JP2004537353A - 血管内移植片の植設に続く内部漏出を阻止もしくは防止する方法、材料および装置 - Google Patents
血管内移植片の植設に続く内部漏出を阻止もしくは防止する方法、材料および装置 Download PDFInfo
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Abstract
患者または患畜の血管系内に（動脈瘤、動静脈フィステル、動静脈奇形、血管壁穿孔などの血管障害部内への血液流に影響し、制限しまたは防止するステント、管状移植片、ステント／移植片、被覆ステント、有蓋ステント、血管内流れ改変器または他の血管内インプラントなどの）血管内移植片が植設された後で内部漏出を治療もしくは防止する方法および装置。（たとえばヒドロゲルなどの）膨潤可能ポリマ、（たとえばシリコーン、ポリウレタンなどの）撓曲可能もしくは弾性的なポリマ発泡体などの膨張性ポリマ材料、または、所定量の斯かる膨張性ポリマを担持する（たとえばコイル、フィラメント、ワイヤなどの）担体部材は、上記ポリマ材料が原位置で膨張することで移植片周縁空間（すなわち上記血管内移植片と周囲の血管壁との間の空間）もしくはその一部を実質的に充填する如く該移植片周縁空間内へと投入される。上記膨張性ポリマ材料は、上記血管内移植片の植設に先立ち、その間にもしくはその後に載置されるカテーテルおよび／またはカニューレを介して上記移植片周縁空間内へと投入される。本発明は、既に植設された移植片の壁部を貫通して上記膨張性ポリマ材料を投入すべく使用可能な注入装置を含む。上記移植片周縁空間内への投入の後で、膨張された上記ポリマ材料は、斯かる移植片周縁空間内へと付加的血液が漏出もしくは流入するのを実質的に防止する様式で上記移植片周縁空間の全てもしくは企図部分を充填すべく膨張する。本発明において使用可能な血液吸収性で孔性の膨張性ポリマ材料のひとつの種類は、超膨張性ヒドロゲルである。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は概略的に、生医学的な方法、材料および装置に関し、より詳細には、血管内移植片（ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ ｇｒａｆｔ）の回りにおける漏出（すなわち“内部漏出”）を治療もしくは防止する方法、材料および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ａ．血管内移植による動脈瘤の治療：
動脈瘤は血管内において脆弱化した領域であり、拡延して液嚢（ｓａｃ）を形成し、破裂する可能性がある。大動脈における動脈瘤の破裂は急激な出血に帰着し得るものであり、迅速に治療されなければ死に至り得る。
【０００３】
大動脈の動脈瘤は珍しいものでは無く、生命を脅かし得る。大動脈のいずれの領域が関与するかに依存し、動脈瘤は二分岐部（すなわち大動脈が回腸動脈へと二分岐する下方端部）の領域へと、または、小寸の“分岐”動脈が延在する大動脈のセグメントへと延在し得る。この点に関し、種々の形式の大動脈瘤は動脈瘤関与の領域に基づいて以下の如く分類可能であり；且つ、斯かる大動脈瘤は以下の如く幾つかの範疇に分類され得る：
Ａ．胸部大動脈瘤：上行胸部大動脈および／または大動脈弓、および、一定の場合には其処から出る分岐動脈（すなわち鎖骨下動脈）も含む、胸腔を貫通延在する大動脈の部分に影響する動脈瘤。
【０００４】
Ｂ．胸腹部大動脈瘤：下行胸部大動脈および其処から出る分岐動脈（すなわち胸部肋間動脈）ならびに腹部大動脈および其処から出る分岐動脈（すなわち腎臓、上腸間膜、腹腔および／または肋間動脈）などの大動脈の部分を含む、胸腔および腹腔の両者内へと延在する大動脈の部分に影響する動脈瘤。
【０００５】
Ｃ．腹部大動脈瘤：腎傍大動脈および其処から出る分岐動脈（すなわち腎動脈）に影響する動脈瘤、および／または、回腸動脈を包含するもしくは包含しない腎内大動脈に影響する動脈瘤。
【０００６】
大動脈瘤の治療に対する習用の“開腹手術的”手法は、患者の腹部および／または胸部における大寸の切開部の形成、大動脈の切開および露出、動脈瘤の外科的切除、ならびに、切除された動脈瘤の部位の上下における健康な大動脈に対する合成もしくは生来の管状移植片の吻合を必要とする。この種の手術には、死亡、または、感染、出血、腎不全症などの術後合併症の相当のリスクが伴う。
【０００７】
血管内移植は、習用の開腹手術による大動脈瘤の修復に対して侵襲性の少ない代替策である。血管内移植においては、管状移植片がカテーテル上にもしくはカテーテル内に装填され、動脈瘤血管内に前進され、且つ、大動脈の動脈瘤セグメント内に植設される如く径方向に拡開されることで、動脈瘤液嚢を貫通する人工流管路が形成されると共に、血管壁の脆弱化部分は流動する血液の血行力および圧力から効率的に遮断される。
【０００８】
先行技術には、種々の設計態様の多数の血管内移植片が在る。血管内移植方法およびデバイスの例としては、米国特許第４，５７７，６３１号（クリーマ（Ｋｒｅａｍｅｒ））；第５，２１１，６５８号（クラウセ（Ｃｌｏｕｓｅ））；第５，２１９，３５５号（パロディ等（Ｐａｒｏｄｉ ｅｔ ａｌ．））；第５，３１６，０２３号（パルマ等（Ｐａｌｍａｚ ｅｔ ａｌ．））；第５，３６０，４４３号（バロネ等（Ｂａｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．））；第５，４２５，７６５号（ティフェンブルン等（Ｔｉｆｅｎｂｒｕｎ ｅｔ ａｌ．））；第５，６０９，６２５号（ピプラニ等（Ｐｉｐｌａｎｉ ｅｔ ａｌ．））；第５，５９１，２２９号（パロディ等（Ｐａｒｏｄｉ ｅｔ ａｌ．））；第５，５７８，０７１号（パロディ（Ｐａｒｏｄｉ））；第５，５７１，１７３号（パロディ（Ｐａｒｏｄｉ））；第５，５６２，７２８号（ラザルス等（Ｌａｚａｒｕｓ ｅｔ ａｌ．））；第５，５６２，７２６号（シュータ（Ｃｈｕｔｅｒ））；第５，５６２，７２４号（フォルヴェルク等（Ｖｏｒｗｅｒｋ ｅｔ ａｌ．））；第５，５２２，８８０号（バロネ等（Ｂａｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．））；および、第５，５０７，７６９号（マン等（Ｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．））、米国特許第５，９８４，９５５号（ウッセリンク（Ｗｉｓｓｅｌｉｎｋ））が挙げられる。
【０００９】
典型的な血管内移植片は、ａ）発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）もしくは織成ポリエステルなどの可撓材料で形成された管状移植片と、ｂ）動脈瘤の上下に位置する大動脈の健康部分に対して上記管状移植片の各端部を繋止すべく作用する（たとえばステント、フレーム、一連のワイヤリング、フック、逆棘、クリップ、ステープルなどの）移植片繋止要素とを備える。上記移植片繋止要素は径方向拡開可能なステントもしくはフレームを備え得るものであり、これは、管状移植片の本体内に取入れられるか、または、移植片とは別体的に形成されて移植片内孔内に展開される。血管内移植片が大動脈内に前進されてその企図位置へと操作された後、上記移植片繋止要素は径方向に拡開されて外向きの径方向圧力を周囲の大動脈壁に及ぼすことで、移植片を摩擦的に所定位置に保持する。一定の実施例においては、移植片繋止要素上に形成されたフック、逆棘もしくは他の突起が大動脈の壁内に挿入されることで、移植片が植設の後で長手方向に移動しないことが確実とされる。これらの径方向拡開可能な移植片繋止デバイスは概略的に、ａ）自己拡開式またはｂ）圧力拡開可能式のいずれかに分類され得る。“自己拡開式”の移植片繋止デバイスは通常、（たとえば周囲の管状鞘体もしくはカテーテル壁などの）周囲の拘束から解かれたときに、径方向に折り畳まれた形態から径方向に拡開された形態へと自動的に拡開する（たとえばスプリング用金属などの）弾性材料または形状記憶合金で形成される。他方、“圧力拡開可能式”の種類のものは典型的に、バルーンの膨張により、または、移植片繋止デバイス内に位置された別の圧力付与装置の起動により及ぼされる外向き圧力に応じて径方向拡開形態へと変形する、展性ワイヤまたは他の塑性変形可能材料で形成される。
【００１０】
Ｂ．血管内移植片の植設後に生ずる内部漏出：
大動脈瘤を治療するための血管内移植片の使用に伴う主な合併症は、管状移植片と動脈瘤大動脈壁との間の空間（以下においては“移植片周縁空間（ｐｅｒｉｇｒａｆｔ ｓｐａｃｅ）と称する）内への血液の漏出である。この漏出は“内部漏出”と称されると共に移植片周縁空間内における動脈圧の蓄積に帰着し、結果的には最悪な動脈瘤の破裂を伴う。
【００１１】
内部漏出は多くの場合、管状移植片の端部を近傍の大動脈壁に堅固に接合すべく保持する移植片繋止要素の破損に由来し、これにより血液は移植片周縁空間内へと漏出する。内部漏出の別の原因は、移植片繋止デバイスの取付けのために移植片の壁部に作成された小寸孔を介し、または、植設の間において移植片の壁部に作成された医原性の穿孔を介するなどして、血管内移植片を貫通しての血液の外方への漏出である。
【００１２】
これまでに、血管内移植片を再設計しまたは増強して内部漏出の発生を最小化すべく、幾つかの手法が提案されている。たとえば米国特許第６，０１５，４３１号（ソロントン等（Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．））は、耐漏出とされたシールを有する血管内移植片を記述している。また、他のものは内部漏出が生じた後でそれを修復する方法を記述している。たとえば米国特許第６，２０３，７７９ Ｂ１号（リッチ等（Ｒｉｃｃｉ ｅｔ ａｌ．））は内部漏出を封鎖するために、内部漏出が生じている領域内へと接着性ポリマもしくはプレポリマを注入することで内部漏出を原位置にてシールする方法を記述している。リッチ等（Ｒｉｃｃｉ ｅｔ ａｌ．）により記述された方法は実行可能ではあるが、斯かる方法は一定の制限もしくは欠点がある。第１に、当該注入カテーテルが内部漏出部内へと接着性ポリマもしくはプレポリマを注入し得る位置へと注入カテーテルを載置するためには、先ず内部漏出部を正確に位置決めする必要がある。しかし内部漏出部を正確に位置決めする血管造影Ｘ線研究または他の処置の遂行は、面倒であると共に時間が掛かるものである。第２に、もし内部漏出が拡散して、限定可能な箇所に特に制限されなければ、内部漏出を実効的に停止する必要のある各箇所に対して接着性ポリマもしくはプレポリマを送給することは困難もしくは不可能であり得る。第３に、内部漏出を実効的に停止すべく接着性ポリマもしくはプレポリマは血管内移植片に対し且つ近傍の血管壁に対して付着する必要があるが、斯かる接着が確立されずまたは斯かる接着が不首尾ならば、内部漏出は再発生し得る。第４に、リッチ等（Ｒｉｃｃｉ ｅｔ ａｌ．）は内部漏出が生ずる前に内部漏出を防止すべく接着性ポリマもしくはプレポリマを用いる何らの手法も記述せず、寧ろ、内部漏出が生じてそれが発見された後に内部漏出を修復する手法に対して記述を制限している。
【００１３】
同様に米国特許第５，７８５，６７９号（アボルファチ等（Ａｂｏｌｆａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．））は、先ず膨張可能なバルーンのカフス部（ｃｕｆｆ）を有するカテーテルを患部血管内に位置し、上記カフス部を膨張させ、膨張されたバルーン・カテーテルのカフス部の近傍の動脈瘤液嚢（もしくは動静脈フィステル（ａ−ｖフィステル））内へと経皮的にニードルを挿入し、動脈瘤液嚢（もしくはａ−ｖフィステル）内へと合成成形材料もしくは生物学的硬化剤を注入し、その様に注入された材料もしくは作用物質を硬化させ、上記バルーン・カテーテルのカフス部を収縮させ、且つ、最終的には合成成形材料もしくは生物学的硬化剤の硬化塊を貫通して血液流チャネルが形成される如くバルーン・カテーテルを取り外すことで、動脈瘤およびａ−ｖフィステルを治療する方法および装置を記述している。この技術は内部漏出の傾向は無いものとされている、と言うのも、所定位置には血管内管状移植片が留まらず且つ注入された材料もしくは作用物質は動脈瘤もしくはａ−ｖフィステルを完全に充填することが企図されるからである。
【００１４】
同様に、米国特許第５７６９８８２号（フォガーティ等（Ｆｏｇａｒｔｙ ｅｔ ａｔ．））は、血管内移植片が植設された後に移植片と近傍の血管壁との間に拡開可能シール層がシールを形成する如く、血管内移植片の外部の回りにおける円周帯内に上記シール層を配設することを記述している。フォガーティ等（Ｆｏｇａｒｔｙ ｅｔ ａｔ．）により記述された上記シール層は、血管内移植片に先立ちまたはそれと同時に導入され得る。リッチ等（Ｒｉｃｃｉ ｅｔ ａｌ．）の方法と同様に、フォガーティ等（Ｆｏｇａｒｔｙ ｅｔ ａｔ．）により記述された“シール層”は、血管内移植片が既に拡開されて植設された後では移植片と血管壁との間に載置され得ない。寧ろ、フォガーティ等（Ｆｏｇａｒｔｙ ｅｔ ａｔ．）の試みは、血管内移植片の載置に先立つもしくはそれと同時的な予防措置である。
【００１５】
またＰＣＴ国際公開ＷＯ ０ｌ／２１１０８Ａ１号は、血管内移植片を囲繞する動脈瘤空間を実質的に充填する拡開可能インプラントを記述している。ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０ｌ／２１１０８Ａ１号は動脈瘤を橋絡する血管内移植片の植設に先立ちまたはそれと同時に動脈瘤空間内にインプラントを載置する方法を記述しているが、該公開は、血管内移植片が植設された後で動脈瘤空間内にインプラントを載置する一切の手段もしくは方法を開示していない。残念乍ら、内部漏出が診断されるのは動脈瘤を橋絡する血管内移植片が植設された数日、数週または数ヶ月も後であり、この点に関してＰＣＴ国際公開ＷＯ ０ｌ／２１１０８Ａ１号に記述されたシステムは、血管内移植片が載置された後に内部漏出が診断される場合などの如く、内部漏出を治療する上で全ての場合には適していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
故に、上記で論じられた制限および欠点に鑑みると当業界においては依然として、ａ）内部漏出の正確な知見を必要とせず、ｂ）血管内移植片または血管壁のいずれかに対して付着するための接着剤を必要とせず、且つ、ｃ）血管内移植片が患者内に植設された後でさえも任意の時点にて、内部漏出を防止もしくは治療し得る新規な材料、方法およびデバイスの開発に対する要望が在る。
【００１７】
Ｃ．生体的に適合性のあるヒドロゲル
概略的に“ヒドロゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌ）”という語句は、水もしくは他の水性流体を吸収し得ると共にポリマ・マトリクスの溶解を蒙らずに膨潤し得るポリマ材料を指す。典型的には、ヒドロゲルが膨潤するにつれ、そのポリマ・マトリクス内の細孔のサイズは増大する。これらの特性の故にヒドロゲルはこれまで、薬剤の制御式放出のための薬剤投与材料として、且つ、血液もしくは他の体液を吸収する吸収剤の外側材料もしくはスポンジとして使用されてきた。
【００１８】
典型的に、水性流体に露出されたときにヒドロゲルが膨潤する速度は、ヒドロゲルのガラス状ポリマ・マトリクス内へとその水性流体が吸収され得る速度により制限される。習用の乾燥されたヒドロゲルは比較的に小寸の細孔サイズを有することから、比較的に低速の膨潤を呈する。米国特許第５，７５０，５８５号（パーク等（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．））およびＰＣＴ国際公開ＷＯ ９８／０００００号（パーク（Ｐａｒｋ））には、習用のヒドロゲルよりも迅速な液体吸収と更に大きな膨張比率とを可能とする“超膨張性ヒドロゲル（ｓｕｐｅｒ−ｅｘｐａｎｓｉｌｅ）”が記述されている。これらの超膨張性ヒドロゲルは概略的に、ａ）発泡体安定剤と、ｃ）約０．１乃至約１０重量％の多重オレフィン官能性架橋剤により架橋されたｂ）遊離基重合可能な親水性オレフィン・モノマのポリマもしくはコポリマから成るマクロ孔質固体として形成された、水膨潤可能な発泡体マトリクスから成る。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、血管内移植片が植設された後で内部漏出を治療もしくは防止する方法を提供する。以下において且つ各請求項において使用される如く、“血管内移植片”という語句は字義通りに、動脈瘤、動静脈フィステル、動静脈奇形、血管壁穿孔などの血管障害部内への血液流に影響し、制限しまたは防止するステント、管状移植片、ステント／移植片、被覆ステント、有蓋ステント（ｃｏｖｅｒｅｄ ｓｔｅｎｔ）、血管内流れ改変器（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｆｌｏｗ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）または他の血管内インプラントを包含すべく広範囲に解釈されるべきである。本発明の方法は概略的に、ポリマ材料が原位置で膨張することで移植片周縁空間もしくはその一部を実質的に充填する如く、（たとえばヒドロゲルなどの）膨潤可能ポリマなどの膨張性ポリマ材料または（たとえばシリコーン、ポリウレタンなどの）撓曲可能もしくは弾性的なポリマ発泡体などの膨張性ポリマ材料を、移植片周縁空間（血管内移植片と、周囲の血管壁との間の空間）内へと導入する段階を備える。その後、移植片周縁空間内において膨張されたポリマ材料の塊状体は、付加的な血液が斯かる移植片周縁空間内へと漏出もしくは流入するのを実質的に防止する。本発明において使用可能な血液吸収性で孔性の膨張性ポリマ材料の一例は米国特許第５，７５０，５８５号（パーク等（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．））およびＰＣＴ国際公開ＷＯ ９８／０００００号（パーク（Ｐａｒｋ））において記述された超膨張性ヒドロゲルであり、それらの全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される。また上記膨張性ポリマ材料は、移植片周縁空間内への導入に先立ちもしくはその間に、任意の適切な形態（流れ可能な液体、固体、懸濁液など）とされ得る。
【００２０】
本発明に依れば、上記膨張性ポリマ材料は任意の適切な手段により移植片周縁空間内へと導入され得る。多くの用途において、上記膨張性ポリマ材料はカニューレもしくは管を介して移植片周縁空間内へと導入される。血管内移植片が既に位置決めされて少なくとも部分的に拡開された後で治療が行われているとき、カニューレまたは管は患者の血管系を介して経腔的に血管内移植片の箇所へと前進され、その後、ａ）移植片の壁部における開口を介してもしくは該壁部を貫通することでカニューレを前進させることにより、または、ｂ）先行して位置された血管内移植片と近傍の血管壁との間にカニューレを前進させることにより、移植片周縁空間内へと前進され得る。代替的に非経腔的方法が採用され得るが、その場合には、ニードルまたは針入器（ｐｅｎｅｔｒａｔｏｒ）が使用されて患者の皮膚を経皮的に貫通し、皮膚の下側に位置する組織を通り移植片周縁空間へと貫通し、その後、そのニードルもしくは針入器を介し、または、該ニードルもしくは針入器上を或いはそれらの内部を介して前進された別体のカニューレを介し、膨張性ポリマ材料が移植片周縁空間内へと導入される。
【００２１】
本発明に依れば更に、膨張性ポリマ材料の（たとえばペレット、ビーズ、微粒子、粉末、断片などの）固体粒子（ｓｏｌｉｄ ｐａｒｔｉｃｌｅ）が（ニードル、カテーテル、皮下管などの）カニューレを介して移植片周縁空間内へと導入され得ると共に、斯かる固体粒子はカニューレを通しての導入を促進すべく担体流体内に懸濁され得る。移植片周縁空間内へと導入された後、膨張性ポリマ粒子はその非膨張状態から膨張状態へと膨張する。一定の用途において、膨張性ポリマ材料の一個以上の固体粒子は、ワイヤもしくは他の適切な材料で作成された撓曲可能なまたはコイル状フィラメントまたは長寸部材などの担体部材に取付けられ得る。たとえば、その全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許第６，２３８，４０３号（グリーンジュニア等（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．））に記述された如く、膨張性ポリマ材料の複数の固体片（たとえばペレットまたは小寸の円筒状断片）が複数の離間箇所にて長寸コイル状部材上に取付けられまたは該部材に対して取付けられ得る。または、その全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許出願第０９／８６７，３４０号に記述された如く、膨張性ポリマ材料の連続的なカバーまたは連続的な塊状体が長寸コイル状部材の全てもしくは一部上に配設され得る。上記膨張性材料が担体部材上に配設されまたは担体部材に結合されるという実施例においては、断絶可能連結により先ず上記担体部材を送給装置に接続し、且つ、上記担体部材および付随する膨張性材料が所望に応じて移植片周縁空間内へと導入された後、上記断絶可能な接続は切離もしくは断絶されることで、上記送給装置は引抜かれる一方で上記担体部材および付随する膨張性材料は所定位置に残置され得る。
【００２２】
本発明によれば更に、上記膨張性材料の一定の実施例は移植片周縁空間内に注入されたときに好適には元の体積の少なくとも５倍（すなわち膨張後体積に対する膨張前体積の少なくとも１：５の比率）まで、更に好適には、元の体積の少なくとも１０倍（すなわち膨張後体積に対する膨張前体積の少なくとも１：５の比率）まで膨張する。
【００２３】
本発明に依れば更に、上記膨張性材料の一定の実施例は、移植片周縁空間内において完全に膨張され且つ／又は硬化された状態のときに孔性とされることで、血液もしくは体液が該材料内に浸透するのを許容し、且つ／又は、移植片周縁空間内に対する本来の肉芽組織の漸進的な充填の如き細胞内方成長および／または植設後の生体的プロセスが生ずるのを促進し得る。これらの実施例において、膨張性材料が完全に膨張されて硬化されたときに該材料に形成される細孔の好適サイズは約５０乃至約３００マイクロメートルである。またこれらの実施例においては、好適な多孔率（すなわち、ポリマの全体積に対する開放孔の全体積）は少なくとも約１０％であり、好適には約２０％乃至約９０％である。
【００２４】
本発明に依れば更に、上記膨張性材料は生分解可能または生分解不能とされ得る。
当業者であれば、以下に示される代表的実施例の詳細な説明を読破することで本発明の更なる見地は明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下の詳細な説明および各例は、本発明の代表的実施例を例示する限定的目的で提供されるものであり、発明の全ての可能的実施例を余すところなく記述する目的で提供されるのではない。
（内部漏出を治療もしくは防止する方法）
図１Ａ乃至図１Ｅは、腎内大動脈Ａおよび回腸動脈Ｉの一部を包含する腹部大動脈瘤ＡＮを治療すべく人間患者に植設された大動脈−回腸血管内二分岐型移植片１０に生じた内部漏出を治療する方法の一例を示している。この例において内部漏出は、血管内移植片１０の二分岐脚部の一方の端部における移植片繋止デバイス１４と患者の左側回腸動脈Ｉの壁部との間における不適切な接合またはシールから帰着している。最初に、図１Ｂに示された如く、患者の右側の大腿動脈内には案内ワイヤ１８が挿入されると共に、公知の技術を用いて該案内ワイヤ１８は移植片１０の右側回腸脚部を介して該移植片１０の主要大動脈部分内へと前進される。図１Ｃに示された如く上記案内ワイヤ上をカテーテル２０は、該カテーテル２０の遠位端吐出開口２３が移植片１０の壁部に導向される位置まで前進される。同様に図１Ｃに示された如く、次にカテーテル２０の遠位端開口２３からは鋭角的遠位端尖端を有する中空貫通器カニューレ２２が前進され、且つ、移植片の壁部を貫通して移植片周縁空間ＰＧＳ内へと前進される。
【００２６】
その後、図１Ｄに示された如くその非膨張状態にある膨張性ポリマ材料３０は、貫通器カニューレ２２の内孔を介して移植片周縁空間ＰＧＳ内へと導入される。移植片周縁空間ＰＧＳ内に導入された後、図１Ｅに示された様式にて動脈瘤液嚢を実質的に充填すべく膨張性ポリマ材料３０はその膨張状態へと膨張する。
【００２７】
図２Ａ乃至図２Ｄには、本発明に係る方法の別の例が示される。この例において動脈瘤ＡＮは腎内大動脈Ａのみを包含し、回腸動脈Ｉ内には延在しない。図２Ａに示された如くカテーテル２０は大腿動脈内へと経皮的に挿入されると共に、動脈瘤の僅かに下方の大動脈内にカテーテル２０が位置決めされる箇所まで前進される。次にカテーテル２０の端部からは、大動脈の動脈瘤部分内へと鈍頭尖端カニューレ２２Ａが前進される。図２Ｂに示された如く、次に直線状血管内移植片１０ａが導入されると共に、業界公知の技術に従い径方向に拡開されて植設される。その様に植設されるとき、移植片１０ａは動脈瘤Ａを貫通して橋絡もしくは延在し、且つ、各移植片繋止デバイス１４は動脈瘤の上下の健康な大動脈壁と実質的に接合される。示された如く、鈍頭尖端カニューレ２２Ａは、移植片１０ａの下側端部と大動脈壁との間に捕捉される。好適には鈍頭尖端カニューレ２２Ａは、図２Ｂに示された如くそれが近傍の移植片繋止デバイス１４ａと大動脈壁との間に圧縮されたときにその内孔の実質的な折り畳みもしくは閉成を回避すべく十分に堅固で耐崩壊性である金属性皮下管もしくはプラスチック管材で形成される。その後、図２Ｃに示された如く、膨張性ポリマ材料３０は次にカテーテル２０を介し、カニューレ２２Ａの内孔を介して、移植片周縁空間ＰＧＳ内へと注入される。移植片周縁空間ＰＧＳ内に導入された後、膨張性ポリマ材料３０は動脈瘤液嚢を実質的に充填すべく膨張状態へと膨張する。カテーテル２０およびカニューレ２２は次に引き抜かれ、図２Ｄに示された様式で移植片１０および膨張されたポリマ材料３０を所定位置に残置する。
【００２８】
図３は本発明を実施する更に別の方法の例を示しており、この場合に膨張性ポリマ材料は、近傍組織を貫通して動脈瘤液嚢内に非経腔的に挿入されたカニューレ２０Ｂを介して移植片周縁空間ＰＧＳ内に注入される。この例において腹部大動脈瘤Ａは、大動脈内への血管内移植片１０の載置により治療されている。既存の内部漏出を治療すべく、または、引き続き生ずる内部漏出から生じ得る動脈瘤破裂もしくは他の合併症を防止すべく、動脈瘤Ａ内の移植片周縁空間ＰＧＳ内へと膨張性ポリマ材料３０を導入するのが望ましい。図３に示された如く、カニューレ２０Ｂは典型的には患者の背中の側面もしくは側部上で患者身体内へと経皮的に挿入されると共に、カニューレ２０Ｂの遠位端が動脈瘤Ａ内の移植片周縁空間ＰＧＳ内に載置される位置まで、皮膚、筋肉および他の介在組織を貫通して前進される。器官もしくは重要な解剖学的構造に対する損傷を回避すべくまたは他の理由によりカニューレの詳細な案内が望ましい用途においては、カニューレ２０Ｂの挿入および前進は業界公知の放射線透視誘導または定位固定を用いて実施され得るが、斯かる放射線透視誘導および／または定位固定の器具および方法の例としては、米国特許第４，７３３，６６１号；第４，９３０，５２５号および第５，１９６，０１９号、第５，０５３，０４２号に記述されたものが挙げられ、且つ、ＡｃｃｕＰｌａｃｅ（登録商標）ニードルガイド（インラッド社（Ｉｎ−Ｒａｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｋｅｎｔｗｏｏｄ、ＭＩ）、Ｂａｒｄ ＣＴ Ｇｕｉｄｅ＃５５００００（シーアール・バード社（Ｃ． Ｒ． Ｂａｒｄ， Ｉｎｃ．，）Ｍｕｒｒａｙ Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、Ｐｉｃｋｅｒ Ｖｅｎｕｅ（登録商標）（ピッカー社（Ｐｉｃｋｅｒ Ｃｏｒｐ．，）、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， Ｏｈｉｏ）；および、Ｔｏｓｈｉｂａ Ａｓｐｉｒｅ（登録商標） ＣＴ−螢光透視システム（ｆｌｕｏｒｏｓｃｏｐｙ ｓｙｓｔｅｍ）、（東芝アメリカ・メディカル・システムズ（Ｔｏｓｈｉｂａ Ａｍｅｒｉｃａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｔｕｓｔｉｎ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）などの様に種々の供給元から市販されたものが挙げられる。代替的にカニューレ２０Ｂは電気解剖学的マッピングおよび／または誘導デバイスおよび方法の助力により挿入して前進され得るが、それらの例は、米国特許第５，６４７，３６１号；第５，８２０，５６８号；第５，７３０，１２８号；第５，７２２，４０１号；第５，５７８，００７号；第５，５５８，０７３号；第５，４６５，７１７号；第５，５６８，８０９号；第５，６９４，９４５号；第５，７１３，９４６号；第５，７２９，１２９号；第５，７５２，５１３号；第５，８３３，６０８号；第５，９３５，０６１号；第５，９３１，８１８号；第６，１７１，３０３号；第５，９３１，８１８号；第５，３４３，８６５号；第５，４２５，３７０号；第５，６６９，３８８号；第６，０１５，４１４号；第６，１４８，８２３号および第６，１７６，８２９号に見られると共に、バイオセンス−ウェブスタ社（Ｂｉｏｓｅｎｓｅ−Ｗｅｂｓｔｅｒ， Ｉｎｃ．）、ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｄｉａｍｏｎｄ Ｂａｒ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能なＣａｒｔｏ（登録商標）もしくはＮＯＧＡ（登録商標）システム、および／または、カーディアック・パスウェイ社（Ｃａｒｄｉａｃ Ｐａｔｈｗａｙｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、９９５ Ｂｅｎｉｃｉａ Ａｖｅｎｕｅ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡおよび／またはステレオタキシス社（Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｓ， Ｉｎｃ．）、４０４１ Ｆｏｒｒｅｓｔ Ｐａｒｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯから入手可能な他のシステム、または、それらの改変物として市販されている。
【００２９】
カニューレ２０Ｂの遠位端尖端が移植片周縁空間ＰＧＳ内に位置された後、膨張性ポリマ材料３０は上記カニューレを通して移植片周縁空間ＰＧＳ内へと注入され、そこで動脈瘤液嚢を実質的に充填すべく膨張する。
（膨張性ポリマ材料）
上記膨張性ポリマ材料はヒドロゲルから成り得る。好適なヒドロゲルとしては、その全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許第５，７５０，５８５号（パーク等（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．））に記述された如き生体適合性のあるマクロ孔質の親水性ヒドロゲル発泡体材料、ならびに、ｐＨもしくは温度などの環境パラメータの変化に応じて制御様式で体積膨張を受ける他のヒドロゲルが挙げられる。環境の変化に応じて制御様式で体積膨張を受ける斯かるヒドロゲルのひとつの例は、その全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許出願第０９／８６７，３４０号に記述される。これらのｐＨ応答性ヒドロゲルは、（ａ）少なくともその一部が環境パラメータの変化に感応する少なくとも一種類のモノマおよび／またはポリマ；（ｂ）架橋剤；および、（ｃ）重合開始剤；を含む液体混合物を形成することで調製される。所望であれば、細胞内方成長を許容する十分な多孔性を備えたヒドロゲルを提供すべく、上記混合物に対しては（たとえばＮａＣｌ、氷結晶または蔗糖などの）孔発生剤（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）が付加されると共に、結果的な固体ヒドロゲルから除去される。制御された膨張速度は、（たとえばアミン、カルボン酸などの）イオン化可能官能基を備えたエチレン性不飽和モノマを取入れることで提供される。たとえば、架橋されたネットワーク内へとアクリル酸が取入れられると、ヒドロゲルは低ｐＨ溶液内に温置されることでカルボン酸を陽子付加する。過剰な低ｐＨ溶液が濯ぎ除去されてヒドロゲルが乾燥された後、ヒドロゲルは生理学的なｐＨの塩水もしくは血液が充填されたマイクロ・カテーテルを介して導入され得る。上記ヒドロゲルは、カルボン酸基が陽子除去されるまでは膨張し得ない。逆に、架橋されたネットワーク内へとアミン含有モノマが取入れられると、上記ヒドロゲルは高ｐＨ溶液内に温置されてアミンを陽子除去する。過剰な高ｐＨ溶液が濯ぎ除去されてヒドロゲルが乾燥された後、ヒドロゲルは生理学的なｐＨの塩水もしくは血液が充填されたマイクロ・カテーテルを介して導入され得る。上記ヒドロゲルは、アミン基が陽子付加されるまで膨張し得ない。
【００３０】
より詳細には上記ヒドロゲルの好適な組成においてモノマ溶液は、エチレン性不飽和モノマ、エチレン性不飽和架橋剤、孔発生剤および溶媒から成る。選択されたモノマの少なくとも一部、好適には約１０％乃至約５０％、更に好適には約１０％乃至約３０％がｐＨ感応性とされねばならない。好適なｐＨ感応性モノマはアクリル酸である。メタクリル酸、および、両方の酸の誘導体もまたｐＨ感応性を与える。専らこれらの酸により調製されたヒドロゲルの機械的特性は不十分であることから、付加的な機械的特性を提供するモノマが選択されねばならない。機械的特性を提供するに好適なモノマはアクリルアミドであり、これは上述のｐＨ感応性モノマのひとつ以上と組み合わせて用いられることで、付加的な圧縮強度または他の機械的特性を与え得る。溶媒内における上記モノマの好適な濃度は２０％ｗ／ｗ乃至３０％ｗ／ｗの範囲である。
【００３１】
上記架橋剤は任意の多官能性のエチレン性不飽和化合物であり、好適にはＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである。もし上記ヒドロゲル材料の生分解が所望であれば、生分解可能な架橋剤が選択されねばならない。溶媒内における架橋剤の濃度は、約１％ｗ／ｗ未満、好適には約０．１％ｗ／ｗ未満とされるべきである。
【００３２】
上記ヒドロゲル材料の多孔性は、モノマ溶液内における孔発生剤の過飽和懸濁により提供される。モノマ溶液内では可溶でないが洗浄溶液内では可溶な孔発生剤もまた使用され得る。塩化ナトリウムは好適な孔発生剤であるが、塩化カリウム、氷、蔗糖および重炭酸ナトリウムもまた使用され得る。上記孔発生剤の粒子サイズは、約２５マイクロメートル未満、更に好適には約１０マイクロメートル未満に制御するのが好適である。小寸の粒子サイズによれば、溶媒内における孔発生剤の懸濁が助力される。上記孔発生剤の好適な濃度はモノマ溶液において、約５％ｗ／ｗ乃至約５０％ｗ／ｗ、更に好適には約１０％ｗ／ｗ乃至約２０％ｗ／ｗの範囲である。代替的に上記孔発生剤は省略され得ると共に、非孔性のヒドロゲルが作製され得る。
【００３３】
必要であれば上記溶媒は、モノマ、架橋剤および孔発生剤の溶解度に基づき選択される。（たとえば２ヒドロキシエチル・メタクリレートなどの）液体モノマが用いられるなら、溶媒は不要である。好適な溶媒は水であるが、エチルアルコールも使用され得る。溶媒の好適な濃度は、約２０％ｗ／ｗ乃至約８０％ｗ／ｗ、更に好適には約５０％ｗ／ｗ乃至約８０％ｗ／ｗの範囲である。
【００３４】
架橋密度は実質的に、これらのヒドロゲル材料の機械的特性に影響する。架橋密度（故に機械的特性）は、モノマ濃度、架橋剤濃および溶媒濃度の変更により最良に操作され得る。上記モノマの架橋は、還元／酸化、放射線および加熱により達成され得る。モノマ溶液の放射線架橋は、適切な開始剤を以て紫外線光および可視光線により又は開始剤なしでイオン化放射線（たとえば電子ビームまたはガンマ線）により達成され得る。好適な種類の架橋開始剤は、還元／酸化を介して作用するものである。本発明のこの実施例において用いられ得る斯かる還元／酸化開始剤の特定例は、過硫酸アンモニウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである。
【００３５】
重合が完了した後で上記ヒドロゲルは水、アルコールまたは他の適切な洗浄溶液により洗浄されることで、孔発生剤、一切の未反応の残留モノマおよび一切の非合体オリゴマが除去される。これは好適には、最初に蒸留水でヒドロゲルを洗浄することで達成される。
【００３６】
上記で論じられた如く上記ヒドロゲルの膨張速度の制御は、ヒドロゲル・ネットワーク上に存在するイオン化可能官能基の陽子付加／陽子除去により達成される。上記ヒドロゲルが調製されて過剰なモノマおよび孔発生剤が洗浄除去されたなら、膨張の速度を制御する各段階が実施され得る。
【００３７】
カルボン酸基を備えたｐＨ感応性モノマがヒドロゲル・ネットワークに取入れられている実施例において、上記ヒドロゲルは低ｐＨ溶液内に温置される。上記溶液内の自由陽子は、ヒドロゲル・ネットワーク上のカルボン酸基を陽子付加する。温置の存続時間および温度ならびに溶液のｐＨは、膨張速度に関する制御の量に影響する。概略的に、温置の存続時間および温度は膨張制御の量に正比例する一方、溶液ｐＨは反比例する。処理溶液の水分もまた膨張制御に影響することが分かった。この点に関し、上記ヒドロゲルは処理溶液内で更に膨張し得ると共に、陽子付加に対して増大数のカルボン酸基が利用可能であると推定される。膨張速度に関する最大制御のためには、水分およびｐＨの最適化が必要である。上記温置が終結した後、過剰な処理溶液は洗浄除去されてヒドロゲル材料は乾燥される。低ｐＨ溶液により処理されたヒドロゲルは乾燥されることにより、未処理ヒドロゲルよりも小さな寸法となることが観察された。これは望ましい効果である、と言うのも、これらのヒドロゲルはマイクロ・カテーテルを介しての投入が望ましいからである。
【００３８】
アミン基を備えたｐＨ感応性モノマがヒドロゲル・ネットワーク内に取入れられるという実施例において、ヒドロゲルは高ｐＨ溶液内に温置される。その場合、高ｐＨにてヒドロゲル・ネットワークのアミン基上に陽子除去が生ずる。温置の存続時間および温度ならびに上記溶液のｐＨは、膨張速度に関する制御の量に影響を与える。概略的に、温置の存続時間、温度および溶液ｐＨは膨張制御の量に正比例する。温置が終結した後、過剰な処理溶液が洗浄除去されてヒドロゲル材料は乾燥される。
【００３９】
本発明において用いられ得る他の生分解可能な膨張性ヒドロゲルの例として、必ずしも限定的でなく、米国特許第５，１６２，４３０号（リー等（Ｒｈｅｅ ｅｔ ａｌ．））、第５，４１０，０１６号（フベル等（Ｈｕｂｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．））、第５，９９０，２３７号（ベントレー等（Ｂｅｎｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ．））、第６，１７７，０９５号（ソーニー等（Ｓａｗｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ．））、第６，１８４，２６６ ＢＩ号（ロナン等（Ｒｏｎａｎ ｅｔ ａｌ．））、第６，２０１，０６５ ＢＩ号（パサック等（Ｐａｔｈａｋ ｅｔ ａｌ．））、第６，２２４，８９２ ＢＩ号（セアル（Ｓｅａｒｌｅ））、第５，９８０，５５０号（エダー等（Ｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．））およびＰＣＴ国際公開ＷＯ ００／４４３０６号（村山等（Ｍｕｒａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．））、ＷＯ ００／７４５７７号（ワリス等（Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ．））に記述されたものが挙げられる。
【００４０】
ヒドロゲルであれ他の種類のポリマであれ、上記膨張性ポリマ材料は身体内への投入を促進すべく担体流体と混合され得る。上記膨張性ポリマ材料が固体ペレットもしくは粒子の形態である場合、これらのペレットもしくは粒子は、塩水、ポリエチレングリコールもしくは放射線造影剤などの液体担体内に懸濁され得る。代替的に、動脈瘤液嚢内への膨張性ポリマ材料の導入を促進すべく、該ポリマ材料の一個以上の固体片が形成され、担体部材上に装着もしくは取付けられ得る。
【００４１】
図５乃至図６Ｅは、膨張性ポリマを備える植設可能な塞栓形成デバイス１００または２００を形成すべくコイル状担体フィラメント上に固体膨張性ポリマ材料が配設された実施例の例を示している。
【００４２】
図５乃至図５Ｂに示された特定例において塞栓形成デバイス１００は、フィラメント状担体１４０に沿い離間間隔で配置された実質的に円筒状のペレット１２０として各々が構成された複数の塞栓形成体から成る。ペレット１２０の個数は、塞栓形成されるべき動脈瘤液嚢のサイズに依存する担体１４０の丈に依存して変化する。担体部材１４０は、各々が一対のペレット１２０の間に配設された高度に撓曲可能な複数のコイル・スペーサ１６０を備える。担体１４０は遠位端部分を有し、該遠位端部分上には、遠位端保持部材２０１により所定位置に保持される比較的に長尺状の遠位端コイル・セグメント１８が担持される。担体１４０は近位端部分を有し、該近位端部分上には、比較的に長尺状の近位端マイクロコイル・セグメント２０３が担持される。デバイス１００の近位端は、以下に記述されるべきヒドロゲル連結要素２０３により終結される。スペーサ１６０、遠位端コイル・セグメント１８０および近位端コイル・セグメント２０５は全て高度に撓曲可能であり、且つ、それらは好適には、生体適合性で放射線不透過であるという利点を有する白金もしくは白金／タングステンで作成される。ペレット１２０は、担体１４０上に解除不能に担持される。それらは機械的にまたは適切な生体適合性の非水溶性の接着剤のいずれかによりフィラメント状担体１４０上の所定位置に固定され得るか、または、それらは連続的な各スペーサ１６０の間において担体１４０上に単に遊嵌的に配列され得る。
【００４３】
ペレット１２０に対する別の適切な材料は、その開示内容は言及したことにより本明細書中に援用されるたとえば米国特許第４，６６３，３５８号（ヒオン等（Ｈｙｏｎ ｅｔ ａｌ．））に記述された如く、水と、水混和可能な有機溶媒と、の混合溶媒中のポリビニル・アルコール溶液から調製された孔性の水和ポリビニル・アルコール（ＰＶＡ）である。他の適切なＰＶＡ構造は、それらの全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許第５，８２３，１９８号（ジョーンズ等（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．））および第５，２５８，０４２号（メータ（Ｍｅｈｔａ））に記述されている。別の適切な材料は、その全体内容もまた言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許第５，４５６，６９３号（コンストン等（Ｃｏｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．））に記述された種類のコラーゲン発泡体である。更に別の適切な材料は、上記で引用された各公報中で論じられたＰＨＥＭＡである。たとえば、上記のホーラック等（Ｈｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．）およびラオ等（Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。
【００４４】
パーク等（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．）に対する上記特許に記述された如き好適な発泡体材料は少なくとも約９０％の空隙率を有し、且つ、その親水特性は、それが完全に水和されたときに少なくとも約９０％の水分を有する如きものである。好適実施例において塞栓形成用マイクロペレット１２の各々は原位置での膨張に先立ち約０．５ｍｍ以下の初期直径を有し、少なくとも約３ｍｍの膨張直径を有する。斯かる小寸サイズを達成すべくマイクロペレット１２０は、相当に大きな初期形態から所望サイズへと圧縮され得る。上記圧縮は、マイクロペレット１２０を適切な用具もしくは固定具に把持してから、加熱および／または乾燥によりそれを圧縮形態へと“固める”ことで実施される。マイクロペレット１２０の各々は、第１には水溶液（たとえば常在する血漿および／または注入された食塩水）からの水分子の親水性吸収により、第２には血液によるその細孔の充填により、その初期（圧縮）体積へと（少なくとも約２５回、好適には約７０回、且つ、約１００回まで）多数回に亙り膨潤可能または膨張可能である。同様にマイクロペレット１２０は澱粉などの（不図示の）水溶性被覆物により被覆され、時間遅延された膨張を提供し得る。別の代替策は、通常の人体温度に応じて分解する温度感応被覆物によりマイクロペレット１２０を被覆することでる。たとえば、それらの開示内容は言及したことにより本出願中に援用される米国特許第５，１２０，３４９号（スチュワート等（Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．）および第５，１２９，１８０号（スチュワート（Ｓｔｅｗａｒｔ））を参照されたい。
【００４５】
塞栓形成用ペレット１２０の発泡体材料は習用の撮像技術によりデバイス１００を可視とすべく、添加剤により改変され、または、添加剤を備え得る。たとえば上記発泡体は、タノー等（Ｔｈａｎｏｏ ｅｔ ａｌ．）の“放射線不透過ヒドロゲル微小球体（Ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）”、Ｊ． Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ、第６巻、第２号、第２３３〜２４４頁（１９９９）により記述された如き硫酸バリウムなどの非水溶性の放射線不透過材料により含浸され得る。代替的に上記ヒドロゲル・モノマは、ホーラック等（Ｈｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．）、“新たな放射線不透過ポリＨＥＭＡ系ヒドロゲル粒子（Ｎｅｗ Ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ ＰｏＩｙＨＥＭＡ−Ｂａｓｅｄ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）”、Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３４巻、第１８３〜１８８頁（１９９７）に記述された放射線不透過材料と共重合され得る。
【００４６】
本発明の任意の実施例においては患者に対して所望の医学的効果（治療的、診断的、薬理学的もしくは他の生理学的な効果）を引き起こすべく上記膨張性ポリマ材料は、（たとえば薬剤、生物学的製剤、遺伝子、遺伝子治療調製剤、診断薬、撮像可能な造影材料、成長因子、他の生物学的因子、ペプチドまたは他の生物活性化合物、治療用または診断用物質などの）医薬品を更に含み、包含し、備えまたは取入れ得ることは理解される。
【００４７】
フィラメント状担体１４０は好適には、“Ｎｉｔｉｎｏｌ”の商品名で販売される如き所定長さのニッケル／チタン・ワイヤである。この合金のワイヤは高度に撓曲可能であり、且つ、それは良好な“弾性記憶”を有することから、変形されたときに復帰する所望形状へと形成され得る。本発明の好適実施例において担体１４０を形成するワイヤは約０．０４ｍｍの直径を有すると共に、それは（たとえば、その開示内容は言及したことにより本明細書中に援用される米国特許第５，７６６，２１９号（ホートン（Ｈｏｒｔｏｎ））に開示された如く）螺旋、球面または卵形などの種々の３次元形状を取り得る多重ループ構造を形成すべく熱処理される。好適には、担体１４の中間部分（すなわちマイクロペレット１２を含む部分）および（近位端マイクロコイル・セグメント２２を担持する）近位端部分は約６ｍｍの直径を有するループへと形成される一方、（遠位端マイクロコイル・セグメント１８を担持する）遠位端部分は幾分か大きな直径（たとえば約８〜１０ｍｍ）を有し得る。担体１４は単一ワイヤで形成され得るか、それは幾つかの超小径ワイヤの太索（ｃａｂｌｅ）もしくは編組構造で形成され得る。
【００４８】
別実施例において担体１４０は、ループ構造で形成されたＰＶＡなどの適切なポリマの小径フィラメントで作成され得る。上記ポリマは（たとえば硫酸バリウム、または、金、タンタルもしくは白金の粒子などの）放射線不透過材料で含浸され得る。代替的に担体１４は、各マイクロペレット１２０を形成すべく離間間隔にてポリビニル・アルコール（ＰＶＡ）などの膨張性ポリマのファイバを含む小径ポリマ・ファイバの“太索”として構築され得る。
【００４９】
担体１４０に対する更に別の構成は、連続的な長さのマイクロコイルである。斯かる実施例においてマイクロペレット１２０は、担体１４０の丈に沿い離間間隔で取付けられる。
【００５０】
ヒドロゲル連結要素２０３は、ペレット１２０と同一の材料で作成され得る。実際、マイクロペレット１２０の最近位端は連結要素２０３として機能し得る。
図６Ａ乃至図６Ｅには、上記膨張性ポリマ材料を取入れた塞栓形成デバイス２００の別実施例が示される。この実施例において塞栓形成デバイス２００は、本明細書中で上述された任意の膨張性ポリマ材料などの適切な膨張性ポリマ材料で形成された塞栓形成要素２０４により実質的に覆われた長寸で撓曲可能なフィラメント状担体２０２を備える。塞栓形成要素２０４は、長寸担体部材２０２上に解除不能に担持される。担体部材２０２は好適には、白金、金、タングステンなどの適切な金属、または、ステンレス鋼もしくはＮｉｔｉｎｏｌなどの金属合金で作成された連続的な中空コイル１０６で形成される。これらの材料の内、白金およびＮｉｔｉｎｏｌが好適である。上記コイルは緊密に充填された包旋により形成されることから、該コイルの隣接する包旋間には間隔が殆どもしくは全くない。担体２０２はまた、コイル２０６を貫通して軸心方向に延在するフィラメント状コア２０８も含み得る。コア２０８は、Ｎｉｔｉｎｏｌなどの形状記憶金属から作成された小径金属ワイヤである。デバイス２００は、コイル２０６を共軸的に囲繞する外側コイル２１０であって丸形遠位端尖端２１２にて終端する外側コイル２１０から成る遠位端部分を含む。担体部材２０２の近位端には、図５乃至図５Ｄに示された実施例に関して記述された種類の（不図示の）ヒドロゲル連結要素が好適に配備され得る。
【００５１】
担体２０２は代替的に、第１好適実施例の担体に関して上述された各材料の任意のもので作成され得る。それは好適にはコイルの形態とされるが、金属ワイヤもしくはポリマ・フィラメントの単一撚線として、または、金属ワイヤもしくはポリマ・フィラメントの多重撚線編組もしくは太索としても形成され得る。上記担体は、上述された如くマイクロ・カテーテルを通して押圧され得るに十分な柱状強度を有さねばならない。
【００５２】
塞栓形成デバイス２００のこの実施例の更なる記述および一定の可能的な変形／改変は、その全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される同時係属の米国特許出願第０９／８６７，３４０号に示され且つ記述される。
（膨張性ポリマ材料を動脈瘤液嚢内の移植片周縁空間内に投入するデバイス）
流動可能液体、粒子懸濁液またはペレットの形態のときに上記膨張性ポリマ材料は、ニードル、皮下管、カテーテルもしくは他の管状路などの任意の適切なカニューレ２２、２２Ａ、２２Ｂを介して移植片周縁空間内へと導入され得る。但し上記膨張性ポリマ材料が上述のデバイス１００、２００などの植設可能な塞栓形成デバイス内に取入れられたときには、上記塞栓形成デバイスを移植片周縁空間内へと投入するために更に特化した投入カニューレを用いるのが望ましい。
【００５３】
図４Ａ乃至図４ｄには、（上述の塞栓形成デバイス１００、２００などの）長尺状の塞栓形成コイルもしくはデバイスを投入するために使用可能な投入デバイス４０の一例が示される。この投入デバイス４０は、当該カテーテル２０の内孔内に同軸的に配設されて該内孔から摺動的に前進可能な投入カニューレ２２を有するカテーテル２０を備える。
【００５４】
投入カニューレ２２の近位端部内には、押圧ロッド４８が挿入される。上記カニューレの近位端上には、ハンドピースが形成される。上記ハンドピースが遠位端方向に前進されるとき、図４Ｃに示された如く投入カニューレ２２の遠位端はカテーテル２０の遠位端から外方に前進する。ハンドピース４２が近位端方向に引込められたとき、図４Ｂに示された如く投入カニューレ２２はカテーテル２０の内孔内に引込められる。
【００５５】
近位端押圧部材４８上にはノブ４９が形成され、ハンドピース４２上に形成された軌道４３内で前進可能かつ後退可能である。ノブ４９を遠位端方向に前進させると押圧部材４８は遠位端方向に前進され、ノブ４９を近位端方向に引込めると上記押圧部材は近位端方向に引込められる。ノブ４９を、部分的に前進された種々の位置および完全に前進された位置で停止かつ繋止させるのを促進すべく、上記軌道にはノッチ４５ａ、４５ｂおよび４５ｃが形成される。
【００５６】
図４ｄに示された如く上記押圧部材の遠位端側にて、投入カニューレ２２の内孔内には、上記膨張性ポリマ材料の一連の断片もしくはペレット３０ａが位置される。押圧部材４８が前進されるにつれ、ペレット３０ａは投入カニューレ２２の遠位端から移植片周縁空間内へと排出される。同様に、上記膨張性ポリマ材料を取入れた塞栓形成デバイス１００、２００は実質的に線形の形態で載置されて押圧部材４８の遠位端側の投入カニューレ２２の内孔内に挿入され得ると共に、上記押圧部材を遠位端方向に前進させると上記塞栓形成デバイスは投入カニューレ２２の遠位端から移植片周縁空間内へと排出される。コイル状形態へと付勢されたなら、塞栓形成デバイス１００、２００は移植片周縁空間内へと導入された後でそのコイル状形態を取り得る。
【００５７】
一定の実施例においてペレット３０ａもしくは塞栓形成デバイス１００、２００は、当該連結が切離されるまで押圧部材４８から分離されない様に断絶可能（たとえば切離可能、分離可能、解除可能もしくは破壊可能）な連結により押圧部材４８に対して取付けられる。切離可能連結は、当該管の遠位端に挿入されたプラグ部材であって上記塞栓形成デバイスに取付けられたプラグ部材を有する管を備え得ることから、所望に応じて移植片周縁空間内へと上記塞栓形成デバイスが植設された後、上記管を通して流体が注入されて上記プラグ部材を該管から外方へ推進することで、塞栓形成デバイスは該管から分離される。この種類の断絶可能連結の例は、その開示内容は言及したことにより本明細書中に援用される同時係属の米国特許出願第０９／６９２２４８号（フェレラ等（Ｆｅｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ））に見られる。代替的に、機械的手段、生分解、溶解、電気分解のいずれかによる、または、電気機械的な断絶装置による連結などの、他の任意の適切な種類の断絶可能連結が使用され得る。
【００５８】
図７および図７Ａに示された如く一定の実施例においては、安定化カテーテル２０ｃが使用され得る。この安定化カテーテルは、カニューレ２２が貫通前進する吐出ポート２５の近傍に配置された膨張可能バルーンもしくは展開可能側方部材などの安定化部材６３を有する。この安定化部材２３は血管内移植片１０の壁部を貫通するカニューレ２２の前進に先立ち且つ前進の間において（たとえばバルーンが膨張されて）展開されることで、移植片１０の壁部を貫通してカニューレ２２が前進される前進方向ＡＤとは略々逆である反動方向ＲＤへとカテーテル２０Ａが反動することが防止される。これにより、移植片１０の壁部を貫通して移植片周縁空間内へとカニューレが好適に貫通することが促進される。
【００５９】
本発明の任意の実施例においては患者に対して所望の医学的効果（治療的、診断的、薬理学的もしくは他の生理学的な効果）を引き起こすべく上記ヒドロゲルは、（たとえば薬剤、生物学的製剤、遺伝子、遺伝子治療調製剤、診断薬、撮像可能な造影材料、成長因子、他の生物学的因子、ペプチドまたは他の生物活性化合物、治療用または診断用物質などの）医薬品を更に含みまたは取入れ得ることは理解される。本発明のヒドロゲルに取入れられ得る医薬品の種類の幾つかの例は、それらの各々の全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許第５，８９１，１９２号（村山等（Ｍｕｒａｙａｍａ， ｅｔ ａｌ．））、第５，９５８，４２８号（バートネーガ（Ｂｈａｔｎａｇａｒ））および第６，１８７，０２４号（ボーク等（Ｂｏｏｃｋ ｅｔ ａｌ．））ならびにＰＣＴ国際公開ＷＯ ０１／０３６０７号（スレイコー等（Ｓｌａｉｋｅｕ ｅｔ ａｌ．））に記述されている。特に一例としてペレット１２０は選択的に、血栓症、細胞内方成長および／または肉芽組織の沈着、治癒などを促進すべく生物活性的もしくは治療的な作用物質を含み得る。たとえば、ヴァカンチ等（Ｖａｃａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．）、“組織工学：外科的復元および移植のための生体置換デバイスの設計態様および作製（Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ： Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｖｉｎｇ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）”、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ（第３５４巻、増補１）、第３２〜４頁（１９９９年７月）；ランガ（Ｌａｎｇｅｒ）、“組織工学：新分野およびその挑戦（Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ： Ａ Ｎｅｗ Ｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）”、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１４巻、第７号、第８４０〜８４１頁、（１９９７年７月）；パーシディス（Ｐｅｒｓｉｄｉｓ）、“組織工学（Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）”、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１７巻、第５０８〜５１０頁（１９９９年５月）を参照。
【００６０】
本明細書中において本発明は、幾つかの例および実施例に関してのみ記述された。但し本発明の全ての可能的な例および実施例を余すところ無く記述する試みは行われていない。実際、当業者であれば、各請求項に記述されて意図された発明の精神および有効範囲から逸脱せずに上述の各例および各実施例に対して種々の付加、削除、改変および他の変更が為され得ることを理解し得よう。斯かる付加、削除、改変および他の変更の全ては、各請求項の有効範囲内に包含されることが企図される。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１ａ】患者の回腸動脈を部分的に包含する腎内大動脈瘤を治療すべく人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明のひとつの方法の例を段階的様式で示す図である。
【図１ｂ】患者の回腸動脈を部分的に包含する腎内大動脈瘤を治療すべく人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明のひとつの方法の例を段階的様式で示す図である。
【図１ｃ】患者の回腸動脈を部分的に包含する腎内大動脈瘤を治療すべく人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明のひとつの方法の例を段階的様式で示す図である。
【図１ｄ】患者の回腸動脈を部分的に包含する腎内大動脈瘤を治療すべく人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明のひとつの方法の例を段階的様式で示す図である。
【図１ｅ】患者の回腸動脈を部分的に包含する腎内大動脈瘤を治療すべく人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明のひとつの方法の例を段階的様式で示す図である。
【図２ａ】腎内大動脈瘤を治療すべく大動脈用血管内移植片が植設された患者における内部漏出の発生を防止する本発明の別の方法の一例を段階的様式で示す図である。
【図２ｂ】腎内大動脈瘤を治療すべく大動脈用血管内移植片が植設された患者における内部漏出の発生を防止する本発明の別の方法の一例を段階的様式で示す図である。
【図２ｃ】腎内大動脈瘤を治療すべく大動脈用血管内移植片が植設された患者における内部漏出の発生を防止する本発明の別の方法の一例を段階的様式で示す図である。
【図２ｄ】腎内大動脈瘤を治療すべく大動脈用血管内移植片が植設された患者における内部漏出の発生を防止する本発明の別の方法の一例を段階的様式で示す図である。
【図３】動脈瘤を治療するための人間患者における大動脈用血管内移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明の更に別の方法の例を示す図である。
【図４ａ】膨張性ポリマ材料の固体粒子を、または、膨張性ポリマ材料を取入れた塞栓形成デバイスを移植片周縁空間内に導入すべく使用可能な本発明に係る投入カテーテルのハンドピースの側面図である。
【図４ｂ】カテーテル内孔内へと貫通／注入カニューレが引込まれた、図３に示された投入カテーテルの遠位端尖端の側面図である。
【図４ｃ】カテーテル内孔から貫通／注入カニューレが遠位端方向に前進された、図４に示された投入カテーテルの遠位端尖端の側面図である。
【図４ｄ】動脈瘤もしくは移植片周縁空間内への投入のために図３の投入カテーテル内に装填された本発明に係る複数の膨張性ポリマ材料粒子を示す図である。
【図５】動脈瘤を充填すべく使用可能であると共に、撓曲可能な担体フィラメント上に取付けられて膨張性ポリマ材料で形成された複数の固体円筒を備える本発明に係る塞栓形成デバイスを示す図である。
【図５ａ】図５の５ａ−５ａ線に沿った断面図である。
【図５ｂ】図５の５ｂ−５ｂ線に沿った断面図である。
【図６Ａ】動脈瘤を充填すべく使用可能であると共に、膨張性ポリマ材料により完全にもしくは部分的に覆われた撓曲可能な担体フィラメントを備える本発明に係る別の塞栓形成デバイスを示す図である。
【図６Ｂ】図６Ａの６Ｂ−６Ｂ線に沿った断面図である。
【図６Ｃ】図６Ａのデバイスの部分的長手断面図である。
【図６Ｄ】膨張性ポリマ材料がその膨張状態に到達した後における図６Ａの６Ｂ−６Ｂ線に沿った断面図である。
【図６Ｅ】膨張性ポリマ材料がその膨張状態に到達した後における図６Ａのデバイスの部分的長手断面図である。
【図７】人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き移植片周縁空間内へと膨張性ポリマ材料を導入すべく本発明の安定化移植片周縁注入器システムが使用される様式を示す図である。
【図７Ａ】図７の部分７Ａの拡大図である。
【０００１】
本発明は概略的に、生医学的な方法、材料および装置に関し、より詳細には、血管内移植片（ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ ｇｒａｆｔ）の回りにおける漏出（すなわち“内部漏出”）を治療もしくは防止する方法、材料および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ａ．血管内移植による動脈瘤の治療：
動脈瘤は血管内において脆弱化した領域であり、拡延して液嚢（ｓａｃ）を形成し、破裂する可能性がある。大動脈における動脈瘤の破裂は急激な出血に帰着し得るものであり、迅速に治療されなければ死に至り得る。
【０００３】
大動脈の動脈瘤は珍しいものでは無く、生命を脅かし得る。大動脈のいずれの領域が関与するかに依存し、動脈瘤は二分岐部（すなわち大動脈が回腸動脈へと二分岐する下方端部）の領域へと、または、小寸の“分岐”動脈が延在する大動脈のセグメントへと延在し得る。この点に関し、種々の形式の大動脈瘤は動脈瘤関与の領域に基づいて以下の如く分類可能であり；且つ、斯かる大動脈瘤は以下の如く幾つかの範疇に分類され得る：
Ａ．胸部大動脈瘤：上行胸部大動脈および／または大動脈弓、および、一定の場合には其処から出る分岐動脈（すなわち鎖骨下動脈）も含む、胸腔を貫通延在する大動脈の部分に影響する動脈瘤。
【０００４】
Ｂ．胸腹部大動脈瘤：下行胸部大動脈および其処から出る分岐動脈（すなわち胸部肋間動脈）ならびに腹部大動脈および其処から出る分岐動脈（すなわち腎臓、上腸間膜、腹腔および／または肋間動脈）などの大動脈の部分を含む、胸腔および腹腔の両者内へと延在する大動脈の部分に影響する動脈瘤。
【０００５】
Ｃ．腹部大動脈瘤：腎傍大動脈および其処から出る分岐動脈（すなわち腎動脈）に影響する動脈瘤、および／または、回腸動脈を包含するもしくは包含しない腎内大動脈に影響する動脈瘤。
【０００６】
大動脈瘤の治療に対する習用の“開腹手術的”手法は、患者の腹部および／または胸部における大寸の切開部の形成、大動脈の切開および露出、動脈瘤の外科的切除、ならびに、切除された動脈瘤の部位の上下における健康な大動脈に対する合成もしくは生来の管状移植片の吻合を必要とする。この種の手術には、死亡、または、感染、出血、腎不全症などの術後合併症の相当のリスクが伴う。
【０００７】
血管内移植は、習用の開腹手術による大動脈瘤の修復に対して侵襲性の少ない代替策である。血管内移植においては、管状移植片がカテーテル上にもしくはカテーテル内に装填され、動脈瘤血管内に前進され、且つ、大動脈の動脈瘤セグメント内に植設される如く径方向に拡開されることで、動脈瘤液嚢を貫通する人工流管路が形成されると共に、血管壁の脆弱化部分は流動する血液の血行力および圧力から効率的に遮断される。
【０００８】
先行技術には、種々の設計態様の多数の血管内移植片が在る。血管内移植方法およびデバイスの例としては、米国特許第４，５７７，６３１号（クリーマ（Ｋｒｅａｍｅｒ））；第５，２１１，６５８号（クラウセ（Ｃｌｏｕｓｅ））；第５，２１９，３５５号（パロディ等（Ｐａｒｏｄｉ ｅｔ ａｌ．））；第５，３１６，０２３号（パルマ等（Ｐａｌｍａｚ ｅｔ ａｌ．））；第５，３６０，４４３号（バロネ等（Ｂａｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．））；第５，４２５，７６５号（ティフェンブルン等（Ｔｉｆｅｎｂｒｕｎ ｅｔ ａｌ．））；第５，６０９，６２５号（ピプラニ等（Ｐｉｐｌａｎｉ ｅｔ ａｌ．））；第５，５９１，２２９号（パロディ等（Ｐａｒｏｄｉ ｅｔ ａｌ．））；第５，５７８，０７１号（パロディ（Ｐａｒｏｄｉ））；第５，５７１，１７３号（パロディ（Ｐａｒｏｄｉ））；第５，５６２，７２８号（ラザルス等（Ｌａｚａｒｕｓ ｅｔ ａｌ．））；第５，５６２，７２６号（シュータ（Ｃｈｕｔｅｒ））；第５，５６２，７２４号（フォルヴェルク等（Ｖｏｒｗｅｒｋ ｅｔ ａｌ．））；第５，５２２，８８０号（バロネ等（Ｂａｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．））；および、第５，５０７，７６９号（マン等（Ｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．））、米国特許第５，９８４，９５５号（ウッセリンク（Ｗｉｓｓｅｌｉｎｋ））が挙げられる。
【０００９】
典型的な血管内移植片は、ａ）発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）もしくは織成ポリエステルなどの可撓材料で形成された管状移植片と、ｂ）動脈瘤の上下に位置する大動脈の健康部分に対して上記管状移植片の各端部を繋止すべく作用する（たとえばステント、フレーム、一連のワイヤリング、フック、逆棘、クリップ、ステープルなどの）移植片繋止要素とを備える。上記移植片繋止要素は径方向拡開可能なステントもしくはフレームを備え得るものであり、これは、管状移植片の本体内に取入れられるか、または、移植片とは別体的に形成されて移植片内孔内に展開される。血管内移植片が大動脈内に前進されてその企図位置へと操作された後、上記移植片繋止要素は径方向に拡開されて外向きの径方向圧力を周囲の大動脈壁に及ぼすことで、移植片を摩擦的に所定位置に保持する。一定の実施例においては、移植片繋止要素上に形成されたフック、逆棘もしくは他の突起が大動脈の壁内に挿入されることで、移植片が植設の後で長手方向に移動しないことが確実とされる。これらの径方向拡開可能な移植片繋止デバイスは概略的に、ａ）自己拡開式またはｂ）圧力拡開可能式のいずれかに分類され得る。“自己拡開式”の移植片繋止デバイスは通常、（たとえば周囲の管状鞘体もしくはカテーテル壁などの）周囲の拘束から解かれたときに、径方向に折り畳まれた形態から径方向に拡開された形態へと自動的に拡開する（たとえばスプリング用金属などの）弾性材料または形状記憶合金で形成される。他方、“圧力拡開可能式”の種類のものは典型的に、バルーンの膨張により、または、移植片繋止デバイス内に位置された別の圧力付与装置の起動により及ぼされる外向き圧力に応じて径方向拡開形態へと変形する、展性ワイヤまたは他の塑性変形可能材料で形成される。
【００１０】
Ｂ．血管内移植片の植設後に生ずる内部漏出：
大動脈瘤を治療するための血管内移植片の使用に伴う主な合併症は、管状移植片と動脈瘤大動脈壁との間の空間（以下においては“移植片周縁空間（ｐｅｒｉｇｒａｆｔ ｓｐａｃｅ）と称する）内への血液の漏出である。この漏出は“内部漏出”と称されると共に移植片周縁空間内における動脈圧の蓄積に帰着し、結果的には最悪な動脈瘤の破裂を伴う。
【００１１】
内部漏出は多くの場合、管状移植片の端部を近傍の大動脈壁に堅固に接合すべく保持する移植片繋止要素の破損に由来し、これにより血液は移植片周縁空間内へと漏出する。内部漏出の別の原因は、移植片繋止デバイスの取付けのために移植片の壁部に作成された小寸孔を介し、または、植設の間において移植片の壁部に作成された医原性の穿孔を介するなどして、血管内移植片を貫通しての血液の外方への漏出である。
【００１２】
これまでに、血管内移植片を再設計しまたは増強して内部漏出の発生を最小化すべく、幾つかの手法が提案されている。たとえば米国特許第６，０１５，４３１号（ソロントン等（Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．））は、耐漏出とされたシールを有する血管内移植片を記述している。また、他のものは内部漏出が生じた後でそれを修復する方法を記述している。たとえば米国特許第６，２０３，７７９ Ｂ１号（リッチ等（Ｒｉｃｃｉ ｅｔ ａｌ．））は内部漏出を封鎖するために、内部漏出が生じている領域内へと接着性ポリマもしくはプレポリマを注入することで内部漏出を原位置にてシールする方法を記述している。リッチ等（Ｒｉｃｃｉ ｅｔ ａｌ．）により記述された方法は実行可能ではあるが、斯かる方法は一定の制限もしくは欠点がある。第１に、当該注入カテーテルが内部漏出部内へと接着性ポリマもしくはプレポリマを注入し得る位置へと注入カテーテルを載置するためには、先ず内部漏出部を正確に位置決めする必要がある。しかし内部漏出部を正確に位置決めする血管造影Ｘ線研究または他の処置の遂行は、面倒であると共に時間が掛かるものである。第２に、もし内部漏出が拡散して、限定可能な箇所に特に制限されなければ、内部漏出を実効的に停止する必要のある各箇所に対して接着性ポリマもしくはプレポリマを送給することは困難もしくは不可能であり得る。第３に、内部漏出を実効的に停止すべく接着性ポリマもしくはプレポリマは血管内移植片に対し且つ近傍の血管壁に対して付着する必要があるが、斯かる接着が確立されずまたは斯かる接着が不首尾ならば、内部漏出は再発生し得る。第４に、リッチ等（Ｒｉｃｃｉ ｅｔ ａｌ．）は内部漏出が生ずる前に内部漏出を防止すべく接着性ポリマもしくはプレポリマを用いる何らの手法も記述せず、寧ろ、内部漏出が生じてそれが発見された後に内部漏出を修復する手法に対して記述を制限している。
【００１３】
同様に米国特許第５，７８５，６７９号（アボルファチ等（Ａｂｏｌｆａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．））は、先ず膨張可能なバルーンのカフス部（ｃｕｆｆ）を有するカテーテルを患部血管内に位置し、上記カフス部を膨張させ、膨張されたバルーン・カテーテルのカフス部の近傍の動脈瘤液嚢（もしくは動静脈フィステル（ａ−ｖフィステル））内へと経皮的にニードルを挿入し、動脈瘤液嚢（もしくはａ−ｖフィステル）内へと合成成形材料もしくは生物学的硬化剤を注入し、その様に注入された材料もしくは作用物質を硬化させ、上記バルーン・カテーテルのカフス部を収縮させ、且つ、最終的には合成成形材料もしくは生物学的硬化剤の硬化塊を貫通して血液流チャネルが形成される如くバルーン・カテーテルを取り外すことで、動脈瘤およびａ−ｖフィステルを治療する方法および装置を記述している。この技術は内部漏出の傾向は無いものとされている、と言うのも、所定位置には血管内管状移植片が留まらず且つ注入された材料もしくは作用物質は動脈瘤もしくはａ−ｖフィステルを完全に充填することが企図されるからである。
【００１４】
同様に、米国特許第５７６９８８２号（フォガーティ等（Ｆｏｇａｒｔｙ ｅｔ ａｔ．））は、血管内移植片が植設された後に移植片と近傍の血管壁との間に拡開可能シール層がシールを形成する如く、血管内移植片の外部の回りにおける円周帯内に上記シール層を配設することを記述している。フォガーティ等（Ｆｏｇａｒｔｙ ｅｔ ａｔ．）により記述された上記シール層は、血管内移植片に先立ちまたはそれと同時に導入され得る。リッチ等（Ｒｉｃｃｉ ｅｔ ａｌ．）の方法と同様に、フォガーティ等（Ｆｏｇａｒｔｙ ｅｔ ａｔ．）により記述された“シール層”は、血管内移植片が既に拡開されて植設された後では移植片と血管壁との間に載置され得ない。寧ろ、フォガーティ等（Ｆｏｇａｒｔｙ ｅｔ ａｔ．）の試みは、血管内移植片の載置に先立つもしくはそれと同時的な予防措置である。
【００１５】
またＰＣＴ国際公開ＷＯ ０ｌ／２１１０８Ａ１号は、血管内移植片を囲繞する動脈瘤空間を実質的に充填する拡開可能インプラントを記述している。ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０ｌ／２１１０８Ａ１号は動脈瘤を橋絡する血管内移植片の植設に先立ちまたはそれと同時に動脈瘤空間内にインプラントを載置する方法を記述しているが、該公開は、血管内移植片が植設された後で動脈瘤空間内にインプラントを載置する一切の手段もしくは方法を開示していない。残念乍ら、内部漏出が診断されるのは動脈瘤を橋絡する血管内移植片が植設された数日、数週または数ヶ月も後であり、この点に関してＰＣＴ国際公開ＷＯ ０ｌ／２１１０８Ａ１号に記述されたシステムは、血管内移植片が載置された後に内部漏出が診断される場合などの如く、内部漏出を治療する上で全ての場合には適していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
故に、上記で論じられた制限および欠点に鑑みると当業界においては依然として、ａ）内部漏出の正確な知見を必要とせず、ｂ）血管内移植片または血管壁のいずれかに対して付着するための接着剤を必要とせず、且つ、ｃ）血管内移植片が患者内に植設された後でさえも任意の時点にて、内部漏出を防止もしくは治療し得る新規な材料、方法およびデバイスの開発に対する要望が在る。
【００１７】
Ｃ．生体的に適合性のあるヒドロゲル
概略的に“ヒドロゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌ）”という語句は、水もしくは他の水性流体を吸収し得ると共にポリマ・マトリクスの溶解を蒙らずに膨潤し得るポリマ材料を指す。典型的には、ヒドロゲルが膨潤するにつれ、そのポリマ・マトリクス内の細孔のサイズは増大する。これらの特性の故にヒドロゲルはこれまで、薬剤の制御式放出のための薬剤投与材料として、且つ、血液もしくは他の体液を吸収する吸収剤の外側材料もしくはスポンジとして使用されてきた。
【００１８】
典型的に、水性流体に露出されたときにヒドロゲルが膨潤する速度は、ヒドロゲルのガラス状ポリマ・マトリクス内へとその水性流体が吸収され得る速度により制限される。習用の乾燥されたヒドロゲルは比較的に小寸の細孔サイズを有することから、比較的に低速の膨潤を呈する。米国特許第５，７５０，５８５号（パーク等（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．））およびＰＣＴ国際公開ＷＯ ９８／０００００号（パーク（Ｐａｒｋ））には、習用のヒドロゲルよりも迅速な液体吸収と更に大きな膨張比率とを可能とする“超膨張性ヒドロゲル（ｓｕｐｅｒ−ｅｘｐａｎｓｉｌｅ）”が記述されている。これらの超膨張性ヒドロゲルは概略的に、ａ）発泡体安定剤と、ｃ）約０．１乃至約１０重量％の多重オレフィン官能性架橋剤により架橋されたｂ）遊離基重合可能な親水性オレフィン・モノマのポリマもしくはコポリマから成るマクロ孔質固体として形成された、水膨潤可能な発泡体マトリクスから成る。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、血管内移植片が植設された後で内部漏出を治療もしくは防止する方法を提供する。以下において且つ各請求項において使用される如く、“血管内移植片”という語句は字義通りに、動脈瘤、動静脈フィステル、動静脈奇形、血管壁穿孔などの血管障害部内への血液流に影響し、制限しまたは防止するステント、管状移植片、ステント／移植片、被覆ステント、有蓋ステント（ｃｏｖｅｒｅｄ ｓｔｅｎｔ）、血管内流れ改変器（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｆｌｏｗ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）または他の血管内インプラントを包含すべく広範囲に解釈されるべきである。本発明の方法は概略的に、ポリマ材料が原位置で膨張することで移植片周縁空間もしくはその一部を実質的に充填する如く、（たとえばヒドロゲルなどの）膨潤可能ポリマなどの膨張性ポリマ材料または（たとえばシリコーン、ポリウレタンなどの）撓曲可能もしくは弾性的なポリマ発泡体などの膨張性ポリマ材料を、移植片周縁空間（血管内移植片と、周囲の血管壁との間の空間）内へと導入する段階を備える。その後、移植片周縁空間内において膨張されたポリマ材料の塊状体は、付加的な血液が斯かる移植片周縁空間内へと漏出もしくは流入するのを実質的に防止する。本発明において使用可能な血液吸収性で孔性の膨張性ポリマ材料の一例は米国特許第５，７５０，５８５号（パーク等（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．））およびＰＣＴ国際公開ＷＯ ９８／０００００号（パーク（Ｐａｒｋ））において記述された超膨張性ヒドロゲルであり、それらの全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される。また上記膨張性ポリマ材料は、移植片周縁空間内への導入に先立ちもしくはその間に、任意の適切な形態（流れ可能な液体、固体、懸濁液など）とされ得る。
【００２０】
本発明に依れば、上記膨張性ポリマ材料は任意の適切な手段により移植片周縁空間内へと導入され得る。多くの用途において、上記膨張性ポリマ材料はカニューレもしくは管を介して移植片周縁空間内へと導入される。血管内移植片が既に位置決めされて少なくとも部分的に拡開された後で治療が行われているとき、カニューレまたは管は患者の血管系を介して経腔的に血管内移植片の箇所へと前進され、その後、ａ）移植片の壁部における開口を介してもしくは該壁部を貫通することでカニューレを前進させることにより、または、ｂ）先行して位置された血管内移植片と近傍の血管壁との間にカニューレを前進させることにより、移植片周縁空間内へと前進され得る。代替的に非経腔的方法が採用され得るが、その場合には、ニードルまたは針入器（ｐｅｎｅｔｒａｔｏｒ）が使用されて患者の皮膚を経皮的に貫通し、皮膚の下側に位置する組織を通り移植片周縁空間へと貫通し、その後、そのニードルもしくは針入器を介し、または、該ニードルもしくは針入器上を或いはそれらの内部を介して前進された別体のカニューレを介し、膨張性ポリマ材料が移植片周縁空間内へと導入される。
【００２１】
本発明に依れば更に、膨張性ポリマ材料の（たとえばペレット、ビーズ、微粒子、粉末、断片などの）固体粒子（ｓｏｌｉｄ ｐａｒｔｉｃｌｅ）が（ニードル、カテーテル、皮下管などの）カニューレを介して移植片周縁空間内へと導入され得ると共に、斯かる固体粒子はカニューレを通しての導入を促進すべく担体流体内に懸濁され得る。移植片周縁空間内へと導入された後、膨張性ポリマ粒子はその非膨張状態から膨張状態へと膨張する。一定の用途において、膨張性ポリマ材料の一個以上の固体粒子は、ワイヤもしくは他の適切な材料で作成された撓曲可能なまたはコイル状フィラメントまたは長寸部材などの担体部材に取付けられ得る。たとえば、その全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許第６，２３８，４０３号（グリーンジュニア等（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．））に記述された如く、膨張性ポリマ材料の複数の固体片（たとえばペレットまたは小寸の円筒状断片）が複数の離間箇所にて長寸コイル状部材上に取付けられまたは該部材に対して取付けられ得る。または、その全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許出願第０９／８６７，３４０号に記述された如く、膨張性ポリマ材料の連続的なカバーまたは連続的な塊状体が長寸コイル状部材の全てもしくは一部上に配設され得る。上記膨張性材料が担体部材上に配設されまたは担体部材に結合されるという実施例においては、断絶可能連結により先ず上記担体部材を送給装置に接続し、且つ、上記担体部材および付随する膨張性材料が所望に応じて移植片周縁空間内へと導入された後、上記断絶可能な接続は切離もしくは断絶されることで、上記送給装置は引抜かれる一方で上記担体部材および付随する膨張性材料は所定位置に残置され得る。
【００２２】
本発明によれば更に、上記膨張性材料の一定の実施例は移植片周縁空間内に注入されたときに好適には元の体積の少なくとも５倍（すなわち膨張後体積に対する膨張前体積の少なくとも１：５の比率）まで、更に好適には、元の体積の少なくとも１０倍（すなわち膨張後体積に対する膨張前体積の少なくとも１：５の比率）まで膨張する。
【００２３】
本発明に依れば更に、上記膨張性材料の一定の実施例は、移植片周縁空間内において完全に膨張され且つ／又は硬化された状態のときに孔性とされることで、血液もしくは体液が該材料内に浸透するのを許容し、且つ／又は、移植片周縁空間内に対する本来の肉芽組織の漸進的な充填の如き細胞内方成長および／または植設後の生体的プロセスが生ずるのを促進し得る。これらの実施例において、膨張性材料が完全に膨張されて硬化されたときに該材料に形成される細孔の好適サイズは約５０乃至約３００マイクロメートルである。またこれらの実施例においては、好適な多孔率（すなわち、ポリマの全体積に対する開放孔の全体積）は少なくとも約１０％であり、好適には約２０％乃至約９０％である。
【００２４】
本発明に依れば更に、上記膨張性材料は生分解可能または生分解不能とされ得る。
当業者であれば、以下に示される代表的実施例の詳細な説明を読破することで本発明の更なる見地は明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下の詳細な説明および各例は、本発明の代表的実施例を例示する限定的目的で提供されるものであり、発明の全ての可能的実施例を余すところなく記述する目的で提供されるのではない。
（内部漏出を治療もしくは防止する方法）
図１Ａ乃至図１Ｅは、腎内大動脈Ａおよび回腸動脈Ｉの一部を包含する腹部大動脈瘤ＡＮを治療すべく人間患者に植設された大動脈−回腸血管内二分岐型移植片１０に生じた内部漏出を治療する方法の一例を示している。この例において内部漏出は、血管内移植片１０の二分岐脚部の一方の端部における移植片繋止デバイス１４と患者の左側回腸動脈Ｉの壁部との間における不適切な接合またはシールから帰着している。最初に、図１Ｂに示された如く、患者の右側の大腿動脈内には案内ワイヤ１８が挿入されると共に、公知の技術を用いて該案内ワイヤ１８は移植片１０の右側回腸脚部を介して該移植片１０の主要大動脈部分内へと前進される。図１Ｃに示された如く上記案内ワイヤ上をカテーテル２０は、該カテーテル２０の遠位端吐出開口２３が移植片１０の壁部に導向される位置まで前進される。同様に図１Ｃに示された如く、次にカテーテル２０の遠位端開口２３からは鋭角的遠位端尖端を有する中空貫通器カニューレ２２が前進され、且つ、移植片の壁部を貫通して移植片周縁空間ＰＧＳ内へと前進される。
【００２６】
その後、図１Ｄに示された如くその非膨張状態にある膨張性ポリマ材料３０は、貫通器カニューレ２２の内孔を介して移植片周縁空間ＰＧＳ内へと導入される。移植片周縁空間ＰＧＳ内に導入された後、図１Ｅに示された様式にて動脈瘤液嚢を実質的に充填すべく膨張性ポリマ材料３０はその膨張状態へと膨張する。
【００２７】
図２Ａ乃至図２Ｄには、本発明に係る方法の別の例が示される。この例において動脈瘤ＡＮは腎内大動脈Ａのみを包含し、回腸動脈Ｉ内には延在しない。図２Ａに示された如くカテーテル２０は大腿動脈内へと経皮的に挿入されると共に、動脈瘤の僅かに下方の大動脈内にカテーテル２０が位置決めされる箇所まで前進される。次にカテーテル２０の端部からは、大動脈の動脈瘤部分内へと鈍頭尖端カニューレ２２Ａが前進される。図２Ｂに示された如く、次に直線状血管内移植片１０ａが導入されると共に、業界公知の技術に従い径方向に拡開されて植設される。その様に植設されるとき、移植片１０ａは動脈瘤Ａを貫通して橋絡もしくは延在し、且つ、各移植片繋止デバイス１４は動脈瘤の上下の健康な大動脈壁と実質的に接合される。示された如く、鈍頭尖端カニューレ２２Ａは、移植片１０ａの下側端部と大動脈壁との間に捕捉される。好適には鈍頭尖端カニューレ２２Ａは、図２Ｂに示された如くそれが近傍の移植片繋止デバイス１４ａと大動脈壁との間に圧縮されたときにその内孔の実質的な折り畳みもしくは閉成を回避すべく十分に堅固で耐崩壊性である金属性皮下管もしくはプラスチック管材で形成される。その後、図２Ｃに示された如く、膨張性ポリマ材料３０は次にカテーテル２０を介し、カニューレ２２Ａの内孔を介して、移植片周縁空間ＰＧＳ内へと注入される。移植片周縁空間ＰＧＳ内に導入された後、膨張性ポリマ材料３０は動脈瘤液嚢を実質的に充填すべく膨張状態へと膨張する。カテーテル２０およびカニューレ２２は次に引き抜かれ、図２Ｄに示された様式で移植片１０および膨張されたポリマ材料３０を所定位置に残置する。
【００２８】
図３は本発明を実施する更に別の方法の例を示しており、この場合に膨張性ポリマ材料は、近傍組織を貫通して動脈瘤液嚢内に非経腔的に挿入されたカニューレ２０Ｂを介して移植片周縁空間ＰＧＳ内に注入される。この例において腹部大動脈瘤Ａは、大動脈内への血管内移植片１０の載置により治療されている。既存の内部漏出を治療すべく、または、引き続き生ずる内部漏出から生じ得る動脈瘤破裂もしくは他の合併症を防止すべく、動脈瘤Ａ内の移植片周縁空間ＰＧＳ内へと膨張性ポリマ材料３０を導入するのが望ましい。図３に示された如く、カニューレ２０Ｂは典型的には患者の背中の側面もしくは側部上で患者身体内へと経皮的に挿入されると共に、カニューレ２０Ｂの遠位端が動脈瘤Ａ内の移植片周縁空間ＰＧＳ内に載置される位置まで、皮膚、筋肉および他の介在組織を貫通して前進される。器官もしくは重要な解剖学的構造に対する損傷を回避すべくまたは他の理由によりカニューレの詳細な案内が望ましい用途においては、カニューレ２０Ｂの挿入および前進は業界公知の放射線透視誘導または定位固定を用いて実施され得るが、斯かる放射線透視誘導および／または定位固定の器具および方法の例としては、米国特許第４，７３３，６６１号；第４，９３０，５２５号および第５，１９６，０１９号、第５，０５３，０４２号に記述されたものが挙げられ、且つ、ＡｃｃｕＰｌａｃｅ（登録商標）ニードルガイド（インラッド社（Ｉｎ−Ｒａｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｋｅｎｔｗｏｏｄ、ＭＩ）、Ｂａｒｄ ＣＴ Ｇｕｉｄｅ＃５５００００（シーアール・バード社（Ｃ． Ｒ． Ｂａｒｄ， Ｉｎｃ．，）Ｍｕｒｒａｙ Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、Ｐｉｃｋｅｒ Ｖｅｎｕｅ（登録商標）（ピッカー社（Ｐｉｃｋｅｒ Ｃｏｒｐ．，）、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， Ｏｈｉｏ）；および、Ｔｏｓｈｉｂａ Ａｓｐｉｒｅ（登録商標） ＣＴ−螢光透視システム（ｆｌｕｏｒｏｓｃｏｐｙ ｓｙｓｔｅｍ）、（東芝アメリカ・メディカル・システムズ（Ｔｏｓｈｉｂａ Ａｍｅｒｉｃａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｔｕｓｔｉｎ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）などの様に種々の供給元から市販されたものが挙げられる。代替的にカニューレ２０Ｂは電気解剖学的マッピングおよび／または誘導デバイスおよび方法の助力により挿入して前進され得るが、それらの例は、米国特許第５，６４７，３６１号；第５，８２０，５６８号；第５，７３０，１２８号；第５，７２２，４０１号；第５，５７８，００７号；第５，５５８，０７３号；第５，４６５，７１７号；第５，５６８，８０９号；第５，６９４，９４５号；第５，７１３，９４６号；第５，７２９，１２９号；第５，７５２，５１３号；第５，８３３，６０８号；第５，９３５，０６１号；第５，９３１，８１８号；第６，１７１，３０３号；第５，９３１，８１８号；第５，３４３，８６５号；第５，４２５，３７０号；第５，６６９，３８８号；第６，０１５，４１４号；第６，１４８，８２３号および第６，１７６，８２９号に見られると共に、バイオセンス−ウェブスタ社（Ｂｉｏｓｅｎｓｅ−Ｗｅｂｓｔｅｒ， Ｉｎｃ．）、ジョンソン・アンド・ジョンソン社（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｄｉａｍｏｎｄ Ｂａｒ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能なＣａｒｔｏ（登録商標）もしくはＮＯＧＡ（登録商標）システム、および／または、カーディアック・パスウェイ社（Ｃａｒｄｉａｃ Ｐａｔｈｗａｙｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、９９５ Ｂｅｎｉｃｉａ Ａｖｅｎｕｅ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡおよび／またはステレオタキシス社（Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｓ， Ｉｎｃ．）、４０４１ Ｆｏｒｒｅｓｔ Ｐａｒｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯから入手可能な他のシステム、または、それらの改変物として市販されている。
【００２９】
カニューレ２０Ｂの遠位端尖端が移植片周縁空間ＰＧＳ内に位置された後、膨張性ポリマ材料３０は上記カニューレを通して移植片周縁空間ＰＧＳ内へと注入され、そこで動脈瘤液嚢を実質的に充填すべく膨張する。
（膨張性ポリマ材料）
上記膨張性ポリマ材料はヒドロゲルから成り得る。好適なヒドロゲルとしては、その全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許第５，７５０，５８５号（パーク等（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．））に記述された如き生体適合性のあるマクロ孔質の親水性ヒドロゲル発泡体材料、ならびに、ｐＨもしくは温度などの環境パラメータの変化に応じて制御様式で体積膨張を受ける他のヒドロゲルが挙げられる。環境の変化に応じて制御様式で体積膨張を受ける斯かるヒドロゲルのひとつの例は、その全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許出願第０９／８６７，３４０号に記述される。これらのｐＨ応答性ヒドロゲルは、（ａ）少なくともその一部が環境パラメータの変化に感応する少なくとも一種類のモノマおよび／またはポリマ；（ｂ）架橋剤；および、（ｃ）重合開始剤；を含む液体混合物を形成することで調製される。所望であれば、細胞内方成長を許容する十分な多孔性を備えたヒドロゲルを提供すべく、上記混合物に対しては（たとえばＮａＣｌ、氷結晶または蔗糖などの）孔発生剤（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）が付加されると共に、結果的な固体ヒドロゲルから除去される。制御された膨張速度は、（たとえばアミン、カルボン酸などの）イオン化可能官能基を備えたエチレン性不飽和モノマを取入れることで提供される。たとえば、架橋されたネットワーク内へとアクリル酸が取入れられると、ヒドロゲルは低ｐＨ溶液内に温置されることでカルボン酸を陽子付加する。過剰な低ｐＨ溶液が濯ぎ除去されてヒドロゲルが乾燥された後、ヒドロゲルは生理学的なｐＨの塩水もしくは血液が充填されたマイクロ・カテーテルを介して導入され得る。上記ヒドロゲルは、カルボン酸基が陽子除去されるまでは膨張し得ない。逆に、架橋されたネットワーク内へとアミン含有モノマが取入れられると、上記ヒドロゲルは高ｐＨ溶液内に温置されてアミンを陽子除去する。過剰な高ｐＨ溶液が濯ぎ除去されてヒドロゲルが乾燥された後、ヒドロゲルは生理学的なｐＨの塩水もしくは血液が充填されたマイクロ・カテーテルを介して導入され得る。上記ヒドロゲルは、アミン基が陽子付加されるまで膨張し得ない。
【００３０】
より詳細には上記ヒドロゲルの好適な組成においてモノマ溶液は、エチレン性不飽和モノマ、エチレン性不飽和架橋剤、孔発生剤および溶媒から成る。選択されたモノマの少なくとも一部、好適には約１０％乃至約５０％、更に好適には約１０％乃至約３０％がｐＨ感応性とされねばならない。好適なｐＨ感応性モノマはアクリル酸である。メタクリル酸、および、両方の酸の誘導体もまたｐＨ感応性を与える。専らこれらの酸により調製されたヒドロゲルの機械的特性は不十分であることから、付加的な機械的特性を提供するモノマが選択されねばならない。機械的特性を提供するに好適なモノマはアクリルアミドであり、これは上述のｐＨ感応性モノマのひとつ以上と組み合わせて用いられることで、付加的な圧縮強度または他の機械的特性を与え得る。溶媒内における上記モノマの好適な濃度は２０％ｗ／ｗ乃至３０％ｗ／ｗの範囲である。
【００３１】
上記架橋剤は任意の多官能性のエチレン性不飽和化合物であり、好適にはＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである。もし上記ヒドロゲル材料の生分解が所望であれば、生分解可能な架橋剤が選択されねばならない。溶媒内における架橋剤の濃度は、約１％ｗ／ｗ未満、好適には約０．１％ｗ／ｗ未満とされるべきである。
【００３２】
上記ヒドロゲル材料の多孔性は、モノマ溶液内における孔発生剤の過飽和懸濁により提供される。モノマ溶液内では可溶でないが洗浄溶液内では可溶な孔発生剤もまた使用され得る。塩化ナトリウムは好適な孔発生剤であるが、塩化カリウム、氷、蔗糖および重炭酸ナトリウムもまた使用され得る。上記孔発生剤の粒子サイズは、約２５マイクロメートル未満、更に好適には約１０マイクロメートル未満に制御するのが好適である。小寸の粒子サイズによれば、溶媒内における孔発生剤の懸濁が助力される。上記孔発生剤の好適な濃度はモノマ溶液において、約５％ｗ／ｗ乃至約５０％ｗ／ｗ、更に好適には約１０％ｗ／ｗ乃至約２０％ｗ／ｗの範囲である。代替的に上記孔発生剤は省略され得ると共に、非孔性のヒドロゲルが作製され得る。
【００３３】
必要であれば上記溶媒は、モノマ、架橋剤および孔発生剤の溶解度に基づき選択される。（たとえば２ヒドロキシエチル・メタクリレートなどの）液体モノマが用いられるなら、溶媒は不要である。好適な溶媒は水であるが、エチルアルコールも使用され得る。溶媒の好適な濃度は、約２０％ｗ／ｗ乃至約８０％ｗ／ｗ、更に好適には約５０％ｗ／ｗ乃至約８０％ｗ／ｗの範囲である。
【００３４】
架橋密度は実質的に、これらのヒドロゲル材料の機械的特性に影響する。架橋密度（故に機械的特性）は、モノマ濃度、架橋剤濃および溶媒濃度の変更により最良に操作され得る。上記モノマの架橋は、還元／酸化、放射線および加熱により達成され得る。モノマ溶液の放射線架橋は、適切な開始剤を以て紫外線光および可視光線により又は開始剤なしでイオン化放射線（たとえば電子ビームまたはガンマ線）により達成され得る。好適な種類の架橋開始剤は、還元／酸化を介して作用するものである。本発明のこの実施例において用いられ得る斯かる還元／酸化開始剤の特定例は、過硫酸アンモニウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである。
【００３５】
重合が完了した後で上記ヒドロゲルは水、アルコールまたは他の適切な洗浄溶液により洗浄されることで、孔発生剤、一切の未反応の残留モノマおよび一切の非合体オリゴマが除去される。これは好適には、最初に蒸留水でヒドロゲルを洗浄することで達成される。
【００３６】
上記で論じられた如く上記ヒドロゲルの膨張速度の制御は、ヒドロゲル・ネットワーク上に存在するイオン化可能官能基の陽子付加／陽子除去により達成される。上記ヒドロゲルが調製されて過剰なモノマおよび孔発生剤が洗浄除去されたなら、膨張の速度を制御する各段階が実施され得る。
【００３７】
カルボン酸基を備えたｐＨ感応性モノマがヒドロゲル・ネットワークに取入れられている実施例において、上記ヒドロゲルは低ｐＨ溶液内に温置される。上記溶液内の自由陽子は、ヒドロゲル・ネットワーク上のカルボン酸基を陽子付加する。温置の存続時間および温度ならびに溶液のｐＨは、膨張速度に関する制御の量に影響する。概略的に、温置の存続時間および温度は膨張制御の量に正比例する一方、溶液ｐＨは反比例する。処理溶液の水分もまた膨張制御に影響することが分かった。この点に関し、上記ヒドロゲルは処理溶液内で更に膨張し得ると共に、陽子付加に対して増大数のカルボン酸基が利用可能であると推定される。膨張速度に関する最大制御のためには、水分およびｐＨの最適化が必要である。上記温置が終結した後、過剰な処理溶液は洗浄除去されてヒドロゲル材料は乾燥される。低ｐＨ溶液により処理されたヒドロゲルは乾燥されることにより、未処理ヒドロゲルよりも小さな寸法となることが観察された。これは望ましい効果である、と言うのも、これらのヒドロゲルはマイクロ・カテーテルを介しての投入が望ましいからである。
【００３８】
アミン基を備えたｐＨ感応性モノマがヒドロゲル・ネットワーク内に取入れられるという実施例において、ヒドロゲルは高ｐＨ溶液内に温置される。その場合、高ｐＨにてヒドロゲル・ネットワークのアミン基上に陽子除去が生ずる。温置の存続時間および温度ならびに上記溶液のｐＨは、膨張速度に関する制御の量に影響を与える。概略的に、温置の存続時間、温度および溶液ｐＨは膨張制御の量に正比例する。温置が終結した後、過剰な処理溶液が洗浄除去されてヒドロゲル材料は乾燥される。
【００３９】
本発明において用いられ得る他の生分解可能な膨張性ヒドロゲルの例として、必ずしも限定的でなく、米国特許第５，１６２，４３０号（リー等（Ｒｈｅｅ ｅｔ ａｌ．））、第５，４１０，０１６号（フベル等（Ｈｕｂｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．））、第５，９９０，２３７号（ベントレー等（Ｂｅｎｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ．））、第６，１７７，０９５号（ソーニー等（Ｓａｗｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ．））、第６，１８４，２６６ ＢＩ号（ロナン等（Ｒｏｎａｎ ｅｔ ａｌ．））、第６，２０１，０６５ ＢＩ号（パサック等（Ｐａｔｈａｋ ｅｔ ａｌ．））、第６，２２４，８９２ ＢＩ号（セアル（Ｓｅａｒｌｅ））、第５，９８０，５５０号（エダー等（Ｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．））およびＰＣＴ国際公開ＷＯ ００／４４３０６号（村山等（Ｍｕｒａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．））、ＷＯ ００／７４５７７号（ワリス等（Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ．））に記述されたものが挙げられる。
【００４０】
ヒドロゲルであれ他の種類のポリマであれ、上記膨張性ポリマ材料は身体内への投入を促進すべく担体流体と混合され得る。上記膨張性ポリマ材料が固体ペレットもしくは粒子の形態である場合、これらのペレットもしくは粒子は、塩水、ポリエチレングリコールもしくは放射線造影剤などの液体担体内に懸濁され得る。代替的に、動脈瘤液嚢内への膨張性ポリマ材料の導入を促進すべく、該ポリマ材料の一個以上の固体片が形成され、担体部材上に装着もしくは取付けられ得る。
【００４１】
図５乃至図６Ｅは、膨張性ポリマを備える植設可能な塞栓形成デバイス１００または２００を形成すべくコイル状担体フィラメント上に固体膨張性ポリマ材料が配設された実施例の例を示している。
【００４２】
図５乃至図５Ｂに示された特定例において塞栓形成デバイス１００は、フィラメント状担体１４０に沿い離間間隔で配置された実質的に円筒状のペレット１２０として各々が構成された複数の塞栓形成体から成る。ペレット１２０の個数は、塞栓形成されるべき動脈瘤液嚢のサイズに依存する担体１４０の丈に依存して変化する。担体部材１４０は、各々が一対のペレット１２０の間に配設された高度に撓曲可能な複数のコイル・スペーサ１６０を備える。担体１４０は遠位端部分を有し、該遠位端部分上には、遠位端保持部材２０１により所定位置に保持される比較的に長尺状の遠位端コイル・セグメント１８が担持される。担体１４０は近位端部分を有し、該近位端部分上には、比較的に長尺状の近位端マイクロコイル・セグメント２０３が担持される。デバイス１００の近位端は、以下に記述されるべきヒドロゲル連結要素２０３により終結される。スペーサ１６０、遠位端コイル・セグメント１８０および近位端コイル・セグメント２０５は全て高度に撓曲可能であり、且つ、それらは好適には、生体適合性で放射線不透過であるという利点を有する白金もしくは白金／タングステンで作成される。ペレット１２０は、担体１４０上に解除不能に担持される。それらは機械的にまたは適切な生体適合性の非水溶性の接着剤のいずれかによりフィラメント状担体１４０上の所定位置に固定され得るか、または、それらは連続的な各スペーサ１６０の間において担体１４０上に単に遊嵌的に配列され得る。
【００４３】
ペレット１２０に対する別の適切な材料は、その開示内容は言及したことにより本明細書中に援用されるたとえば米国特許第４，６６３，３５８号（ヒオン等（Ｈｙｏｎ ｅｔ ａｌ．））に記述された如く、水と、水混和可能な有機溶媒と、の混合溶媒中のポリビニル・アルコール溶液から調製された孔性の水和ポリビニル・アルコール（ＰＶＡ）である。他の適切なＰＶＡ構造は、それらの全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許第５，８２３，１９８号（ジョーンズ等（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．））および第５，２５８，０４２号（メータ（Ｍｅｈｔａ））に記述されている。別の適切な材料は、その全体内容もまた言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許第５，４５６，６９３号（コンストン等（Ｃｏｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．））に記述された種類のコラーゲン発泡体である。更に別の適切な材料は、上記で引用された各公報中で論じられたＰＨＥＭＡである。たとえば、上記のホーラック等（Ｈｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．）およびラオ等（Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。
【００４４】
パーク等（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．）に対する上記特許に記述された如き好適な発泡体材料は少なくとも約９０％の空隙率を有し、且つ、その親水特性は、それが完全に水和されたときに少なくとも約９０％の水分を有する如きものである。好適実施例において塞栓形成用マイクロペレット１２の各々は原位置での膨張に先立ち約０．５ｍｍ以下の初期直径を有し、少なくとも約３ｍｍの膨張直径を有する。斯かる小寸サイズを達成すべくマイクロペレット１２０は、相当に大きな初期形態から所望サイズへと圧縮され得る。上記圧縮は、マイクロペレット１２０を適切な用具もしくは固定具に把持してから、加熱および／または乾燥によりそれを圧縮形態へと“固める”ことで実施される。マイクロペレット１２０の各々は、第１には水溶液（たとえば常在する血漿および／または注入された食塩水）からの水分子の親水性吸収により、第２には血液によるその細孔の充填により、その初期（圧縮）体積へと（少なくとも約２５回、好適には約７０回、且つ、約１００回まで）多数回に亙り膨潤可能または膨張可能である。同様にマイクロペレット１２０は澱粉などの（不図示の）水溶性被覆物により被覆され、時間遅延された膨張を提供し得る。別の代替策は、通常の人体温度に応じて分解する温度感応被覆物によりマイクロペレット１２０を被覆することでる。たとえば、それらの開示内容は言及したことにより本出願中に援用される米国特許第５，１２０，３４９号（スチュワート等（Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．）および第５，１２９，１８０号（スチュワート（Ｓｔｅｗａｒｔ））を参照されたい。
【００４５】
塞栓形成用ペレット１２０の発泡体材料は習用の撮像技術によりデバイス１００を可視とすべく、添加剤により改変され、または、添加剤を備え得る。たとえば上記発泡体は、タノー等（Ｔｈａｎｏｏ ｅｔ ａｌ．）の“放射線不透過ヒドロゲル微小球体（Ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）”、Ｊ． Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ、第６巻、第２号、第２３３〜２４４頁（１９９９）により記述された如き硫酸バリウムなどの非水溶性の放射線不透過材料により含浸され得る。代替的に上記ヒドロゲル・モノマは、ホーラック等（Ｈｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．）、“新たな放射線不透過ポリＨＥＭＡ系ヒドロゲル粒子（Ｎｅｗ Ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ ＰｏＩｙＨＥＭＡ−Ｂａｓｅｄ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）”、Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３４巻、第１８３〜１８８頁（１９９７）に記述された放射線不透過材料と共重合され得る。
【００４６】
本発明の任意の実施例においては患者に対して所望の医学的効果（治療的、診断的、薬理学的もしくは他の生理学的な効果）を引き起こすべく上記膨張性ポリマ材料は、（たとえば薬剤、生物学的製剤、遺伝子、遺伝子治療調製剤、診断薬、撮像可能な造影材料、成長因子、他の生物学的因子、ペプチドまたは他の生物活性化合物、治療用または診断用物質などの）医薬品を更に含み、包含し、備えまたは取入れ得ることは理解される。
【００４７】
フィラメント状担体１４０は好適には、“Ｎｉｔｉｎｏｌ”の商品名で販売される如き所定長さのニッケル／チタン・ワイヤである。この合金のワイヤは高度に撓曲可能であり、且つ、それは良好な“弾性記憶”を有することから、変形されたときに復帰する所望形状へと形成され得る。本発明の好適実施例において担体１４０を形成するワイヤは約０．０４ｍｍの直径を有すると共に、それは（たとえば、その開示内容は言及したことにより本明細書中に援用される米国特許第５，７６６，２１９号（ホートン（Ｈｏｒｔｏｎ））に開示された如く）螺旋、球面または卵形などの種々の３次元形状を取り得る多重ループ構造を形成すべく熱処理される。好適には、担体１４の中間部分（すなわちマイクロペレット１２を含む部分）および（近位端マイクロコイル・セグメント２２を担持する）近位端部分は約６ｍｍの直径を有するループへと形成される一方、（遠位端マイクロコイル・セグメント１８を担持する）遠位端部分は幾分か大きな直径（たとえば約８〜１０ｍｍ）を有し得る。担体１４は単一ワイヤで形成され得るか、それは幾つかの超小径ワイヤの太索（ｃａｂｌｅ）もしくは編組構造で形成され得る。
【００４８】
別実施例において担体１４０は、ループ構造で形成されたＰＶＡなどの適切なポリマの小径フィラメントで作成され得る。上記ポリマは（たとえば硫酸バリウム、または、金、タンタルもしくは白金の粒子などの）放射線不透過材料で含浸され得る。代替的に担体１４は、各マイクロペレット１２０を形成すべく離間間隔にてポリビニル・アルコール（ＰＶＡ）などの膨張性ポリマのファイバを含む小径ポリマ・ファイバの“太索”として構築され得る。
【００４９】
担体１４０に対する更に別の構成は、連続的な長さのマイクロコイルである。斯かる実施例においてマイクロペレット１２０は、担体１４０の丈に沿い離間間隔で取付けられる。
【００５０】
ヒドロゲル連結要素２０３は、ペレット１２０と同一の材料で作成され得る。実際、マイクロペレット１２０の最近位端は連結要素２０３として機能し得る。
図６Ａ乃至図６Ｅには、上記膨張性ポリマ材料を取入れた塞栓形成デバイス２００の別実施例が示される。この実施例において塞栓形成デバイス２００は、本明細書中で上述された任意の膨張性ポリマ材料などの適切な膨張性ポリマ材料で形成された塞栓形成要素２０４により実質的に覆われた長寸で撓曲可能なフィラメント状担体２０２を備える。塞栓形成要素２０４は、長寸担体部材２０２上に解除不能に担持される。担体部材２０２は好適には、白金、金、タングステンなどの適切な金属、または、ステンレス鋼もしくはＮｉｔｉｎｏｌなどの金属合金で作成された連続的な中空コイル１０６で形成される。これらの材料の内、白金およびＮｉｔｉｎｏｌが好適である。上記コイルは緊密に充填された包旋により形成されることから、該コイルの隣接する包旋間には間隔が殆どもしくは全くない。担体２０２はまた、コイル２０６を貫通して軸心方向に延在するフィラメント状コア２０８も含み得る。コア２０８は、Ｎｉｔｉｎｏｌなどの形状記憶金属から作成された小径金属ワイヤである。デバイス２００は、コイル２０６を共軸的に囲繞する外側コイル２１０であって丸形遠位端尖端２１２にて終端する外側コイル２１０から成る遠位端部分を含む。担体部材２０２の近位端には、図５乃至図５Ｄに示された実施例に関して記述された種類の（不図示の）ヒドロゲル連結要素が好適に配備され得る。
【００５１】
担体２０２は代替的に、第１好適実施例の担体に関して上述された各材料の任意のもので作成され得る。それは好適にはコイルの形態とされるが、金属ワイヤもしくはポリマ・フィラメントの単一撚線として、または、金属ワイヤもしくはポリマ・フィラメントの多重撚線編組もしくは太索としても形成され得る。上記担体は、上述された如くマイクロ・カテーテルを通して押圧され得るに十分な柱状強度を有さねばならない。
【００５２】
塞栓形成デバイス２００のこの実施例の更なる記述および一定の可能的な変形／改変は、その全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される同時係属の米国特許出願第０９／８６７，３４０号に示され且つ記述される。
（膨張性ポリマ材料を動脈瘤液嚢内の移植片周縁空間内に投入するデバイス）
流動可能液体、粒子懸濁液またはペレットの形態のときに上記膨張性ポリマ材料は、ニードル、皮下管、カテーテルもしくは他の管状路などの任意の適切なカニューレ２２、２２Ａ、２２Ｂを介して移植片周縁空間内へと導入され得る。但し上記膨張性ポリマ材料が上述のデバイス１００、２００などの植設可能な塞栓形成デバイス内に取入れられたときには、上記塞栓形成デバイスを移植片周縁空間内へと投入するために更に特化した投入カニューレを用いるのが望ましい。
【００５３】
図４Ａ乃至図４ｄには、（上述の塞栓形成デバイス１００、２００などの）長尺状の塞栓形成コイルもしくはデバイスを投入するために使用可能な投入デバイス４０の一例が示される。この投入デバイス４０は、当該カテーテル２０の内孔内に同軸的に配設されて該内孔から摺動的に前進可能な投入カニューレ２２を有するカテーテル２０を備える。
【００５４】
投入カニューレ２２の近位端部内には、押圧ロッド４８が挿入される。上記カニューレの近位端上には、ハンドピースが形成される。上記ハンドピースが遠位端方向に前進されるとき、図４Ｃに示された如く投入カニューレ２２の遠位端はカテーテル２０の遠位端から外方に前進する。ハンドピース４２が近位端方向に引込められたとき、図４Ｂに示された如く投入カニューレ２２はカテーテル２０の内孔内に引込められる。
【００５５】
近位端押圧部材４８上にはノブ４９が形成され、ハンドピース４２上に形成された軌道４３内で前進可能かつ後退可能である。ノブ４９を遠位端方向に前進させると押圧部材４８は遠位端方向に前進され、ノブ４９を近位端方向に引込めると上記押圧部材は近位端方向に引込められる。ノブ４９を、部分的に前進された種々の位置および完全に前進された位置で停止かつ繋止させるのを促進すべく、上記軌道にはノッチ４５ａ、４５ｂおよび４５ｃが形成される。
【００５６】
図４ｄに示された如く上記押圧部材の遠位端側にて、投入カニューレ２２の内孔内には、上記膨張性ポリマ材料の一連の断片もしくはペレット３０ａが位置される。押圧部材４８が前進されるにつれ、ペレット３０ａは投入カニューレ２２の遠位端から移植片周縁空間内へと排出される。同様に、上記膨張性ポリマ材料を取入れた塞栓形成デバイス１００、２００は実質的に線形の形態で載置されて押圧部材４８の遠位端側の投入カニューレ２２の内孔内に挿入され得ると共に、上記押圧部材を遠位端方向に前進させると上記塞栓形成デバイスは投入カニューレ２２の遠位端から移植片周縁空間内へと排出される。コイル状形態へと付勢されたなら、塞栓形成デバイス１００、２００は移植片周縁空間内へと導入された後でそのコイル状形態を取り得る。
【００５７】
一定の実施例においてペレット３０ａもしくは塞栓形成デバイス１００、２００は、当該連結が切離されるまで押圧部材４８から分離されない様に断絶可能（たとえば切離可能、分離可能、解除可能もしくは破壊可能）な連結により押圧部材４８に対して取付けられる。切離可能連結は、当該管の遠位端に挿入されたプラグ部材であって上記塞栓形成デバイスに取付けられたプラグ部材を有する管を備え得ることから、所望に応じて移植片周縁空間内へと上記塞栓形成デバイスが植設された後、上記管を通して流体が注入されて上記プラグ部材を該管から外方へ推進することで、塞栓形成デバイスは該管から分離される。この種類の断絶可能連結の例は、その開示内容は言及したことにより本明細書中に援用される同時係属の米国特許出願第０９／６９２２４８号（フェレラ等（Ｆｅｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ））に見られる。代替的に、機械的手段、生分解、溶解、電気分解のいずれかによる、または、電気機械的な断絶装置による連結などの、他の任意の適切な種類の断絶可能連結が使用され得る。
【００５８】
図７および図７Ａに示された如く一定の実施例においては、安定化カテーテル２０ｃが使用され得る。この安定化カテーテルは、カニューレ２２が貫通前進する吐出ポート２５の近傍に配置された膨張可能バルーンもしくは展開可能側方部材などの安定化部材６３を有する。この安定化部材２３は血管内移植片１０の壁部を貫通するカニューレ２２の前進に先立ち且つ前進の間において（たとえばバルーンが膨張されて）展開されることで、移植片１０の壁部を貫通してカニューレ２２が前進される前進方向ＡＤとは略々逆である反動方向ＲＤへとカテーテル２０Ａが反動することが防止される。これにより、移植片１０の壁部を貫通して移植片周縁空間内へとカニューレが好適に貫通することが促進される。
【００５９】
本発明の任意の実施例においては患者に対して所望の医学的効果（治療的、診断的、薬理学的もしくは他の生理学的な効果）を引き起こすべく上記ヒドロゲルは、（たとえば薬剤、生物学的製剤、遺伝子、遺伝子治療調製剤、診断薬、撮像可能な造影材料、成長因子、他の生物学的因子、ペプチドまたは他の生物活性化合物、治療用または診断用物質などの）医薬品を更に含みまたは取入れ得ることは理解される。本発明のヒドロゲルに取入れられ得る医薬品の種類の幾つかの例は、それらの各々の全体内容は言及したことにより本出願中に明示的に援用される米国特許第５，８９１，１９２号（村山等（Ｍｕｒａｙａｍａ， ｅｔ ａｌ．））、第５，９５８，４２８号（バートネーガ（Ｂｈａｔｎａｇａｒ））および第６，１８７，０２４号（ボーク等（Ｂｏｏｃｋ ｅｔ ａｌ．））ならびにＰＣＴ国際公開ＷＯ ０１／０３６０７号（スレイコー等（Ｓｌａｉｋｅｕ ｅｔ ａｌ．））に記述されている。特に一例としてペレット１２０は選択的に、血栓症、細胞内方成長および／または肉芽組織の沈着、治癒などを促進すべく生物活性的もしくは治療的な作用物質を含み得る。たとえば、ヴァカンチ等（Ｖａｃａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．）、“組織工学：外科的復元および移植のための生体置換デバイスの設計態様および作製（Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ： Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｖｉｎｇ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）”、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ（第３５４巻、増補１）、第３２〜４頁（１９９９年７月）；ランガ（Ｌａｎｇｅｒ）、“組織工学：新分野およびその挑戦（Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ： Ａ Ｎｅｗ Ｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）”、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１４巻、第７号、第８４０〜８４１頁、（１９９７年７月）；パーシディス（Ｐｅｒｓｉｄｉｓ）、“組織工学（Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）”、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１７巻、第５０８〜５１０頁（１９９９年５月）を参照。
【００６０】
本明細書中において本発明は、幾つかの例および実施例に関してのみ記述された。但し本発明の全ての可能的な例および実施例を余すところ無く記述する試みは行われていない。実際、当業者であれば、各請求項に記述されて意図された発明の精神および有効範囲から逸脱せずに上述の各例および各実施例に対して種々の付加、削除、改変および他の変更が為され得ることを理解し得よう。斯かる付加、削除、改変および他の変更の全ては、各請求項の有効範囲内に包含されることが企図される。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１ａ】患者の回腸動脈を部分的に包含する腎内大動脈瘤を治療すべく人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明のひとつの方法の例を段階的様式で示す図である。
【図１ｂ】患者の回腸動脈を部分的に包含する腎内大動脈瘤を治療すべく人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明のひとつの方法の例を段階的様式で示す図である。
【図１ｃ】患者の回腸動脈を部分的に包含する腎内大動脈瘤を治療すべく人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明のひとつの方法の例を段階的様式で示す図である。
【図１ｄ】患者の回腸動脈を部分的に包含する腎内大動脈瘤を治療すべく人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明のひとつの方法の例を段階的様式で示す図である。
【図１ｅ】患者の回腸動脈を部分的に包含する腎内大動脈瘤を治療すべく人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明のひとつの方法の例を段階的様式で示す図である。
【図２ａ】腎内大動脈瘤を治療すべく大動脈用血管内移植片が植設された患者における内部漏出の発生を防止する本発明の別の方法の一例を段階的様式で示す図である。
【図２ｂ】腎内大動脈瘤を治療すべく大動脈用血管内移植片が植設された患者における内部漏出の発生を防止する本発明の別の方法の一例を段階的様式で示す図である。
【図２ｃ】腎内大動脈瘤を治療すべく大動脈用血管内移植片が植設された患者における内部漏出の発生を防止する本発明の別の方法の一例を段階的様式で示す図である。
【図２ｄ】腎内大動脈瘤を治療すべく大動脈用血管内移植片が植設された患者における内部漏出の発生を防止する本発明の別の方法の一例を段階的様式で示す図である。
【図３】動脈瘤を治療するための人間患者における大動脈用血管内移植片の植設に続き生じた内部漏出を治療する本発明の更に別の方法の例を示す図である。
【図４ａ】膨張性ポリマ材料の固体粒子を、または、膨張性ポリマ材料を取入れた塞栓形成デバイスを移植片周縁空間内に導入すべく使用可能な本発明に係る投入カテーテルのハンドピースの側面図である。
【図４ｂ】カテーテル内孔内へと貫通／注入カニューレが引込まれた、図３に示された投入カテーテルの遠位端尖端の側面図である。
【図４ｃ】カテーテル内孔から貫通／注入カニューレが遠位端方向に前進された、図４に示された投入カテーテルの遠位端尖端の側面図である。
【図４ｄ】動脈瘤もしくは移植片周縁空間内への投入のために図３の投入カテーテル内に装填された本発明に係る複数の膨張性ポリマ材料粒子を示す図である。
【図５】動脈瘤を充填すべく使用可能であると共に、撓曲可能な担体フィラメント上に取付けられて膨張性ポリマ材料で形成された複数の固体円筒を備える本発明に係る塞栓形成デバイスを示す図である。
【図５ａ】図５の５ａ−５ａ線に沿った断面図である。
【図５ｂ】図５の５ｂ−５ｂ線に沿った断面図である。
【図６Ａ】動脈瘤を充填すべく使用可能であると共に、膨張性ポリマ材料により完全にもしくは部分的に覆われた撓曲可能な担体フィラメントを備える本発明に係る別の塞栓形成デバイスを示す図である。
【図６Ｂ】図６Ａの６Ｂ−６Ｂ線に沿った断面図である。
【図６Ｃ】図６Ａのデバイスの部分的長手断面図である。
【図６Ｄ】膨張性ポリマ材料がその膨張状態に到達した後における図６Ａの６Ｂ−６Ｂ線に沿った断面図である。
【図６Ｅ】膨張性ポリマ材料がその膨張状態に到達した後における図６Ａのデバイスの部分的長手断面図である。
【図７】人間患者における大動脈−回腸血管内二分岐型移植片の植設に続き移植片周縁空間内へと膨張性ポリマ材料を導入すべく本発明の安定化移植片周縁注入器システムが使用される様式を示す図である。
【図７Ａ】図７の部分７Ａの拡大図である。
Claims (74)
- （Ａ）ｉ）最初は所定量のポリマ材料が第１体積を占有する非膨張状態であり、且つ、ｂ）上記量の上記ポリマ材料が上記第１体積より大きな第２体積を占有して血液を吸収する膨張状態へと膨張する、という膨張性ポリマ材料を配備する段階と、
（Ｂ）上記血管内移植片と血管壁との間の移植片周縁空間内へとカニューレを挿入する段階と、
（Ｃ）上記膨張性ポリマ材料を、その非膨張状態に在る間に、上記カニューレを介して上記移植片周縁空間内へと導入する段階と、
（Ｄ）上記移植片周縁空間内において上記ポリマ材料がその膨張状態へと膨張することで上記移植片周縁空間を実質的に充填するのを許容する段階と、
を備える、患者または患畜の血管の内孔内に植設された血管内移植片と血管壁の近傍部分との間における移植片周縁空間内への漏出を防止する方法。 - ｉ）前記血管壁の前記近傍部分は動脈瘤であり、ｉｉ）前記血管内移植片は、該移植片が前記血管の動脈瘤部分を貫通延在して該移植片と上記血管の動脈瘤壁部との間に移植片周縁空間を画成する如く上記血管内に植設され、且つ、ｉｉｉ）前記膨張性ポリマ材料は上記移植片周縁空間内に導入され、其処でそれは膨張することで、膨張されたポリマ材料により上記移植片周縁空間を実質的に充填する、請求項１記載の方法。
- 段階Ｃにおいて導入される膨張性ポリマ材料の前記量は、該ポリマ材料が段階Ｄにおいて膨張するのを許容された後に動脈瘤の内部かつ前記血管内移植片の外側の前記空間を実質的に充填すべく事前設定される、請求項２記載の方法。
- 前記膨張性ポリマ材料は放射線不透過性である、請求項１記載の方法。
- 前記膨張性ポリマ材料は放射線不透過モノマを取入れることで放射線不透過性とされる、請求項４記載の方法。
- 前記ポリマ材料は、その環境のｐＨが約７．４の生理学的ｐＨであるときに該材料の膨張状態へと膨張する、請求項１記載の方法。
- 前記ポリマ材料は前記カニューレを通して導入されるときにペレットの形態である、請求項１記載の方法。
- 前記ポリマ材料は植設部位へと投入されるときに長尺状のフィラメントもしくは管の形態である、請求項１記載の方法。
- 前記ポリマ材料は植設部位へと投入されるときに粒子の形態である、請求項１記載の方法。
- 前記ポリマ材料はカテーテルを介して植設部位へと投入される、請求項１記載の方法。
- 前記カテーテルはマイクロ・カテーテルである、請求項１０記載の方法。
- 前記マイクロ・カテーテルは約０．０１２７乃至０．１２７ｃｍ（０．００５乃至０．０５０インチ）直径の内孔を有し、これを通して前記ポリマ材料が投入される、請求項１１記載の方法。
- 前記ポリマ材料は液体担体と混合され、且つ、液体担体／ポリマ材料混合物は次に前記カテーテルの内孔を介して注入される、請求項１０記載の方法。
- 前記ポリマ材料は取外し可能な送達部材に最初に取付けられ、上記ポリマ材料が取付けられた上記送達部材は前記植設部位へと経腔的に前進され、且つ、その後、上記ポリマ材料は、上記送達部材が引込められて引き抜かれた後に該ポリマ材料が上記植設部位に植設されて残存する如く、上記送達部材から取り外される、請求項１０記載の方法。
- 前記ポリマ材料はその環境のｐＨが増大するにつれて更に迅速に膨張する、請求項２記載の方法。
- 前記ポリマ材料はヒドロゲルである、請求項１記載の方法。
- 前記ポリマ材料は孔性である、請求項１記載の方法。
- 前記孔性ポリマ材料は、実質的に完全に膨張されたとき、約５０乃至１，０００マイクロメートルの直径の細孔を有する、請求項１７記載の方法。
- 前記ポリマ材料の多孔率は、実質的に完全に膨張されたとき、少なくとも約５０％である、請求項１７記載の方法。
- 前記ポリマ材料の多孔率は、実質的に完全に膨張されたとき、約５０％乃至約９５％である、請求項１７記載の方法。
- 前記移植片は段階Ｂの実施に先立ち植設される、請求項１記載の方法。
- 段階Ｂは、前記移植片の一部を貫通することにより、前記カニューレの遠位端を前記移植片周縁空間内に進入させる段階を更に備えて成る、請求項２１記載の方法。
- 段階Ｂは、患者身体の組織を貫通し、前記移植片の近傍の血管の壁部を貫通し、且つ、前記移植片周縁空間内へと前進させることにより、前記カニューレの遠位端を上記移植片周縁空間内に進入させる段階を更に備えて成る、請求項２１記載の方法。
- 段階Ｂは、
患者身体の組織を貫通し且つ前記移植片周縁空間の近傍の血管の壁部を貫通してニードルを通過させる段階と、
前記カニューレの遠位端が上記移植片周縁空間内に進入する如く上記ニードルを通して上記カニューレを前進させる段階と、
を更に備えて成る、請求項２３記載の方法。 - 前記カニューレは可撓カテーテルである、請求項１記載の方法。
- 前記カニューレは金属管である、請求項１記載の方法。
- 前記カニューレはプラスチック管である、請求項１記載の方法。
- 当該方法は、内部漏出が検出された後に内部漏出を治療する手段として実施される、請求項１記載の方法。
- 当該方法は、内部漏出が検出される前に内部漏出が生ずるのを防止する手段として実施される、請求項１記載の方法。
- 段階Ｂは、
患者の血管系内の第１位置へとカテーテルを前進させる段階と、
前記カニューレの遠位端が前記移植片周縁空間に入る第２位置へと、上記カテーテルを介して上記カニューレを前進させる段階と、
を備える、請求項１記載の方法。 - （Ａ）遠位端部分を有するカニューレを、血管内移植片が植設されるべき箇所内に該カニューレの遠位端部分が位置する如く、血管内に位置決めする段階と、
（Ｂ）上記カニューレの上記遠位端部分が上記血管内移植片と血管の壁部との間の移植片周縁空間内に捕捉される如く、上記箇所にて上記血管内移植片を植設する段階と、
（Ｃ）ａ）最初は所定量のポリマ材料が第１体積を占有する非膨張状態であり、且つ、ｂ）上記量の上記ポリマ材料が上記第１体積より大きな第２体積を占有して血液を吸収する膨張状態へと膨張する、という膨張性ポリマ材料を配備する段階と、
（Ｄ）上記膨張性ポリマ材料を、その非膨張状態に在る間に、上記カニューレを介して上記移植片周縁空間内へと導入する段階と、
（Ｅ）上記移植片周縁空間内において上記ポリマ材料がその膨張状態へと膨張することで上記移植片周縁空間を実質的に充填するのを許容する段階と、
（Ｆ）上記カニューレを引き抜く段階と、
を備える、患者または患畜において血管内移植片と近傍の血管壁との間の移植片周縁空間内への漏出を防止する方法。 - ｉ）前記血管壁の前記近傍部分は動脈瘤であり、ｉｉ）前記血管内移植片は、該移植片が前記血管壁の動脈瘤部分を貫通延在して該移植片と上記血管の動脈瘤壁部との間に移植片周縁空間を画成する如く上記血管内に植設され、且つ、ｉｉｉ）前記膨張性ポリマ材料は上記移植片周縁空間内に導入され、其処でそれは膨張することで、膨張されたポリマ材料により上記移植片周縁空間を実質的に充填する、請求項３１記載の方法。
- 段階Ｄにおいて導入される膨張性ポリマ材料の前記量は、該ポリマ材料が段階Ｅにおいて膨張するのを許容された後に動脈瘤の内部と前記血管内移植片の外側との間の前記空間を実質的に充填すべく事前設定される、請求項２記載の方法。
- 前記膨張性ポリマ材料は放射線不透過性である、請求項３１記載の方法。
- 前記膨張性ポリマ材料は放射線不透過モノマを取入れることで放射線不透過性とされる、請求項３４記載の方法。
- 前記ポリマ材料は、その環境のｐＨが約７．４の生理学的ｐＨであるときに該材料の膨張状態へと膨張する、請求項３１記載の方法。
- 前記ポリマ材料は前記カニューレを通して導入されるときにペレットの形態である、請求項３１記載の方法。
- 前記ポリマ材料は植設部位へと投入されるときに長尺状のフィラメントもしくは管の形態である、請求項３１記載の方法。
- 前記ポリマ材料は植設部位へと投入されるときに粒子の形態である、請求項３１記載の方法。
- 当該カニューレを介して前記ポリマ材料が投入される前記カニューレはカテーテルを備える、請求項３１記載の方法。
- 前記カテーテルはマイクロ・カテーテルである、請求項４０記載の方法。
- 前記マイクロ・カテーテルは約０．０１２７乃至０．１２７ｃｍ（０．００５乃至０．０５０インチ）直径の内孔を有し、これを通して前記ポリマ材料が投入される、請求項４１記載の方法。
- 前記ポリマ材料は液体担体と混合され、且つ、液体担体／ポリマ材料混合物は次に前記カテーテルの内孔を介して注入される、請求項４０記載の方法。
- 前記ポリマ材料は取外し可能な送達部材に最初に取付けられ、上記ポリマ材料が取付けられた上記送達部材は前記植設部位へと経腔的に前進され、且つ、その後、上記ポリマ材料は、上記送達部材が引込められて引き抜かれた後に該ポリマ材料が上記植設部位に植設されて残存する如く、上記送達部材から取り外される、請求項４０記載の方法。
- 前記ポリマ材料はその環境のｐＨが増大するにつれて更に迅速に膨張する、請求項４２記載の方法。
- 前記ポリマ材料はヒドロゲルである、請求項４１記載の方法。
- 前記ポリマ材料は孔性である、請求項４１記載の方法。
- 前記孔性ポリマ材料は、実質的に完全に膨張されたとき、約５０乃至約３００マイクロメートルの直径の細孔を有する、請求項４７記載の方法。
- 前記ポリマ材料の多孔率は、実質的に完全に膨張されたとき、少なくとも約１０％である、請求項４７記載の方法。
- 前記ポリマ材料の多孔率は、実質的に完全に膨張されたとき、約２０％乃至約９５％である、請求項４７記載の方法。
- 段階Ａは、
前記血管内移植片が植設されるべき箇所の近傍の位置へとカテーテルを前進させる段階と、
上記血管内移植片が植設されるべき箇所内に前記カニューレの遠位端部分が来る位置へと、上記カテーテルを介して上記カニューレを前進させる段階と、
を更に備えて成る、請求項３１記載の方法。 - 前記カニューレの遠位端部分が前記血管内移植片と前記血管の壁部との間に捕捉されたときに上記カニューレの内孔が実質的に折り畳まれない様に、上記カニューレは十分に堅固である、請求項５１記載の方法。
- 吐出ポートと、長手方向に当該カテーテルを通りかつ上記吐出ポートを通り延在する内孔とを有する長寸カテーテルであって、患者の血管系内に挿入可能であり、且つ、植設された血管内移植片の壁部にて上記吐出ポートが導向される如く上記血管内移植片内に位置され得るカテーテルと、
上記カテーテルの上記内孔を介し、上記吐出ポートから出て、上記血管内移植片の壁部を貫通し、且つ、移植片周縁空間内に前進可能なカニューレと、
上記カニューレが上記血管内移植片の壁部を貫通して前進されるときに、上記カニューレが前進されつつある方向とは逆の方向に上記カテーテルが反動しない様に、上記吐出ポートの領域において上記カテーテルを安定化すべく上記カテーテル上に形成された安定化部材と、
ｉ）最初は所定量のポリマ材料が第１体積を占有する非膨張状態であり、且つ、ｂ）上記量の上記ポリマ材料が上記第１体積より大きな第２体積を占有して血液を吸収する膨張状態へと膨張する、という所定量の膨張性ポリマ材料であって、上記カニューレが上記移植片周縁空間内へと前進された後に該カニューレを介して注入可能であり且つその後には上記移植片周縁空間内でその膨張状態へと膨張する所定量の膨張性ポリマ材料と、
を備えて成る、壁部を有する血管内移植片が植設される患者または患畜における内部漏出を防止または治療するシステム。 - 前記カテーテルは偏向可能な遠位端を有する可撓カテーテルであり、
操作者は、前記カニューレの前進に先立ち前記血管内移植片の壁部に向けて上記カテーテルの吐出ポートを導向させるべく上記カテーテルの遠位端を意図的に偏向させ得る、請求項５３記載のシステム。 - 前記吐出ポートは前記カテーテルの側部に配置される、請求項５３記載のシステム。
- 前記血管内移植片は実質的に連続的な壁部を有し、且つ、前記カニューレは上記血管内移植片の上記壁部を貫通するに十分に鋭角的な遠位端を有する、請求項５３記載のシステム。
- 前記カニューレはマイクロ・カテーテルである、請求項５３記載のシステム。
- 前記安定化部材はバルーンである、請求項５３記載のシステム。
- 膨張されたときに前記バルーンは、前記吐出ポートが形成された前記カテーテルの部分を前記血管内移植片の壁部に対して押圧することから、上記吐出ポートは上記血管内移植片の壁部内へと導向される、請求項５３記載のシステム。
- 前記膨張性ポリマ材料は放射線不透過モノマを取入れることで放射線不透過性とされる、請求項５３記載のシステム。
- 前記ポリマ材料は、その環境のｐＨが約７．４の生理学的ｐＨであるときに該材料の膨張状態へと膨張する、請求項５３記載のシステム。
- 前記ポリマ材料は前記カニューレを介して投入されるときにペレットの形態である、請求項５３記載のシステム。
- 前記ポリマ材料は前記カニューレを介して投入されるときに長尺状のフィラメントもしくは管の形態である、請求項５３記載のシステム。
- 前記ポリマ材料は前記カニューレを介して投入されるときに粒子の形態である、請求項５３記載のシステム。
- 前記膨張性ポリマ材料は放射線不透過性である、請求項５３記載のシステム。
- 前記カニューレは約０．０１２７乃至０．１２７ｃｍ（０．００５乃至０．０５０インチ）直径の内孔を有し、これを通して前記ポリマ材料が投入される、請求項５３記載のシステム。
- 前記ポリマ材料は液体担体と混合される、請求項５３記載のシステム。
- 前記ポリマ材料は取外し可能な送達部材に最初に取付けられ、
上記ポリマ材料が取付けられた上記送達部材は前記カニューレを介して前記移植片周縁空間内へと前進され、且つ、
その後、上記ポリマ材料は、上記送達部材が上記カニューレを介して近位端方向に引込められた後に該ポリマ材料が前記植設部位に植設されて残存する如く、上記送達部材から取り外される、請求項５３記載のシステム。 - 前記ポリマ材料はその環境のｐＨが増大するにつれて更に迅速に膨張する、請求項５３記載のシステム。
- 前記ポリマ材料はヒドロゲルである、請求項５３記載のシステム。
- 前記ポリマ材料はその膨張状態において孔性である、請求項５３記載のシステム。
- 前記孔性ポリマ材料は、実質的に完全に膨張されたとき、約５０乃至約３００マイクロメートルの直径の細孔を有する、請求項５３記載のシステム。
- 前記ポリマ材料の多孔率は、実質的に完全に膨張されたとき、少なくとも約１０％である、請求項５３記載のシステム。
- 前記ポリマ材料の前記多孔率は、実質的に完全に膨張されたとき、約２０％乃至約９５％である、請求項５３記載のシステム。
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