JP5438878B2 - 腹腔大動脈瘤の血管内修復に関連するエンドリークの形成を阻止する方法 - Google Patents

腹腔大動脈瘤の血管内修復に関連するエンドリークの形成を阻止する方法 Download PDF

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Description

本出願は、１９９９年３月１９日提出の米国特許出願第09/273,100号の一部継続出願であり、該出願は、そのすべてが参照としてここに取り込まれる。
本発明は、腹腔大動脈瘤の血管内修復に関連するエンドリーク（endoleaks）の形成を阻止する方法に関する。１つの実施態様では、この発明は、腹腔大動脈瘤の血管内修復後に、それを介して血液を動脈瘤嚢（aneurysmal sac）に流入させる、腰動脈及び下腸間膜動脈等の、動脈瘤嚢に関連する血管からの逆行性出血から生じるエンドリークを阻止するための方法に関する。
この実施態様では、特に、本発明の方法は、腹腔大動脈内への血管内プロテーゼの配置前における、その動脈瘤嚢と関連する血管の原位置的（in situ）塞栓形成を含む。血管の塞栓形成は、生体適合性流体組成物を、該組成物がその部位で固体化するのに十分な量でこれらの管に注入することによって成され、その結果、これらの血管及び動脈瘤嚢を通る血液循環が停止する。好ましくは、該生体適合性流体組成物は、その塞栓形成過程を当該臨床医に見えるようにするための造影剤を含む。
参考文献
以下の出版物、特許出願及び特許を、上付き数字としてこの出願に示す。
 参考文献
Figure 0005438878
Figure 0005438878
上記出版物、特許出願及び特許は、各出版物、特許出願又は特許が特にそして個別にそのすべてが参照として取り込まれるべきものであると示していれば同様の範囲まで、そのすべてが参照としてここに取り込まれる。
従来の技術及び発明が解決しようとする課題
腹腔大動脈瘤（abdominal aortic aneurysms, AAA）は深刻な医療問題を表し、治療しないときには、最終的に生じるその動脈瘤の破裂がかなりの死亡率を有する。実行可能なときは、該大動脈瘤を修復するための切開手術（open surgery）が、臨床的には成功を示している1。しかしながら、切開手術はしばしば、特に、重度の心疾患、腎疾患又は切開手術に禁忌を示すその他の状態を患っている患者において、実行できない。例えば、腎下大動脈の通常の露出には、腹腔の大きな切開、腹腔内臓の可動化（mobilization）、及び、腹膜後（retroperitoneal）切開が必要とされるが、これらは、腎不全、偽動脈瘤及び出血等の合併症に関連する。腎下大動脈の箝搾（clamping）は、さらに、左心室の拡張末期容量の増加を含む、増大した心蔵性要求量に関連しており、また、心蔵性死亡率に関係するかもしれない。
より低侵襲性の腹腔大動脈瘤の治療方法は、これらの問題の多くを回避し、さらには、患者の不快の低減、入院期間の低減、及びケア強度の低減をもたらす5。血管内グラフト（graft）は、より低侵襲性の、腹腔大動脈疾患の治療方法の一例として研究されている。切開手術と比較したとき、血管内グラフィティングがしばしば、切開手術のような手術を不可能にする１つ以上の内科的状態のために切開手術の対象でない個体に行われるという事実にもかかわらず、血管内グラフィティングは、同様の手術時死亡率をもたらす1,4。血管内グラフィティングに関する主な懸念の１つは、グラフィティング後の、当該動脈瘤への持続的な血流であり、この血流は、当該技術分野において、エンドリークと称される2。エンドリークは、血管内大動脈瘤修復の約７から約３７％において報告されており3、いくつかの報告ではこの数値を４４％程度の高さとしている。
とりわけ、血管内グラフィティングは、腹腔大動脈瘤部位への、血管内プロテーゼ（prosthesis）のカテーテル配置を必要とする。そのようなグラフィティング後に生じるエンドリークは、血管内プロテーゼと大動脈壁との間の不完全な封鎖によって、又は、該プロテーゼそのものを通して血流を通過させ得る、プロテーゼの部分間の連結点のような、該血管内プロテーゼ内の欠陥によって引き起こされるかもしれない。加えて、当該大動脈への血管内プロテーゼの配置後の、開存した（patent）腰部及び下腸間膜動脈からの逆行性出血も、エンドリークの原因の可能性として示されている6。動脈瘤の拡大をもたらすエンドリークは、動脈瘤の破裂を防ぐための治療を必要とするという、共通した意見の一致がある。エンドリークのサイズは動脈瘤への圧伝達に関連した因子ではないようだとの報告もある3。
多様な、エンドリークの予防及び治療処置養生法が文献に報告されている。動脈瘤につながる血管に、金属コイルを明らかに用いて、塞栓形成することによって、エンドリークを阻止する予防方法が、Walkerらの文献19に提示され、そして退けられている。血管内修復のための治療方法は、プロテーゼ内へのさらなるステントの配置；そこでの血栓形成を誘導するための、動脈瘤内部への金属コイルの挿入；及び、プレポリマー／水溶性造影剤の組成物を用いる、下腸間膜動脈での塞栓形成を含む18。
そのような治療の目的は、全身の血流からの、動脈瘤の完全な除去である。完全な除去が望ましいけれども、第二の目的は、動脈瘤内への血流による動脈瘤内圧（intraaneurysmal pressure, IAP）を許容可能なレベルにまで低下させ、それによって破裂の可能性を抑制することである。血管内グラフティング後にエンドリークが生じなかった場合、平均IAPは約６５％低減すると報告されている。しかしながら、エンドリークが生じたとき、平均IAPは、最初は顕著に減少しているが、１週間後では、わずか２２％の低減で、安定となったことが報告されている。さらには、意図的にそこに血栓を形成させ、それによってIAPを低減するためのコイルの使用は、IAPに顕著な影響を全く与えないことが報告されている。
エンドリークの血管内修復に関連した目下の課題を考えると、これらのエンドリークのための許容される治療は切開手術である。しかしながら、エンドリークの切開手術の死亡率は、腹腔大動脈瘤のための又は該動脈瘤の最初の血管内修復のための最初の開放手術のものよりも高い。
上記を考慮すると、腹腔大動脈瘤の血管内グラフト修復に関連したエンドリークを阻止するための、信頼できる血管内方法が望ましい。本発明の方法は、この要求を満足させる。
課題を解決するための手段
本発明は、腹腔大動脈瘤の血管内修復から生じるエンドリークを阻止するための方法に関する。
１つの実施態様では、本発明の方法は、腹腔大動脈瘤の血管内修復後に、それを介して血液を動脈瘤嚢に流入させる、腰動脈及び下腸間膜動脈等の、動脈瘤嚢と関連した血管からの逆行性出血から生じるエンドリークを阻止することを含む。
とりわけ、１つの実施態様では、本発明の方法は、腹腔大動脈内への血管内プロテーゼの配置前における、その動脈瘤嚢と関連する血管の原位置的塞栓形成を含む。血管の塞栓形成は、生体適合性流体組成物を、該組成物が原位置的に固体化するのに十分な量でこれらの管に注入することによって成され、その結果、これらの血管及び動脈瘤嚢を通る血液循環が停止する。好ましくは、該生体適合性流体組成物は、その塞栓形成過程を当該臨床医に見えるようにするための造影剤を含む。
他の実施態様では、本発明の方法は、さらに、血管壁及び／又はプロテーゼ壁に付着して該エンドリークを封鎖する粘着性の固体塊をその部位で形成する生体適合性流体組成物をエンドリークの部分へ注入することによって、血管内プロテーゼを配置したあとに形成されるエンドリークを封鎖することを含む。これらの方法は、１９９９年３月１９日に提出したU.S.シリアル番号09/273,120と、これと同時に提出したU.S.シリアル番号＿（代理人整理番号018413-249、名称「Methods For Treating Endolraks During Endovascular Repair of Abdominal Aortic Aneurysms」）に記載され、それらの出願のすべてが参照としてここに取り込まれる
好ましい実施態様では、前記流体組成物は、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒、及び、その手順を当該臨床医に見えるようにする造影剤を含む。
さらに好ましい実施態様では、前記造影剤は、約１０μｍ以下の平均粒子サイズを有することによって特徴づけられる水不溶性造影剤である。
他の好ましい実施態様では、前記流体組成物は、生体適合性プレポリマーと、その手順を当該臨床医に見えるようにするためにさらに用いられる造影剤を含む。さらに好ましい実施態様では、該造影剤は、約１０μｍ以下の平均粒子サイズを有することによって特徴づけられる水不溶性造影剤である。
したがって、その方法の１つの観点では、本発明は、腹腔大動脈瘤の血管内修復から生じる、患者のエンドリークを阻止するための方法であって：
患者の腹腔大動脈瘤を確認し；
その動脈瘤嚢と関連する血管に塞栓形成し、ここで、前記塞栓形成は、十分な量の生体適合性流体組成物を、該流体組成物が固体化して前記血管に塞栓形成する条件下にある前記血管にデリバリーすることを含み；そして、
続いて、前記動脈瘤の部位への、血管内プロテーゼ（prosthesis）のカテーテルデリバリーを行い、それによって、該動脈瘤への血流を阻止することによって前記動脈瘤を血管内修復する
ことを含む方法を提供する。
その方法の別の観点では、本発明は、腹腔大動脈瘤の血管内修復から生じる、患者のエンドリークを阻止するための方法であって：
患者の腹腔大動脈瘤を確認し；
その動脈瘤嚢と関連する血管に塞栓形成し、ここで、前記塞栓形成は、十分な量の生体適合性流体組成物を、該流体組成物が固体化して前記血管に塞栓形成する条件下にある前記血管にデリバリーすることを含み；
続いて、前記動脈瘤の部位への、血管内プロテーゼのカテーテルデリバリーを行い、それによって、該動脈瘤への血流を阻止することによって前記動脈瘤を血管内修復し；
前記患者に血管内プロテーゼを配置した後形成された１つ以上のエンドリークを確認し；そして、
該エンドリークの一又は複数の部位に、十分な量の流体組成物を、該流体組成物がその部位に凝集性の粘着塊を形成し、それによって該エンドリークを封鎖する条件下でデリバリーする
ことを含む方法を提供する。
当該動脈瘤嚢に血流をデリバリーすることができる血管内にカテーテルを挿入した後、造影剤等の検出可能な試薬を該カテーテルを介してデリバリーし、そして、該血管への該流体組成物のデリバリーの前に、該カテーテルが正しい配置を有することを確認するために該試薬を検出する工程をさらに含む方法も提供される。
本発明は、腹腔大動脈瘤の血管内修復に関連したエンドリークを阻止するための新規な方法に関する。特に、本発明は、腹腔大動脈瘤の血管内修復後に、それを介して血液を動脈瘤嚢に流入させる、腰動脈及び下腸間膜動脈等の、動脈瘤嚢に関連する血管からの逆行性出血から生じるエンドリークの形成を阻止するための方法に関する。
とりわけ、本発明の方法は、腹腔大動脈内への血管内プロテーゼの配置前における、その動脈瘤嚢と関連する血管の原位置的塞栓形成を含む。血管の塞栓形成は、生体適合性ポリマー又はプレポリマー流体組成物を、該組成物がその部位で固体化するのに十分な量でこれらの管に注入することによって成され、その結果、これらの血管及び動脈瘤嚢を通る血液循環が停止する。
しかしながら、本発明をさらに詳細に論じる前に、最初に、以下の用語を定義する。
「血管の塞栓形成」の用語は、生体適合性流体組成物を、該組成物が原位置で固体化すると、血管内及び動脈瘤嚢内の血流が停止するようにして、該血管に注入する（例えば、針又はカテーテル注入）プロセスを意味する。例えば、開存した（patent）腰部及び下腸間膜動脈の塞栓形成は、それらの血管から又はそれらの血管への血液が動脈瘤嚢へ流れるのを止める。
「生体適合性ポリマー」の用語は、その使用量で、非毒性であり、化学的に不活性であり、そして内科的に使用されるときには実質的に非免疫原性であり、また、実質的に血液に溶解しないポリマーを意味する。適切な生体適合性ポリマーは、例えば、酢酸セルロース7,10-11（二酢酸セルロースを含む9）、エチレンビニルアルコールコポリマー8,12、ヒドロゲル（例えばアクリル）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン／カーボネートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマー、及び、それらの混合物を含む13。好ましくは、該生体適合性ポリマーは、インビボで用いられたときに、慢性炎症を誘発しない。
用いる生体適合性ポリマーは、重要ではなく、得られるポリマー溶液の粘度、生体適合性溶媒中での生体適合性ポリマーの溶解度等に対して選択される。そのような要素は十分に当該技術分野の範囲内である。
好ましい生体適合性ポリマーは、二酢酸セルロース及びエチレンビニルアルコールコポリマーを含む。二酢酸セルロースポリマーは、市販されているか、または、既知の技術手順によって調製することができる。好ましい実施態様では、該二酢酸セルロースの数平均分子量は、ゲル透過クロマトグラフィーによって測定され、約２５，０００から約１００，０００、さらに好ましくは約５０，０００から約７５，０００、さらに好ましくは約５８，０００から約６４，０００である。該二酢酸セルロースの重量平均分子量は、ゲル透過クロマトグラフィーによって測定され、約５０，０００から約２００，０００、さらに好ましくは約１００，０００から約１８０，０００である。当業者にとって明らかであるように、他の要素がすべて等しい場合、低い分子量を有する二酢酸セルロースポリマーは、高い分子量のポリマーと比べ、当該組成物に低い粘度を与えるであろう。したがって、該組成物の粘度の調節は、該ポリマー組成物の分子量を単に調節することによって容易に達成することができる。
エチレンビニルアルコールコポリマーは、エチレン及びビニルアルコールモノマーの両方の残基を含む。少量（例えば５モルパーセント未満）の追加的モノマーが、そのポリマー構造に含まれるか又はそこにグラフトされることができる。ただし、そのような追加的モノマーは、当該組成物の封鎖能に影響を与えないことを条件とする。そのような追加的モノマーには、例えば、無水マレイン酸、スチレン、プロピレン、アクリル酸、酢酸ビニル等が含まれる。
エチレンビニルアルコールコポリマーは、市販されているか、または、既知の技術手順によって調製することができる。好ましくは、エチレンビニルアルコールコポリマー組成物は、６重量パーセントのエチレンビニルアルコールコポリマー、タンタル造影剤のDMSO溶液（３５重量パーセント）が、２０℃で６０センチポアズ以下の粘度を有するように選択される。当業者にとって明らかであるように、他の要素がすべて等しい場合、低い分子量を有するコポリマーは、高い分子量のコポリマーと比べ、当該組成物に低い粘度を与えるであろう。したがって、カテーテルのデリバリーに必要な該組成物の粘度の調節は、該コポリマー組成物の分子量を単に調節することによって容易に達成することができる。
これも明らかであるが、コポリマー中の、エチレンの、ビニルアルコールに対する比は、その組成物の全体的な疎水性／親水性に影響を与え、それは、続いて、当該組成物の相対的な水溶性／不溶性と、水性溶液（例えば血液）中の該コポリマーの沈殿速度とに影響を与える。特に好ましい実施態様では、ここで用いられるコポリマーは、約２５から約６０モルパーセントのエチレンと、約４０から約７５モルパーセントのビニルアルコールとを含む。これらの組成物は、腹腔大動脈瘤の血管内修復から生じるエンドリークの封鎖に使用するのに適した、必要とされる沈殿速度を提供する。
「造影剤」の用語は、ほ乳類である対象に注入する間、例えばラジオグラフィー又は蛍光透視法によって観測可能な、生体適合性（非毒性）の放射線不透過性物質を意味する。該造影剤は、水溶性でも水不溶性でもよい。水溶性造影剤の例には、メトリザマイド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨーダミドナトリウム及びメグルミンが含まれる。
「水不溶性造影剤」の用語は、ほ乳類である対象に注入する間、例えばラジオグラフィー又は蛍光透視法によって観測可能な、水不溶性の（すなわち、２０℃で０．０１mg/ml未満の水溶解度を有する）放射線不透過性物質を意味する。水不溶性造影剤の例には、タンタル、酸化タンタル及び硫酸バリウムを含み、それらは、インビボ使用に適した形態で市販されている。そのような、約１０μｍ以下の平均粒子サイズを有する水不溶性生体適合性造影剤の調製方法は後述する。他の水不溶性造影剤は、金、タングステン及び白金を含む。
「生体適合性溶媒」の用語は、前記生体適合性ポリマーがそれに可溶であり、且つ、その使用量で実質的に非毒性である、ほ乳類の少なくとも体温で液体である有機物質を意味する。適切な生体適合性溶媒としては、例えば、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドの類似体／同族体、乳酸エチル等が含まれる。該生体適合性溶媒との水性混合物も使用可能であるが、ただし、水の使用量は、その溶解したポリマーが、血液と接触したときに沈殿するのに十分に少ないことを条件とする。好ましくは、該生体適合性溶媒は、ジメチルスルホキシド（DMSO）である。
ポリマー沈殿物中に被包（encapsulation）されている造影剤に関連して用いられる「被包」の用語は、カプセルが医薬を被包するときのように、造影剤が沈殿物内に、物理的にトラップされることを意味するのでは決してない。むしろ、その用語は、別々の成分に分けられていない、構成要素すべてを含む、粘着性の沈殿物を形成することを意味するものとして用いられる。
ここで用いられる「付着する」の用語は、原位置的に形成された組成物が、注入後にポリマー塊が形成され、それによって血管を封鎖する機能を果たす場所／位置に保持されることを意味する。この用語は、例えばシアノアクリレートプレポリマーの場合には、形成された固体組成物が実際に粘着性であるかもしれないが、該組成物が粘着物として機能することを暗示するものである必要はない。
「生体適合性プレポリマー」の用語は、その部位で重合してポリマーを形成し、また、その使用量で、非毒性であり、化学的に不活性であり且つ患者に内科的に使用されるときに、実質的に非免疫原性であり、また、実質的に血液に溶解しない物質を意味する。適切な生体適合性プレポリマーは、例えば、シアノアクリレート14,15,16、メタクリル酸ヒドロキシエチル、シリコーンプレポリマー等を含む。該プレポリマーは、モノマーであっても、反応性オリゴマーであってもよい16。好ましくは、該生体適合性プレポリマーは、インビボで用いられたときに、慢性炎症を誘発しない。
組成物
本発明の方法で用いられる組成物は、血管の内壁に付着する粘着塊をインビボで形成し、それによってこれらの血管及び動脈瘤嚢を通る血流を停止させるという事実によって特徴づけられる、生体適合性流体組成物である。本発明の方法で用いられる流体組成物は、各成分を加えて、得られた組成物をその組成物全体が実質的に均質となるまで一緒に混合又は撹拌する、通常の手法によって調製されるポリマー又はプレポリマー組成物である。
流体ポリマー組成物は、好ましくは、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒、及び、任意に造影剤を含む。上記組成物は、十分量の生体適合性ポリマーを生体適合性溶媒に加え、該ポリマー組成物の有効濃度を達成することによって調製することができる。好ましくは、該ポリマー組成物は、該ポリマー組成物の総重量に対して、約２．５から約１２．０重量パーセント、さらに好ましくは約４から約５．４重量パーセントの生体適合性ポリマーを含むであろう。必要であれば、該生体適合性ポリマーの該生体適合性溶媒への溶解をもたらすために、温和な加熱と撹拌、例えば５０℃で１２時間、を用いることができる。
使用される場合、全組成物に対しての有効濃度を達成するのに十分量の造影剤が、前記生体適合性ポリマー／溶媒組成物に加えられる。好ましくは、該組成物は、約１０から約４０重量パーセント、より好ましくは約２０から約４０重量パーセント、さらに好ましくは約３０重量パーセントの造影剤を含むであろう。該造影剤が生体適合性溶媒に可溶でない（例えば水不溶性造影剤）限りにおいては、撹拌を使用することによって、調製した懸濁液を均質化する。
その懸濁液の形成を促進するために、前記水不溶性造影剤の粒子サイズは、好ましくは約１０μｍ以下、さらに好ましくは約１から約５μｍ（例えば、約２μｍの平均サイズ）に維持される。１つの好ましい実施態様では、適切な粒子サイズの造影剤が、例えば分別によって、調製される。上記実施態様では、約２０ミクロン未満の平均粒子サイズを有するタンタル等の水不溶性造影剤が、好ましくはクリーンな環境で、エタノール（無水）等の有機液体に加えられる。得られた懸濁液の撹拌と、続いての、およそ４０秒間の沈降によって、より大きな粒子をより速く沈降させることができる。当該有機液体の上部の除去と、続いての、該粒子からの該液体の分離によって、その粒子サイズが縮小され、これは、光学顕微鏡で確認される。このプロセスは、所望の平均粒子サイズが得られるまで任意に繰り返される。
造影剤が用いられない場合、前記生体適合性溶媒は、該ポリマー組成物の総重量に対して、好ましくは８８から約９７．５重量パーセント、さらに好ましくは約９０から約９５重量パーセントの生体適合性ポリマー組成物濃度で用いられる。
造影剤が用いられる場合、前記生体適合性溶媒は、該ポリマー組成物の総重量に対して、５２から８７．５重量パーセント；より好ましくは約５４．８から約７６重量パーセント；さらに好ましくは約６４．８から約６６重量パーセントの濃度で用いられる。各成分の適切な濃度の典型的な例を、以下の表に示す：
Figure 0005438878
成分を生体適合性溶媒に加える具体的な順番は重要ではなく、得られた溶液／懸濁液の撹拌によって当該組成物の均一性を達成するのに必要なように実施される。好ましくは、該組成物の混合／撹拌は、無水雰囲気で、大気圧下で行われる。得られた組成物は、加熱殺菌され、次いで、好ましくは密封した褐色ボトル又はバィアルに、必要とするまで保存される。
ここに示される各ポリマーは、市販されているが、当該技術分野において周知の手法によって調製することもできる。例えば、ポリマーは、典型的には、ラジカル、熱、UV、γ線照射又は電子ビームによって誘導された重合等の通常の技術によって調製することができる。該重合は、必要であれば、該ポリマー組成物をもたらすために、重合触媒又は重合開始剤を用いる。重合の具体的な方法は重要でなく、用いられる重合技術は本発明の一部を成さない。
前記生体適合性溶媒中における溶解度を維持するために、ここに記載されるポリマーは、好ましくは架橋されていない。
ここに記載される流体組成物は、また、好ましくは生体適合性プレポリマーと任意に造影剤とを含むプレポリマー組成物であってもよい。造影剤が用いられる場合、上記組成物は、全組成物に対しての有効濃度を達成するのに十分な量の造影剤を当該溶液（例えば液体プレポリマー）に加えることによって調製できる。好ましくは、該プレポリマー組成物は、約１０から約４０重量パーセント、より好ましくは約２０から約４０重量パーセント、さらに好ましくは約３０重量パーセントの造影剤を含むであろう。該造影剤が該生体適合性プレポリマー組成物に可溶でない場合、撹拌を使用することによって、調製した組成物を均質化する。その懸濁液の形成を促進するために、該造影剤の粒子サイズは、好ましくは約１０μｍ以下、さらに好ましくは約１から約５μｍ（例えば約２μｍの平均サイズ）に維持される。
プレポリマーが液体である場合、生体適合性溶媒の使用は、完全に必要というわけではないが、当該組成物に適切な粘度等を与えるために好ましい。好ましくは、使用される場合、該生体適合性溶媒は、該プレポリマー組成物の総重量に対して、約３０から約９０重量パーセント、さらに好ましくは約６０から約８０重量パーセントの生体適合性プレポリマー組成物を含むであろう。生体適合性溶媒が使用される場合、当該プレポリマー組成物は、典型的には、該組成物の総重量に対して、約１０から約７０重量パーセント、好ましくは約１０から約５０重量パーセントの該プレポリマーを含む。各成分の適切な濃度の典型例を以下の表に示す：
Figure 0005438878
特に好ましい実施態様では、前記プレポリマーは、好ましくは生体適合性溶媒がない状態で用いられる、シアノアクリル酸エステルである。そのように用いられる場合、当該シアノアクリレート組成物は、２０℃で約５から約２０センチポアズの粘度を有するように選択される。
成分を加える具体的な順番は重要ではなく、得られた懸濁液の撹拌は、当該組成物の均一性を達成するのに必要なように行われる。好ましくは、該組成物の混合／撹拌は、無水雰囲気で、大気圧下で行われる。得られた組成物は、殺菌され、それから、必要とするまで、好ましくは密封した褐色ボトル又はバイアルに保存される。
１つの好ましい実施態様では、用いられる造影剤は、ヨウ素化したケシ実油を含む、市販のLipiodol製剤である。好ましくは、該Lipiodol製剤は、プレポリマー（例えばシアノアクリレート）に対して、約１：１から３：１の重量比で用いられる。この組成物は、シアノアクリレートプレポリマーの重合速度を遅らせて、該重合速度に対する制御手段をもたらすことができる。
方法
上記組成物は、次いで、腰動脈及び下腸間膜動脈を含む、動脈瘤嚢に関連した血管の塞栓形成と、それによる、血管内プロテーゼによる腹腔大動脈瘤の血管内修復前に、これらの管と動脈瘤嚢との間の血流によって引き起こされるエンドリークの形成を阻止するための方法に用いることができる。
特に、上記動脈瘤の血管内修復は、例えばParodi17によって記載された、認められた手順の技術である、当該腹腔大動脈瘤内への血管内プロテーゼの導入を含む。１つの実施態様では、この方法は、鼠径部の大腿動脈の切開、及び、適切なカテーテルを用いる、該腹腔大動脈瘤内への血管内プロテーゼの導入からなる。挿入に際して、該プロテーゼは、全身性の血管循環から動脈瘤を除き、それによって動脈硬化を修復する。腹腔大動脈瘤の血管内修復に適した血管内プロテーゼは当該技術分野において周知であり、例えばBeebeら5によって記載されている。上記プロテーゼは、それら自身では本発明の一部を成さない。同様に、上記血管内プロテーゼを腹腔大動脈瘤の当該部位にデリバリーするためのカテーテルも当該技術分野において周知であり、市販されている。上記カテーテルも、それら自身では本発明の一部を成さない。
本発明の方法では、十分量の上記流体組成物が、好ましくは、当該血管の塞栓形成を視覚化可能な蛍光透視法下で、血管内に導入される。用いられる流体組成物の具体的な量は、血管全体のサイズ、及び、組成物中のポリマー／プレポリマー濃度、固体形成速度等の他の要素によって決定される。上記要素は、当業者に十分周知である。
上記方法で潜在的エンドリークを封鎖する前に、臨床医はまず、その潜在的エンドリークの部位を確認するであろう。当該部位は、典型的には、それ自体が動脈瘤嚢に関連した、腰動脈及び下腸間膜動脈を含む19。
当該流体組成物がデリバリーされるべき血管部位へのアクセスは、インターベンショナルラジオロジーのプラクティスにおいて周知である、大腿動脈を介した血管内カテーテルアクセスによって、又は針によって達成することができる。アクセスが達成された後、該流体組成物のデリバリーが、上記のように進められる。
本発明の方法に記載される組成物の、血管内の所望の部位へのカテーテルデリバリーについての１つの特に好ましい方法は、小さい直径の医療用カテーテルを介することである。用いられる具体的なカテーテルは重要ではないが、ただし、ポリマー性カテーテル成分は、該流体組成物と適合することが必要である（すなわち、該カテーテル成分は該流体組成物中で容易に分解しない）。これに関しては、ここに記載した流体組成物の存在下でのその不活性さのために、当該カテーテル成分にポリエチレンを用いることが好ましい。該流体組成物と適合するその他の物質は、当業者が容易に決定することができ、例えば、他のポリオレフィン類、フルオロポリマー類（例えばTeflon（登録商標））、シリコーン等が含まれる。
本発明のポリマー組成物のカテーテル注入のための、他の特に好ましい方法は、１９９８年１１月３日発行の、Greffらによる米国特許第5,830,178号に記載されており、該特許はそのすべてが参照としてここに取り込まれる。
生体適合性ポリマーを含む流体組成物が血管に導入される場合、生体適合性溶媒は、急速に血中に拡散し、固体の粘着塊を原位置的に形成する。その沈殿物は、そこに被包されたいずれかの造影剤を伴う水不溶性ポリマーである。いずれかの理論に限定されないが、最初に、血液との接触で、柔らかいゲルからスポンジ状の沈殿物が形成され、その塊が血管壁に付着し、それによって、血管に塞栓形成すると考えられる。
生体適合性プレポリマーを含む流体組成物が血管に導入される場合、該プレポリマーは、原位置的に重合して、そこに被包されたいずれかの造影剤を伴う固体粘着塊又は皮膜を形成する。この塊は、血管壁に付着し、それによって血管に塞栓形成する。
前記流体組成物による血管の塞栓形成は、イオパミドール（塩水との５０：５０混合物）等の独立性の造影剤を大動脈の血流に注入することによって確認することができる。蛍光透視法によって視覚化されるような、この造影剤が閉塞させた血管に到達しないこと、あるいは閉塞させた血管を流れないことにより、これらの血管の塞栓形成が確認できる。
血管の塞栓形成は、腹腔大動脈瘤の外科的修復の間の初期のプロトコルとして、又は、外科的修復の前に行われる別の外科的手順において行うことができる。必要とされることは、その患者の腹腔大動脈瘤を確認し、その動脈瘤に関連した血管を確認し、そして、動脈瘤嚢との血流を生じる血管に、それによってエンドリークの形成を引き起こす血管内プロテーゼ配置の後に、塞栓形成する流体組成物を導入することのみである。
有用性
ここに記載される方法は、腹腔大動脈瘤の血管内修復後に、血流から、又は、腰動脈及び下腸間膜動脈を含む、動脈瘤嚢に関連した血管から生じるエンドリークの形成を阻止するために有用である。したがって、これらの方法は、腹腔大動脈瘤の血管内修復を必要とするヒト及びほ乳類の患者に用途を見いだしている。
さらには、水不溶性造影剤が用いられる場合、その閉鎖の安定性は、封鎖後週間、数か月あるいは数年にわたって、非侵襲性蛍光透視法技術によって観測することができる。血管の再封鎖はまた、以前に治療した血管の部位を、臨床医に容易に確認可能にする水不溶性造影剤の存在によって容易である。
上記手順が、腹腔大動脈以外の血管部位での血管内プロテーゼの挿入から生じるエンドリークの形成を阻止するために使用できることが企図される。上記プロテーゼは、末梢血管等の血管部位の動脈硬化及び他の血管疾患の修復に使用可能である。
本発明の方法の成分を用いるパーツのキットも、本発明によって企図される。上記キットは以下の成分を含む：
（ａ）（ｉ）生体適合性ポリマーと生体適合性溶媒、及び、（ｉｉ）生体適合性プレポリマーからなる群から選択される組成物と、水不溶性造影剤とを含む流体組成物であって、血液の存在下で、血管表面及び／又は血管内プロテーゼ表面に付着する粘着塊を形成する流体組成物；
（ｂ）当該動脈瘤嚢への血流又はそこからの血流の血管部位に該流体組成物をデリバリーするのに適したカテーテル；及び、
（ｃ）血管内プロテーゼの当該動脈瘤へのデリバリーに適したカテーテル。
好ましい実施態様では、このキットは、さらに、血管内プロテーゼを含む。
他の実施態様では、このキットは以下の成分を含む：
（ａ）（ｉ）生体適合性ポリマーと生体適合性溶媒、及び、（ｉｉ）生体適合性プレポリマーからなる群から選択される組成物と、水不溶性造影剤とを含む流体組成物であって、血液の存在下で、血管表面及び／又は血管内プロテーゼ表面に付着する粘着塊を形成する流体組成物；
（ｂ）当該動脈瘤嚢への血流又はそこからの血流の血管部位に該流体組成物をデリバリーするのに適したカテーテル；及び、
（ｃ）血管内プロテーゼ。
以下の実施例は、特許請求の範囲の発明を例示するために示すものであり、それらを限定するものとしては解釈されない。
特に記載しない限り、すべての温度は摂氏である。また、これらの実施例及びほかの場合でも、下記略語は以下の意味を有する：
atm ＝ 雰囲気（atmospheres）
cc ＝ 立方センチメートル
cm ＝ センチメートル
DMSO ＝ ジメチルスルホキシド
EVOH ＝ エチレンビニルアルコールコポリマー
g ＝ グラム
hrs ＝ 時間
IM ＝ 筋肉内
in. ＝ インチ
IU ＝ 国際単位
IV ＝ 静脈内
kg ＝ キログラム
mg ＝ ミリグラム
min. ＝ 分
mL ＝ ミリリットル
mm ＝ ミリメートル
PTFE ＝ ポリテトラフルオロエチレン
sec. ＝ 秒
SQ ＝ 皮下
μｍ ＝ ミクロン
実施例１
この実施例の目的は、本発明の方法に有用な流体ポリマー組成物の調製を例示することである。
特に、EVOHポリマー組成物は以下のように調製した：
組成物
Ａ）８gのEVOH
Ｂ）約３μｍの平均粒子サイズ（狭いサイズ分布）を有する、３０ｇのタンタル；及び、
Ｃ）１００mLのDMSO
成分Ａ）を、５０度の成分C）に加え、アルゴンブランケット下、ホットプレート上で２時間撹拌した。この得られた組成物に、成分Bを加え、得られた混合物を、均質になるまで撹拌した。
実施例２
この実施例は、イヌをモデルとした、腹腔大動脈瘤の血管内修復により生じる可能性があるエンドリークの封鎖のためのプロトコルを例示する。この実施例では、潜在的なエンドリークは、該動脈瘤からの血流を可能にする動脈瘤嚢からつながる血管に塞栓形成することによって封鎖される。以下に、使用可能なプロトコルを例示する：
用いられる装置
0.035/0.038 3J ガイドワイヤ(Cook, Bloomington, IN)
5F 血管造影カテーテル(Pigtail - Royal Flush II; Cook, Bloomington, IN)
10-14F イントロデューサーシース (Checkflow sheath;Cook, Bloomington, IN)
血管形成バルーンカテーテル(10×2/ 10×4/ 10×6/ 16×2/ 18×2/ 22×2)
- (Blue Max and XXL; Meditech, Massachusetts)
4mm PTFE グラフト(Gore and Associates, Flagstaff, Ariz)
4mm 大動脈パンチ(Medtronic, Minneapolis, Minn)
Palmazステント: P104, P4014, P5014 (Johnson and Johnson Interventional Systems, New Jersey)
注入（Infusion）カテーテル(Easy Rider（登録商標） 3F, Micro Therapeutics, Irvine, CA)
マイクロガイドワイヤ(Silver Speed（登録商標）, Micro Therapeutics, Irvine, CA)
実施例１の組成物
Hypaque 76 (Nycomed, Princeton, New Jersey)
5F 誘導（Guiding）カテーテル(Cordis, Miami Lakes, FL)
手術前の手順
手術の２４時間前に、当該動物を絶食させ、それから、０．０１mg/kgグリコピロレートを用い、SQで前麻酔し、続いて、ブトルファノール、キシラジン及びテラゾールの組み合わせを用いて麻酔した。この組み合わせば、６．６/kgテラゾールがIMで与えられるように与えられた。次に、当該動物を定温放置し、１〜３％のイソフルランガス麻酔につないだ。
２０ゲージのカテーテルを、該動物の橈側皮静脈（cephalic vein）内に配置し、０．９％塩水を１〜４mL/kg/hrの速度で静脈投与し、それから、１５mLの血液を、CBC肝プロファイルのために回収した。
標準的な滅菌手術用品とドレーピングを用いた。右頸動脈又は大腿動脈を血管切開を介して露出させ、遠位及び近位の止血ループを置いた。それから、動脈切開を行い、イントロデューサーシース（10-12F）を動脈管腔内に進めた。それから、該シースと動脈を固定した。
イントロデューサーを置いた後、当該動物を、体重１kgあたり１００単位のヘパリンを用いてIVでヘパリン化した。
5F測定用ピッグテールカテーテルを、標準の０．０３５インチ、３mm "J"ガイドワイヤに沿って導入した。フラッシュ前後方向大動脈造影図（flush anteroposterior projection aortogram）を、造影剤の使用によって得て、そのイヌの腎下大動脈の中外側の直径を、標準化としての該ピツグテールのマーカーの使用によって測定した。フラットフィルムX線が、その動脈造影の間に必要とされた。
腎下大動脈の測定に従って、Palmazステントを、蛍光透視法による誘導を用いて、直径10mm, 長さ4cmの血管形成バルーン上、腎下大動脈内に配置した。それから、その腎下大動脈を、３０秒間の単回膨張に対して標準的な圧力ゲージを用い、６〜８atm.で、そのイヌの、測定した通常の直径の１．５〜２．０にまで過剰膨張させた。
そのバルーンを、ワイヤに沿って除去し、測定ピッグテールカテーテルに置き換える。繰り返しの大動脈造影図を得て、当該動物の腹腔大動脈瘤を測定する。視野のすべてのプロテーゼを伴った、造影剤注入あり及びなしでのフラットフィルムが得られた。
それから、5F 誘導カテーテルを導入し、当該動脈瘤部位に通した。蛍光透視法下で、動脈瘤嚢からの動脈（例えば腰動脈、下腸間膜動脈）を視覚化するために、造影剤を注入した。マイクロガイドワイヤを備えた3Fマイクロカテーテルを該誘導カテーテルに通し、確認した各動脈にカテーテルを挿入した。液体塞栓剤を各動脈に注入し、血管を封鎖して、すべての血流を阻止した。
血管内グラフトを構築するために、10mm×6cmバルーンカテーテルを用いて、4mm PTFEグラフトを膨張させた。バルーン膨張可能なPalmazステント（P104）を、該グラフトの近位末端に、２つの縫合で固定した。この血管内グラフトを10mm×6cmバルーンカテーテル上に乗せ、イントロデューサーシース内に据え置いた。すぐに、4mm大動脈パンチで該グラフトに穴をあけた。これがエンドリークの源であるグラフトの欠陥を生じさせた。このエンドグラフトを当該動脈瘤内に同軸的に配置し、カテーテルバルーンを用いて９mmの最終グラフト直径にまで膨張させた。そのバルーンを除去し、別のPalmazステント（P104）を該グラフトの遠位末端に固定した。
該バルーンを再度ワイヤに沿って除去し、測定ピッグテールカテーテルに置き換えた。繰り返しの大動脈造影図を得て、当該動物の腹腔大動脈瘤を測定した。視野のすべてのプロテーゼを伴った、造影剤注入あり及びなしでのフラットフィルムが得られた。その大動脈造影図は、そのパンチホール欠陥を通っての、塞栓形成した動脈への血流に漏れがないこと、又は、塞栓形成した動脈から動脈瘤嚢への逆行性の流れがないことを示した。
完了したとき、その動脈切開を、断続的なポリプロピレン縫合で閉じ、周囲の組織を縫合した。当該動物をケージに戻す前に回復させた。
手術の結果、当該動物はおよそ２５，０００IU/kgプロカイン及びベンザチンペニシリンをSQで与えられた。
術後、当該動物は、325mg/dayのアスピリンを８週間、及び、アンピシリン1g/dayを３日間投与された。
１週間後、そのイヌの、染色したCTスキャンは、腹腔大動脈瘤のエンドグラフトと関連したエンドリークを示さなかった。
実施例３
この実施例は、腹腔大動脈瘤（AAA）内へのプロテーゼの配置後に動脈瘤嚢内の疑似エンドリークにアクセスするために用いられる手順を例示する。特に、この実施例は下記のプロトコルを用いる。
２５kgの雄イヌを準備し、上記実施例２の通りに麻酔した。それから、腹腔正中切開を行い、下行大動脈を露出させた。１５mm動脈切開を該動脈で行い、筋膜のパッチを、約4.5×3.5×4.0cmのサイズの動脈瘤を作っているこの切開上に縫合した。３つの4F Fogartyバルーンカテーテルを、蛍光透視法下で頸動脈を介して動脈瘤内に配置し、それから、各バルーンカテーテルを、５０：５０の塩水：Hypaque 76造影剤溶液（それぞれ、0.25cc、0.25cc及び0.5cc）で満たした。それから、12mm×5cm Wallステントグラフトを、該大動脈内の、切開している動脈硬化に沿って配置した。そのグラフトを介して動脈瘤嚢にアクセスするために、6Fガイドカテーテルを、該大動脈内に、該グラフトまで、大腿動脈を介して配置し、そして、該ガイドカテーテルを通して22G×40cmニードルを導入した。そのニードルチップは約４５度曲がっていた。蛍光透視法下で、そのグラフトの壁に穴をあけ、ニードルチップを当該動脈瘤嚢内に進めた。蛍光透視法によって視覚化される造影剤を放出させるために、満たした３つのバルーンそれぞれをうまく配置し、穴をあけた。それから、このシミュレーションが完了させるために、十分な量の実施例１の組成物を、そのニードルを通して注入し、動脈瘤嚢を満たした。この組成物は、当該動脈瘤嚢内の血液との接触で固体化した。
前記記載から、上記方法における多様な変形及び変更が当業者に想起されるであろう。特許請求の範囲内の、そのような変形はすべて、ここに含まれると企図される。

Claims (15)

  1. 血管部位での血管内プロテーゼの挿入から生じるエンドリークの阻止における使用のためのパーツのキットであって：
    (a)生体適合性ポリマー及び生体適合性溶媒を含み、血液の存在下で血管表面に付着する粘着塊を形成する流体組成物であって、前記生体適合性ポリマーがエチレンビニルアルコールであり、前記生体適合性溶媒がジメチルスルホキシドである流体組成物；
    (b)血管部位に前記流体組成物を送達するのに適したカテーテル；及び、
    (c)動脈瘤に血管内プロテーゼを送達するのに適したカテーテル
    を含むパーツのキット。
  2. 前記流体組成物がさらに造影剤を含む、請求項１記載のパーツのキット。
  3. 前記造影剤が水不溶性造影剤である、請求項２記載のパーツのキット。
  4. 前記水不溶性造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステン及び硫酸バリウムからなる群から選択される、請求項３記載のパーツのキット。
  5. 前記水不溶性造影剤が、１０μｍ以下の平均粒子サイズを有することによって特徴づけられる、請求項３記載のパーツのキット。
  6. 前記造影剤が水溶性造影剤である、請求項２記載のパーツのキット。
  7. 前記水溶性造影剤が、メトリザマイド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨーダミドナトリウム及びメグルミンからなる群から選択される、請求項６記載のパーツのキット。
  8. 血管内プロテーゼをさらに含む、請求項１記載のパーツのキット。
  9. 腹腔大動脈瘤の血管内修復から生じるエンドリークの予防のための薬剤の調製のための、血管への送達後に固体化するのに適した生体適合性流体組成物の使用であって：
    前記生体適合性流体組成物が、
    前記動脈瘤の部位への血管内プロテーゼのカテーテル送達による血管内修復を待つ患者に投与するためのものであり、
    エチレンビニルアルコールおよびジメチルスルホキシドを含み、かつ
    血液の存在下で血管表面に付着する粘着塊を形成し、それによって前記血管に塞栓形成する、使用。
  10. 前記流体組成物がさらに造影剤を含む、請求項９記載の使用。
  11. 前記造影剤が水不溶性造影剤である、請求項１０記載の使用。
  12. 前記水不溶性造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステン及び硫酸バリウムからなる群から選択される、請求項１１記載の使用。
  13. 前記水不溶性造影剤が、１０μｍ以下の平均粒子サイズを有することによって特徴づけられる、請求項１１記載の使用。
  14. 前記造影剤が水溶性造影剤である、請求項１０記載の使用。
  15. 前記水溶性造影剤が、メトリザマイド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨーダミドナトリウム及びメグルミンからなる群から選択される、請求項１４記載の使用。
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