JP2002539856A - 腹部大動脈動脈瘤の血管内修復の際の内部漏出の治療方法 - Google Patents

腹部大動脈動脈瘤の血管内修復の際の内部漏出の治療方法

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Abstract

(57)【要約】 腹部大動脈動脈瘤の血管内修復により生じる内部漏出の治療方法を開示する。開示される方法には、腹部大動脈における血管内プロテーゼの設置後、内部漏出をin situ封鎖することが含まれる。内部漏出の封鎖は、該内部漏出中に生体適合性ポリマーまたはプレポリマー流動組成物のいずれかを注入することによって達成されるが、該組成物はin situにて固化して前記漏出を封鎖するものである。好ましくは、該生体適合性流動組成物は、臨床家が封鎖過程を目視できるように造影剤を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の他所参照） 本出願は、１９９９年３月１９日に出願された米国特許出願第０９／２７３，
１２０号の一部継続出願であって、前記出願は、その全体を参照のためにここに
取り込むこととする。
【０００２】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腹部大動脈動脈瘤の血管内修復により生じる内部漏出を治療するた
めの方法に関する。とりわけ、本発明の方法は、腹部大動脈中に血管内プロテア
ーゼを設置した後の、内部漏出のin situ封鎖を含む。内部漏出の封鎖は、内部
漏出の部位における生体適合性流動組成物の注入によって達成されるが、この組
成物はin situで固化し、血管及び／またはプロテーゼ壁に粘着して、漏出を封
鎖するものである。好ましくは、生体適合性流動組成物は、臨床家が封鎖過程を
目視できるように造影剤を含有する。
【０００３】 以下の文献、特許出願、及び特許は、本出願中に上付数字として引用される。
【参考文献１】 上記全ての文献、特許出願、及び特許は、各別個の文献、特許出願、及び特許
が具体的且つ個別にその全体を参照のために取り込むことと表示されているのと
同程度に、その全体をここに取り込むこととする。
【０００４】
【従来の技術】 腹部大動脈動脈瘤（ＡＡＡ）は、深刻な医学上の問題を意味し、未治療で放置
すると、結果として起こる動脈瘤の破裂が、これに伴う著しい病的状態をもたら
す。実行可能であれば、動脈動脈瘤を修復するための開腹手術が、臨床的に成果
を上げている1。 しかしながら、開腹手術は、特に重度の心臓疾患、腎臓疾患、または他の開腹
手術を禁忌する症状を患う患者においてはしばしば実行不可能である。例えば、
腎臓下動脈の従来の露出は、腎不全、偽動脈瘤、及び出血などの合併症に関係す
る大幅な腹部切開、腹部内臓の移動、及び腹膜後切開を必要とする。腎臓下動脈
のクランピングはまた、左心室末端拡張期体積の増大を含む、増大する心臓の要
求にも関連し、心臓死亡率にも関連する可能性がある。
【０００５】 腹部大動脈の治療のための、より侵襲性の低い方法は、これらの問題の多くを
回避し、さらに患者の不快感を減じ、病院滞在を短縮し、医療強度を低減する結
果を得る5。 血管内移植片が、腹部大動脈疾患の治療のためのより侵襲性の低い方法の一例
として探査されている。開腹手術と比較して、こうした手術を不可能にする一以
上の医学的状況によって開腹手術の志願者足り得ない個人に血管内移植術がしば
しば行われるという事実にも関わらず、血管内移植術は、同程度の周術期死亡率
を与える1,4。 血管内移植術に関する主な懸念の一つは、移植術後の動脈瘤への継続する血流
であり、この血流は内部漏出と当業界で呼称される2。 内部漏出は、血管内動脈動脈瘤修復の約７乃至約３７％と報告されており3、
この数値を上限４４％とする報告もある。
【０００６】 とりわけ、血管内移植術には、腹部大動脈動脈瘤部位における血管内プロテー
ゼのカテーテル設置が必要である。こうした移植術の後に発生する内部漏出は、
血管内プロテーゼと動脈壁との間の不完全な封鎖により、または血管内プロテー
ゼ内の欠陥により引き起こされる。さらに、動脈中における血管内プロテーゼの
設置に続いて起こる、開いた腰及び下咬筋動脈からの逆行出血が、おそらくは内
部漏出の原因であるとして記載されている6。 動脈瘤の拡大を引き起こす大幅な内部漏出には、動脈瘤破裂を回避するために
、治療を要するという統一見解がある。内部漏出のサイズが、動脈瘤内への圧力
伝達にとって関連性のある因子ではないらしいこともまた報告されている3。
【０００７】 文献には、内部漏出のための様々な予防及び治療処置養生法が報告されている
。明らかに金属コイルを用いる、動脈瘤を引き起こす脈管構造塞栓形成による内
部漏出の予防的抑制方法は、Walkerらによる文献中において示唆され、却下され
ている19。 血管内修復のための治療方法には、プロテーゼ内における更なるステントの設
置；動脈瘤空間内への、ここで血栓症を抑制するための金属コイルの挿入；及び
プレポリマー／水溶性造影剤組成物を使用する、下腸管膜の塞栓形成が含まれる18 。
【０００８】 こうした治療の目標は、全身の血流からの動脈瘤の完全な排除である。完全な
排除が望ましい一方で、二次的な目標は、動脈瘤内への血流からの動脈瘤内圧（
ＩＡＰ）を許容レベルまで低減させ、これによって破裂の可能性を抑制すること
である。血管内移植術の後に内部漏出が全く起こらない場合、平均ＩＡＰは約６
５％に低減されたと報告されている。しかしながら、内部漏出が起こる場合は、
平均ＩＡＰは、当初著しく減少する一方で、一週間後には２２％のみの減少に安
定化することが報告されている。さらにまた、血栓症の抑制及びこれによるＩＡ
Ｐの低減のためのコイルの使用は、ＩＡＰに顕著な影響を与えない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
内部漏出の血管内修復に関連して存在する問題に鑑みて、これらの内部漏出の
ために許容されている処置は開腹手術である。しかしながら、内部漏出の開腹手
術の死亡率は、腹部大動脈動脈瘤のための、または動脈瘤の初期の血管内修復の
ための、最初の開腹手術よりも高い。 上記に鑑み、腹部大動脈動脈瘤の血管内移植修復の後の内部漏出を抑制するた
めの、信頼できる血管内方法が望ましい。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、腹部大動脈動脈瘤の血管内移植修復により生じる血管内漏出を治療
するための方法に関する。これらの方法により、腹部大動脈における内部漏出部
位に流動組成物のデリバリーが行われ、ここで該流動組成物が、in situにて密
着粘着性の塊を形成し、これが血管及び／またはプロテーゼ壁に粘着して内部漏
出を封鎖するものである。
【００１１】 好ましい実施態様においては、該流動組成物は、生体適合性ポリマー、生体適
合性溶媒、及び臨床家が封鎖過程を目視できるように、造影剤を含む。さらに好
ましい実施態様においては、該造影剤が、約１０μm以下の平均粒子サイズを有
することによって特徴付けられる水不溶性造影剤である。
【００１２】 別の好ましい実施態様においては、流動組成物は、生体適合性プレポリマー及
び、ここでも臨床家が過程を目視できるように造影剤を含む。更に好ましい実施
態様においては、該造影剤が、約１０μm以下の平均粒子サイズを有することに
よって特徴付けられる水不溶性造影剤である。
【００１３】 よって、その方法の態様の一つにおいては、本発明は、腹部大動脈動脈瘤の血
管内修復により患者内に生じる内部漏出を封鎖する方法であって： ・患者内の腹部大動脈瘤を認識する工程； ・前記動脈瘤の部位に血管内プロテーゼをカテーテルデリバリーし、これにより
該動脈瘤への血流を抑制することによって、前記動脈瘤を血管内において修復す
る工程； ・患者内の一以上の内部漏出を認識する工程；及び ・前記患者の内部漏出の部位に、生体適合性溶媒及び生体適合性ポリマーを含む
流動組成物の十分量をデリバリーする工程であって、該流動組成物が密着粘着性
の塊を前記部位にてin situ形成し、これによって内部漏出を封鎖する条件下に
おいて行われる工程； を含む方法を提供する。
【００１４】 一つの好ましい実施態様において、該流動組成物は、臨床家が当該組成物をin vivo検出できるように、更に造影剤を含む。該造影剤は、水溶性または水不溶
性のいずれでも良く、好ましくは水不溶性である。
【００１５】 別の実施態様においては、該流動組成物は、マイクロカテーテルによって、針
によって、または他のあらゆるアクセス装置によってデリバリーされる。
【００１６】 造影剤などの検出剤をカテーテルまたは針からデリバリーを行う工程であって
、カテーテルまたは針を動脈に挿入して該流動組成物の内部漏出部位へのデリバ
リー前に前記剤を検出することにより、前記カテーテルが適切に設置されたこと
を確認した後に行われる工程を更に含む方法もまた提供される。
【００１７】 その方法の別の態様において、本発明は、患者内において腹部大動脈動脈瘤を
治療する方法であって： ・患者内の腹部大動脈動脈瘤を認識する工程； ・前記動脈瘤の部位への血管内プロテーゼのカテーテルデリバリーにより前記大
動脈を血管内修復し、これによって該動脈瘤への血流を抑制する工程； ・前記患者内の一以上の内部漏出を認識する工程；及び ・前記患者の内部漏出の部位に、生体適合性プレポリマー及び水不溶性造影剤を
含む流動組成物の十分量をデリバリーする工程であって、前記流動組成物が密着
粘着性の塊をin situで形成し、これが血管部位及び／またはプロテーゼの壁に
粘着し、これによって内部漏出を封鎖する条件下にて行われる工程； を含む方法に関する。
【００１８】 好ましい実施態様においては、該流動組成物は、マイクロカテーテルによって
、または針によってデリバリーされる。
【００１９】 本発明はまた、患者の動脈瘤の血管内治療において、こうした修復から生じる
内部漏出の封鎖を含む使用のための部品キットにも関する。一つの態様において
、このキットは下記の部品を備えている。 （ａ）（i）生体適合性ポリマー及び生体適合性溶媒、並びに（ii）生体適合性
プレポリマー及び水不溶性造影剤、からなる群より選択される流動組成物であっ
て、この流動組成物は血液の存在下で密着性の塊を形成し、この塊が血管表面及
び／または血管内プロテーゼの表面に粘着するもの； （ｂ）動脈瘤の血管内修復により生成する内部漏出部位に、該流動組成物をデリ
バリーするために好適なカテーテル；及び （ｃ）動脈瘤に血管内プロテーゼをデリバリーするために好適なカテーテル。
【００２０】 好ましい実施態様では、このキットは更に血管内プロテーゼを備えている。
【００２１】 別の実施態様では、このキットは下記の部品を備えている。 （ａ）（i）生体適合性ポリマー及び生体適合性溶媒、並びに（ii）生体適合性
プレポリマー及び水不溶性造影剤、からなる群より選択される流動組成物であっ
て、この流動組成物は血液の存在下で密着性の塊を形成する流動組成物であって
、この塊が血管表面及び／または血管内プロテーゼの表面に粘着するもの； （ｂ）動脈瘤の血管内修復により生成する内部漏出部位に、該流動組成物をデリ
バリーするために好適なカテーテル；及び （ｃ）血管内プロテーゼ。 好ましい実施態様においては、このキットは、動脈瘤に血管内プロテーゼをデ
リバリーするために好適な、カテーテルをさらに備えている。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明は、一部は患者における内部漏出を封鎖するための新規な方法に関し、
該方法は、流動組成物を、内部漏出の部位に血管内よりデリバリーし、該組成物
がin situにて固化して内部漏出を封鎖するものである。とりわけ、ここで使用
される流動組成物は、in situにて形成される密着粘着性の塊を提供し、これに
よって内部漏出を封鎖し、これによって従来このような漏出に関連していた合併
症を解消するものである。
【００２３】 しかしながら、本発明をより詳細に議論するに先立ち、以下の用語をまず定義
する。
【００２４】 「内部漏出を封鎖する」なる語は、内部漏出が起こる部位にて、例えば血管内
プロテーゼで処置した腹部大動脈動脈瘤において、またはその隣接部位にて、流
動組成物を注入する工程を意味する。デリバリー後、該流動組成物はin situに
て固化して内部漏出を封鎖する。あらゆる内部漏出が、本発明の方法において処
置可能であり、これには、例えば動脈内に血管内プロテーゼを設置した後の、血
管内プロテーゼと動脈壁との間の不完全な封鎖により、または以下に説明する血
管内プロテーゼ内の欠陥により、及び／または開いた腰からの及び下咬筋動脈か
らの逆流により引き起こされる内部漏出が含まれる。
【００２５】 「生体適合性ポリマー」なる語は、使用する量において、患者に内部使用され
た際に無毒性、化学的に不活性、及び本質的に非免疫抗原性であって、生体適合
性溶媒中に可溶性である一方で、血液中に本質的に不溶性であるポリマーを意味
する。好適な生体適合性ポリマーには、例えば、セルロースアセテート7,10-11
（セルロースジアセテート9を含む）、エチレンビニルアルコールコポリマー8,1 2 、ヒドロゲル（例えばアクリル性）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセ
テート、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン／カー
ボネートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマー、及びこれらの混合
物13が含まれる。好ましくは、生体適合性ポリマーは、in vivoで使用した際に
、慢性の炎症を誘発しない。
【００２６】 使用される特定の生体適合性ポリマーは重要でなく、生成するポリマー溶液の
粘度、生体適合性溶媒中への該生体適合性ポリマーの溶解度などに対して選択さ
れる。こうした要素は、十分に当業者の技量の範囲内である。
【００２７】 好ましい生体適合性ポリマーには、セルロースジアセテート及びエチレンビニ
ルアルコールコポリマーが含まれる。セルロースジアセテートポリマーは、市販
品を入手可能、または当業界において周知の操作によって調製可能である。好ま
しい実施態様においては、ゲル浸透クロマトグラフィーによって測定されるセル
ロースジアセテート組成物の数平均分子量は、約２５０００乃至約１０００００
、より好ましくは約５００００乃至約７５０００、更に好適には約５８０００乃
至６４０００である。ゲル浸透クロマトグラフィーによって測定されるセルロー
スジアセテート組成物の重量平均分子量は、約５００００乃至約２０００００、
より好ましくは約１０００００乃至約１８００００である。当業者には明白であ
るが、他の全ての要素が同等であれば、より低い分子量を有するセルロースジア
セテートポリマーは、高分子量ポリマーと比べて、該組成物により低い粘度を与
えることになる。したがって、該組成物の粘度の調製は、ポリマー組成物の分子
量の調整のみによって容易に達成可能である。
【００２８】 エチレンビニルアルコールコポリマーは、エチレンとビニルアルコールモノマ
ーとの両方の残基を含む。少量（例えば、５モルパーセント未満）の付加的モノ
マーを、こうした付加的モノマーが当該組成物の封鎖特性を変化させないことを
前提として、当該ポリマー構造に包含またはグラフト化可能である。こうした付
加的モノマーには、単なる例示であるが、マレイン酸無水物、スチレン、プロピ
レン、アクリル酸、ビニルアセテート等が含まれる。
【００２９】 エチレンビニルアルコールコポリマーは、市販品を入手可能、または当業界に
おいて周知の操作によって調製可能である。好ましくは、エチレンビニルアルコ
ールコポリマー組成物は、ＤＭＳＯ中６重量％のエチレンビニルアルコールコポ
リマー、３５重量％のタンタル造影剤が、２０℃において６０センチポワズ以下
の粘度を有するように選択される。当業者には明白なように、他の全ての要素が
同等であれば、より低い分子量を有するコポリマーは、よい高い分子量のコポリ
マーと比べて、該組成物により低い粘度を与えることになる。したがって、カテ
ーテルデリバリーに必要な該組成物の粘度の調製は、コポリマー組成物の分子量
の調整のみによって容易に達成可能である。
【００３０】 これもまた明白であるとおり、該コポリマー中におけるエチレンのビニルアル
コールに対する比率は、当該組成物の疎水性／親水性全体に影響し、順に該組成
物の相対的水溶性／不溶性並びに、水溶性溶液（例えば血液）中のコポリマーの
沈殿の速度に影響する。とりわけ好ましい実施態様においては、ここに使用され
るコポリマーは、エチレンを約２５乃至約６０モルパーセント及びビニルアルコ
ールを約４０乃至約７５モルパーセントを含有する。これらの組成物は、腹部大
動脈動脈瘤の血管内修復から生じる内部漏出の封鎖における使用に好適な、必須
の沈殿速度を提供する。
【００３１】 「造影剤」なる語は、生体適合性（無毒性）の、ほ乳類被験者に注入した際に
、例えばＸ線撮影またはＸ線蛍光透視法によってモニターすることのできるＸ線
不透性物質を意味する。該造影剤は、水溶性でも水不溶性でも良い。水溶性造影
剤の例には、メトリザマイド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨー
ダミドナトリウム、及びメグルミンが含まれる。
【００３２】 「水不溶性造影剤」なる語は、水不溶性（すなわち、２０℃において０．０１
mg/ml未満の水溶性を有する）であって、ほ乳類被験者に注入した際に、例えば
Ｘ線撮影またはＸ線蛍光透視法によってモニターすることのできるＸ線不透性物
質を意味する。水不溶性造影剤の例には、タンタル、酸化タンタル、タングステ
ン、及び硫酸バリウムが含まれ、これらはin vitro使用に適当な形態にて市販さ
れている。約１０μm以下の平均粒子サイズを有する、こうした水不溶性の生体
適合性造影剤の調製方法を以下に説明する。他の水不溶性の造影剤には、金、タ
ングステン、及び白金が含まれる。
【００３３】 「生体適合性溶媒」なる語は、少なくともほ乳類の体温にて液体であって、こ
こに使用量の生体適合性ポリマーが可溶であって、本質的に無毒性の有機物質を
意味する。好適な生体適合性溶媒には、例としては、エタノール、アセトン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドの類似物／同族体、エチルラクテー
ト等が含まれる。生体適合性溶媒との水性混合物もまた、使用する水の量が十分
に少量であって溶解したポリマーが血液との接触時に沈殿することを前提として
使用可能である。好ましくは、生体適合性溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
０）である。
【００３４】 ポリマー沈殿物中にカプセル化される造影剤に関連して使用される「カプセル
化」なる語は、カプセルが薬剤をカプセル化するといような沈殿物内における前
記剤の物理的捕捉を意味するものではない。むしろ、この語は、完全に密着性の
沈殿物が生成し、これが個別の成分に分離しないとの意味で使用されている。
【００３５】 ここに使用される「粘着」なる語は、in situにて生成する該組成物が、注入
後にもポリマー塊が生成した配置／位置を維持し、これによって内部漏出を封鎖
する機能を果たすことを意味する。この語は、例えば、シアノアクリレートプレ
ポリマーである場合には、生成する固体組成物は実際に粘着性であるかもしれな
いが、必ずしも該組成物が接着剤として作用することを意味しない。
【００３６】 「生体適合性プレポリマー」なる語は、in situにて重合化してポリマーを形
成し、使用する量において、患者に内部使用された際に無毒性、化学的に不活性
、及び本質的に非免疫抗原性であって、血液中に本質的に不溶性である物質を意
味する。好適な生体適合性プレポリマーには、例えば、シアノアクリレート14,1 5,16 、ヒドロキシエチルメタクリレート、シリコーンプレポリマー等が含まれる
。該プレポリマーは、モノマーまたは反応性オリゴマー16のいずれであっても良
い。好ましくは、該生体適合性プレポリマーは、in vivoで使用した際に、慢性
の炎症を誘発しない。
【００３７】 （組成物） 本発明の方法において使用される組成物は、これら流動組成物がin vivoにて
密着性の塊を形成し、これが内部漏出の位置にて血管及び／またはプロテーゼ壁
に粘着し、よって漏出を封鎖することによって特徴付けられる。本発明の方法に
おいて使用される流動組成物は、各成分を加えて生じる組成物を、組成物全体が
本質的に均一になるまで撹拌混合するという従来法によって調製される、ポリマ
ーまたはプレポリマー組成物である。
【００３８】 一つの実施態様においては、流動ポリマー組成物は、好ましくは生体適合性ポ
リマー、生体適合性溶媒、及び任意に造影剤を含む。こうした組成物は、十分量
の生体適合性ポリマーを生体適合性溶媒に添加し、該ポリマー組成物として有効
な濃度を達成することによって調製可能である。好ましくは、該ポリマー組成物
は、当該ポリマー組成物全重量に対して約２．５乃至約１２．０重量％、より好
ましくは約４乃至約５．４重量％の生体適合性ポリマー組成物を含有する。必要
であれば、例えば５０℃にて１２時間などの穏やかな加熱及び撹拌が、生体適合
性溶媒中に生体適合性ポリマーを溶解させるために適用可能である。
【００３９】 使用する場合には、造影剤の十分量を生体適合性ポリマー／溶媒組成物に添加
して、完成した組成物に有効な濃度を達成する。好ましくは、該組成物は、約１
０乃至約４０重量％、より好ましくは約２０乃至約４０重量％、更に好適には約
３０重量％の造影剤を含有する。造影剤が生体適合性溶媒中に可溶性でない（例
えば水不溶性造影剤）限りにおいては、生じる懸濁液を均一にするために、撹拌
が行われる。
【００４０】 懸濁液の生成を促進するために、水不溶性造影剤の粒子サイズは、好ましくは
約１０μm以下、より好ましくは約１乃至約５μm（例えば、平均サイズ約２μm
）に維持される。一つの好ましい実施態様においては、好適な粒子サイズの造影
剤は、例えば分割によって調製される。こうした態様においては、約２０ミクロ
ン未満の平均粒子サイズを有するタンタルなどの水不溶性造影剤を、エタノール
（無水）等の有機液体に、好ましくは清浄な環境において添加する。生じる懸濁
液を撹拌に次いでおよそ４０秒間沈下させることにより、より大きな粒子をより
迅速に沈下させることができる。有機液体の上部の除去に次いで該粒子から液体
を分離することにより、粒子サイズが減少されるが、これは、顕微鏡で確認され
る。該工程は、所望の平均粒子サイズに達するまで、任意に繰り返される。
【００４１】 造影剤を使用しない場合には、生体適合性溶媒は、当該ポリマー組成物全重量
に基づいて、好ましくは８８乃至９７．５重量％；更に好ましくは約９０乃至９
５重量％の生体適合性ポリマー組成物の濃度で使用される。
【００４２】 造影剤を使用する場合には、生体適合性溶媒は、当該ポリマー組成物全重量に
基づいて、好ましくは５２乃至８７．５重量％；更に好ましくは約５４．８乃至
約７６重量％；更にいっそう好ましくは６４．８乃至約６６重量％の濃度で使用
される。個別の成分の好適な濃度の典型例を、以下の表に示す。
【００４３】
【表１】
【００４４】 該生体適合性溶媒への成分添加の特定の順序は重要ではなく、生じる溶液／懸
濁液の撹拌は、当該組成物の均一性を達成するために必要なものとして行われる
。好ましくは、該組成物の混合／撹拌は、環境圧にて無水環境下で行われる。生
じる組成物は、熱滅菌された後、好ましくは密閉された褐色瓶またはバイアル中
に、必要となるまで貯蔵される。
【００４５】 ここに記載の各ポリマーは、市販されているが、当業界において周知の方法に
よっても調製可能である。例えば、ポリマーは、ラジカル、熱、ＵＶ、γ線照射
、またはエレクトロンビームにより誘発される重合化等の従来技術によって典型
的に調製可能であり、当該ポリマー組成物を提供するために、必需品として重合
化触媒または重合開始剤が使用される。重合化の特定の方法は重要ではなく、採
用した重合化技術は本発明の一部を成すものではない。
【００４６】 生体適合性溶媒中の溶解度を維持するために、ここに記載したポリマーは、好
ましくは架橋していない。
【００４７】 別の実施態様において、該流動組成物は、好ましくは生体適合性プレポリマー
及び水不溶性造影剤を含むプレポリマー組成物を含む。こうした組成物は、該溶
液（例えば液体プレポリマー）に十分量の造影剤を添加して、完成する組成物に
とって有効な濃度を達成することによって調製可能である。好ましくは、該プレ
ポリマー組成物は、約１０乃至約４０重量％、より好ましくは約２０乃至約４０
重量％、よりいっそう好ましくは約３０重量％の造影剤を含む。水不溶性造影剤
は、典型的には生体適合性プレポリマー組成物中には溶解性でなく、生じる懸濁
液を均一にするために撹拌が適用される。該懸濁液の生成を促進するため、造影
剤の粒子サイズは、好ましくは約１０μm以下、より好ましくは約１乃至約５μm
（例えば、平均サイズ約２μm）に維持される。
【００４８】 該プレポリマーが液体である場合、生体適合性溶媒の使用は絶対的に必要なわ
けでないが、当該組成物において適当な粘度を提供するためには好ましい。好ま
しくは、使用される場合は、該生体適合性溶媒は、プレポリマー組成物全重量に
基づいて約３０乃至約９０重量％、更に好適には約６０乃至約８０重量％のの生
体適合性プレポリマー組成物を含有する。生体適合性溶媒が使用される場合には
、該プレポリマー組成物は、典型的に、当該組成物全重量に基づいて約１０乃至
約５０重量％のプレポリマーを含有する。個々の成分の好適な濃度の典型例を、
以下の表にまとめた。
【００４９】
【表２】
【００５０】 特に好ましい実施態様においては、該プレポリマーはシアノアクリレートエス
テルであって、これは好ましくは生体適合性溶媒なしに使用される。こうして使
用される場合、シアノアクリレート組成物は、２０℃にて約５乃至約２０センチ
ポワズの粘度を有するように選択される。 成分の特定の添加順序は重要ではなく、生じる懸濁液の撹拌は、当該組成物の
均一性を達成するために必要なものとして行われる。好ましくは、該組成物の混
合／撹拌は、環境圧にて無水環境下で行われる。生じる組成物は、滅菌された後
、好ましくは密閉された褐色瓶またはバイアル中に、必要となるまで貯蔵される
。
【００５１】 （方法） 上述の組成物は、腹部大動脈動脈瘤の、血管内プロテーゼによる血管内修復に
よって生成する内部漏出の、カテーテル補助された封鎖のための方法において使
用可能である。 とりわけ、こうした動脈瘤の血管内修復には、血管内プロテーゼの腹部大動脈
動脈瘤への導入が含まれるが、これは例えばParodi17によって開示のように、当
業者には周知の操作である。この操作は、典型的には、鼡径部における大腿動脈
の切開及び腹部大動脈動脈瘤内への血管内プロテーゼの導入からなる。挿入の際
、該プロテーゼは、全身の血管循環から動脈瘤嚢を排除し、これによって動脈瘤
を修復する。腹部大動脈動脈瘤の血管内修復のための好適な血管内プロテーゼは
、当業界において周知であり、例えばBeebeら5によって開示されている。 こうしたプロテーゼは、それ自体本発明の一部を成すものではない。同様に、
こうした血管内プロテーゼを腹部大動脈動脈瘤の部位にデリバリーするためのカ
テーテルもまた、当業界では周知であって、市販されている。こうしたカテーテ
ルは、それ自体本発明の一部を成すものではない。
【００５２】 いずれにしても、本発明の方法においては、上述の流動組成物の十分量がカテ
ーテルまたは針のデリバリー手段を経て内部漏出の部位に導入されるが、内部漏
出の封鎖が目視できるように、Ｘ線蛍光透視下で行われるのが好ましい。使用す
る流動組成物の特定の量は、内部漏出の合計サイズ、動脈瘤への流動組成物の浸
透が望ましい及び／または達成可能であるか、及び当該組成物中のポリマー／プ
レポリマーの濃度、固体形成の速度等の他の要素によって規定される。こうした
要素は、十分に当業者の技量の範囲内である。
【００５３】 上述の方式で内部漏出を封鎖する前に、臨床家はまず、典型的には内部プロテ
ーゼの末端までの動脈壁の境界面；血管内プロテーゼ内の欠陥、例えば該プロテ
ーゼ自体を通って血液が流れる該プロテーゼのセグメント間の接合点等；及び動
脈中における血管内プロテーゼの設置に続いて起こる、開いた腰及び下咬筋動脈
からの逆流を含む、内部漏出部位の位置を認識する。
【００５４】 内部漏出のこれらの位置へのアクセスは、開いた腰及び／または下咬筋動脈を
経るマイクロカテーテル逆方向アクセスによって、または内部漏出の部位におけ
る血管内法または経皮穿刺によって、達成可能である。アクセスを達成した後は
、上述の通り該流動組成物のデリバリーを行う。
【００５５】 本発明の方法において記載した組成物を、内部漏出の部位に、小径の医療用カ
テーテルを経てカテーテルデリバリーするための、一つのとりわけ好ましい方法
は、小径の医療用カテーテルを介するものである。ポリマー性カテーテル構成材
が該流動組成物と適合性である（すなわち、該カテーテル構成材は該流動組成物
中で容易に劣化しない）ことを前提とすれば、使用される特定のカテーテルは、
重要ではない。この点において、ここに記載した流動組成物の存在下において不
活性であるため、カテーテル構成材中においてポリエチレンを使用することが好
ましい。該流動組成物と適合性の他の物質もまた、当業者によって容易に決定可
能であり、これらには、例えば他のポリオレフィン、フルオロポリマー（例えば
テフロン（登録商標））、シリコーン等が含まれる。
【００５６】 本発明のポリマー組成物のカテーテル注入のために特に好適な別の方法は、Gr
effらによる、１９９８年１１月３日発行の米国特許第５８３０１７８号に記載
されており、これは参照のために、その全体をここに取り込むこととする。
【００５７】 生体適合性ポリマーを含有する流動組成物を、内部漏出の部位に導入された場
合、生体適合性溶媒が血液中に迅速に拡散し、in situにて固形の密着性塊が形
成されるが、ここでの沈殿物は、水不溶性ポリマー中に造影剤がカプセル化され
たものである。理論に制限されることなく、当初はソフトゲルからスポンジ状の
沈殿物が、血液との接触の際に生成し、この塊が血管またはプロテーゼ壁に粘着
して、これによって内部漏出を封鎖すると信じられている。
【００５８】 生体適合性プレポリマーを含有する流動組成物が内部漏出の部位に導入された
場合、該プレポリマーはin situにて重合化して固形密着性塊またはフィルムを
形成し、ここには水不溶性造影剤がカプセル化されている。この塊は、血管及び
／またはプロテーゼ壁に粘着し、これによって内部漏出を封鎖する。
【００５９】 流動組成物中において造影剤が使用された場合、この組成物による内部漏出の
封鎖は、イオパミドール（食塩水との５０：５０混合物）等の独立の造影剤の動
脈の血流中への注入によって確認可能である。Ｘ線蛍光透視法によって目視され
るように、動脈瘤嚢にこの造影剤を到達させることができなければ、内部漏出の
封鎖が確認される。
【００６０】 内部漏出の封鎖は、腹部大動脈動脈瘤の外科的修復の間に、または該外科的修
復に続けて行われる別個の外科処理において、実行可能である。必要なのは、患
者内における内部漏出の位置の決定及びこうした内部漏出を封鎖するための流動
組成物の導入のみである。
【００６１】 本発明の方法は、好ましくは、内部漏出修復プロトコルを実行するために必要
な、二以上の構成部品を備えた部品キットを使用して行われる。例えば、一つの
実施態様において、このキットは、以下の構成部品を備えている。 （ａ）（i）生体適合性ポリマー及び生体適合性溶媒、並びに（ii）生体適合性
プレポリマー及び水不溶性造影剤、からなる群より選択される流動組成物であっ
て、この流動組成物は血液の存在下で密着性の塊を形成し、この塊が血管表面及
び／または血管内プロテーゼの表面に粘着するもの； （ｂ）動脈瘤の血管内修復により生成する内部漏出部位に、該流動組成物をデリ
バリーするために好適なカテーテル；及び （ｃ）動脈瘤に血管内プロテーゼをデリバリーするために好適なカテーテル。 好ましい実施態様では、このキットは更に血管内プロテーゼを備えている。
【００６２】 別の実施態様において、このキットは以下の構成部品を備えている。 （ａ）（i）生体適合性ポリマー及び生体適合性溶媒、並びに（ii）生体適合性
プレポリマー及び水不溶性造影剤、からなる群より選択される流動組成物であっ
て、この流動組成物は血液の存在下で密着性の塊を形成する流動組成物であって
、この塊が血管表面及び／または血管内プロテーゼの表面に粘着するもの； （ｂ）動脈瘤の血管内修復により生成する内部漏出部位に、該流動組成物をデリ
バリーするために好適なカテーテル；及び （ｃ）血管内プロテーゼ。 好ましい実施態様では、このキットは更に動脈瘤に血管内プロテーゼをデリバ
リーするために好適なカテーテルを備えている。
【００６３】 （利用） ここに記載の方法は、血管内修復された動脈瘤内への内部漏出による血流を低
減または排除し、これによって動脈瘤破裂の可能性を低減または排除することに
おいて有用である。よって、これらの方法は、こうした内部漏出の閉鎖を必要と
する、ヒト及び他のほ乳類の被験者における使用を見いだす。さらに、水不溶性
造影剤を使用する場合は、封鎖の安定性を、非侵襲性のＸ線蛍光透視法によって
封鎖後数週間、数ヶ月間、または数年間に亘ってモニター可能である。水不溶性
造影剤の存在によって、臨床家が処置した内部漏出の位置を容易に認識すること
から、内部漏出の再封鎖もまた容易である。
【００６４】 上述の操作が、腹部大動脈以外の血管部位における血管内プロテーゼの挿入に
よって生じる内部漏出を封鎖するために使用可能であることが期待される。こう
したプロテーゼは、末梢脈管等の血管部位において動脈瘤及び他の血管疾患の修
復に使用することが可能である。 以下の実施例は、請求の範囲に記載された発明を詳説するために明示されるも
のであり、その制限と解されるべきではない。
【００６５】
【実施例】
特記のない限り、全ての温度は摂氏で表される。また、これらの実施例及び他
において、以下の略語は下記の意味を有する。 atm ＝ 気圧 cc ＝ 立方センチメートル cm ＝ センチメートル DMSO ＝ ジメチルスルホキシド EVOH ＝ エチレンビニルアルコールコポリマー g ＝ グラム hrs ＝ 時間 IM ＝ 筋内 in. ＝ インチ IU ＝ 国際単位 IV ＝ 静脈内 kg ＝ キログラム mg ＝ ミリグラム min. ＝ 分 mL ＝ ミリリットル mm ＝ ミリメートル PTFE ＝ ポリテトラフルオロエチレン sec. ＝ 秒 SQ ＝ 皮下 μm ＝ ミクロン
【００６６】 （実施例１） この実施例の目的は、本発明の方法において有用な流動ポリマー組成物の調製
を示すことである。 とりわけ、EVOHポリマー組成物を、以下の通り調製した。 （組成） A) ８gのEVOH； B) 約３μmの平均粒子サイズ（狭いサイズ分布）を有する３０gのタンタル； C) １００mLのDMSO。 成分A)を成分C)に５０℃にて添加し、アルゴンブランケット下、ホットプレー
ト上で２hrs撹拌した。この生成組成物を、成分B)に添加し、生じた混合物を均
一になるまで混合した。
【００６７】 （実施例２） この実施例は、イヌのモデルにおいて腹部大動脈動脈瘤の血管内修復により生
じた内部漏出の封鎖を例示する。 （使用した備品） ・0.035/0.038 3J ガイドワイヤ(Guide Wires)（Cook, Bloomington, IN） ・10-14Fの導入シース（Introducer Sheaths）(Daig, Minnetonka, MN) ・血管形成バルーンカテーテル（Angioplasty Balloon Catheters） （10×2／10×4／10×6／16×2／16×4／18×2／18×4） -(Blue max and XXL;Meditech, MA) ・4mm 大動脈パンチ（Aortic Punch）(Medtronic, Minneapolis, Minn.) ・Palmaz Stents: P4014, P5014 (Johnson and Johnson Interventional Systems, New Jersey) ・注入カテーテル（Infusion Catheters） (Easy Rider(登録商標)3F, Micro Therapeutics, Irvine, CA) ・マイクロガイドワイヤ（Microguide Wire） (Silver Speed(登録商標), Micro Therapeutics, Irvine, CA) ・実施例１の組成物 ・造影剤-Hypaque-76（登録商標）(Nycomed, Princeton, NJ) ・7及び8Fのガイドカテーテル（Guiding Catheters） (Medtronics, Minneapolis, MN) ・10mm及び12mm直径のポリエチレンテレフタレートWallgrafts（登録商標） (Schneider, Boston Scientific, Natick, MA) ・5Fの血管造影カテーテル(Angiographic Catheters) (Cordis, Miami Lakes, FL)
【００６８】 （手術前処置） 当該動物を手術前の２４hrs絶食させ、0.01mg/kgグリコピロレートSQで麻酔前
処置し、次いでブトルファノール、キシラジン、及びテラゾールのコンビネーシ
ョンで麻酔した。このコンビネーションは、IMにて6.6/kgのテラゾールが与えら
れるようにしたものである。次に、該動物に挿管し、1-3%のイソフルランガス麻
酔につないだ。
【００６９】 20ゲージのカテーテルを、該動物の頭部静脈内に設置し、0.9%食塩水を1-4mL/
kg/hrの速度にて静脈内投与し、その後15mLの血液をＣＢＣ肝臓プロフィール用
に採取した。
【００７０】 標準の滅菌手術用準備及び滅菌布を使用した。頸動脈または大腿動脈を、脈管
静脈切開により露出させ、遠位及び近位の止血ループを設置した。その後動脈切
開を行い、導入シース(10-14F)を動脈管腔内に進入させた。該シース及び動脈を
固定した。
【００７１】 導入シースを設置した後、該動物を体重1kg当たり100ユニットのヘパリンを用
いてIVヘパリン処理した。
【００７２】 7-8Fのガイドカテーテルを、標準0.035inch、3mmの「Ｊ」ガイドワイヤに沿っ
て導入した。造影剤を使用してフラッシュ前後撮影大動脈造影図が得られ、イヌ
の腎臓下動脈の中外側直径を、標準としてピッグテール上のマーカーを使用して
測定した。フラットフィルムＸ線が、造影動脈撮影の際には必要であった。
【００７３】 腎臓下動脈の寸法により、Ｘ線透視を利用して誘導しつつ、10-16mm直径、4cm
長さの血管形成バルーンに沿って、Palmaz Stentを腎臓下動脈内に設置した。そ
の後腎臓下動脈ステントは、３０sec.続く一度の膨張について、標準圧力ゲージ
を使用して6-8atmにて測定された、イヌにおける通常の直径に対して、1.5-2.0
拡張された。
【００７４】 該バルーンをワイヤに沿って除去し、測定用ピッグテールカテーテルに置き換
えた。反復大動脈造影図が得られ、該動物中における腹部大動脈動脈瘤を測定し
た。造影剤注入のある場合及び無い場合のフラットフィルムが、視野内の全ての
プロテーゼについて得られた。
【００７５】 モデルＡＡＡについて、Wallgraftsを挿入した。各Wallgraftsに、4mmの動脈
パンチで中央部に穴を開け、内部漏出源となるグラフト欠陥を形成した。これら
の内部グラフトを、動脈瘤内に同軸に設置した。 反復大動脈造影図を得た。造影剤注入のある場合及び無い場合のフラットフィ
ルムが、視野内の全てのプロテーゼについて得られた。
【００７６】 完了後、動脈切開を断続ポリプロピレン縫合で閉じ、周辺組織を縫合した。該
動物を、檻に返す前に回復させた。 手術の完了時に、該動物に25,000IU/kgのプロカイン及びベンザチンペニシリ
ンSQを与えた。 施術後、該動物には１日に325mgのアスピリンを６週間及び１日1gのアンピシ
リンを３日間投与した。
【００７７】 （内部漏出処置） １週間後、前記イヌに、造影剤使用及び不使用にてＣＴスキャンを行った。グ
ラフト欠陥（４mmの穴）にて大幅な漏出が観察され、これには多数の腰部動脈及
び動脈壁境界面封鎖に対して遠位のステントグラフトからの流れが含まれていた
。当該動物を、研究の第二段階に戻した。
【００７８】 内部漏出の処置を、ＣＴスキャンの直後に行った。該動物を手術前の２４hrs
絶食させ、0.01mg/kgグリコピロレートSQで麻酔前処置し、次いでブトルファノ
ール、キシラジン、及びテラゾールのコンビネーションで麻酔した。このコンビ
ネーションは、IMにて6.6/kgのテラゾールが与えられるようにしたものである。
次に、該動物に挿管し、1-3%のイソフルランガス麻酔につないだ。
【００７９】 20ゲージのカテーテルを、該動物の頭部静脈内に設置し、0.9%食塩水を1-4mL/
kg/hrの速度にて静脈内投与した。
【００８０】 標準の滅菌手術用準備及び滅菌布を使用した。頸動脈または大腿動脈を、脈管
静脈切開により露出させ、遠位及び近位の止血ループを設置した。その後動脈切
開を行い、導入シース(10-12F)を動脈管腔内に進入させた。該シース及び動脈を
固定した。 導入シースを設置した後、該動物を体重1kg当たり100ユニットのヘパリンを用
いてIVヘパリン処理した。
【００８１】 7-8Fのガイドカテーテルを、標準0.035inch、3mmのＪガイドワイヤに沿って導
入した。造影剤を使用してフラッシュ前後撮影大動脈造影図が得られた。内部漏
出が観察された。視野内の動脈について、造影剤注入あり及び無しでのフラット
フィルムＸ線を得た。
【００８２】 ガイドカテーテルを除去し、5Fのガイドカテーテルを4mmの「穴」の隣に設置
した。少量の造影剤を、内部漏出の位置を確認するために利用した。
【００８３】 マイクロガイドワイヤ（0.010inch）を、5Fガイドカテーテルに通し、内部グ
ラフトの穴に通した。注入マイクロカテーテルをワイヤに沿って動脈瘤嚢内に設
置し、約1ccの実施例１の流動組成物を、腰部動脈及びカフまたは動脈壁に対す
るステントグラフトの境界面の周囲を満たすことによって該内部漏出が完全に封
鎖されるまで、Ｘ線蛍光透視下で投与した。造影剤注入により、この内部漏出経
路からの血流のないことが確認された。結果の証明のために、フラットフィルム
を撮った。
【００８４】 追跡大動脈造影撮影及びＣＴスキャンを、５週間後に行い、内部漏出の処置が
成功したことを確認した。上記のデータは、本発明の方法が、in vivoにおいて
内部漏出を有効に封鎖したことを示す。
【００８５】 （実施例３） この実施例は、ＡＡＡ内にプロテーゼを設置した後に動脈瘤嚢内でシュミレー
トした内部漏出にアクセスする操作を詳説する。とりわけ、この実施例は、下記
のプロトコルを用いた。
【００８６】 25kgのオスイヌを準備し、上記の実施例２によって麻酔した。腹部正中切開を
行い、下方大動脈を露出させた。該動脈に15mmの動脈切開を行い、筋膜のパッチ
をこの開口部に縫合し、約4.5×3.5×4.0cmのサイズの動脈瘤を形成した。三つ
の4F Fogartyバルーンカテーテルを、Ｘ蛍光透視下で頸動脈から動脈瘤内に設置
し、各バルーンカテーテルを、１：１の食塩水：Hypaque 76（それぞれ0.25cc、
0.25cc、及び0.5cc）を含有する造影溶液で充填した。12nm×5cmのWallステント
グラフトを、動脈内に、動脈瘤開口部に沿って設置した。グラフトから動脈瘤嚢
にアクセスするためには、6Fのガイドカテーテルを、動脈中に大腿動脈を経てグ
ラフトに向けて設置し、22G×40cmの針を該ガイドカテーテルから導入した。針
先は、約４５°曲げてあった。Ｘ線蛍光透視下で、該グラフト壁に穴を開け、針
先を動脈瘤嚢内へ進めた。これら三つの充填バルーンのそれぞれが、うまく設置
され、穴開けされて、Ｘ線蛍光透視法によって目視される造影剤を放出した。こ
のシミュレーションを完了するため、実施例１の組成物の十分量を前記針から注
入して該動脈瘤嚢を満たした。この組成物は、動脈瘤嚢中で血液と接触した際に
固化する。
【００８７】 当業者には、前述の記載から、上述の方法における様々な変更及び変化が想起
されるであろう。添付した請求項の範囲に入るこうした全ての変更は、ここに含
まれることとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンドリュー・エイチ・クラッグ アメリカ合衆国・ミネソタ・55424・エデ ィナ・エディナ・ブールヴァード・4502 (72)発明者 リチャード・ジェイ・グレフ アメリカ合衆国・フロリダ・33706・セン ト・ピート・ビーチ・アルトン・ドライ ヴ・2891 Ｆターム(参考） 4C060 DD48 MM25 4C081 AB13 AC04 AC08 BA11 BA16 BB02 BB04 CA051 CA081 CA111 CA271 CB011 CC01 CC09 CD021 CE02 CE11 DA15 4C167 AA02 AA05 AA58 BB26 BB63 CC10 DD08 GG02 GG03 GG11 GG14 GG34 GG42 HH11 HH20

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 腹部大動脈動脈瘤の血管内修復により患者内に生じる内部
    漏出を封鎖する方法であって： ・患者内の腹部大動脈瘤を認識する工程； ・前記動脈瘤の部位に血管内プロテーゼをカテーテルデリバリーし、これにより
    該動脈瘤への血流を抑制することによって、前記動脈瘤を血管内において修復す
    る工程； ・患者内の一以上の内部漏出を認識する工程；及び ・前記患者内にて、生体適合性溶媒及び生体適合性ポリマーを含む流動組成物の
    十分量をマイクロカテーテルを通して内部漏出の部位にデリバリーする工程であ
    って、前記デリバリーを、該流動組成物が密着粘着性の塊をin situで形成し、
    これによって内部漏出を封鎖する条件下にて行う工程； を含む方法。
  2. 【請求項２】 前記生体適合性ポリマーが、セルロースアセテートポリマ
    ー、エチレンビニルアルコールコポリマー、及びポリアクリレートからなる群よ
    り選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記生体適合性ポリマーが、セルロースアセテートポリマ
    ーまたはエチレンビニルアルコールコポリマーである、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記生体適合性溶媒が、ジメチルスルホキシド、エタノー
    ル、エチルラクテート、及びアセトンからなる群より選択される、請求項１に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 前記生体適合性溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請
    求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 該組成物が、更に造影剤を含む、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記造影剤が、水不溶性造影剤である、請求項６に記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 前記水不溶性造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タング
    ステン、及び硫酸バリウムからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記水不溶性造影剤が、約１０μm以下の平均粒子サイズを
    有することによって特徴付けられる、請求項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記造影剤が、水溶性造影剤である、請求項６に記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】 前記水溶性造影剤が、メトリザマイド、イオパミドール
    、ヨータラム酸ナトリウム、ヨーダミドナトリウム、及びメグルミンからなる群
    より選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 腹部大動脈動脈瘤の血管内修復により患者内に生じる内
    部漏出を封鎖する方法であって： ・患者内の腹部大動脈瘤を認識する工程； ・前記動脈瘤の部位に血管内プロテーゼをカテーテルデリバリーし、これにより
    該動脈瘤への血流を抑制することによって、前記動脈瘤を血管内において修復す
    る工程； ・患者内の一以上の内部漏出を認識する工程；及び ・前記患者内にて、生体適合性プレポリマー、水不溶性造影剤、及び流動組成物
    に必要ならば生体適合性溶媒を含む流動組成物の十分量をマイクロカテーテルを
    通して内部漏出の部位にデリバリーする工程であって、前記デリバリーを、該流
    動組成物が密着粘着性の塊をin situで形成し、これによって内部漏出を封鎖す
    る条件下にて行う工程； を含む方法。
  13. 【請求項１３】 前記水不溶性造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タン
    グステン、及び硫酸バリウムからなる群より選択される、請求項１２に記載の方
    法。
  14. 【請求項１４】 前記水不溶性造影剤が、約１０μm以下の平均粒子サイズ
    を有することによって特徴付けられる、請求項１２に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 該生体適合性プレポリマーが、シアノアクリレート、ヒ
    ドロキシエチルメタクリレート、及びシリコンプレポリマーからなる群より選択
    される、請求項１２に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 動脈瘤の血管内修復から生じる内部漏出の封鎖における
    使用のための部品キットであって、 （ａ）血液の存在下で密着性の塊を形成する流動組成物であって、この塊が血管
    表面及び／または血管内プロテーゼの表面に粘着するもの； （ｂ）動脈瘤の血管内修復により生成する内部漏出部位に、該流動組成物をデリ
    バリーするために好適なカテーテル；及び （ｃ）動脈瘤に血管内プロテーゼをデリバリーするために好適なカテーテル； を含む部品キット。
  17. 【請求項１７】 更に血管内プロテーゼを備えた、請求項１６に記載の部
    品キット。
  18. 【請求項１８】 動脈瘤の血管内修復から生じる内部漏出の封鎖における
    使用のための部品キットであって、 （ａ）血液の存在下で密着性の塊を形成する流動組成物であって、この塊が血管
    表面及び／または血管内プロテーゼの表面に粘着するもの； （ｂ）動脈瘤の血管内修復により生成する内部漏出部位に、該流動組成物をデリ
    バリーするために好適なカテーテル；及び （ｃ）血管内プロテーゼ； を含む部品キット。
  19. 【請求項１９】 動脈瘤に血管内プロテーゼをデリバリーするために好適
    なカテーテルを更に備えた、請求項１８に記載の部品キット。
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