合性等の観点から、可視化剤は、硫酸バリウムおよび白金であることが好ましく、硫酸バリウムであることが特に好ましい。

　膨潤後ＣＴ値は、塞栓剤（例えば、ハイドロゲルフィラメント）における可視化剤の量（含有量；固形分換算）によって調整できる。また、導入前後の視認性（造影性、膨潤後ＣＴ値）の制御しやすさ、高い膨潤性等の観点から、塞栓剤（例えば、ハイドロゲルフィラメント）における可視化剤の量を調整することが好ましい。上記観点から、特に可視化剤が硫酸バリウムである場合には、硫酸バリウムの量（含有量；固形分換算）は、反応物および硫酸バリウムの合計重量に対して、６重量％を超えて５０重量％未満であることが好ましい。すなわち、本発明の好ましい形態では、可視化剤は、硫酸バリウムであり、かつ前記反応物および可視化剤の合計重量に対して、６重量％を超えて５０重量％未満の割合で含まれる。導入前後の視認性（造影性、膨潤後ＣＴ値）のより制御しやすさ、高い膨潤性等の観点から、硫酸バリウムの量（含有量；固形分換算）は、反応物および可視化剤（硫酸バリウム）の合計重量に対して、９重量％以上４７質量％以下であることがより好ましく、１１重量％を超え３０重量％未満であることがさらに好ましく、１７重量％以上１９重量％以下であることが特に好ましい。ハイドロゲルフィラメント（塞栓剤）における可視化剤の量（含有量）は、塞栓剤を製造する際の可視化剤の仕込み量（重量％）の割合と実質的に同等である。

　（塞栓剤の製造）
　塞栓剤の製造は、特に制限されず、特表２０１１－５０７６３７号公報等の公知の方法が同様にしてまたは適宜修飾して適用できる。具体的には、反応物がエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物である（第一の側面）場合には、エチレン系不飽和モノマー、架橋剤、可視化剤、溶媒ならびに反応開始剤および／または反応促進剤を混合し（混合工程１）、前記混合物を反応させる（重合工程１）方法（好ましい形態１）が好ましい。また、反応物が２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物である（第二の側面）場合には、２官能性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、架橋剤、可視化剤、溶媒ならびに反応開始剤および／または反応促進剤を混合し（混合工程２）、前記混合物を反応させる（重合工程２）方法（好ましい形態２）が好ましい。

　以下、上記好ましい形態を説明する。ただし、本発明は、下記形態に限定されない。

　好ましい形態１の混合工程１では、エチレン系不飽和モノマー、架橋剤、可視化剤、溶媒ならびに反応開始剤および／または反応促進剤を混合する。ここで、エチレン系不飽和モノマー、架橋剤、可視化剤の種類及び添加量は、特に制限されず、上記（エチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物）および（可視化剤）における説明と同様であるため、ここでは説明を省略する。

　また、好ましい形態２の混合工程２では、２官能性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、架橋剤、可視化剤、溶媒ならびに反応開始剤および／または反応促進剤を混合する。ここで、２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマー、エチレン系不飽和モノマー、架橋剤、可視化剤の種類及び添加量は、特に制限されず、上記（２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物）および（可視化剤）における説明と同様であるため、ここでは説明を省略する。

　混合工程１，２で使用できる溶媒としては、次工程である重合を進行できるものであれば特に制限されない。具体的には、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、イソプロパノール）、ジクロロメタン、アセトンなどが挙げられる。上記溶媒は、単独で使用してもまたは２種以上を組み合わせて使用してもよい。溶媒の使用量は、特に制限されないが、上記成分の均一な混合などの観点から、上記成分の合計濃度（固形分濃度）が、好ましくは３０～７０重量％、より好ましくは３５～６０重量％である。

　混合工程１，２で使用できる反応開始剤は、次の重合工程１，２で重合反応を開始できるものであれば特に制限されず、公知の反応開始剤が使用できる。具体的には、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）などが挙げられる。上記反応開始剤は、単独で使用してもまたは２種以上を組み合わせて使用してもよい。反応開始剤の量は、次の重合工程１，２で重合反応を開始できる限り特に制限されない。具体的には、混合工程１では、反応開始剤は、エチレン系不飽和モノマー　１モルに対して、好ましくは１．０×１０^－３～３．０×１０^－３モル程度である。また、混合工程２では、反応開始剤は、エチレン系不飽和モノマー　１モルに対して、好ましくは１．０×１０^－３～３．０×１０^－３モル程度である。

　混合工程１，２で使用できる反応促進剤は、次の重合工程１，２で重合反応を促進できるものであれば特に制限されず、公知の反応促進剤が使用できる。具体的には、過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、水溶性ＡＩＢＮ誘導体（例えば、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）２塩酸塩）などが挙げられる。上記反応促進剤は、単独で使用してもまたは２種以上を組み合わせて使用してもよい。反応促進剤の量は、次の重合工程１，２で重合反応を促進できる限り特に制限されない。具体的には、混合工程１では、反応促進剤は、エチレン系不飽和モノマー　１モルに対して、好ましくは１．０×１０^－４～５．０×１０^－４モル程度である。また、混合工程２では、反応促進剤は、エチレン系不飽和モノマー　１モルに対して、好ましくは１．０×１０^－４～５．０×１０^－４モル程度である。

　なお、反応開始剤および反応促進剤の少なくとも一方を、エチレン系不飽和モノマーや架橋剤などと混合すればよいが、好ましくは次の重合工程の進行しやすさ、反応時間等の観点から、反応開始剤及び反応促進剤双方を混合することが好ましい。

　混合工程１，２において、ポロシゲンをさらに添加してもよい。ポロシゲンを使用するにより、塞栓剤に細孔を形成できる。ゆえに、体液との接触を高め、より迅速に膨潤をさせることができる。ここで、ポロシゲンとしては、特に制限されないが、塩化ナトリウム、氷、スクロース、および重炭酸ナトリウムなどが挙げられる。ポロシゲンをさらに使用する場合のポロシゲンの添加量は、塞栓剤中の細孔の形成の程度に応じて適切に調節できる。例えば、ポロシゲンの添加量は、エチレン系不飽和モノマーおよび架橋剤ならびに使用する場合には他のモノマーの合計仕込み量（重量）（第一の側面）または２官能性マクロマー、エチレン系不飽和モノマーおよび架橋剤ならびに使用する場合には他のモノマーの合計仕込み量（重量）（第二の側面）に対して、１～３倍程度である。

　次に、上記混合工程１，２で得られた混合物を反応させる（重合または架橋反応を行う）（重合工程１，２）。これにより、本発明に係るハイドロゲルフィラメントが得られる。

　ここで、反応条件は、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤とが（重合工程１）または２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤とが（重合工程２）十分反応（重合／架橋）する条件であれば特に制限されず、使用するエチレン系不飽和モノマー及び架橋剤など（重合工程１）または使用する２官能性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー及び架橋剤など（重合工程２）の種類や量によって適切に選択できる。具体的には、反応温度は、好ましくは１０～６０℃程度である。また、反応時間は、好ましくは１～６時間程度である。かような条件であれば、本発明に係るハイドロゲルフィラメントをより効率的に製造できる。

　また、反応を行う雰囲気は特に制限されるものではなく、大気雰囲気下、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下等で行うこともできる。また、反応を、混合物を攪拌しながら行ってもよい。

　また、混合物を管中に注入して、反応を行うことが好ましい。これにより、所望の形状および大きさを有するハイドロゲルフィラメントを得ることができる。または、混合物を管中に注入した管をマンドレルにまきつけた後、反応を行ってもよい。これにより、らせん状、渦巻き状等の複雑な形状を有するハイドロゲルフィラメントを得ることができる。ここで、管を構成する材料は、特に制限されないが、反応温度で変形しない材質が好ましい。具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、熱可塑性ポリエーテルエステルエラストマー（例えば、東レ・デュポン（株）製のハイトレル(HYTREL)（登録商標））等の樹脂が使用できる。重合後のサンプルは、管内で乾燥させることで、径が細くなるため、マンドレルなどで押し出すことで、容易に取り出すことができる。なお、ハイトレル（登録商標）は溶媒溶解性に優れるため、重合後に管から反応物を容易に取り出すことができる。

　上記反応後、必要であれば、反応物を洗浄し、未反応のエチレン系不飽和モノマー、架橋剤、可視化剤（好ましい形態１）または未反応の２官能性マクロマー、エチレン系不飽和モノマー、架橋剤、可視化剤（好ましい形態２）を除去してもよい。

　上記洗浄工程に代えてまたは加えて、反応物をｐＨの低いまたは高い溶液中でインキュベーションしてもよい。特にエチレン系不飽和モノマーが（メタ）アクリル酸またはこれらの塩等のカルボキシル基（またはカルボン酸塩由来の基）を有する場合には、反応物をｐＨの低い溶液中でインキュベーションすることが好ましい。これにより、溶液中の遊離プロトンがハイドロゲルネットワーク内のカルボキシル基をプロトン化する。ハイドロゲルフィラメントは、カルボキシル基が脱プロトンするまで膨潤しないため、膨潤を制御することができる。また、エチレン系不飽和モノマーがＮ，Ｎ－ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート等のアミン基を有する場合には、反応物をｐＨの高い溶液中でインキュベーションすることが好ましい。これにより、アミン基を脱プロトン化する。ハイドロゲルは、アミン基がプロトン化するまで膨潤しないため、膨潤を制御することができる。ここで、インキュベーション時間及び温度、ならびに溶液のｐＨは、特に制限されず、所望の膨潤の程度（例えば、膨潤速度）に応じて適切に選択できる。一般に、インキュベーション時間および温度は膨潤制御の大きさに正比例し、溶液ｐＨは反比例する。また、十分量の溶液中でインキュベーションすることが好ましい。これにより、ハイドロゲルフィラメントは、溶液中でより膨潤することができる。また、より多くの数のカルボキシル基をプロトン化にまたはより多くのアミン基の脱プロトン化に利用できるため、膨潤速度をより所望の程度に制御できる。インキュベーション終了後は、過剰の溶液を洗浄・除去し、脱水する。なお、低ｐＨ溶液で処理したハイドロゲルフィラメントは未処理に比してより小さな寸法に脱水できる。このため、当該工程により、より小径なカテーテルを介してハイドロゲルフィラメントを所望の部位に送達できるため、患者に与える侵襲をさらに抑制できるため、好ましい。

　上記反応工程および／または上記洗浄工程および／または上記インキュベーション工程後、ハイドロゲルフィラメントを脱水する（脱水ハイドロゲルフィラメント）。これにより、本発明のハイドロゲルフィラメント（塞栓剤）が得られる。なお、脱水ハイドロゲルフィラメントは、長尺状のカテーテル中に充填し、包装し、滅菌して、製品形態にしてもよい。

　（塞栓剤の用途）
　本発明の塞栓剤は、５～３００倍の膨潤倍率を有する。すなわち、５倍以上という高い膨潤倍率により、膨潤後の可視化剤の単位体積当たりの含有量（密度）は、膨潤前に比して有意に低くなる。このため、塞栓剤を所定の部位に留置するまでは、塞栓剤をＸ線等の適当な手段で十分視認できる一方、留置して膨潤した後は塞栓剤はＸ線等の適当な手段での視認性が低下する。このため、塞栓剤は、留置した後であっても、エンドリークの原因となる血管（例えば、下腸間膜動脈や腰動脈等）を介した瘤内への造影剤の流入の確認をほとんどまたは全く妨げない。ゆえに、本発明の塞栓剤を使用することにより、エンドリーク、特にエンドリーク　Ｔｙｐｅ　ＩＩの有無を有効に確認できる。加えて、所望の部位（例えば、動脈瘤）内に留置後は、塞栓剤は大きく膨潤するため、少ない回数でステントグラフト（グラフト）との空隙を埋めることができる。なお、本発明は、上記によって限定されない。

　このため、本発明の塞栓剤は、ステントグラフト内挿術と組み合わせて使用すると特に有効である。したがって、本発明は、動脈瘤を治療する方法において使用するための上記第一または第二の側面に係る塞栓剤であって、前記方法が、前記治療を必要とする患者の動脈瘤にグラフトを導入した後に、前記動脈瘤の内面と動脈瘤の外面との間に形成された空間に前記塞栓剤を導入することを有する塞栓剤を包含する。また、本発明は、本発明の塞栓剤およびグラフトを有する、治療システムをも提供する。上記態様において、動脈瘤を治療する方法において使用するための治療システムであって、前記方法が、前記治療を必要とする患者の動脈瘤にグラフトを導入した後に、前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成される空間内に本発明の塞栓剤を導入することを含むことが好ましい。

　また、下記に詳述するが、本発明の塞栓剤は、カテーテル内腔に配置され、プッシャーによりカテーテル内腔から所望の部位（例えば、動脈瘤）内に留置される。ゆえに、本発明は、本発明の塞栓剤と、内腔を有し、前記内腔内に前記塞栓剤が充填されたカテーテルと、前記塞栓剤を前記カテーテルの前記内腔から押し出すための押出プッシャー（長尺状の押出プッシャー）と、を有する塞栓剤キットをも提供する。ここで、カテーテルとしては、特に制限されず、通常塞栓剤を収容するのに使用されるのと同様の長尺状のカテーテルが使用できる。具体的には、特開２０１５－１８１６７３号公報、特開２０１４－２２１４３２号公報、特開２０１３－１９８６６８号公報などに開示されるカテーテル（長尺体）が使用できる。また、本発明は、上記塞栓剤または上記塞栓剤キットおよびグラフトを有する、治療システムをも提供する。

　また、下記に詳述するが、本発明の塞栓剤をカテーテルの内腔に充填したゲル充填済みカテーテルを準備し、プッシャーによりカテーテル内腔から所望の部位（例えば、動脈瘤）内に留置される。ゆえに、本発明の一実施形態では、動脈瘤を治療する方法において使用するための治療システムであって、前記方法が、カテーテル内腔に本発明に係る塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し；前記治療を必要とする患者の動脈瘤にゲル挿入用カテーテルを導入し；前記動脈瘤にグラフトを導入し；前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し；押出プッシャーを前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記ゲル挿入用カテーテル内腔に押し出し；送達用プッシャーを前記ゲル挿入用カテーテル内腔に挿入して、前記ゲル挿入用カテーテルの前記内腔内の前記塞栓剤を、前記送達用プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出すことを有する、治療システムをも提供する。

　本発明の一実施形態では、カテーテル内腔に塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し；動脈瘤の治療を必要とする患者の動脈瘤にゲル挿入用カテーテルを導入し；前記動脈瘤にグラフトを導入し；前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し；押出プッシャーを前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記ゲル挿入用カテーテル内腔に押し出し；送達用プッシャーを前記ゲル挿入用カテーテル内腔に挿入して、前記ゲル挿入用カテーテルの前記内腔内の前記塞栓剤を、前記送達用プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出すことを有し、前記塞栓剤は、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有し、膨潤倍率が５～３００倍であり、膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、かつ、膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている、動脈瘤を治療する方法をも提供する。

　本発明の一実施形態では、カテーテル内腔に塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し；動脈瘤の治療を必要とする患者の動脈瘤にゲル挿入用カテーテルを導入し；前記動脈瘤にグラフトを導入し；前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し；押出プッシャーを前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記ゲル挿入用カテーテル内腔に押し出し；送達用プッシャーを前記ゲル挿入用カテーテル内腔に挿入して、前記ゲル挿入用カテーテルの前記内腔内の前記塞栓剤を、前記送達用プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出すことを有し、前記塞栓剤は、２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有し、膨潤倍率が５～３００倍であり、膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、かつ、膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている、動脈瘤を治療する方法をも提供する。

　以下では、上記好ましい用途を、治療対象を動脈瘤として、図１を参照しながら説明する。なお、本発明は、上記第一または第二の側面に係る塞栓剤を使用する以外は、特開２０１５－１８１６７３号公報、特開２０１４－２２１４３２号公報、特開２０１３－１９８６６８号公報などに開示される公知の方法と同様の手技が適用できる。このため、本発明は、下記によって限定されない。

　まず、内腔に本発明に係る塞栓剤（脱水状態）（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）２を充填したカテーテル１（ゲル充填済みカテーテル、イントロデューサーカテーテル）、押出プッシャー３および送達用プッシャー４を準備する（図１Ａ）。ここで、塞栓剤は脱水状態である（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）。カテーテル１（ゲル充填済みカテーテル、イントロデューサーカテーテル）の大きさは、特に制限されず、充填する塞栓剤の大きさ、適応される部位（動脈瘤）の大きさ、動脈瘤に留置するためのゲル挿入用カテーテルの大きさ等に応じて適宜選択される。例えば、反応物（脱水ハイドロゲルフィラメント）は、上述したような大きさであることが好ましい。ここで、カテーテル１は、ストレート形状でもよいが、長いゲルをコンパクトに収納するために渦巻き状であってもよい。カテーテル１（ゲル充填済みカテーテル、イントロデューサーカテーテル）の長さは、３～５００ｃｍ程度であり、好ましくは１０～１００ｃｍである。このような長さであれば、ゲル挿入用カテーテルからゲルを押し出しやすく、瘤内に挿入するゲルの本数を抑えることができ、効率がよい。カテーテル１（ゲル充填済みカテーテル、イントロデューサーカテーテル）の内径は、０．４～３．４ｍｍ程度である。カテーテル１（ゲル充填済みカテーテル、イントロデューサーカテーテル）の外径は、０．５～３．５ｍｍ程度である。また、押出プッシャー３は、塞栓剤２をカテーテル１から動脈瘤に留置するためのゲル挿入用カテーテル１３内に押し出すために使用される。押出プッシャー３の大きさは、特に制限されず、カテーテル１の大きさ等に応じて適宜選択される。例えば、押出プッシャー３の長さは、３．５～５０１ｃｍ（好ましくは１０．５～１０１ｃｍ）程度である。押出プッシャー３の外径は、塞栓剤（脱水ハイドロゲルフィラメント）２の押し出しやすさなどの観点から、カテーテル１の内径に対して０．０２～２．０ｍｍ程度小さいことが好ましい。送達用プッシャー４は、下記に詳述するが、ゲル挿入用カテーテル１３内に押し出された塞栓剤をゲル挿入用カテーテル１３から動脈瘤１４に押し出すために使用される。送達用プッシャー４の大きさは、特に制限されず、ゲル挿入用カテーテル１３の大きさ等に応じて適宜選択される。例えば、送達用プッシャー４の長さは、２０～１０００ｃｍ程度である。送達用プッシャー４の外径は、塞栓剤（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）２の押し出しやすさなどの観点から、ゲル挿入用カテーテル１３の内径に対して０．０２～５．０ｍｍ程度小さいことが好ましい。このゲル充填済みカテーテル１の内腔に、シリンジ６を介してプライミング液５（例えば、生理食塩水）を導入して、カテーテル内腔の空気を除く（プライミング）（図１Ｂ）。なお、塞栓剤がゲル充填済みカテーテル１の内腔を完全に埋めている場合は、プライミングを省略してもよい。

　次に、標準的インターベンション手技により、Ｘ線透視下で、大腿動脈から動脈瘤１４にゲル挿入用カテーテル１３を挿入・留置する。この次に、製造社の指示書に従って、治療を必要とする患者の動脈瘤１４内にステントグラフト１０を留置する（図１Ｃ）。なお、本形態では、ステントグラフトを導入する前に、ゲル挿入用カテーテルを導入したが、当該導入順は上記形態に限定されず、ゲル挿入用カテーテル導入前にステントグラフトを導入してもよい。すなわち、本発明に係る動脈瘤を治療する方法において使用するための治療システム（または、動脈瘤を治療する方法）において、前記方法は、カテーテル内腔に前記塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し；前記治療を必要とする患者の動脈瘤にグラフトを導入し；前記動脈瘤に前記ゲル挿入用カテーテルを導入し；前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し；押出プッシャーを前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記ゲル挿入用カテーテル内腔に押し出し；送達用プッシャーを前記ゲル挿入用カテーテル内腔に挿入して、前記ゲル挿入用カテーテルの前記内腔内の前記塞栓剤を、前記送達用プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出すことを有していてもよい。

　上記で準備されたカテーテル１（塞栓剤（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）２が収容されたゲル充填済みカテーテル）をゲル挿入用カテーテル１３内腔に挿入し（図１Ｅ１）、塞栓剤（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）２を押出プッシャー３を用いてゲル挿入用カテーテル１３内腔に押し出す（図１Ｅ２）。カテーテル１を抜去した後（図１Ｅ３）、送達用プッシャー４を用いて、ゲル挿入用カテーテル１３の先端から脱水ハイドロゲルフィラメント２をステントグラフト１０の外面と動脈瘤１４の内面との間に形成された空間内に押し出す（図１Ｄ、図１Ｅ４）。これにより、脱水状態の塞栓剤（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）２は血液と接触して膨潤する。膨潤した塞栓剤（例えば、膨潤ハイドロゲルフィラメント）２’が動脈瘤１４の内面とステントグラフト１０の外面との間の空間を十分埋める（完全に膨潤した塞栓剤（例えば、完全に膨潤したハイドロゲルフィラメント）２’の体積≧動脈瘤１４の内面とステントグラフト１０の外面との間の空間体積）まで、上記操作を繰り返す（図１Ｆ）。適切な量の膨潤状態の塞栓剤２’が動脈瘤１４内に留置されたことを確認した後は、送達用プッシャー４及びゲル挿入用カテーテル１３を抜去する。これにより、動脈瘤１４の内面とステントグラフト１０の外面との間の空間が十分量の膨潤状態の塞栓剤２’で埋まる（図１Ｇ）。

　なお、上記形態において、カテーテル１（ゲル充填済みカテーテル、イントロデューサーカテーテル）をゲル挿入用カテーテル１３から直接動脈瘤内に押し出してもよい。すなわち、本発明の他の実施形態では、動脈瘤を治療する方法において使用するための治療システムであって、前記方法が、カテーテル内腔に本発明に係る塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し；前記治療を必要とする患者の動脈瘤に前記ゲル挿入用カテーテルを導入し；前記動脈瘤にグラフトを導入し；前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し；押出プッシャー（長尺状の押出プッシャー）を前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入し；前記ゲル挿入用カテーテルを介して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出すことを有する、治療システムをも提供する。

　本発明の他の実施形態では、カテーテル内腔に塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し；動脈瘤の治療を必要とする患者の動脈瘤にゲル挿入用カテーテルを導入し；前記動脈瘤にグラフトを導入し；前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し；押出プッシャー（長尺状の押出プッシャー）を前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入し；前記ゲル挿入用カテーテルを介して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出すことを有し、
　前記塞栓剤は、エチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有し、膨潤倍率が５～３００倍であり、膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、かつ、膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている、動脈瘤を治療する方法をも提供する。

　本発明の他の実施形態では、カテーテル内腔に塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し；動脈瘤の治療を必要とする患者の動脈瘤にゲル挿入用カテーテルを導入し；前記動脈瘤にグラフトを導入し；前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し；押出プッシャー（長尺状の押出プッシャー）を前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入し；前記ゲル挿入用カテーテルを介して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出すことを有し、
　前記塞栓剤は、２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有し、膨潤倍率が５～３００倍であり、膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、かつ、膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている、動脈瘤を治療する方法をも提供する。

　以下、上記形態を図２を参照しながら説明する。なお、以下では、上記図１の説明と重複する部分については説明を省略する。

　まず、内腔に本発明に係る塞栓剤（脱水状態）（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）２を充填したカテーテル１（ゲル充填済みカテーテル、イントロデューサーカテーテル）および押出プッシャー３を準備する（図２Ａ）。次に、ゲル充填済みカテーテル１の内腔に、シリンジ６を介してプライミング液５（例えば、生理食塩水）を導入して、カテーテル内腔の空気を除く（プライミング）（図２Ｂ）。なお、塞栓剤がゲル充填済みカテーテル１の内腔を完全に埋めている場合は、プライミングを省略してもよい。さらに、標準的インターベンション手技により、Ｘ線透視下で、大腿動脈から動脈瘤１４にゲル挿入用カテーテル１３を挿入・留置した後、製造社の指示書に従って、治療を必要とする患者の動脈瘤１４内にステントグラフト１０を留置する（図２Ｃ）。なお、本形態では、ステントグラフトを導入する前に、ゲル挿入用カテーテルを導入したが、当該導入順は上記形態に限定されず、ゲル挿入用カテーテル導入前にステントグラフトを導入してもよい。次に、上記で準備されたカテーテル１（塞栓剤（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント２が収容されたゲル充填済みカテーテル）をゲル挿入用カテーテル１３の先端近傍（ゲル挿入用カテーテル１３の端面から１～２ｍｍほど押し出されるまたは基端側の領域）にまで挿入する（図２Ｅ１）。さらに、塞栓剤（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）２を押出プッシャー３を用いてゲル挿入用カテーテル１３から押し出し、ステントグラフト１０の外面と動脈瘤１４の内面との間に形成された空間内に留置する（図２Ｄ、図２Ｅ２）。これにより、脱水状態の塞栓剤（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）２は血液と接触して膨潤する。膨潤した塞栓剤（例えば、膨潤ハイドロゲルフィラメント）２’が動脈瘤１４の内面とステントグラフト１０の外面との間の空間を十分埋める（完全に膨潤した塞栓剤（例えば、完全に膨潤したハイドロゲルフィラメント）２’の体積≧動脈瘤１４の内面とステントグラフト１０の外面との間の空間体積）まで、上記操作を繰り返す。適切な量の膨潤状態の塞栓剤２’が動脈瘤１４内に留置されたことを確認した後は、押出プッシャー３及びゲル挿入用カテーテル１３を抜去する。これにより、動脈瘤１４の内面とステントグラフト１０の外面との間の空間が十分量の膨潤状態の塞栓剤２’で埋まる（図２Ｆ）。

　ここで、塞栓剤（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）２は留置するまでは血液と接触しないので、塞栓剤２内には高密度で可視化剤が存在する。このため、塞栓剤２を動脈瘤１４内に留置するまでは、Ｘ線透視等の適当な手段により塞栓剤２を良好に視認できる。一方、塞栓剤（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）２が動脈瘤１４内に留置されると、塞栓剤（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）２は瘤内の血液と接触して膨潤する（図１Ｇまたは図２Ｆ中の膨潤状態の塞栓剤（例えば、膨潤ハイドロゲルフィラメント）２’）。また、栓塞剤（例えば、ハイドロゲルフィラメント）に含まれる可視化剤は血流により瘤内に多少流出する。このため、膨潤状態の塞栓剤２’中の可視化剤の密度が低下する。このため、膨潤状態の塞栓剤２’の視認性は低下する。このため、下腸間膜動脈１５や腰動脈からのエンドリーク１６を確認するために、造影剤を大動脈を介して動脈瘤１４内に流した場合に、膨潤状態の塞栓剤２’は動脈瘤１４内外への造影剤の流出入の確認をほとんどまたは全く妨げない（図１Ｈ）。ゆえに、本発明の塞栓剤を使用することにより、エンドリーク、特にエンドリーク　Ｔｙｐｅ　ＩＩの有無を有効に確認できる。

　すなわち、本発明のさらなる他の実施形態では、エンドリークを診断する方法において使用するための診断システムであって、前記方法が、カテーテル内腔に本発明に係る塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し；治療を必要とする患者の動脈瘤にゲル挿入用カテーテルを導入し；前記動脈瘤にグラフトを導入し；前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し；押出プッシャーを前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記ゲル挿入用カテーテル内腔に押し出し；送達用プッシャーを前記ゲル挿入用カテーテル内腔に挿入して、前記ゲル挿入用カテーテルの前記内腔内の前記塞栓剤を、前記送達用プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出した後；造影剤を前記動脈瘤内に流して、エンドリークの有無を判断することを有する、診断システムをも提供する。

　本発明のさらなる他の実施形態では、エンドリークを診断する方法において使用するための診断システムであって、前記方法が、カテーテル内腔に本発明に係る塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し；前記治療を必要とする患者の動脈瘤に前記ゲル挿入用カテーテルを導入し；前記動脈瘤にグラフトを導入し；前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し；押出プッシャー（長尺状の押出プッシャー）を前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入し；前記ゲル挿入用カテーテルを介して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出した後；造影剤を前記動脈瘤内に流して、エンドリークの有無を判断することを有する、診断システムをも提供する。

　本発明のさらなる他の実施形態では、カテーテル内腔に本発明に係る塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し；前記治療を必要とする患者の動脈瘤にゲル挿入用カテーテルを導入し；前記動脈瘤にグラフトを導入し；前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し；押出プッシャーを前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記ゲル挿入用カテーテル内腔に押し出し；送達用プッシャーを前記ゲル挿入用カテーテル内腔に挿入して、前記ゲル挿入用カテーテルの前記内腔内の前記塞栓剤を、前記送達用プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出した後；造影剤を前記動脈瘤内に流して、エンドリークの有無を判断することを有する、エンドリークを診断する方法をも提供する。

　本発明のさらなる他の実施形態では、カテーテル内腔に本発明に係る塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し；前記治療を必要とする患者の動脈瘤に前記ゲル挿入用カテーテルを導入し；前記動脈瘤にグラフトを導入し；前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し；押出プッシャー（長尺状の押出プッシャー）を前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入し；前記ゲル挿入用カテーテルを介して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出した後；造影剤を前記動脈瘤内に流して、エンドリークの有無を判断することを有する、エンドリークを診断する方法をも提供する。

　本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。なお、下記実施例において、特記しない限り、操作は室温（２５℃）で行われた。また、特記しない限り、「％」および「部」は、それぞれ、「重量％」および「重量部」を意味する。

　比較例１
　アクリル酸ナトリウム　３ｇ、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド（分子量：１０，０００ｇ／モル）　０．３７５ｇ、硫酸バリウム　６ｇ、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド　０．００１７５ｇ、水　５ｍＬ、塩化ナトリウム　８ｇ、反応開始剤としてテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）　１０μＬ、および反応促進剤として過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）溶液（ＡＰＳ濃度：２０重量％）　１０μＬを混合し、混合物を調製した。この混合物を、ポリエチレン製のチューブ（内径：３ｍｍ、長さ：２００ｃｍ）内に充填し、室温（２５℃）で２時間、重合反応を行った。得られた重合物をチューブから取り出し、未反応物質を除去した後、減圧乾燥して、脱水ハイドロゲルフィラメント１（塞栓剤１）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント１（塞栓剤１）は、硫酸バリウムを６４重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤１の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例１
　比較例１において、硫酸バリウムの量を３ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント２（塞栓剤２）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント２（塞栓剤２）は、硫酸バリウムを４７重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤２の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例２
　比較例１において、硫酸バリウムの量を１．５ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント３（塞栓剤３）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント３（塞栓剤３）は、硫酸バリウムを３１重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤３の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例３
　比較例１において、硫酸バリウムの量を０．７５ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント４（塞栓剤４）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント４（塞栓剤４）は、硫酸バリウムを１８重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤４の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例４
　比較例１において、硫酸バリウムの量を０．３７５ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント５（塞栓剤５）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント５（塞栓剤５）は、硫酸バリウムを１０重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤５の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　比較例２
　比較例１において、硫酸バリウムの量を０．１８７５ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント６（塞栓剤６）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント６（塞栓剤６）は、硫酸バリウムを５重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤６の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例５
　比較例１において、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド（分子量：１０，０００ｇ／モル）の量を０．７５ｇ、硫酸バリウムの量を０．７５ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント７（塞栓剤７）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント７（塞栓剤７）は、硫酸バリウムを１７重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤７の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例６
　比較例１において、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド（分子量：１０，０００ｇ／モル）の量を０．７５ｇ、硫酸バリウムの量を０．３７５ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント８（塞栓剤８）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント８（塞栓剤８）は、硫酸バリウムを９重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤８の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例７
　比較例１において、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド（分子量：１０，０００ｇ／モル）の量を０．１５ｇ、硫酸バリウムの量を０．７５ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント９（塞栓剤９）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント９（塞栓剤９）は、硫酸バリウムを１９重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤９の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例８
　比較例１において、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド（分子量：１０，０００ｇ／モル）の量を０．１５ｇ、硫酸バリウムの量を０．３７５ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント１０（塞栓剤１０）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント１０（塞栓剤１０）は、硫酸バリウムを１１重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤１０の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例９
　比較例１において、硫酸バリウムの量を０．７５ｇ、塩化ナトリウムの量を４ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント１１（塞栓剤１１）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント１１（塞栓剤１１）は、硫酸バリウムを１８重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤１１の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例１０
　比較例１において、硫酸バリウムの量を０．３７５ｇ、塩化ナトリウムの量を４ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント１２（塞栓剤１２）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント１２（塞栓剤１２）は、硫酸バリウムを１２重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤１２の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例１１
　比較例１において、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド（分子量：１０，０００ｇ／モル）の量を０．１５ｇ、硫酸バリウムの量を０．７５ｇ、塩化ナトリウムの量を４ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント１３（塞栓剤１３）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント１３（塞栓剤１３）は、硫酸バリウムを１９重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤１３の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例１２
　比較例１において、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド（分子量：１０，０００ｇ／モル）の量を０．１５ｇ、硫酸バリウムの量を０．３７５ｇ、塩化ナトリウムの量を４ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント１４（塞栓剤１４）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント１４（塞栓剤１４）は、硫酸バリウムを１１重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤１４の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例１３
　比較例１において、硫酸バリウムの量を０．７５ｇ、塩化ナトリウムの量を０ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント１５（塞栓剤１５）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント１５（塞栓剤１５）は、硫酸バリウムを１８重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤１５の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例１４
　比較例１において、硫酸バリウムの量を０．３７５ｇ、塩化ナトリウムの量を０ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント１６（塞栓剤１６）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント１６（塞栓剤１６）は、硫酸バリウムを１０重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤１６の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例１５
　比較例１において、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド（分子量：１０，０００ｇ／モル）の量を０．１５ｇ、硫酸バリウムの量を０．７５ｇ、塩化ナトリウムの量を０ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント１７（塞栓剤１７）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント１７（塞栓剤１７）は、硫酸バリウムを１９重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤１７の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　実施例１６
　比較例１において、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド（分子量：１０，０００ｇ／モル）の量を０．１５ｇ、硫酸バリウムの量を０．３７５ｇ、塩化ナトリウムの量を０ｇに変更した以外は、比較例１と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント１８（塞栓剤１８）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント１８（塞栓剤１８）は、硫酸バリウムを１１重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤１８の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表１に示す。

　比較例３
　アクリル酸ナトリウム　３ｇ、硫酸バリウム　６ｇ、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド　０．００１７５ｇ、水　５ｍＬ、塩化ナトリウム　８ｇ、反応開始剤としてテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）　１０μＬ、および反応促進剤として過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）溶液（ＡＰＳ濃度：２０重量％）　１０μＬを混合し、混合物を調製した。この混合物を、ポリエチレン製のチューブ（内径：３ｍｍ、長さ：２００ｃｍ）内に充填し、室温で２時間、重合反応を行った。得られた重合物をチューブから取り出し、未反応物質を除去した後、減圧乾燥して脱水ハイドロゲルフィラメント１９（塞栓剤１９）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント１９（塞栓剤１９）は、硫酸バリウムを６７重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤１９の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表２に示す。

　比較例４
　比較例３において、硫酸バリウムの量を３ｇに変更した以外は、比較例３と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント２０（塞栓剤２０）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント２０（塞栓剤２０）は、硫酸バリウムを５０重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤２０の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表２に示す。

　実施例１７
　比較例３において、硫酸バリウムの量を１．５ｇに変更した以外は、比較例３と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント２１（塞栓剤２１）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント２１（塞栓剤２１）は、硫酸バリウムを３３重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤２１の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表２に示す。

　比較例５
　比較例３において、硫酸バリウムの量を０．１８７５ｇに変更した以外は、比較例３と同様にして、脱水ハイドロゲルフィラメント２２（塞栓剤２２）を得た。なお、脱水ハイドロゲルフィラメント２２（塞栓剤２２）は、硫酸バリウムを６重量％の割合で含む。

　このようにして得られた塞栓剤２２の膨潤倍率、膨潤前ＣＴ値及び膨潤後ＣＴ値を測定し、結果を下記表２に示す。

　上記表１、２から、本発明の塞栓剤２～５、７～１８および２１であれば、膨潤倍率が５～３００倍の範囲にあり、膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵの範囲にあり、かつ、膨潤前ＣＴ値よりも有意に低下している。このため、塞栓剤は瘤内に挿入されると血液などの体液と接触して十分膨潤して、その視認性を低下して、瘤内に留置して膨潤した塞栓剤を塞栓剤留置後の瘤内に流入する造影剤及び血液や血管壁などの生体組織とを識別することが可能であることがわかる。これに対して、比較例の塞栓剤１、１９、２０は、膨潤後もＣＴ値（膨潤後ＣＴ値）が３００ＨＵを超えているため、瘤内に留置して膨潤した塞栓剤を、塞栓剤留置後の瘤内に流入する造影剤と、識別することが困難であると推測される。また、比較例の塞栓剤６および２２は、膨潤後のＣＴ値が５０ＨＵ未満であるため、瘤内に留置して膨潤した塞栓剤を、血液や血管壁などの生体組織と、識別することが困難であると推測される。さらに、比較例の塞栓剤６および２２は、膨潤前ＣＴ値がマイナスの値となっているため、膨潤前の視認性が著しく低く、挿入時の塞栓剤の位置の確認が困難であると推測される。これに対して、本発明の塞栓剤は、十分高い膨潤前ＣＴ値を有するため、瘤内に挿入（血液などの体液との接触）前は十分な視認性を示し、挿入時の塞栓剤の位置を容易に確認できる。

　以上の結果から、本発明の塞栓剤であれば、挿入時には塞栓剤の位置を容易に確認できかつ留置後は造影剤の存在を明瞭に確認できることが期待できる。

　本出願は、２０２０年３月３１日に出願された日本特許出願番号２０２０－０６２４５４号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。

　　１…カテーテル（ゲル充填済みカテーテル、イントロデューサーカテーテル）、
　　２…脱水状態の塞栓剤（例えば、脱水ハイドロゲルフィラメント）、
　　３…押出プッシャー、
　　４…送達用プッシャー、
　　２’…膨潤状態の塞栓剤（例えば、膨潤ハイドロゲルフィラメント）、
　　１０…ステントグラフト、
　　１３…ゲル挿入用カテーテル、
　　１４…動脈瘤、
　　１５…下腸間膜動脈、
　　１６…エンドリーク。

Claims (15)

1. 　エチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有する塞栓剤であって、
   　前記塞栓剤の膨潤倍率が５～３００倍であり、
   　前記塞栓剤の膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、かつ、前記塞栓剤の膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている、塞栓剤。
2. 　２官能性マクロマーとエチレン系不飽和モノマーと架橋剤との反応物、および可視化剤を含むハイドロゲルを有する塞栓剤であって、
   　前記塞栓剤の膨潤倍率が５～３００倍であり、
   　前記塞栓剤の膨潤後ＣＴ値が５０～３００ＨＵであり、かつ、前記塞栓剤の膨潤前ＣＴ値よりも低下するように構成されている、塞栓剤。
3. 　前記２官能性マクロマーは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（テトラメチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレートおよびポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートならびにこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の塞栓剤。
4. 　前記エチレン系不飽和モノマーは、Ｎ－ビニルピロリジノン、２－ヒドロキシエチルアクリレート、２－ヒドロキシエチルメタクリレートおよびこれらの誘導体、ならびにアクリル酸、メタクリル酸およびこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～３のいずれか１項に記載の塞栓剤。
5. 　前記架橋剤は、Ｎ、Ｎ’－メチレンビスアクリルアミドおよびエチレングリコールジメタクリレートおよびこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～４のいずれか１項に記載の塞栓剤。
6. 　前記可視化剤は、硫酸バリウム、白金、プラチナ合金、金およびイリジウムからなる群より選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の塞栓剤。
7. 　前記可視化剤は、硫酸バリウムでありかつ、前記反応物および可視化剤の合計重量に対して、６重量％を超えて５０重量％未満の割合で含まれる、請求項１～６のいずれか１項に記載の塞栓剤。
8. 　前記膨潤倍率が１００～２００倍であり、
   　前記膨潤後ＣＴ値が６５～１８０ＨＵである、請求項１～７のいずれか１項に記載の塞栓剤。
9. 　膨潤前ＣＴ値が１００ＨＵ以上である、請求項１～８のいずれか１項に記載の塞栓剤。
10. 　動脈瘤を治療する方法において使用するための塞栓剤であって、
    　前記方法が、
    　前記治療を必要とする患者の動脈瘤にグラフトを導入した後に、前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成される空間内に前記塞栓剤を導入することを有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の塞栓剤。
11. 　請求項１～９のいずれか１項に記載の塞栓剤と、
    　内腔を有し、前記内腔内に前記塞栓剤が充填されたカテーテルと、
    　前記塞栓剤を前記カテーテルの前記内腔から押し出すための押出プッシャーと、を有する塞栓剤キット。
12. 　請求項１～９のいずれか１項に記載の塞栓剤または請求項１１に記載の塞栓剤キットおよびグラフトを有する、治療システム。
13. 　動脈瘤を治療する方法において使用するための治療システムであって、
    　前記方法が、
    　前記治療を必要とする患者の動脈瘤にグラフトを導入した後に、前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成される空間内に前記塞栓剤を導入することを含む、請求項１２に記載の治療システム。
14. 　前記方法が、
    　カテーテル内腔に前記塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し、
    　前記治療を必要とする患者の動脈瘤にゲル挿入用カテーテルを導入し、
    　前記動脈瘤にグラフトを導入し、
    　前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し、
    　長尺状の押出プッシャーを前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記ゲル挿入用カテーテル内腔に押し出し、
    　長尺状の送達用プッシャーを前記ゲル挿入用カテーテル内腔に挿入して、前記ゲル挿入用カテーテルの前記内腔内の前記塞栓剤を、前記送達用プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出すことを有する、請求項１３に記載の治療システム。
15. 　前記方法が、
    　カテーテル内腔に前記塞栓剤が充填されたゲル充填済みカテーテルを準備し、
    　前記治療を必要とする患者の動脈瘤にゲル挿入用カテーテルを導入し、
    　前記動脈瘤にグラフトを導入し、
    　前記ゲル挿入用カテーテルの内腔に、前記ゲル充填済みカテーテルを挿入し、
    　長尺状の押出プッシャーを前記ゲル充填済みカテーテルの前記内腔に挿入し、
    　前記ゲル挿入用カテーテルを介して、前記塞栓剤を、前記押出プッシャーで前記グラフトの外面と前記動脈瘤の内面との間に形成された空間内に押し出すことを有する、請求項１３に記載の治療システム。

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