KR102275634B1 - 폴리머 치료 조성물 - Google Patents

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Abstract

가시화제에 생분해성 연결을 포함하는 생체적합성 폴리머 및 비생리적 pH 용액을 포함하는 폴리머 조성물이 기재되며; 여기서 생체적합성 폴리머는 비생리적 pH 용액에서는 가용성이고 생리적 pH에서는 불용성이다. 용액 및 폴리머를 형성하는 방법뿐만 아니라 치료적 사용 방법이 또한 개시된다.

Description

폴리머 치료 조성물{POLYMERIC TREATMENT COMPOSITIONS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2012년 10월 15일자에 출원된 미국 가 특허 출원 제61/714,102호의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 본원에서 참고적으로 도입된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 혈관 치료 조성물 및 혈관 상태를 치료하기 위해 이러한 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 조성물은 생리적 조건에 노출시 액체에서 고체로 변하는 폴리머(들)를 포함할 수 있다.
색전술은 혈관 기형, 예컨대 동맥류, 동정맥 기형, 누(fistulas) 및 종양을 치료하는데 널리 사용된다. 이들 기형은 금속 코일, 폴리머-금속 혼성 코일, 마이크로입자, 및 발포체(foams)를 포함하여, 다양한 상이한 제품에 의해 치료될 수 있다. 그러나 색전술과 관련한 위험을 최소화할 수 있는 제품에 대한 필요성이 존재한다.
특허문헌 1: 미국 특허출원공개공보 US2003/0099597호(공개일: 2003.05.29) 특허문헌 2: 국제공개공보 WO1999/012577호(공개일: 1999.03.18)
가시화제에 생분해성 연결을 포함하는 생체적합성 폴리머 및 비생리적 용액을 포함하는 폴리머 조성물이 기재되며; 여기서 생체적합성 폴리머는 비생리적 용액에서는 가용성이고 생리적 조건에서는 불용성이다.
가시화제에 생분해성 연결을 포함하는 생체적합성 폴리머 및 수혼화성 유기 용매를 포함하는 폴리머 조성물이 기재되며; 여기서 생체적합성 폴리머는 유기 용매에서 가용성이고 생리적 조건에서 불용성이다.
폴리머 조성물의 사용을 위한 방법이 또한 기재된다. 일 실시양태에서, 가시화제에 생분해성 연결을 포함하는 생체적합성 폴리머 및 비생리적 용액을 포함하는 액체 색전성(embolic) 조성물을 전달 디바이스를 통해 생리적 환경 내에 주입하는 단계를 포함하는 방법이 기재되며, 여기서 생체적합성 폴리머는 생리적 조건에 도달하면 침전된다.
일 실시양태에서, 가시화제에 생분해성 연결을 포함하는 생체적합성 폴리머 및 수혼화성 유기 용매를 포함하는 액체 색전성 조성물을 전달 디바이스를 통해 생리적 환경을 갖는 혈관 내에 주입하는 단계를 포함하는 방법이 기재되며, 여기서 생체적합성 폴리머는 생리적 조건에 도달하면 침전되어 혈관 장애를 치료한다.
생분해성 연결은 가수분해 및/또는 효소성 분열(enzymatic cleavage)에 의해 절단될 수 있다. 효소성 분열에 민감한 생분해성 연결은 에스테르 또는 아미노산 예컨대 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12일 수 있다. 가수분해에 민감한 생분해성 연결은 에스테르, 카보네이트, 또는 폴리에스테르일 수 있다.
생분해성 연결된 콘트라스트/가시화제는 요오드화 화합물일 수 있다.
생체적합성 폴리머는 2 이상의 상이한 단량체들의 반응 생성물일 수 있고 약 1% w/w 내지 약 50% w/w의 농도를 가질 수 있다.
비생리적 용액은 수성일 수 있고 약 5 미만의 pH 또는 약 8 초과의 pH를 가질 수 있다.
일 실시양태에서, 비생리적 pH의 수용액; 약 1% 내지 50% w/w 농도의, 비생리적 pH의 수용액에서 가용성이고 생리적 조건에서 불용성인, pH 민감성 성분 및 가시화제에의 생분해성 연결을 포함하는 생체적합성 폴리머를 포함하는 혈관 결손을 메우기 위한 조성물이 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 가시화제에 생분해성 연결을 포함하는 생체적합성 폴리머 및 비생리적 pH 수용액을 포함하는 액체 색전성 조성물을 제공하는 단계로서, 생체적합성 폴리머는 비생리적 pH 수용액에서는 가용성이고 생리적 조건에서는 불용성인 단계; 전달 디바이스를 혈관 내에 삽입하는 단계; 전달 디바이스를 생리적 조건을 갖는 치료가 필요한 영역으로 안내하는 단계; 액체 색전성 폴리머 조성물을 전달 디바이스를 통해 치료가 필요한 영역에서 혈관 내에 주입하여 폴리머를 즉시 침전시키고 고체 폴리머 덩어리(mass)를 형성하는 단계; 및 혈관 상태를 치료하는 단계를 포함하는 방법이 기재된다.
일 실시양태에서, 수혼화성 유기 용매; 약 1% 내지 50% w/w 농도의, 가시화제에 생분해성 연결을 포함하고, 유기 용매에서 가용성이고 생리적 조건에서 불용성인 생체적합성 폴리머를 포함하는, 혈관 결손을 메우기 위한 조성물이 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 가시화제에 생분해성 연결을 포함하는 생체적합성 폴리머 및 수혼화성 유기 용매를 포함하는 액체 색전성 조성물을 제공하는 단계로서, 생체적합성 폴리머가 유기 용매에서 가용성이고 생리적 조건에서 불용성인 단계; 전달 디바이스를 혈관 내에 삽입하는 단계; 전달 디바이스를 치료가 필요한 영역으로 안내하는 단계; 액체 색전성 폴리머 조성물을 전달 디바이스를 통해 치료가 필요한 영역에서 혈관 내에 주입하여 폴리머를 즉시 침전시키고 고체 폴리머 덩어리를 형성하는 단계; 및 혈관 상태를 치료하는 단계를 포함하는 방법이 기재된다.
도 1은 색전성 폴리머의 일 실시양태의 사용 전의 토끼 신장의 전처리 혈관 촬영도를 나타낸다.
도 2는 색전성 폴리머의 일 실시양태의 사용 후의 토끼 신장의 후처리 혈관 촬영도를 나타낸다.
도 3은 색전성 폴리머의 일 실시양태의 사용 후의 토끼 신장의 후처리 CT 스캔을 나타낸다.
도 4는 색전성 폴리머의 일 실시양태의 사용 후의 토끼 신장의 후처리 혈관 촬영도를 나타낸다.
도 5는 색전성 폴리머의 일 실시양태의 사용 후의 토끼 신장의 후처리 MR 스캔을 나타낸다.
일반적으로 생체적합성 폴리머를 포함하는 폴리머 치료 조성물이 본원에 기재되며, 생체적합성 폴리머는 생분해성 연결에 의해 폴리머에 커플링된 가시화 종(visualization species)을 포함하고, 생체적합성 폴리머는 선택된 용매 시스템에서 가용성일 수 있고 생리적 조건에서 또는 선택된 용매의 생리적 용액/유체에서 불용성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 가시화 종은 생체 내에서 가시화를 허용할 수 있는 불투명화제(opacification agent)(들)일 수 있다. 다른 실시양태들에서, 용액은 폴리머를 용해시킬 수 있는 혼화성 용매를 포함할 수 있다. 다른 실시양태들에서, 용액은 비생리적 pH 용매를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 전달 디바이스를 통해 액체 상태로 도입될 수 있고 일단 생리적 유체와 접촉하면 고체 상태로 변할 수 있다.
폴리머가 용액에서 가용성인 경우, 전달 디바이스, 예를 들면 마이크로카테터를 통해, 전달 부위 및/또는 치료 부위로의 전개(deploy)가 용이할 수 있다. 그러나, 일단 용액으로부터 침전되면, 폴리머는 전개가 더욱 어려울 수 있다. 예를 들어, 일단 침전되면, 폴리머는 몇몇 경우에 전달 디바이스를 통한 전개가 더욱 어려울 수 있다. 이처럼, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 전달 디바이스를 벗어나기 전에 용해됨이 없이 용이하게 투여되지 않는 부위로 중합체 치료 용액을 제공할 수 있다.
조성물은 비생리적 조건(예를 들면 비생리적 pH)에 있는 용액을 포함할 수 있다. 용액은 용액에서는 가용성이지만 생리적 조건에서는 불용성인 폴리머를 포함할 수 있고; 폴리머는 여기에 생분해가능하게 부착된 가시화제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용액은 비생리적 pH 수용액에서는 가용성이지만 생리적 조건에서 불용성인 폴리머를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 폴리머는 수혼화성 유기 용매에서 가용성일 수 있지만 생리적 조건(예를 들면 물)에서는 불용성일 수 있다.
생체적합성 폴리머, 예를 들면 액체 색전성 폴리머의 기능은 혈액 또는 다른 생리적 유체와 접촉시 침전하는 것일 수 있다. 생리적 유체의 pH가 용해도 트리거(solubility trigger)라면, 생리적 pH는 pH 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7 또는 약 7.8, 약 7.0 내지 약 7.8, 약 7.1 내지 약 7.7, 약 7.2 내지 약 7.6, 또는 이들 값에 의해 정해진 범위 내의 임의의 값 또는 이들 값의 임의의 값들 사이의 값일 수 있다. 비생리적 pH는 pH 약 1.0 내지 약 6.9, 또는 약 2.0 내지 약 6.0, 약 7.9 내지 약 12.0, 약 8.5 내지 약 10.0일 수 있다. 대안으로는, 용해도 트리거는 수혼화성 유기 용매에서 용해성이고 생리적 조건에서 불용성이면, 임의의 생리적 환경이 침전을 개시할 수 있다.
생리적 조건에서 폴리머의 침전은 생물학적 구조를 차단하는데 사용될 수 있다. 액체 색전성 폴리머의 용해도(용해성)의 제어는 폴리머 조성물의 선택에 의해 달성될 수 있다. 폴리머는 이온화 가능한 모이어티를 가진 단량체를 사용하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리머는 2종의 상이한 단량체, 3종의 상이한 단량체, 4종의 상이한 단량체, 5종의 상이한 단량체, 또는 그 이상의 상이한 단량체들의 반응 생성물일 수 있다. pH 민감성 용해도 트리거의 경우에는, 소수성 폴리머가 비생리적 pH 용액에서 가용성이도록 하기 위해 최소량의 이온화 가능한 모이어티를 갖도록 구성될 수 있다. 이온화 가능한 모이어티를 갖는 단량체 및 다른 단량체의 비는 단량체의 구조에 좌우될 수 있고 실험적으로 결정될 수 있다.
pH에 민감한 폴리머 예컨대 아미노 함유 액체 색전성 폴리머는 낮은 pH 용액에서 용해될 수 있고, 아민은 실질적으로 프로톤화될 수 있으며 폴리머의 용해도를 증진시킬 수 있다. 얻어진 용액은 생리적 pH를 갖는 조건에 놓일 수 있고 아민이 탈프로톤화되어 폴리머를 불용성이도록 할 수 있다. 거꾸로 말하면, 카르복실산 함유 폴리머가 높은 pH 용액에 용해될 수 있고, 카르복실산이 실질적으로 탈프로톤화되어 폴리머의 용해도를 증가시킬 수 있다. 얻어진 용액은 생리적 pH를 갖는 조건에 놓일 수 있고 카르복실산이 프로톤화되어 폴리머를 불용성이도록 할 수 있다.
단량체 또는 단량체들은 의학적으로 관련된 영상화(imaging) 기법 예컨대 형광투시법, 컴퓨터 단층촬영(computed tomography), 또는 자기 공명 기법을 사용하여 영상화될 때 액체 색전성 폴리머의 가시성을 부여하기 위해 단량체에 연결된 1 이상의 가시화 종을 포함할 수 있다. 가시화 종을 갖는 단량체의 특징적인 측면은 의학적으로 관련된 영상화 기법 하에 가시화 가능한 코어(cores) 및 생분해성 연결을 갖는 코어에 부착된 중합가능한 모이어티일 수 있다.
가시화제는 또한 반응성 펜던트 기가 중합 이전에 중합 혼합물에 첨가된다면 중합 이후에 연결될 수 있다. 예시적인 반응성 펜던트 기는 에폭시드 펜던트 기(예를 들면, 글리시딜 아세테이트) 또는 히드록실 에틸 펜던트 기를 가진 아크릴레이트 단량체일 수 있다. 당업자는 형성된 폴리머에 첨가될 수 있는 다른 펜던트 기를 구상할 수 있다.
형광투시법 및 CT 영상화 하의 폴리머의 가시화는 요오드 함유 코어, 특히 복수의 요오드 원자를 가진 방향족 고리를 갖는 단량체의 사용에 의해 부여될 수 있다. 요오드 함유 코어는 트리이오도페놀일 수 있다. 형광투시법 또는 CT 영상화를 이용하여 액체 색전성 용액을 가시화하기 위한 요오드의 농도는 액체 색전성 용액의 약 10% 내지 약 60% w/w, 약 20% 내지 약 50% w/w, 또는 약 30% 내지 약 40% w/w 범위일 수 있다. 자기 공명 영상화 하의 폴리머의 가시화는 가돌리늄 함유 단량체의 도입에 의해 부여될 수 있다. 자기 공명 영상화를 위한 가시화제는 가돌리늄 디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노에틸메타크릴레이트일 수 있다. 자기 공명 영상화를 이용하여 액체 색전성 용액을 가시화하기 위한 가돌리늄의 농도는 액체 색전성 용액의 약 0.1% 내지 약 1% w/w, 약 0.5% 내지 약 1% w/w, 또는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 범위일 수 있다.
일부 단량체는 중합가능한 모이어티 및 경우에 따라 이온화 가능한 모이어티를 함유할 수 있다. 중합가능한 모이어티는 자유 라디칼 또는 음이온 중합을 허용하는 모이어티일 수 있으며, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐 기, 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 대안으로, 다른 반응성 화학 성분이 액체 색전성 폴리머를 중합하는데 이용될 수 있으며, 예컨대, 친핵체/N-히드록시숙신이미드 에스테르, 친핵체/할라이드, 비닐 설폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트를 포함하며 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 중합가능한 모이어티는 아크릴레이트 및 아크릴아미드일 수 있다.
다른 단량체는 중합가능한 모이어티를 함유할 수 있고 원하는 용해도 특성에 도움이 되는 구조를 가질 수 있다. 중합가능한 모이어티는 자유 라디칼 중합을 허용하는 모이어티일 수 있으며, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐 기, 및 이의 유도체를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 대안으로, 다른 반응성 화학 성분이 액체 색전성 폴리머를 중합하는데 사용될 수 있으며, 즉, 친핵체/N-히드록시숙신이미드 에스테르, 친핵체/할라이드, 비닐 설폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트일 수 있다. 바람직한 중합가능한 모이어티는 아크릴레이트 및 아크릴아미드일 수 있다. 일반적으로, 다른 단량체는 가시화 종을 포함하는 단량체를 보충할 수 있다.
폴리머가 수혼화성 용매에서의 용해를 위해 너무 소수성이면, 보다 친수성인 단량체가 용해도 변경을 위해 도입될 수 있다. 폴리머가 너무 친수성이고 물에 가용성이면, 보다 소수성인 단량체가 용해도 변경을 위해 도입될 수 있다. 다른 단량체는 히드록시에틸 메타크릴레이트, t-부틸 아크릴레이트, t-부틸 아크릴아미드, n-옥틸 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 이러한 단량체는 약 1% w/w 내지 약 50% w/w, 약 1% w/w 내지 약 40% w/w, 약 1% w/w 내지 약 30% w/w, 약 1% w/w 내지 약 20% w/w, 약 1% w/w 내지 약 15% w/w, 약 1% w/w 내지 약 10% w/w, 약 2% w/w 내지 약 15% w/w, 약 2% w/w 내지 약 20% w/w, 약 2% w/w 내지 약 10% w/w, 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6%, 약 7% w/w, 약 8%, 약 9% w/w, 약 10% w/w, 약 11% w/w, 약 12% w/w, 약 13% w/w, 약 14% w/w, 약 15% w/w, 약 16% w/w, 약 17% w/w, 약 18% w/w, 약 19% w/w, 약 20% w/w, 약 21% w/w, 약 22% w/w, 약 23% w/w, 약 24% w/w, 또는 약 25% w/w의 농도로 존재할 수 있다.
일부 단량체는 가시화 종으로의 생분해성 연결을 포함할 수 있다. 생분해성 연결은 폴리머로부터 가시화 코어의 분리를 허용할 수 있다. 폴리머로부터 분리 후, 코어는 확산에 의해 및/또는 폴리머에 대한 이물 반응을 포함하는 세포에 의해 제거될 수 있다. 생분해성 연결은 2가지 타입으로 분류될 수 있다. 2가지 타입은 가수분해에 대해 민감한 타입과 효소적 작용에 민감한 타입을 포함할 수 있다. 가수분해에 민감한 연결은 일반적으로 에스테르, 폴리에스테르, 또는 카보네이트를 포함할 수 있다.
생분해성 연결은 단량체 또는 형성 후 폴리머 내에 도입될 수 있다. 당업자는 폴리머 내에 생분해성 연결을 도입하는 두 방법에 대한 이점을 예상할 수 있다.
에스테르 연결은 히드록실 기를 사이클릭 무수물, 예컨대 숙신산 또는 글루타르산 무수물, 또는 사이클릭 에스테르, 예컨대 락타이드, 글리콜리드, ε-카프로락톤, 및 트리메틸렌 카보네이트와 반응시킴으로써 도입될 수 있다. 분해 속도는 생분해성 연결에 삽입된 에스테르의 개수 및 에스테르 선택에 의해 제어될 수 있다.
효소적 작용에 민감한 연결은 효소에 의해 분해될 수 있는 펩티드, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테이나제, 콜라게나제, 엘라스타제, 카텝신, 또는 이의 조합 을 포함할 수 있으며 이에 한정되지는 않는다. 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 분해되는 펩티드 서열은 Gly-Pro-Gln-Gly-lle-Ala-Ser-Gln(서열번호 1), Gly-Pro-Gln-Pro-Ala-Gly-Gln(서열번호 2), Gly-Pro-Gln-Gly-Ala-Gly-Gln(서열번호 3), Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Lys-Ala-Arg-Lys(서열번호 4), Gly-Pro-Gln-lle-Trp-Gly-Gln(서열번호 5), 및 Gln-Pro-Gln-Gly-Leu-Ala-Lys(서열번호 6)를 포함할 수 있다. 카텝신에 의해 분해되는 펩티드 서열은 Gly-Phe-Gln-Gly-Val-Gln-Phe-Ala-Gly-Phe(서열번호 7), Gly-Phe-Gly-Ser-Val-Gln-Phe-Ala-Gly-Phe(서열번호 8), 및 Gly-Phe-Gly-Ser-Thr-Phe-Phe-Ala-Gly-Phe(서열번호 9)를 포함할 수 있다. 콜라게나제에 의해 분해되는 펩티드 서열은 Gly-Gly-Leu-Gly-Pro-Ala-Gly-Gly-Lys 및 Ala-Pro-Gly-Leu(서열번호 10)를 포함할 수 있다. 파파인에 의해 분해되는 펩티드 서열은 Gly-Phe-Leu-Gly(서열번호 11)을 포함할 수 있다. 카스파제-3에 의해 분해되는 펩티드 서열은 Asp-Glu-Val-Asp-Thr(서열번호 12)를 포함할 수 있다. 분해 속도는 펩티드 서열 선택에 의해 제어될 수 있다.
일 실시양태에서, 액체 색전성 폴리머는 가시화 종에 연결된 단량체 및 경우에 따라 다른 단량체의 용액으로부터 중합될 수 있거나, 또는 추후 중합체가 가시화 종에 연결되는 단량체의 용액으로부터 중합될 수 있다. 단량체를 용해시키는데 사용되는 용매는 원하는 단량체를 용해시키는 임의의 용매일 수 있다. 용매는 메탄올, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 및 디메틸 설폭시드를 포함할 수 있다.
중합 개시제는 단량체의 중합을 개시하기 위해 사용될 수 있다. 중합은 환원-산화, 방사선, 열, 또는 업계에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 개시될 수 있다. 단량체 용액의 방사선 가교는 적합한 개시제 존재하에 자외선 또는 가시광선을 사용하여 또는 개시제 없이 이온화 방사선(예를 들면 전자빔 또는 감마선)에 의해 달성될 수 있다. 중합은 열 적용에 의해, 통상적으로 열원 예컨대 히팅 웰을 사용하여 용액을 가열함으로써, 또는 단량체 용액에 적외선을 인가함으로써 달성될 수 있다.
일 실시양태에서, 중합 개시제는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 또는 수용성 AIBN 유도체(2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 디히드로클로라이드)일 수 있다. 다른 개시제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 벤조일 퍼옥시드, 아조비스이소부티로니트릴 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 개시제 농도는 용액 내 단량체 질량의 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 3% w/w, 약 0.25% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.75% w/w, 약 1% w/w, 약 1.25% w/w, 약 1.50% w/w, 약 1.75% w/w, 또는 약 2% w/w, 약 3%, 약 4%, 또는 약 5%, 또는 기재된 백분율 내의 임의 범위 또는 값일 수 있다. 중합 반응은 약 30℃ 내지 약 200℃, 약 50℃ 내지 약 100℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃ 또는 약 100℃의 고온에서 수행될 수 있거나 또는 가열없이 실온에서 진행될 수 있다. 중합이 완료된 후, 폴리머는 비용매에서 침전에 의해 회수되어 진공하에 건조될 수 있다.
수혼화성 유기 용매는 최종 액체 색전성 폴리머를 용해시킬 수 있다. 유기 용매 중 폴리머의 농도는 약 1% 내지 약 50%, 약 2.5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 15%, 약 2.5%, 약 5%, 약 7.5%, 약 10%, 약 12.5%, 약 15%, 약 17.5%, 약 20%, 약 22.5%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%, 또는 상기 백분율에 의해 정해진 임의의 백분율 또는 백분율 범위일 수 있다. 용매는 메탄올, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 이소소르비드, 및 디메틸 설폭시드를 포함할 수 있다.
또한, pH 민감성 단량체가 폴리머 내에 사용되면, 비생리적 pH 수용액이 액체 색전성 폴리머를 용해시킬 수 있다. 수용액 중 폴리머 농도는 약 1% 내지 약 50%, 약 2.5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 15%, 약 2.5%, 약 5%, 약 7.5%, 약 10%, 약 12.5%, 약 15%, 약 17.5%, 약 20%, 약 22.5%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%, 또는 상기 백분율에 의해 정해진 임의 백분율 또는 백분율 범위일 수 있다. 수용액은 액체 색전성 폴리머의 용해 후 비생리적 pH를 유지하지만 투여 후에 환자의 pH에 악영향을 미치지 않도록 최소량의 완충제(buffer)를 함유할 수 있다. 대안으로, 완충제는 필요하지 않을 수 있다. 완충제 농도는 약 1 mM 내지 약 100 mM, 약 20 mM 내지 약 80 mM, 약 30mM 내지 약 70 mM, 약 40 mM 내지 약 60 mM, 약 45 mM 내지 약 55 mM, 약 10 mM, 약 20 mM, 약 30 mM, 약 40 mM, 약 50 mM, 약 60 mM, 약 70 mM, 약 80 mM, 약 90 mM, 약 100 mM 또는 기재된 값들 내의 임의의 농도 또는 농도 범위일 수 있다.
아민 함유 액체 색전성 폴리머의 경우, 완충제는 시트레이트 및 아세테이트를 포함할 수 있고 용액 pH는 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3, 약 4, 약 5 또는 약 6일 수 있다. 카르복실산을 함유하는 액체 색전성 폴리머의 경우, 완충제는 카보네이트, N-사이클로헥실-2-아미노에탄설폰산(CHES), N-사이클로헥실-2-히드록실-3-아미노프로판설폰산(CAMPSO), N-사이클로헥실-3-아미노프로판설폰산(CAPS), 3-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]프로판설폰산(HEPPS 또는 EPPS), 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산(MOPS), 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(AMP)을 포함할 수 있고 용액 pH는 약 8 내지 약 11, 약 8 내지 약 10, 약 8, 약 9, 약 10 또는 약 11일 수 있다.
본원에 기재된 액체 색전성 폴리머, 용액, 및 혼합물은 실질적으로 폴리머를 분해함이 없이 멸균될 수 있다. 멸균 후, 폴리머의 적어도 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 약 100%가 온전하게 남을 수 있다. 일 실시양태에서, 멸균은 오토클레이빙에 의해 이루어질 수 있고 폴리머의 투여 이전에 활용될 수 있다.
액체 색전성 폴리머 제제는 니들 및 시린지를 이용하여 바이알로부터 제거될 수 있고, 시린지는 이후에 전달 디바이스 또는 카테터에 연결될 수 있다. 대안으로, 액체 색전성 폴리머 제제는 전달 시린지 내에 미리패키징될 수 있다.
미성숙 액체 색전성 폴리머 침착을 방지하기 위해, 전달 디바이스 또는 카테터는 액체 색전성 폴리머를 용해시키는데 사용된 것과 동일한 플러싱(flushing) 용액 또는 유사한 수혼화성 유기 용매 및/또는 비생리적 pH 수용액의 볼루스로 프라이밍(prime)될 수 있다. 이러한 플러싱은 액체 색전성 폴리머에 의한 전달 카테터의 막힘을 방지할 수 있다. 액체 색전성 제제를 함유하는 시린지는 이후 전달 카테터, 예컨대 마이크로카테터, 캐뉼러, 등의 근위 말단에 연결되어 원하는 해부학상 부위에 위치할 수 있다.
액체 색전성 제제가 주입됨에 따라, 이는 마이크로카테터 밖으로 용매 플러싱 용액을 밀어낼 수 있다. 액체 색전성 폴리머의 용해도는 이후 생리적 조건에 노출됨에 따라 빠르게 변할 수 있다. 전달 카테터 내에서 액체 색전성 제제의 진행은 선택되어진 공유적으로 연결된 가시화제 또는 가시화제들과 상용성인 영상화 기법을 사용하여 관찰될 수 있다. 계속된 주입으로, 액체 색전성 제제는 고체 덩어리(solid mass)로서 표적 전달 부위에 진입할 수 있다.
생리적 조건의 수성 성질은 액체 색전성 폴리머의 용해도를 감소시킬 수 있고 수혼화성, 유기 용매로부터의 침전을 야기할 수 있다. 대안으로 또는 생리적 조건의 수성 성질 이외에, 체 조직의 큰 버퍼링 용량이 유체의 pH를 빠르게 변화시켜 액체 색전성 폴리머의 용해도를 감소시키고 용액으로부터의 침전을 야기할 수 있다. 침전된 액체 색전성 폴리머는 표적 부위의 폐색을 제공할 수 있다.
시간이 지남에 따라, 가시화제를 액체 색전성 폴리머에 결합시키는 생분해성 연결이 파괴될 수 있고 액체 색전성 폴리머의 가시화는 약해질 수 있다. 일부 실시양태에서는, 생분해가능하게 연결된 가시화제의 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 약 100%가 약 5일, 약 2주, 약 1 개월, 약 2 개월, 약 6 개월, 약 9 개월, 약 1년, 약 2년, 약 5년, 약 10년 또는 약 20년 후에도 온전하게 남을 수 있다. 폴리머는 보다 빠르게 또는 보다 느리게 분해되도록 미세 조절될 수 있다.
침전되어진, 고형화된 액체 색전성 폴리머는 표적 부위의 장기 폐색을 제공할 수 있다. 침전된 액체 색전성 폴리머는 일단 이식되면 실질적으로 안정하게 존재할 수 있다. 예를 들면, 액체 색전성 폴리머는 적어도 약 5일, 약 2주, 약 1 개월, 약 2 개월, 약 6 개월, 약 9 개월, 약 1년, 약 2년, 약 5년, 약 10년 또는 약 20년 이후에 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 초과, 또는 거의 100% 온전하게 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 침전된 액체 색전성 폴리머 전체는 시간이 지남에 따라 분해되는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 액체 색전성 폴리머는 분해되어 적어도 약 5일, 약 2주, 약 1 개월, 약 2 개월, 약 6 개월, 약 9 개월, 약 1년, 약 2년 또는 약 5년 이후에 40%, 30%, 20%, 10%, 5% 또는 1% 미만이 온전할 수 있다.
추가로, 액체 색전성 폴리머는 일단 침전되면 조직에 붙어있도록 충분히 응집성일 수 있고/거나 조직과의 마찰력 및 순환하는 혈액의 힘을 통해 제자리에 남아있을 수 있다. 다른 실시양태들에서, 침전된 폴리머는 혈액의 유동 및 압력에 의해 제자리에 유지되는 혈관 내의 플러그로서 작용할 수 있다.
본원에 기재된 일 실시양태에서, 액체 색전성 폴리머는 2-옥소-2-(1-옥소-1-(1-옥소-1-(2,4,6-트리이오도페녹시)프로판-2-일옥시)프로판-2-일옥시)에톡시)에틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 아조비스이소부티로니트릴의 반응 생성물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 액체 색전성 폴리머는 약 75% 내지 약 98%의 2-옥소-2-(1-옥소-1-(1-옥소-1-(2,4,6-트리이오도페녹시)프로판-2-일옥시)프로판-2-일옥시)에톡시)에틸 아크릴레이트, 약 2% 내지 약 25%의 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 약 1% 미만의 아조비스이소부티로니트릴의 반응 생성물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 액체 색전성 폴리머는 약 85% 내지 약 98%의 2-옥소-2-(1-옥소-1-(1-옥소-1-(2,4,6-트리이오도페녹시)프로판-2-일옥시)프로판-2-일옥시)에톡시)에틸 아크릴레이트, 약 2% 내지 약 15%의 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 약 1% 미만의 아조비스이소부티로니트릴의 반응 생성물을 포함한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, 액체 색전성 폴리머는 1 -((2-(메타크릴로일옥시)에톡시)카르보닐옥시)에틸 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리이오도벤조에이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 아조비스이소부티로니트릴의 반응 생성물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 액체 색전성 폴리머는 약 85% 내지 약 98%의 1-((2-(메타크릴로일옥시)에톡시)카르보닐옥시)에틸 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리이오도벤조에이트, 약 2% 내지 약 15% 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 약 1% 미만의 아조비스이소부티로니트릴의 반응 생성물을 포함한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, 액체 색전성 폴리머는 1-((2-(메타크릴로일옥시)에톡시)카르보닐옥시)에틸 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리이오도벤조에이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드, 및 아조비스이소부티로니트릴의 반응 생성물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 액체 색전성 폴리머는 약 74%의 1-((2-(메타크릴로일옥시)에톡시)카르보닐옥시)에틸 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리이오도벤조에이트, 약 26%의 N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드, 및 약 1% 미만의 아조비스이소부티로니트릴의 반응 생성물을 포함한다.
실시예 1
요오드 함유 단량체의 제조
A. 250 mL의 톨루엔에, 15 g의 2,4,6-트리이오도페놀, 22.9 g의 3,6-디메틸-1,4 디옥산-2,5 디온, 및 25 μL의 주석 옥토에이트(stannous octoate)를 첨가했다. 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 용액을 25℃로 냉각 후, 50 mL 톨루엔에 용해된 3 mL 아크릴로일 클로라이드 및 5.2 mL 트리에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
B. 2400 mL의 톨루엔에, 120.0 g의 2,4,6-트리이오도페놀, 73.2 g의 3,6-디메틸-1,4-디옥산-2,5-디온, 29.4 g의 글리콜리드, 및 200 μL의 주석 옥토에이트를 첨가했다. 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용액을 25℃로 냉각 후, 24.8 mL 아크릴로일 클로라이드 및 42.4 mL 트리에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 여과하고 진공하에 건조시켰다.
실시예 2
가돌리늄 함유 단량체의 제조
50 mL의 디메틸포름아미드에, 17.5 g의 가돌리늄 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산, 13 g의 3,6-디메틸-1,4-디옥산-2,5 디온, 및 25 μL의 주석 옥토에이트를 첨가했다. 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 용액을 10℃로 냉각 후, 50 mL 디메틸포름아미드에 용해된 3 mL 아크릴로일 클로라이드 및 5.2 mL 트리에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 용매를 제거했다.
실시예 3
또 다른 요오드 함유 단량체의 제조
400 mL의 메탄올에 104 g(170 mmol)의 디아트리조산에 이어 28 g의 세슘 카보네이트(65 mmol)를 첨가했다. 45분간 교반 후, 메탄올을 진공에서 제거하고 고형분을 500 mL 디에틸 에테르에 현탁시켰다. 이후, 고형분을 뷰흐너(Buchner) 깔때기 상에 모아, 진공에서 건조하여 120 g(95%)의 세슘 디아트리오제이트를 수득했다.
1000 mL 드라이 에테르 중 HEMA (200 mmol)의 24 mL에 4-10℃에서 아르곤 하에 16.8 mL(213 mmol)의 피리딘을 첨가했다. 이 용액에 21.3 mL(200 mmol)의 1-클로로에틸 클로로카보네이트를 0.5 시간에 걸쳐 교반하면서 점적했다. 4-10℃에서 0.5시간 동안 교반 후, 헤비(heavy) 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 진공에서 오일로 농축하여 44 g(100%)의 HEMA-1-클로로에틸 카보네이트를 수득했다.
400 mL 무수 DMF 중의 44 g(200 mmol)의 HEMA-1-클로로에틸 카보네이트에 100℃에서 아르곤하에 충분히 교반하면서 30 g(40 mmol)의 세슘 디아트리오제이트를 첨가했다. 15분 후 총 110 g의 세슘 디아트리오제이트(134 mmol)를 위해 또 다른 40 g(54 mmol)의 세슘 디아트리오제이트를 100℃에서 Ar하에 충분히 교반하면서 첨가한 후 동일 조건하에 마지막 30 g(40 mmol)을 첨가했다. 적갈색 반응 혼합물을 100℃에서 추가 1시간 동안 가열하고 용매를 진공에서 제거했다. 적갈색 고체 잔사를 1000 mL의 드라이 에테르에 현탁시키고 고형분을 뷰흐너 깔때기 상에 모았다. 고형분을 진공에서 건조시킨 후 2000 rpm에서 500 mL 증류수에 현탁시키고 세슘 카보네이트를 사용하여 혼합물의 pH를 8-9로 조절했다. 10분간 교반 후 현탁액을 여과하고 고형분을 100 mL의 증류수로 3회 세척하고, 진공에서 밤새 건조하고 미세 분말로 으깼다. 고체 잔사를 다시 1000 mL의 드라이 에테르에 현탁시키고 고형분을 뷰흐너 깔때기 상에 모았다. 고형분을 다시 진공에서 건조시키고 미세 분말로 으깬 후 1.5 Kg 컬럼 및 디클로로메탄 중 MeOH의 0-10% 구배를 이용하여 1시간에 걸쳐 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 그 결과 26 g(18%)의 매우 옅은 노란색의 결정성 고형분이 얻어졌다.
실시예 4
요오드 함유 폴리머의 제조
A. 3 mL의 디메틸 설폭시드에, 평균 5 락타이드 단위로 연장되고 아크릴레이트로 캡핑된 1.8 g의 트리이오도페놀 체인, 0.2 g의 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 10 mg의 아조비스이소부티로니트릴를 첨가했다. 모든 성분이 완전히 용해되었을 때, 용액을 80℃에서 4시간 동안 두었다. 실온으로 냉각 후, 폴리머를 에틸 에테르에서의 침전에 의해 회수하고 진공하에 건조시켰다.
B. 10mL 바이알에 3 mL의 디메틸 설폭시드, 실시예 1B에서 제조된 요오드 단량체 1.7 g, 0.3 g의 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 10 mg의 아조비스이소부티로니트릴을 첨가했다. 모든 성분이 완전히 용해되었을 때, 바이알을 탈기시키고 아르곤으로 스파징했다. 용액을 이후 80℃ 오븐에 48시간 동안 두어 중합시켰다. 실온으로 냉각 후, 폴리머를 에틸 에테르에서의 침전에 의해 회수하고 진공하에 건조시켰다. 이를 이후 THF에 용해시키고, 실리카 컬럼 상에 플래싱한 다음, THF에 재용해시켰다. 이를 이후 물에서 침전시킨 다음 냉동건조시켜 건조한 폴리머 생성물을 수득했다.
실시예 5
요오드 함유 폴리머의 제조
14 g의 디메틸포름아미드에, 실시예 3에서 제조된 요오드 함유 단량체 8 g, 1.4 g의 히드록시에틸 메타크릴레이트 및 47 mg의 아조비스이소부티로니트릴을 첨가했다. 모든 성분이 완전히 용해되었을 때, 용액을 80℃에서 48시간 동안 두었다. 실온으로 냉각 후, 폴리머를 에틸 에테르에서 침전에 의해 회수하고 진공하에 건조시켰다.
실시예 6
요오드 함유 폴리머의 제조
6 g의 n-메틸-2-피롤리돈에, 실시예 3에서 제조된 요오드 함유 단량체 1.7 g, 0.25 g의 아미노프로필메타크릴아미드 및 10 mg의 아조비스이소부티로니트릴을 첨가했다. 모든 성분이 완전히 용해되었을 때, 용액을 80℃에서 8시간 동안 두었다. 실온으로 냉각 후, 폴리머를 에틸 에테르에서 침전에 의해 회수하고 진공하에 건조시켰다.
실시예 7
침전
요오드 함유 폴리머를 각각의 용매에 용해시키며, 예를 들어 수용성 폴리머는 pH 3 완충 용액에 용해시키고 유기 가용성 요오드 함유 폴리머는 디메틸 설폭시드에 용해시켰다. 용액을 0.1 M 포스페이트 완충 식염 용액에 분배시켰다. 형성된 침전물을 1 내지 5로 등급을 매기고, 이때 1은 최소 응집력이고 5는 최고 응집력이다.
Figure 112015045262379-pct00001
상기 실시예들은 응집력에 있어 변동(variations)이 제제에 있어서의 변동에 의해 달성될 수 있음을 보여준다.
실시예 8
유동(Flow)
유동 모델에서, 액체 색전성 제제를 0.017" I.D. 마이크로카테터를 통해 전달했다. 제제를 응집력, 주입 압력, 플러그 형성 및 침전 속도에 대해 가시적으로 평가했다. 침전 속도는 느림, 중간 및 빠름으로 등급을 매겼다. 모든 나머지 것들은 1 내지 5로 등급을 매겼으며 이때 1은 가장 덜 바람직하고 5는 가장 바람직하다.
Figure 112015045262379-pct00002
상기 실시예들은 유동 성질에 있어 변동이 제제에서의 변동에 의해 달성될 수 있음을 보여준다.
실시예 9
액체 색전성 제제의 제조
9 g의 디메틸 설폭시드에, 실시예 3의 폴리머 1 g을 첨가했다. 이후, 액체 색전성 제제를 바이알에 분취하고 캡핑했다. 바이알을 121℃에서 15분간 오토클레이빙했다.
실시예 10
폴리머의 요오드 함량의 적정
실시예 1 및 3에 기재된 기법을 사용하여, 표에 기재된 폴리머를 제조했다. 폴리머의 요오드 함량을 유도결합 플라즈마 - 질량 분광분석 기법을 사용하여 조사했다.
Figure 112015045262379-pct00003
상기 표의 결과는 액체 색전성 폴리머의 요오드 함량이 폴리머의 제조에 사용된 요오드 함유 단량체의 양에 의해 제어될 수 있음을 보여준다.
실시예 11
액체 색전성 디바이스의 생체내 평가 - 토끼 신장
실시예 4, 5 및 6의 기법에 따라 제조된 액체 색전성 제제를 토끼 신장의 색전술을 위해 사용했다. 처치 전(도 1)과 처치 후(도 2) 둘다의 신장에서 혈관조영 폐색이 나타났다. 도시된 바와 같이, 신장으로의 혈류는 실질적으로 고갈되었고 도 2에서의 색전성 폴리머로 대체되었다. 도 2의 혈관은 혈관 촬영도로 가시화 가능하다.
실시예 12
액체 색전성 디바이스의 CT 평가
실시예 1, 2 및 3의 기법에 따라 제조된 액체 색전성 제제를 토끼의 신혈관계의 색전술에 이용했다. 처치의 말미에, CT 스캐너를 사용하여 토끼를 영상화하였다. 도 1에서의 신장으로의 혈류를 도 3에서의 CT 가시성 색전성 폴리머로 충전된 혈관계와 비교했을 때, 도 1의 혈류가 도 3의 색전성 폴리머로 대체되었음을 명확히 알 수 있다.
실시예 13
액체 색전성 디바이스의 MR 평가
실시예 1, 2 및 3의 기법에 따라 제조된 액체 색전성 제제를 토끼의 신혈관계의 색전술을 위해 사용했다. 처치의 말미에, MR 스캐너를 사용하여 토끼를 영상화하였다. 도 4는 혈관 촬영도하에 가시성인 액체 색전성 폴리머에 의한 혈류의 가시성 교체를 포함한 신장의 혈관 촬영도를 도시한다. 도 5는 MR 혈관조영술 하의 색전성 폴리머 가시성을 보여준다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서와 청구범위에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건, 등을 표시하는 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"으로 변경되는 것으로 이해될 것이다. 따라서 반대로 언급되지 않는 한, 명세서 및 첨부 청구범위에서 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻어진다고 보이는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 청구범위의 균등물 이론의 적용을 한정하는 시도로서가 아니라, 각 수치 파라미터는 적어도 기록된 의미 있는 자릿수에 비추어 그리고 통상의 반올림 기술(rounding technique)을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위와 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 구체적인 실시예에서 제시된 숫자 값은 가능한 한 정확하게 기록된다. 그러나 어떤 숫자 값은 본래 이들의 각 시험 측정에서 발견된 표준 편차로부터 필수적으로 얻어지는 특정 오차를 포함한다.
본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 청구범위의 본문에서) 사용된 용어 "하나"(a, an, the) 및 유사 지시어는 본원에서 달리 언급되거나 문맥에서 명백히 부인하지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다 포함하는 것으로 해석될 것이다. 본원에서 값의 범위에 대한 기술에서 범위 내에 속하는 각 개별 값을 개별적으로 뜻하는 간단한 방법으로서 역할이 있는 것으로 의도될 뿐이다. 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 각 개별 값은 이것이 개별적으로 본원에서 기술되었듯이 명세서에 도입된다. 본원에서 기술한 모든 방법은 본원에서 달리 언급되거나 문맥에서 달리 명백히 부인되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 및 모든 실시예, 또는 본원에서 제공된 일예의 언어(예, "예컨대")의 사용은 본 발명을 더 양호하게 밝히려는 것으로 의도될 뿐이며, 청구된 본 발명의 범위에 대한 제한을 제기하지 않는다. 명세서에서 언어는 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 제시하는 것으로서 해석되지 않는다.
본원에서 개시한 본 발명의 대체 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한으로서 해석되지 않을 것이다. 각 그룹 멤버는 본원에서 발견된 그룹 또는 다른 요소의 다른 멤버에 관련되고 개별적으로 또는 이들과 임의의 조합으로 청구될 수 있다. 그룹 중 1 이상의 멤버가 편리성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나, 이로부터 삭제될 수 있는 것으로 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서에서는 변형된 그룹을 포함하며, 따라서 청구범위에서 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 설명서를 충족하는 것으로 간주한다.
본 발명을 실시하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최선의 모드를 포함하여, 본 발명의 특정 실시양태를 본원에서 기재하고 있다. 물론, 기재된 이들 실시양태에 대한 변형은 상기 기재를 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자는 숙련기술자가 이러한 변형을 적절히 사용할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에서 구체적으로 기재한 것과 다르게 실시될 것을 의도한다. 따라서 본 발명은 적용 가능한 법으로 인정된 첨부된 청구범위에서 인용한 주제의 모든 변형과 균등물을 포함한다. 더구나, 이들의 모든 가능한 변형에서 상기에 기재한 요소의 임의조합이 본원에서 달리 언급되거나, 문맥에서 명백히 다르게 부인되지 않는 한 본 발명에 의해 포함된다.
끝으로, 본원에서 개시한 본 발명의 실시양태는 본 발명의 원리의 예시인 것으로 이해될 것이다. 사용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서 일예로서, 제한 없이, 본 발명의 대체 구성은 본원에서 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서 본 발명은 정확히 제시되고 기재된 것으로 한정되지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> Microvention, Inc. Greene, Rob Keely, Mike Garreston, Josh Constant, Mike Cruise, Greg <120> Liquid Embolic System with Disappearing Radiopacity <130> 1956788-00014 <160> 13 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage GPQGIASQ <400> 1 Gly Pro Gln Gly Ile Ala Ser Gln 1 5 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage GPQGAGQ <400> 2 Gly Pro Gln Gly Ala Gly Gln 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage GPQPAGQ <400> 3 Gly Pro Gln Pro Ala Gly Gln 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage KPLGLKARK <400> 4 Lys Pro Leu Gly Leu Lys Ala Arg Lys 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage GPQIWGQ <400> 5 Gly Pro Gln Ile Trp Gly Gln 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage QPQGLAK <400> 6 Gln Pro Gln Gly Leu Ala Lys 1 5 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage GFQGVQFAGF <400> 7 Gly Phe Gln Gly Val Gln Phe Ala Gly Phe 1 5 10 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage GFGSVQFAGF <400> 8 Gly Phe Gly Ser Val Gln Phe Ala Gly Phe 1 5 10 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage GFGSYFFAGF <400> 9 Gly Phe Gly Ser Tyr Phe Phe Ala Gly Phe 1 5 10 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage GGLGPAGGK <400> 10 Gly Gly Leu Gly Pro Ala Gly Gly Lys 1 5 <210> 11 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage APGL <400> 11 Ala Pro Gly Leu 1 <210> 12 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage GFLG <400> 12 Gly Phe Leu Gly 1 <210> 13 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biodegradable linkage DEVDT <400> 13 Asp Glu Val Asp Thr 1 5

Claims (38)

  1. 가시화제에 생분해성 연결을 갖는 중합가능한 모이어티를 함유하는 제1의 단랑체 및 히드록실 에틸 펜던트 기를 가진 아크릴레이트 단량체인 제2의 단량체의 반응 생성물을 포함하는 안정한 생체적합성 폴리머; 및
    비생리적 용액
    을 포함하는 폴리머 조성물로서, 생체적합성 폴리머는 비생리적 용액에서 가용성이고 생리적 용액에서 불용성인 폴리머 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 생분해성 연결은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12에 의해 정의되는 단편을 함유하는 것인 폴리머 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 생분해성 연결은 에스테르 또는 폴리에스테르인 폴리머 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 가시화제는 요오드화 화합물인 폴리머 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 반응 생성물은 제3의 아크릴레이트 단량체를 함유하는 것인 폴리머 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 비생리적 용액은 수혼화성인 폴리머 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 수혼화성 용매의 농도는 1% 내지 25%인 폴리머 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 생성물은 이온화 가능한 기를 함유하는 단량체를 더 함유하는 것인 폴리머 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 비생리적 용액은 0 초과 5 미만, 또는 8 초과의 pH를 갖는 것인 폴리머 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 안정한 생체적합성 폴리머는 1% w/w 내지 50% w/w의 농도를 갖는 것인 폴리머 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 75% 내지 98%의 2-옥소-2-(1-옥소-1-(1-옥소-1-(2,4,6-트리이오도페녹시)프로판-2-일옥시)프로판-2-일옥시)에톡시)에틸 아크릴레이트, 2% 내지 25%의 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 0% 초과 1% 미만의 아조비스이소부티로니트릴의 반응 생성물을 포함하는 폴리머 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 85% 내지 98%의 1-((2-(메타크릴로일옥시)에톡시)카르보닐옥시)에틸 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리이오도벤조에이트, 2% 내지 15%의 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 0% 초과 1% 미만의 아조비스이소부티로니트릴의 반응 생성물을 포함하는 폴리머 조성물.
  13. 혈관 결손(vascular defect)을 메우기 위한 조성물로서,
    제1 비생리적 수용액; 및
    가시화제에 생분해성 연결을 함유하는 중합가능한 모이어티를 함유하는 제1의 단랑체 및 히드록실 에틸 펜던트 기를 가진 아크릴레이트 단량체인 제2의 단량체의 반응 생성물을 포함하는 안정한 생체적합성 폴리머
    를 포함하고,
    상기 안정한 생체적합성 폴리머는 1% 내지 50% w/w 농도로 상기 제1 비생리적 수용액에 존재하고, 상기 안정한 생체적합성 폴리머는 상기 제1 비생리적 수용액에서 가용성이고 제2 생리적 수용액에서 불용성인, 조성물.
  14. 가시화제에 생분해성 연결을 함유하는 중합가능한 모이어티를 함유하는 제1의 단량체 및 히드록실 에틸 펜던트 기를 가진 아크릴레이트 단량체인 제2의 단량체의 반응 생성물을 포함하는 안정한 생체적합성 폴리머; 및 수혼화성 용매를 포함하는 액체 색전성 조성물을 포함하는 혈관 장애(vascular disorder)의 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 전달 디바이스를 통해 생리적 환경에 주입되고,
    상기 생체적합성 폴리머는 생리적 환경에 도달하면 침전되어 혈관 장애를 치료하는 것인 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 생분해성 연결은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12에 의해 정의되는 단편을 함유하는 것인 약학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 생분해성 연결은 에스테르 또는 폴리에스테르인 약학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 가시화제는 요오드화 화합물인 약학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 반응 생성물은 제3의 아크릴레이트 단량체를 함유하는 것인 약학적 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 수혼화성 용매의 농도는 1% 내지 25%인 약학적 조성물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 생성물은 이온화 가능한 작용기를 갖는 1 이상의 단량체를 더 함유하는 것인 약학적 조성물.
  21. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 수혼화성 용매는 0 초과 5 미만의 pH를 갖는 것인 약학적 조성물.
  22. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 수혼화성 용매는 8 초과의 pH를 갖는 것인 약학적 조성물.
  23. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 안정한 생체적합성 폴리머는 1% w/w 내지 50% w/w의 농도를 갖는 것인 약학적 조성물.
  24. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 안정한 생체적합성 폴리머는 수혼화성 용매에서 가용성이고 생리적 환경에서 불용성인 약학적 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제13항에 있어서, 생분해성 연결은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12에 의해 정의되는 단편을 함유하는 것인 조성물.
  31. 제13항에 있어서, 생분해성 연결은 에스테르 또는 폴리에스테르인 조성물.
  32. 제13항에 있어서, 가시화제는 요오드화 화합물인 조성물.
  33. 제13항에 있어서, 반응 생성물은 제3의 아크릴레이트 단량체를 함유하는 것인 조성물.
  34. 제13항에 있어서, 제1 비생리적 수용액의 농도는 1% 내지 25%인 조성물.
  35. 제13항에 있어서, 반응 생성물은 이온화 가능한 기를 함유하는 단량체를 더 함유하는 것인 조성물.
  36. 제13항에 있어서, 제1 비생리적 수용액은 0 초과 5 미만, 또는 8 초과의 pH를 갖는 것인 조성물.
  37. 제13항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 75% 내지 98%의 2-옥소-2-(1-옥소-1-(1-옥소-1-(2,4,6-트리이오도페녹시)프로판-2-일옥시)프로판-2-일옥시)에톡시)에틸 아크릴레이트, 2% 내지 25%의 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 0% 초과 1% 미만의 아조비스이소부티로니트릴의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  38. 제13항 및 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 85% 내지 98%의 1-((2-(메타크릴로일옥시)에톡시)카르보닐옥시)에틸 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리이오도벤조에이트, 2% 내지 15%의 히드록시에틸 메타크릴레이트, 및 0% 초과 1% 미만의 아조비스이소부티로니트릴의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
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Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007047851A2 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Pulsar Vascular, Inc. Methods and systems for endovascularly clipping and repairing lumen and tissue defects
US9402707B2 (en) 2008-07-22 2016-08-02 Neuravi Limited Clot capture systems and associated methods
WO2010028314A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Pulsar Vascular, Inc. Systems and methods for supporting or occluding a physiological opening or cavity
US9463036B2 (en) 2010-10-22 2016-10-11 Neuravi Limited Clot engagement and removal system
US9301769B2 (en) 2011-03-09 2016-04-05 Neuravi Limited Clot retrieval device for removing clot from a blood vessel
US11259824B2 (en) 2011-03-09 2022-03-01 Neuravi Limited Clot retrieval device for removing occlusive clot from a blood vessel
WO2012167156A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Pulsar Vascular, Inc. Aneurysm devices with additional anchoring mechanisms and associated systems and methods
US10327790B2 (en) 2011-08-05 2019-06-25 Route 92 Medical, Inc. Methods and systems for treatment of acute ischemic stroke
EP3735916A1 (en) 2011-10-05 2020-11-11 Pulsar Vascular, Inc. Devices for enclosing an anatomical opening
BR112014031223B1 (pt) 2012-06-14 2023-03-14 Microvention, Inc Composições de tratamento de polímero
US9078950B2 (en) 2012-10-15 2015-07-14 Microvention, Inc. Polymeric treatment compositions
US10603157B2 (en) 2013-03-13 2020-03-31 DePuy Synthes Products, Inc. Braid implant delivery and retraction device with distal engagement
US10561509B2 (en) 2013-03-13 2020-02-18 DePuy Synthes Products, Inc. Braided stent with expansion ring and method of delivery
US9433429B2 (en) 2013-03-14 2016-09-06 Neuravi Limited Clot retrieval devices
CN109157304B (zh) 2013-03-14 2021-12-31 尼尔拉维有限公司 一种用于从血管去除堵塞凝块的凝块收取装置
EP2967611B1 (en) 2013-03-14 2019-01-16 Neuravi Limited Devices for removal of acute blockages from blood vessels
US9265512B2 (en) 2013-12-23 2016-02-23 Silk Road Medical, Inc. Transcarotid neurovascular catheter
US10285720B2 (en) 2014-03-11 2019-05-14 Neuravi Limited Clot retrieval system for removing occlusive clot from a blood vessel
US11076860B2 (en) 2014-03-31 2021-08-03 DePuy Synthes Products, Inc. Aneurysm occlusion device
US11154302B2 (en) 2014-03-31 2021-10-26 DePuy Synthes Products, Inc. Aneurysm occlusion device
US10441301B2 (en) 2014-06-13 2019-10-15 Neuravi Limited Devices and methods for removal of acute blockages from blood vessels
US10265086B2 (en) 2014-06-30 2019-04-23 Neuravi Limited System for removing a clot from a blood vessel
US9918718B2 (en) 2014-08-08 2018-03-20 DePuy Synthes Products, Inc. Embolic coil delivery system with retractable mechanical release mechanism
US10206796B2 (en) 2014-08-27 2019-02-19 DePuy Synthes Products, Inc. Multi-strand implant with enhanced radiopacity
US9782178B2 (en) 2014-09-19 2017-10-10 DePuy Synthes Products, Inc. Vasculature occlusion device detachment system with tapered corewire and heater activated fiber detachment
EP3223723B1 (en) 2014-11-26 2020-01-08 Neuravi Limited A clot retrieval device for removing occlusive clot from a blood vessel
US10617435B2 (en) 2014-11-26 2020-04-14 Neuravi Limited Clot retrieval device for removing clot from a blood vessel
US11253278B2 (en) 2014-11-26 2022-02-22 Neuravi Limited Clot retrieval system for removing occlusive clot from a blood vessel
US11065019B1 (en) 2015-02-04 2021-07-20 Route 92 Medical, Inc. Aspiration catheter systems and methods of use
EP4137070A1 (en) 2015-02-04 2023-02-22 Route 92 Medical, Inc. Rapid aspiration thrombectomy system
US11020133B2 (en) 2017-01-10 2021-06-01 Route 92 Medical, Inc. Aspiration catheter systems and methods of use
WO2017019563A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Route 92 Medical, Inc. Anchoring delivery system and methods
WO2017147493A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 Incept, Llc Enhanced flexibility neurovascular catheter
US10555738B2 (en) 2016-05-18 2020-02-11 Microvention, Inc. Embolic containment
US10898203B2 (en) 2016-05-18 2021-01-26 Microvention, Inc. Embolic containment
US10285710B2 (en) 2016-06-01 2019-05-14 DePuy Synthes Products, Inc. Endovascular detachment system with flexible distal end and heater activated detachment
CN109862835B (zh) 2016-08-17 2022-09-13 尼尔拉维有限公司 用于从血管中移除闭塞凝块的凝块收回系统
US10076428B2 (en) 2016-08-25 2018-09-18 DePuy Synthes Products, Inc. Expansion ring for a braided stent
US10368874B2 (en) 2016-08-26 2019-08-06 Microvention, Inc. Embolic compositions
AU2017324233A1 (en) 2016-09-06 2019-04-04 Neuravi Limited A clot retrieval device for removing occlusive clot from a blood vessel
US10292851B2 (en) 2016-09-30 2019-05-21 DePuy Synthes Products, Inc. Self-expanding device delivery apparatus with dual function bump
US10517708B2 (en) 2016-10-26 2019-12-31 DePuy Synthes Products, Inc. Multi-basket clot capturing device
CN110381855B (zh) 2017-01-06 2023-07-04 因赛普特有限责任公司 用于动脉瘤治疗装置的抗血栓涂层
US10905853B2 (en) 2017-01-17 2021-02-02 DePuy Synthes Products, Inc. System and method for delivering a catheter
US10881497B2 (en) 2017-01-26 2021-01-05 DePuy Synthes Products, Inc. Composite vascular flow diverter
EP3576810B1 (en) 2017-02-06 2023-11-29 Microvention, Inc. Delivery adapter
MX2019010041A (es) 2017-02-23 2020-01-13 Depuy Synthes Products Inc Dispositivo para aneurisma y sistema de suministro.
EP3589218A4 (en) 2017-03-03 2020-12-09 Regents of the University of Minnesota MATERIALS AND TREATMENTS USING PIEZOELECTRIC EMBOLIC MATERIALS
JP7293132B2 (ja) 2017-05-25 2023-06-19 テルモ株式会社 接着閉塞システム
US10576182B2 (en) * 2017-10-09 2020-03-03 Microvention, Inc. Radioactive liquid embolic
US10806462B2 (en) 2017-12-21 2020-10-20 DePuy Synthes Products, Inc. Implantable medical device detachment system with split tube and cylindrical coupling
US10751065B2 (en) 2017-12-22 2020-08-25 DePuy Synthes Products, Inc. Aneurysm device and delivery system
US10905430B2 (en) 2018-01-24 2021-02-02 DePuy Synthes Products, Inc. Aneurysm device and delivery system
US10786259B2 (en) 2018-03-30 2020-09-29 DePuy Synthes Products, Inc. Split balloon assist device and method for using the same
US10918390B2 (en) 2018-03-30 2021-02-16 DePuy Synthes Products, Inc. Helical balloon assist device and method for using the same
US10806461B2 (en) 2018-04-27 2020-10-20 DePuy Synthes Products, Inc. Implantable medical device detachment system with split tube
US11395665B2 (en) 2018-05-01 2022-07-26 Incept, Llc Devices and methods for removing obstructive material, from an intravascular site
EP3787523A4 (en) 2018-05-01 2022-02-23 Incept, LLC DEVICES AND METHODS FOR REMOVAL OF OBSTRUCTIVE MATERIAL FROM AN INTRAVASCULAR SITE
JP2021523793A (ja) 2018-05-17 2021-09-09 ルート９２メディカル・インコーポレイテッドＲｏｕｔｅ ９２ Ｍｅｄｉｃａｌ， Ｉｎｃ． 吸引カテーテルシステム及び使用方法
US11058430B2 (en) 2018-05-25 2021-07-13 DePuy Synthes Products, Inc. Aneurysm device and delivery system
US11596412B2 (en) 2018-05-25 2023-03-07 DePuy Synthes Products, Inc. Aneurysm device and delivery system
US10939915B2 (en) 2018-05-31 2021-03-09 DePuy Synthes Products, Inc. Aneurysm device and delivery system
US10667833B2 (en) 2018-06-08 2020-06-02 Neuravi Limited Guidewire with an atraumatic clot-circumventing configured distal end for use in an endovascular medical system
US10898216B2 (en) 2018-06-13 2021-01-26 DePuy Synthes Products, Inc. Vasculature obstruction capture device
WO2020010310A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Imperative Care, Inc. Sealed neurovascular extendable catheter
US11471582B2 (en) 2018-07-06 2022-10-18 Incept, Llc Vacuum transfer tool for extendable catheter
AU2019204522A1 (en) 2018-07-30 2020-02-13 DePuy Synthes Products, Inc. Systems and methods of manufacturing and using an expansion ring
US10905431B2 (en) 2018-08-03 2021-02-02 DePuy Synthes Products, Inc. Spiral delivery system for embolic braid
US10278848B1 (en) 2018-08-06 2019-05-07 DePuy Synthes Products, Inc. Stent delivery with expansion assisting delivery wire
US10456280B1 (en) 2018-08-06 2019-10-29 DePuy Synthes Products, Inc. Systems and methods of using a braided implant
US10813780B2 (en) 2018-08-08 2020-10-27 DePuy Synthes Products, Inc. Intraluminal implant delivery system and method
US11051825B2 (en) 2018-08-08 2021-07-06 DePuy Synthes Products, Inc. Delivery system for embolic braid
US10842498B2 (en) 2018-09-13 2020-11-24 Neuravi Limited Systems and methods of restoring perfusion to a vessel
BR102019019522A2 (pt) 2018-09-20 2020-04-07 Depuy Synthes Products Inc stent com fios conformados
US11123077B2 (en) 2018-09-25 2021-09-21 DePuy Synthes Products, Inc. Intrasaccular device positioning and deployment system
US11406416B2 (en) 2018-10-02 2022-08-09 Neuravi Limited Joint assembly for vasculature obstruction capture device
US11253287B2 (en) 2018-10-04 2022-02-22 Neuravi Limited Retrograde blood flow occlusion flushing device
US11076861B2 (en) 2018-10-12 2021-08-03 DePuy Synthes Products, Inc. Folded aneurysm treatment device and delivery method
TW202031299A (zh) * 2018-11-13 2020-09-01 大陸商上海盛迪醫藥有限公司 一種聚合物及其組合物
US11701490B2 (en) * 2018-11-16 2023-07-18 Microvention, Inc. Liquid embolic delivery device
EP3653656A1 (en) 2018-11-16 2020-05-20 LVD Biotech S.L. Polymer for liquid embolic agents and method of obtaining same
US11406392B2 (en) 2018-12-12 2022-08-09 DePuy Synthes Products, Inc. Aneurysm occluding device for use with coagulating agents
US11147562B2 (en) 2018-12-12 2021-10-19 DePuy Synthes Products, Inc. Systems and methods for embolic implant detachment
US11272939B2 (en) 2018-12-18 2022-03-15 DePuy Synthes Products, Inc. Intrasaccular flow diverter for treating cerebral aneurysms
US11039944B2 (en) 2018-12-27 2021-06-22 DePuy Synthes Products, Inc. Braided stent system with one or more expansion rings
US11134953B2 (en) 2019-02-06 2021-10-05 DePuy Synthes Products, Inc. Adhesive cover occluding device for aneurysm treatment
US11273285B2 (en) 2019-02-07 2022-03-15 DePuy Synthes Products, Inc. Ancillary device for detaching implants
EP3705066B1 (en) 2019-03-04 2021-12-29 Neuravi Limited Actuated clot retrieval catheter
US11382633B2 (en) 2019-03-06 2022-07-12 DePuy Synthes Products, Inc. Strut flow diverter for cerebral aneurysms and methods for preventing strut entanglement
US11337706B2 (en) 2019-03-27 2022-05-24 DePuy Synthes Products, Inc. Aneurysm treatment device
US11185334B2 (en) 2019-03-28 2021-11-30 DePuy Synthes Products, Inc. Single lumen reduced profile occlusion balloon catheter
US11766539B2 (en) 2019-03-29 2023-09-26 Incept, Llc Enhanced flexibility neurovascular catheter
US11051928B2 (en) 2019-04-11 2021-07-06 Neuravi Limited Floating carotid filter
US11607531B2 (en) 2019-05-09 2023-03-21 Neuravi Limited Balloon catheter with venting of residual air in a proximal direction
US11931522B2 (en) 2019-05-09 2024-03-19 Neuravi Limited Inflation lumen kink protection and balloon profile
US11571553B2 (en) 2019-05-09 2023-02-07 Neuravi Limited Balloon guide catheter with thermally expandable material
USD959659S1 (en) 2019-05-10 2022-08-02 DePuy Synthes Products, Inc. Implant release handle
US11602350B2 (en) 2019-12-05 2023-03-14 DePuy Synthes Products, Inc. Intrasaccular inverting braid with highly flexible fill material
US11497504B2 (en) 2019-05-21 2022-11-15 DePuy Synthes Products, Inc. Aneurysm treatment with pushable implanted braid
US11607226B2 (en) 2019-05-21 2023-03-21 DePuy Synthes Products, Inc. Layered braided aneurysm treatment device with corrugations
US11278292B2 (en) 2019-05-21 2022-03-22 DePuy Synthes Products, Inc. Inverting braided aneurysm treatment system and method
US11413046B2 (en) 2019-05-21 2022-08-16 DePuy Synthes Products, Inc. Layered braided aneurysm treatment device
US11672542B2 (en) 2019-05-21 2023-06-13 DePuy Synthes Products, Inc. Aneurysm treatment with pushable ball segment
US10653425B1 (en) 2019-05-21 2020-05-19 DePuy Synthes Products, Inc. Layered braided aneurysm treatment device
US11406403B2 (en) 2019-06-14 2022-08-09 Neuravi Limited Visibility of mechanical thrombectomy device during diagnostic imaging
US11109939B2 (en) 2019-06-14 2021-09-07 DePuy Synthes Products, Inc. Intravascular devices with radiopaque body markers
US11253265B2 (en) 2019-06-18 2022-02-22 DePuy Synthes Products, Inc. Pull wire detachment for intravascular devices
US11426174B2 (en) 2019-10-03 2022-08-30 DePuy Synthes Products, Inc. Medical device delivery member with flexible stretch resistant mechanical release
US11207494B2 (en) 2019-07-03 2021-12-28 DePuy Synthes Products, Inc. Medical device delivery member with flexible stretch resistant distal portion
US11266427B2 (en) 2019-07-10 2022-03-08 Neuravi Limited Self-expanding intravascular medical device
US11266426B2 (en) 2019-07-10 2022-03-08 DePuy Synthes Products, Inc. Streamlined treatment of clot removal, angioplasty and prevention of restenosis using a single integrated intravascular device
US11395675B2 (en) 2019-07-11 2022-07-26 DePuy Synthes Products, Inc. Clot retriever cleaning for reinsertion
JP2021041169A (ja) 2019-09-11 2021-03-18 ニューラヴィ・リミテッド 拡大可能な口腔カテーテル
US11439403B2 (en) 2019-09-17 2022-09-13 DePuy Synthes Products, Inc. Embolic coil proximal connecting element and stretch resistant fiber
US11134859B2 (en) 2019-10-15 2021-10-05 Imperative Care, Inc. Systems and methods for multivariate stroke detection
US11712231B2 (en) 2019-10-29 2023-08-01 Neuravi Limited Proximal locking assembly design for dual stent mechanical thrombectomy device
US11376013B2 (en) 2019-11-18 2022-07-05 DePuy Synthes Products, Inc. Implant delivery system with braid cup formation
US11628282B2 (en) 2019-11-25 2023-04-18 Neuravi Limited No preparation balloon guide catheter
US11779364B2 (en) 2019-11-27 2023-10-10 Neuravi Limited Actuated expandable mouth thrombectomy catheter
US11839725B2 (en) 2019-11-27 2023-12-12 Neuravi Limited Clot retrieval device with outer sheath and inner catheter
US11517340B2 (en) 2019-12-03 2022-12-06 Neuravi Limited Stentriever devices for removing an occlusive clot from a vessel and methods thereof
US11457926B2 (en) 2019-12-18 2022-10-04 DePuy Synthes Products, Inc. Implant having an intrasaccular section and intravascular section
US11553935B2 (en) 2019-12-18 2023-01-17 Imperative Care, Inc. Sterile field clot capture module for use in thrombectomy system
EP4076611A4 (en) 2019-12-18 2023-11-15 Imperative Care, Inc. METHODS AND SYSTEMS FOR THE TREATMENT OF VENOUS THROMBOEMBOLIC DISEASE
US11259821B2 (en) 2019-12-18 2022-03-01 Imperative Care, Inc. Aspiration system with accelerated response
US11457922B2 (en) 2020-01-22 2022-10-04 DePuy Synthes Products, Inc. Medical device delivery member with flexible stretch resistant distal portion
US11432822B2 (en) 2020-02-14 2022-09-06 DePuy Synthes Products, Inc. Intravascular implant deployment system
US11633198B2 (en) 2020-03-05 2023-04-25 Neuravi Limited Catheter proximal joint
US11944327B2 (en) 2020-03-05 2024-04-02 Neuravi Limited Expandable mouth aspirating clot retrieval catheter
CN113747934A (zh) 2020-03-10 2021-12-03 因普瑞缇夫护理公司 增强的柔韧性的神经血管导管
US11883043B2 (en) 2020-03-31 2024-01-30 DePuy Synthes Products, Inc. Catheter funnel extension
US11759217B2 (en) 2020-04-07 2023-09-19 Neuravi Limited Catheter tubular support
US11871946B2 (en) 2020-04-17 2024-01-16 Neuravi Limited Clot retrieval device for removing clot from a blood vessel
US11717308B2 (en) 2020-04-17 2023-08-08 Neuravi Limited Clot retrieval device for removing heterogeneous clots from a blood vessel
US11730501B2 (en) 2020-04-17 2023-08-22 Neuravi Limited Floating clot retrieval device for removing clots from a blood vessel
US11523831B2 (en) 2020-04-30 2022-12-13 DePuy Synthes Products, Inc. Intrasaccular flow diverter
US11737771B2 (en) 2020-06-18 2023-08-29 Neuravi Limited Dual channel thrombectomy device
US11937836B2 (en) 2020-06-22 2024-03-26 Neuravi Limited Clot retrieval system with expandable clot engaging framework
US11395669B2 (en) 2020-06-23 2022-07-26 Neuravi Limited Clot retrieval device with flexible collapsible frame
US11439418B2 (en) 2020-06-23 2022-09-13 Neuravi Limited Clot retrieval device for removing clot from a blood vessel
US11951026B2 (en) 2020-06-30 2024-04-09 DePuy Synthes Products, Inc. Implantable medical device detachment system with flexible braid section
US11207497B1 (en) 2020-08-11 2021-12-28 Imperative Care, Inc. Catheter with enhanced tensile strength
US11864781B2 (en) 2020-09-23 2024-01-09 Neuravi Limited Rotating frame thrombectomy device
US11826520B2 (en) 2020-12-08 2023-11-28 DePuy Synthes Products, Inc. Catheter designs for enhanced column strength
US11786698B2 (en) 2020-12-08 2023-10-17 DePuy Synthes Products, Inc. Catheter with textured surface
US11937837B2 (en) 2020-12-29 2024-03-26 Neuravi Limited Fibrin rich / soft clot mechanical thrombectomy device
US11872354B2 (en) 2021-02-24 2024-01-16 Neuravi Limited Flexible catheter shaft frame with seam
WO2023006679A1 (en) 2021-07-26 2023-02-02 Iberhospitex, S.A. Compositions for embolization
US11937839B2 (en) 2021-09-28 2024-03-26 Neuravi Limited Catheter with electrically actuated expandable mouth
US11751881B2 (en) 2021-11-26 2023-09-12 DePuy Synthes Products, Inc. Securement wire withstanding forces during deployment of implantable intravascular treatment device using a delivery and detachment system
US11937824B2 (en) 2021-12-30 2024-03-26 DePuy Synthes Products, Inc. Implant detachment systems with a modified pull wire
US11844490B2 (en) 2021-12-30 2023-12-19 DePuy Synthes Products, Inc. Suture linkage for inhibiting premature embolic implant deployment
US11937825B2 (en) 2022-03-02 2024-03-26 DePuy Synthes Products, Inc. Hook wire for preventing premature embolic implant detachment
US11937826B2 (en) 2022-03-14 2024-03-26 DePuy Synthes Products, Inc. Proximal link wire for preventing premature implant detachment

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996005872A1 (en) 1994-08-19 1996-02-29 Biomat B.V. Radiopaque polymers and methods for preparation thereof
JP2003500114A (ja) 1999-05-21 2003-01-07 マイクロ・セラピューティクス・インコーポレーテッド 新規の高粘度塞栓形成組成物
US20050123596A1 (en) 2003-09-23 2005-06-09 Kohane Daniel S. pH-triggered microparticles
JP2006519651A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 マイクロ セラピューティックス インコーポレイテッド 高濃度の造影剤を含む、血管の塞栓形成における使用のための組成物
JP2008086785A (ja) 1995-07-27 2008-04-17 Micro Therapeutics Inc 新規な塞栓形成組成物
WO2011110589A1 (en) * 2010-03-10 2011-09-15 Université Claude Bernard Lyon 1 (Ucbl) Radiopaque, non- biodegradable, water - insoluble iodinated benzyl ethers of poly (vinyl alcohol), preparation method thereof, injectable embolizing compositions containing thereof and use thereof

Family Cites Families (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3733397A (en) 1966-12-02 1973-05-15 Pharmacia Ab Method for the x-ray visualization of body cavities and a preparation for carrying out the method
US4406878A (en) 1978-08-02 1983-09-27 Eastman Kodak Company Iodinated contrast agent for radiography
AU666485B2 (en) 1991-07-05 1996-02-15 Biocompatibles Uk Limited Polymeric surface coatings
JP3040551B2 (ja) * 1991-09-05 2000-05-15 株式会社カネカメディックス 人工塞栓形成用高分子溶液
JP3203382B2 (ja) 1992-03-13 2001-08-27 国立循環器病センター総長 人工塞栓形成用高分子溶液
US5580568A (en) 1995-07-27 1996-12-03 Micro Therapeutics, Inc. Cellulose diacetate compositions for use in embolizing blood vessels
US5667767A (en) 1995-07-27 1997-09-16 Micro Therapeutics, Inc. Compositions for use in embolizing blood vessels
US5888546A (en) 1995-08-28 1999-03-30 The Regents Of The University Of California Embolic material for endovascular occlusion of abnormal vasculature and method for using the same
US5702361A (en) 1996-01-31 1997-12-30 Micro Therapeutics, Inc. Method for embolizing blood vessels
CA2252718A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Richard J. Greff Compositions for use in embolizing blood vessels
US5830178A (en) 1996-10-11 1998-11-03 Micro Therapeutics, Inc. Methods for embolizing vascular sites with an emboilizing composition comprising dimethylsulfoxide
US5695480A (en) 1996-07-29 1997-12-09 Micro Therapeutics, Inc. Embolizing compositions
US20010022962A1 (en) 1996-07-29 2001-09-20 Greff Richard J. Cellulose diacetate compositions for use in embolizing blood vessels
US5823198A (en) 1996-07-31 1998-10-20 Micro Therapeutics, Inc. Method and apparatus for intravasculer embolization
US6706690B2 (en) 1999-06-10 2004-03-16 Baxter Healthcare Corporation Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use
US7009034B2 (en) * 1996-09-23 2006-03-07 Incept, Llc Biocompatible crosslinked polymers
US5785642A (en) 1996-10-18 1998-07-28 Micro Therapeutics, Inc. Methods for treating urinary incontinence in mammals
JP2001524096A (ja) 1997-04-24 2001-11-27 ニコムド イメージング エイエス コントラスト剤を含む不溶性微粒子または小胞を使用する塞栓治療
CA2291622C (en) 1997-06-06 2007-09-04 Anna Gutowska Reversible geling co-polymer and method of making
WO1998056435A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Micro Therapeutics, Inc. Contoured syringe and novel luer hub and methods for embolizing blood vessels
AU8877098A (en) * 1997-09-05 1999-03-29 Nycomed Imaging As Polymer particles made of polyvinyl alcohol and comprising contrast agent for chemoembolization
US6037366A (en) 1997-09-11 2000-03-14 Prohold Medical Technologies, Inc. Composition for creating vascular occlusions
US6004573A (en) 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6569417B2 (en) 1997-10-10 2003-05-27 Micro Therapeutics, Inc. Methods for treating urinary incontinence in mammals
US6511468B1 (en) 1997-10-17 2003-01-28 Micro Therapeutics, Inc. Device and method for controlling injection of liquid embolic composition
US6146373A (en) 1997-10-17 2000-11-14 Micro Therapeutics, Inc. Catheter system and method for injection of a liquid embolic composition and a solidification agent
US6015541A (en) 1997-11-03 2000-01-18 Micro Therapeutics, Inc. Radioactive embolizing compositions
EP1702914B1 (en) * 1997-11-07 2011-04-06 Rutgers, The State University Radio-opaque polymeric biomaterials
US6394945B1 (en) 1997-12-22 2002-05-28 Mds (Canada), Inc. Radioactively coated devices
US7070607B2 (en) 1998-01-27 2006-07-04 The Regents Of The University Of California Bioabsorbable polymeric implants and a method of using the same to create occlusions
US6113629A (en) 1998-05-01 2000-09-05 Micrus Corporation Hydrogel for the therapeutic treatment of aneurysms
US7387772B1 (en) 1999-06-22 2008-06-17 Immunimedics, Inc. Chimeric, human and humanized anti-CSAP monoclonal antibodies
US6051607A (en) 1998-07-02 2000-04-18 Micro Therapeutics, Inc. Vascular embolizing compositions comprising ethyl lactate and methods for their use
US6605294B2 (en) 1998-08-14 2003-08-12 Incept Llc Methods of using in situ hydration of hydrogel articles for sealing or augmentation of tissue or vessels
US6152943A (en) 1998-08-14 2000-11-28 Incept Llc Methods and apparatus for intraluminal deposition of hydrogels
FR2784580B1 (fr) 1998-10-16 2004-06-25 Biosepra Inc Microspheres de polyvinyl-alcool et procedes de fabrication de celles-ci
US6303100B1 (en) 1999-03-19 2001-10-16 Micro Therapeutics, Inc. Methods for inhibiting the formation of potential endoleaks associated with endovascular repair of abdominal aortic aneurysms
EP1092449A1 (en) 1999-04-30 2001-04-18 Usaminanotechnology, Inc. Catheter and guide wire
US6333020B1 (en) 1999-05-13 2001-12-25 Micro Therapeutics, Inc. Methods for treating AVM's using radio active compositions
EP1180051A4 (en) 1999-05-21 2004-06-30 Micro Therapeutics Inc METHODS FOR EMBOLIZING BLOOD VESSELS WITH AN EMBOLIZING CONNECTION
US6645167B1 (en) 1999-05-21 2003-11-11 Micro Therapeutics, Inc. Methods for embolizing vascular sites with an embolizing composition
US7018365B2 (en) 1999-05-21 2006-03-28 Micro Therapeutics, Inc. Threaded syringe with quick stop
CA2361129A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Douglas R. Hayman Interface needle and method for creating a blunt interface between delivered liquids
WO2001030411A1 (en) 1999-10-26 2001-05-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Vessel embolic material comprising hydrogel and therapy with the use thereof
US6616591B1 (en) 1999-12-08 2003-09-09 Scimed Life Systems, Inc. Radioactive compositions and methods of use thereof
US6623450B1 (en) 1999-12-17 2003-09-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. System for blocking the passage of emboli through a body vessel
DE60130544T2 (de) 2000-03-13 2008-06-26 Biocure, Inc. Embolische zusammensetzungen
US7338657B2 (en) 2001-03-15 2008-03-04 Biosphere Medical, Inc. Injectable microspheres for tissue construction
ES2391763T3 (es) 2000-04-07 2012-11-29 Collagen Matrix, Inc. Dispositivo de embolización
US6599448B1 (en) 2000-05-10 2003-07-29 Hydromer, Inc. Radio-opaque polymeric compositions
US8313504B2 (en) 2000-09-18 2012-11-20 Cordis Corporation Foam matrix embolization device
US6723108B1 (en) 2000-09-18 2004-04-20 Cordis Neurovascular, Inc Foam matrix embolization device
KR100366600B1 (ko) 2000-09-21 2003-01-09 광주과학기술원 졸-겔 상변이를 일으키는 액상 고분자 혈관폐색 물질 및그의 용도
EP1399213A4 (en) 2000-10-11 2008-03-19 Micro Therapeutics Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF ANEURISMS
US6503244B2 (en) 2001-03-07 2003-01-07 Micro Therapeutics, Inc. High pressure injection system
US6602269B2 (en) 2001-03-30 2003-08-05 Scimed Life Systems Embolic devices capable of in-situ reinforcement
US8101196B2 (en) 2001-06-26 2012-01-24 Biointeractions, Ltd. Polysaccharide biomaterials and methods of use thereof
EP1438097B1 (en) 2001-09-04 2018-09-05 Covidien LP Occlusion catheter having compliant balloon for use with complex vasculature
CA2469734A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Micro Therapeutics, Inc. Methods for embolizing aneurysmal sites with a high viscosity embolizing composition
ES2318115T3 (es) 2002-02-21 2009-05-01 Encelle, Inc. Matrices de hidrogel reticulado bioactivo.
US7838699B2 (en) 2002-05-08 2010-11-23 Biosphere Medical Embolization using degradable crosslinked hydrogels
US7459142B2 (en) 2002-06-06 2008-12-02 Micro Therapeutics, Inc. High viscosity embolizing compositions comprising prepolymers
US20040157082A1 (en) * 2002-07-22 2004-08-12 Ritter Rogers C. Coated magnetically responsive particles, and embolic materials using coated magnetically responsive particles
US7067606B2 (en) 2002-07-30 2006-06-27 University Of Connecticut Nonionic telechelic polymers incorporating polyhedral oligosilsesquioxane (POSS) and uses thereof
CA2501147A1 (en) 2002-10-10 2004-04-22 Micro Therapeutics, Inc. Wire braid-reinforced microcatheter
US7588825B2 (en) 2002-10-23 2009-09-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic compositions
US20060069168A1 (en) * 2002-10-29 2006-03-30 Norikazu Tabata Vascular embolization material
HUP0203719A2 (en) 2002-10-31 2007-09-28 Stepan Dr Gudak Polyuretan composition for fillin blood vessels and method of aplication of it
ATE400602T1 (de) 2002-12-31 2008-07-15 Nektar Therapeutics Al Corp Verfahren zur herstellung von hydrogelen aus thiosulfonat-zusammensetzungen und ihre verwendungen
EP1435248A1 (en) 2003-01-02 2004-07-07 Vesalius N.V. Composition for in vivo vessel repair
ATE517638T1 (de) 2003-01-31 2011-08-15 Immunomedics Inc Verfahren und zubereitungen zum verabreichen von therapeutischen und diagnostischen mitteln
WO2004073843A1 (en) 2003-02-19 2004-09-02 Mcmaster University Composite materials comprising supported porous gels
US7041174B2 (en) 2003-02-19 2006-05-09 Sunmodics,Inc. Grafting apparatus and method of using
WO2004075989A1 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Micro Therapeutics Inc. Fumed silica embolic compositions
BRPI0408773A (pt) 2003-03-24 2006-03-28 Biosphere Medical Inc embolização temporária usando-se polìmeros termossensìveis inverso
EP1620140B1 (en) 2003-05-05 2013-10-09 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Injectable cross-linked polymeric preparations and uses thereof
US20050131458A1 (en) * 2003-08-07 2005-06-16 Batich Christopher D. Biodegradable embolic agents
US7790141B2 (en) * 2003-08-11 2010-09-07 Pathak Holdings, Llc Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
JP5186109B2 (ja) * 2003-09-25 2013-04-17 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ 塞栓治療のための本質的に放射線不透過性であるポリマー生産物
US20050175709A1 (en) 2003-12-11 2005-08-11 Baty Ace M.Iii Therapeutic microparticles
DK1722834T3 (da) 2003-12-22 2012-10-22 Regentis Biomaterials Ltd Matrix, som omfatter naturligt forekommende tværbundet proteinskelet
US7736671B2 (en) 2004-03-02 2010-06-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8173176B2 (en) 2004-03-30 2012-05-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
BRPI0510477B1 (pt) 2004-04-28 2023-01-17 Angiotech Biomaterials Corporation Método para formar um gel e dispositivo para uso em aplicações médicas
CA2571656A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Angiotech Biomaterials Corporation Methods and crosslinked polymer compositions for cartilage repair
AU2005290229A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Biosphere Medical, Inc. Microspheres capable of binding radioisotopes, optionally comprising metallic microparticles, and methods of use thereof
WO2006046155A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Polyzenix Gmbh Loadable polyphosphazene-comprising particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same
JPWO2006095745A1 (ja) * 2005-03-07 2008-08-14 国立大学法人静岡大学 ジエチレントリアミン五酢酸誘導体、ガドリニウム−ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の錯体及びｍｒｉ造影剤並びに富血性腫瘍特異性造影剤
US20070026039A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Drumheller Paul D Composite self-cohered web materials
US9017709B2 (en) 2005-08-11 2015-04-28 Promedon S.A. Composition comprising polymeric, water-insoluble, anionic particles, processes and uses
ES2531134T3 (es) 2005-09-07 2015-03-11 Thomas Steffen Dispositivo para la inyección de material de alta viscosidad
CA2635374C (en) 2006-01-11 2015-12-08 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Crosslinked gels comprising polyalkyleneimines, and their uses as medical devices
US20080039890A1 (en) 2006-01-30 2008-02-14 Surgica Corporation Porous intravascular embolization particles and related methods
US7732539B2 (en) 2006-02-16 2010-06-08 National Science Foundation Modified acrylic block copolymers for hydrogels and pressure sensitive wet adhesives
US20070224234A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Mark Steckel Medical devices having biodegradable polymeric regions
US8795709B2 (en) 2006-03-29 2014-08-05 Incept Llc Superabsorbent, freeze dried hydrogels for medical applications
US8252339B2 (en) 2006-04-11 2012-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Medical treatment applications of swellable and deformable microspheres
US7597882B2 (en) 2006-04-24 2009-10-06 Incept Llc Protein crosslinkers, crosslinking methods and applications thereof
EP2037977A2 (en) 2006-06-28 2009-03-25 SurModics, Inc. Active agent eluting matrices with particulates
US20080019921A1 (en) 2006-06-30 2008-01-24 Invitrogen Corporation Uniform fluorescent microsphere with hydrophobic surfaces
EP2081964A4 (en) 2006-10-12 2012-07-11 Univ Johns Hopkins ALGINATE AND ALGINATLYASE COMPOSITIONS AND USE METHOD
CN101631577A (zh) * 2006-10-31 2010-01-20 马斯特里赫特大学 均质的、本质上不透射线的栓塞颗粒
US8414927B2 (en) 2006-11-03 2013-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Cross-linked polymer particles
JP5850516B2 (ja) 2006-11-09 2016-02-03 ケーシーアイ ライセンシング インコーポレイテッド 創傷に快適なポーラス状生体再吸収性ドレッシング及びその製造方法
EP2099845B1 (en) 2006-11-27 2020-12-23 Actamax Surgical Materials LLC Multi-functional polyalkylene oxides, hydrogels and tissue adhesives
JP5330370B2 (ja) 2007-03-27 2013-10-30 ユニバーシティー オブ メリーランド，カレッジ パーク ウィルスのような様々な標的と結合するためのインプリントされた重合体物質
US20080269874A1 (en) * 2007-04-30 2008-10-30 Yunbing Wang Implantable medical devices fabricated from polymers with radiopaque groups
EP2152779B1 (en) 2007-05-11 2018-10-24 Aeris Therapeutics, LLC Lung volume reduction therapy using crosslinked non-natural polymers
GB0711952D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 King S College London Microspheres
WO2009007848A2 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Compugen Ltd. Bioactive peptides and method of using same
US7887846B2 (en) 2007-08-07 2011-02-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparation of swellable and degradable microspheres
WO2009021287A1 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Photoactivated crosslinking of a protein or peptide
US20090048659A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having sol-gel derived ceramic regions with molded submicron surface features
US8241609B2 (en) 2007-08-24 2012-08-14 E I Du Pont De Nemours And Company Method for embolization using liquid embolic materials
EP2185637B1 (en) 2007-09-19 2013-04-03 SurModics, Inc. Biocompatible foams, systems, and methods
US8246998B2 (en) 2007-11-01 2012-08-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable biodegradable particles
JP2011505179A (ja) 2007-11-23 2011-02-24 テヒニーシェ ウニヴェルジテート ウィーン ポリビニルアルコールベースの生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物
US20090181068A1 (en) 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
JP5739668B2 (ja) 2008-02-13 2015-06-24 ハイパーブランチ メディカル テクノロジー， インコーポレイテッド 調節可能な分解速度を有する架橋ポリアルキレンイミンヒドロゲル
WO2009108760A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating
US8324292B2 (en) 2008-02-29 2012-12-04 Ethicon, Inc. Medically acceptable formulation of a diisocyanate terminated macromer for use as an internal adhesive or sealant
EP2103313A1 (en) 2008-03-19 2009-09-23 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method for the synthesis of hollow spheres
US8128983B2 (en) 2008-04-11 2012-03-06 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coating comprising poly(ethylene glycol)-poly(lactide-glycolide-caprolactone) interpenetrating network
US8207264B2 (en) 2008-07-11 2012-06-26 Tyco Healthcare Group Lp Functionalized inclusion complexes as crosslinkers
WO2010007803A1 (ja) 2008-07-17 2010-01-21 コニカミノルタエムジー株式会社 ナノ粒子標識薬、及び該ナノ粒子標識薬を用いたシステム
DE102008040787A1 (de) 2008-07-28 2010-02-04 Biotronik Vi Patent Ag Biokorrodierbares Implantat mit einer Beschichtung enthaltend ein Hydrogel
US8133436B2 (en) 2008-08-05 2012-03-13 Howmedica Osteonics Corp. Polyethylene cross-linked with an anthocyanin
US8246876B2 (en) 2008-08-18 2012-08-21 Cook Medical Technologies Llc Embolization particles and method for making same
EP2349431B1 (en) 2008-08-19 2015-01-21 Covidien LP Detachable tip microcatheter
CA2741415A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Surmodics, Inc. Swellable biodegradable polymeric matrices and methods
WO2010096174A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 The Board Of Trustees Of The Leland Closure device and method
CN101513542B (zh) 2009-03-27 2012-08-15 山东大正医疗器械股份有限公司 一种含碘可长期自身显影液体栓塞剂的制备方法
WO2010114633A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Biomerix Corporation At least partially resorbable reticulated elastomeric matrix elements and methods of making same
WO2010123947A2 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Allergan, Inc. Silk fibroin hydrogels and uses thereof
US20110207232A1 (en) 2009-05-13 2011-08-25 University Of Utah Research Foundation Water soluble ph responsive fluorescent nanoparticles
ES2718084T3 (es) 2009-07-02 2019-06-27 Sloan Kettering Inst Cancer Res Nanopartículas fluorescentes basadas en sílice
WO2011003902A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Soenke Bartling Multimodal visible polymer embolization material
US20110202016A1 (en) 2009-08-24 2011-08-18 Arsenal Medical, Inc. Systems and methods relating to polymer foams
KR101103423B1 (ko) 2009-09-04 2012-01-06 아주대학교산학협력단 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도
US20110071495A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Cook Incorporated Shape memory embolic particles having a high packing fraction
US20110093057A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Confluent Surgical, Inc. Mitigating Thrombus Formation On Medical Devices By Influencing pH Microenvironment Near The Surface
WO2011057131A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Spotlight Technology Partners Llc Polysaccharide based hydrogels
CN107033368A (zh) 2009-11-09 2017-08-11 聚光灯技术合伙有限责任公司 碎裂水凝胶
KR20120130166A (ko) 2009-12-04 2012-11-29 마글레 홀딩 아베 내생 하전 리간드를 가지는 가수 분해 전분의 미소구체
EP2351779B1 (en) 2010-01-27 2019-04-24 Biosphere Medical, Inc. Microspheres and method of making the microspheres
EP2575909B1 (en) 2010-06-03 2020-01-15 Technology Innovation Momentum Fund (Israel) Limited Partnership Malleable hydrogel hybrids made of self-assembled peptides and biocompatible polymers and uses thereof
EP2600902A4 (en) * 2010-08-06 2015-01-07 Endoshape Inc X-RAY DENSITY RESIN POLYMERS FOR MEDICAL DEVICES
CN102107025B (zh) 2010-08-27 2014-05-21 上海微创医疗器械（集团）有限公司 一种栓塞材料组合物及其制备方法
CN102100930B (zh) 2010-08-27 2014-05-21 上海微创医疗器械（集团）有限公司 一种栓塞剂及其制备方法
US20120164100A1 (en) 2010-11-02 2012-06-28 Ren-Ke Li Temperature sensitive hydrogel and block copolymers
CN102100928B (zh) 2010-12-27 2014-05-07 上海微创医疗器械（集团）有限公司 液体栓塞材料组合物及其制备方法
CN102266591A (zh) 2011-06-17 2011-12-07 微创医疗器械(上海)有限公司 一种基于胶原蛋白的新型液体栓塞材料及其制备方法
EP2744575A2 (en) 2011-08-19 2014-06-25 Pioneer Surgical Technology, Inc. Injectable fillers for aesthetic medical enhancement and for therapeutic applications
US9295761B2 (en) 2011-10-13 2016-03-29 Rowan University Self-assembling biomimetic hydrogels having bioadhesive properties
EP2793990A4 (en) 2011-12-21 2016-03-02 Walkill Concepts Inc SELF-SEALING CATHETER
BR112014031223B1 (pt) 2012-06-14 2023-03-14 Microvention, Inc Composições de tratamento de polímero
US10188396B2 (en) 2012-08-06 2019-01-29 Covidien Lp Apparatus and method for delivering an embolic composition
US9078950B2 (en) 2012-10-15 2015-07-14 Microvention, Inc. Polymeric treatment compositions
US8936795B2 (en) 2012-12-19 2015-01-20 Regents Of The University Of Minnesota Liquid embolic material including carboxymethyl chitosan crosslinked with carboxymethyl cellulose
US9662119B2 (en) 2013-03-13 2017-05-30 Lawrence Livermore National Security, Llc Shape-memory polymer foam device for treating aneurysms
US10328095B2 (en) 2013-03-15 2019-06-25 Covidien Lp Resorbable oxidized cellulose embolization microspheres
JP6420817B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-07 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド 結像可能な塞栓性微小球
US20150290344A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Clemson University Biodegradable polyester- and poly(ester amide) based x-ray imaging agents
WO2016154592A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Microvention, Inc. Embiolic particles
WO2017165841A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Nanoprobes, Inc. Iodine-based particles
US10368874B2 (en) 2016-08-26 2019-08-06 Microvention, Inc. Embolic compositions
US10576182B2 (en) 2017-10-09 2020-03-03 Microvention, Inc. Radioactive liquid embolic

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996005872A1 (en) 1994-08-19 1996-02-29 Biomat B.V. Radiopaque polymers and methods for preparation thereof
JP2008086785A (ja) 1995-07-27 2008-04-17 Micro Therapeutics Inc 新規な塞栓形成組成物
JP2003500114A (ja) 1999-05-21 2003-01-07 マイクロ・セラピューティクス・インコーポレーテッド 新規の高粘度塞栓形成組成物
JP2006519651A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 マイクロ セラピューティックス インコーポレイテッド 高濃度の造影剤を含む、血管の塞栓形成における使用のための組成物
US20050123596A1 (en) 2003-09-23 2005-06-09 Kohane Daniel S. pH-triggered microparticles
WO2011110589A1 (en) * 2010-03-10 2011-09-15 Université Claude Bernard Lyon 1 (Ucbl) Radiopaque, non- biodegradable, water - insoluble iodinated benzyl ethers of poly (vinyl alcohol), preparation method thereof, injectable embolizing compositions containing thereof and use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ste´phane G et al., "Synthesis of Enzyme-Degradable, Peptide-Cross-Linked Dextran Hydrogels", Bioconjugate Chem(2007), Vol. 18, pp.874-885*

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