JP5739668B2 - 調節可能な分解速度を有する架橋ポリアルキレンイミンヒドロゲル - Google Patents
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Description
本願は、2008年2月13日に出願された米国仮特許出願第61/028,288号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
密封剤、接着剤及び機械的バリアは、患者が手術及び外傷から回復することを助けるうえで重要な役割を果たしている。密封剤、接着剤及び機械的バリアは、裂傷、断裂、創傷、潰瘍を含む様々なin vivo(例えば、内部)又は局所状態に罹患している患者の治療、吻合及び外科的処置に有用である。密封剤又は接着剤は、縫合糸又はステープルが現在使用されている、適応症又は適用分野に一般的に用いることができ、密封剤又は接着剤は、縫合糸又はステープルより良好なアウトカムをしばしばもたらす。密封剤又は接着剤は、損傷部位により速やかに適用することもでき、創傷上のより良好な封鎖及び治癒をしばしばもたらす。密封剤、接着剤及び機械的バリアの種々の医療適用を下で述べる。
皮膚裂傷は、事故、外傷により、又は外科的処置の結果として生ずる皮膚における断裂である。裂傷は、皮膚における穴を閉鎖し、出血を止め、感染を防ぐために、治療をしばしば必要とする。皮膚における軽微な裂傷は、創傷を覆うための接着性組織を用いて治療することができる。しかし、より大きい裂傷は、創傷を封鎖する助けとするために縫合糸又はグルーをしばしば必要とする。例えば、不規則な縁又は組織の遊離皮弁(loose flap)を有する0.25インチより深い裂傷を治療するために縫合糸又はグルーを用いることが一般的に推奨される。裂傷の位置も治療の形に影響を及ぼす可能性がある。例えば、粘着性包帯は関節の可動性を制限する傾向があるため、グルーを用いて関節上の皮膚裂傷を治療することが有利である。皮膚裂傷を治療するために縫合糸又はグルーを用いることにより、瘢痕形成の可能性も低減することができる。
肝臓の裂傷は、外傷により、又は外科的処置の結果として起こることがある。肝臓は、高度に血管が発達した臓器であり、裂傷や外傷を受けたときに過度に出血する。肝臓裂傷は、肝臓組織の性質のため修復することが困難である。肝臓組織は、非常に弱い結合力を有し、したがって、縫合糸及びステープルは、肝臓組織に貫通する可能性があるため、満足のいくものではない。肝臓裂傷の満足のいく創傷治療方法が欠如していることが、肝臓に血液を供給する動脈に到達することが困難であるということと相まって、肝臓裂傷を特に深刻なものとしている。実際、肝臓の重度の裂傷は、出血に起因する患者の死亡をしばしばもたらす。したがって、肝臓裂傷を治療するための新材料が必要である。
本発明の密封剤及び方法は、肺手術に有用である。肺手術の種類は、葉切除術、肺生検、肺組織除去及び肺切除術などである。肺手術に伴うリスクは、創傷感染、術後内部出血、空気漏洩、切開部位の疼痛又はしびれ感及び肺の感染(肺炎)などである。さらに、空気漏洩は、肺切除及び皮質切除などの胸郭処置後に頻繁に認められる。長期間にわたる胸腔チューブドレナージ、長時間にわたる回復時間及び肺手術に関連する術後の病的状態に起因する気管支胸腔瘻及び感染などの重度の合併症を予防又は低減するように、気密の密封部を形成することが重要である。本発明の密封剤及び方法は、気胸及び肺漏洩の治療などの肺手術の問題となる側面のいくつかを低減又は除去するはずである。
角膜穿孔は、様々な医学的状態(例えば、感染、炎症、乾燥症、神経栄養化(neurotrophication)及び変性)並びに外傷(化学的、熱的、外科的及び穿通性)によってもたらされる。残念ながら、角膜穿孔は、失明及び個人の生活の質の低下にしばしばつながる。穿孔の種類及び原因によって、創傷の縫合から角膜移植に及ぶ種々の治療が有効である可能性がある。しかし、手術後の漏洩及び重度の乱視の可能性を増大させる角膜の繊細な組成並びに創傷の重症度を考慮すると、外科的処置は困難である。特定の場合、例えば、標準的な縫合処置により治療することができない穿孔については、組織接着剤(グルー)を用いて創傷を修復する。この種の治療は、方法が単純、迅速及び安全であり、眼球の完全性の速やかな修復の要件に対応し、さらなる合併症を回避できるため、非常に魅力的である。創傷に対する容易かつ迅速な適用に加えて、接着剤の特性は、1)十分な接着力で組織(壊死性又は非壊死性、非常にしばしば湿った)に結合すること、2)無毒性であること、3)生分解性又は吸収性であること、4)滅菌可能であること、5)治癒過程を妨害しないことなどである。
角膜移植又は全層角膜移植手術中、トレフィンと呼ばれる特殊な丸みを帯びた切断用具を用いて罹患角膜を除去する。ドナー角膜を対応するサイズに切断する。次いで、ドナー角膜を眼にのせ、移植体の周囲に約16本の縫合糸を用いて所定の位置に固定して、新たな角膜を固定する。縫合糸は次の欠点及びその他のことを伴うため、無縫合手技(sutureless procedure)が極めて望ましい:(1)縫合糸は感染の部位を提供すること、(2)縫合角膜は、縫合糸の除去を必要とする前に治癒するのに3ヵ月を要すること、及び(3)縫合糸により新たな角膜組織に加えられるひずみが角膜をゆがませる可能性があること。眼用接着剤は、縫合糸の補助剤としての役割を果たし、かつ/又は縫合糸の必要な数を減少させる可能性もある。
外側角膜における透明角膜切開は、水晶体超音波吸引術に伴ういくつかの利点がある。水晶体超音波吸引術に伴う主な利点は、進入創傷のサイズの減少である。創傷がより小さい場合、より少ない縫合糸が必要であり、縫合糸が全く必要でさえなく、乱視の誘発が最小限となり、出血及び結膜下出血が低減し、視力の回復が促進される。Agapitos, P. J.、Curr. Opin. Ophthalmol.、1993年、4巻、39〜43頁及びLyle, W. A.、Jin, G.J.、J. Cataract Refract. Surg.、1996年、22巻、1456〜1460頁を参照のこと。外科医は、一般的に処置の完了時に、平衡塩類溶液で前房を拡張させ、角膜前部に圧力をかけて創傷からの漏れの有無を点検することによって、透明角膜切開を検査する。漏れがある場合、創傷を平衡塩類溶液で水和して、創傷を完全に閉鎖することができる。これは、平衡塩類溶液を開いた支質縁(open stromal edges)に注入することによって行う。水和により創傷の2つの縁が合わさり、ぴったりした密封部が形成される。内皮細胞ポンプが創傷の前部及び後部から体液を除去し、創傷をさらに緊密に密封することができる。Fine, I. H. J Cataract Refract. Surg. 1991年、17巻(増刊号)、672〜676頁を参照のこと。しかし、体液流に関するこれらの試験では、眼は術後初期には十分に加圧された状態にあること、水和された創傷は角膜内皮により急速に脱水状態にならないこと、創傷からの房水の流出が存在しないことが、涙膜からの表層液が創傷に流入することができず、おそらく房水を汚染させ、感染の素因を作ることと相関することなどのいくつかの仮定を設けている。しかし、眼内圧は、術後期間に変化し、しばしば5mmHg未満に降下することが公知であり、遠隔測定眼内圧モニタリング機器により、眼内圧の大きい変動が瞬目に反応して個々の眼で起こることが示唆されている。Shingleton, B. J.、Wadhwani, R. A.、O’Donoghue, M. W.、Baylus, S.、Hoey, H.、J. Cataract Refract. Surg.、2001年、27巻、524〜527頁及びPercicot, C. L.、Schnell, C. R.、Debon C.、Hariton, C.、J. Pharmacol. Toxicol. Methods、1996年、36巻、223〜228頁を参照のこと。
生体内レーザー角膜曲率形成術は、薄いヒンジ付き角膜フラップをミクロケラトームブレードによって作る、民間に普及している屈折矯正手術手技である。このフラップを脇にどけ、近視及び乱視の矯正のために極めて高い精度で、エキシマレーザービームにより角膜支質組織を切除する。処置の終了時に、フラップを正常な位置に戻し、治癒させる。しかし、外傷により、このフラップは、治癒の前に位置がずれた状態になり、フラップの溝(ひだ)及び重度の視力障害が生ずることがあり得る。この合併症が発生した場合、処置としては、フラップの速やかな交換及びフラップの縫合が必要である。縫合糸の使用は、上述のように制約と欠点がある。これらの新規な接着剤は、LASIKフラップの転位及び溝(しわ)の処置にも有用な役割を果たすと思われる。これらの視力を衰弱させるフラップ合併症は、民間に普及している手技であるLASIKの後にしばしば認められ、現在のところ、フラップの再配置及び縫合(かなりの手術時間及び技術的熟練を必要とする)により治療されている。組織接着剤は、フラップを固定するためのより効果的な手段を提供する可能性がある。
水晶体の機能不良又は損傷の原因となる白内障又は他の疾患又は損傷は、天然水晶体を置換することを必要とするものである。正常な水晶体の工学的特性は、天然ヒドロゲルを形成している「クリスタリン」と呼ばれている高濃度のタンパク質の結果である。脊椎動物の水晶体において、一連の種々のサイズのタンパク質アセンブリであるアルファ、ベータ及びガンマ−クリスタリンが高屈折率の媒体を形成していることが認められる。調節の解剖学的基礎は、水晶体物質、水晶体嚢、小帯線維、毛様体筋及び脈絡膜の弾性部分を含む。調節は、水晶体の形状及び厚さの精密に制御された調節により起こる。水晶体嚢は、種々の水晶体外力を水晶体物質に伝達するうえで必須のものである。
寒冷療法、ジアテルミー及び光凝固などの網膜円孔の治療に一般的に用いられている手技は、主として適用の遅延及び脈絡網膜接着の強さが弱いため、併発網膜剥離の症例では不成功である。シアノアクリレート網膜復位は、特殊な症例に用いられている。以前の手技より脈絡網膜接着が強く、長く持続することも示された。前記のように、角膜穿孔治療に関して、シアノアクリレートグルーの極めて迅速な重合(例えば、網膜へのインジェクターの接着のリスク)、水性条件でのそれらを使用する困難さ及び毒性が不都合であり、この方法に伴うリスクである。重合は、イオフェンジレートをモノマーに加えることにより減速することができるが、依然として反応は2〜3秒で起こる。重合後のシアノアクリレートの硬度のため、治療した円孔の縁の網膜裂孔のリスクも認められることがあり得る。
硝子体は、眼の中心部を満たしている通常透明なゲル様物質である。硝子体は、眼の容積の約2/3を占めており、出生前にそれに構造と形状を与える。眼の後部に影響を及ぼす特定の問題は、硝子体切除術又は硝子体の外科的除去を必要とする可能性がある。硝子体切除術中、外科医は、別個の機器用に眼に小切開部/穿刺部(強膜切除)を造る。これらの切開部は、虹彩の直後にあり、網膜の前に位置する眼の毛様体扁平部に配置する。これらの切開部を通る機器は、照明パイプ、注入ポート及び硝子体切除用切断機器などである。毛様体扁平部硝子体切除術の終了時に、各強膜切除部位を8−0絹又は7−0ポリグリコール酸縫合糸の単一結節縫合で閉鎖する。硝子体切除術の後に、眼は水性及び栄養液を分泌するので、硝子体を置換するまで、眼に液を満たす。
緑内障手術後の漏洩性ろ過胞は、管理することが困難であり、重篤な視力を脅かす合併症につながり得る。ろ過胞は、低眼圧及び前房の浅化、脈絡膜滲出、黄斑症、網膜及び脈絡膜ひだ、脈絡膜上出血、角膜代償機能不全、周辺虹彩前癒着及び白内障形成をもたらす可能性がある。ろ過胞は、胞機能の喪失及び眼内炎の重度の合併症にもつながり得る。ろ過胞からの房水漏出の発生率は、代謝拮抗薬の使用により増加する。5−フルオロウラシル又はマイトマイシンCを投与した眼におけるろ過胞からの房水漏出は、20〜40%もの患者で発生することがある。代謝拮抗薬を投与した眼におけるろ過胞からの房水漏出は、薄い無血管組織であるため、また異常な線維血管反応のため、修復することが困難である可能性がある。保存的管理の使用にもかかわらず漏出が持続する場合、先細り血管針に取り付けた9−0〜10−0ナイロン又は吸収性縫合糸を用いて結膜創傷を閉鎖することができる。薄壁又は無血管ろ過胞においては、縫合は、組織を断裂させ、より大きい漏出を引き起こすため、望ましくない。ろ過胞からの房水漏出を遮断するために、フィブリン接着剤が用いられている。この接着剤は、トロンビンと同時に結膜創傷に適用して、適用部位にフィブリン凝塊を形成させる。フィブリンは湿組織に接着しないので、手術野は、適用時に乾燥していなければならない。シアノアクリレートグルーは、結膜の開口部を閉鎖するために用いることができる。グルーを適用するために、周囲組織を乾燥しなければならず、1滴のシアノアクリレートをのせる。手術担当外科医は、グルーの速やかな反応を考慮して、アプリケーターを組織にシールしたり、周囲組織をグルーでシールしたりしないように注意深くなければならない。次に、ソフトコンタクトレンズをグルーの上に適用して、患者の不快感を低減する。しかし、シアノアクリレートがろ過胞から裂け、より大きい創傷を引き起こす場合、この処置は問題を実際には悪化させる可能性がある。
眼瞼形成術は、眼瞼下垂及び眼の下のたるみを矯正するために、眼の周囲の過剰な皮膚及び脂肪を除去し、周囲の筋肉及び腱を強化するための手術である。これは、上眼瞼及び下眼瞼に同時又は別個に実施することができる。手術は、従来の手技又はレーザー手技を用いて実施することができる。上眼瞼への手術については、眼瞼の自然のしわ及びひだ、並びに眼角の笑いしわに切り込みを行う。下眼瞼への手術については、切り込みは、通常まつげの直下に行う。これは、傷跡が眼の自然のひだに沿って走り、それらをできる限り隠すことを意味する。過剰の脂肪及び弛緩した皮膚を除き、縫合糸を用いて傷口を閉鎖する。脂肪のみを除く場合、時には切り込みを下眼瞼の内側に行い、傷跡が見えないようにする。組織接着剤は、手術中に切り込みを行うことを確保するより有効な手段を提供する可能性がある。
本発明の密封剤及び方法は、胃腸吻合手技に有用であるはずである。胃腸吻合は、腸の2つの部分を接合する手技である。機械的ステープル手技及び用手縫合法を含む、胃腸吻合の多くの手技がある。この手技は、空腸の2つの部分の単純端々吻合、より複雑な結腸肛門吻合又は胆管腸接合を含み得る。縫合糸又はステープルを用いる手技に関する1つの問題は、縫合糸又はステープルの周囲に漏れが起こる可能性があることである。例えば、5〜8%の漏れ率を報告しているBruceら、Br. J. Surg.、88巻、1157〜1168頁(2001年)を参照のこと。しかし、本発明の密封剤及び方法は、胃腸吻合に用いる縫合糸又はステープルを補うために用いることができ、漏れを低減するより良好な密封を可能にすると思われる。適切な密封のための組成物及び手技について、吻合の失敗の結果は、深刻であり、しばしば生命を脅かす。失敗は、不十分な手術手技(例えば、正しく挿入されなかった縫合糸;端部を虚血にする過度にきつく結ばれた結び目;又はステープルガンの誤用)を含む、無数の因子によって引き起こされることがあり得るが、本発明の密封剤及び方法は、胃腸吻合手技の失敗の原因の一部を低減又は取り除くはずである。
本発明の密封剤及び方法は、前立腺切除術尿道−膀胱吻合手技に有用であるはずである。前立腺切除術尿道−膀胱吻合は、前立腺の手術による除去の後の患者の尿道と膀胱を接合する手技である。失敗は、不十分な手術手技(例えば、正しく挿入されなかった縫合糸;端部を虚血にする過度にきつく結ばれた結び目)を含む、無数の因子によって引き起こされる。本発明の密封剤及び方法は、前立腺切除術尿道−膀胱吻合手技の失敗の原因の一部を低減又は取り除くはずである。
軟骨組織は、筋骨格系の関節における荷重支持及びエネルギー散逸の寄与に重要な役割を果たしている。これらの組織は、非常に低い密度を有する主として無血管及び無リンパ組織である関節軟骨を含む。結果として、関節軟骨は、損傷又は老化後の限られた自己修復能を有する。半月板、椎間板又は関節における軟骨の変性は、患者の激しく、衰弱をもたらす疼痛を引き起こし得る。これらの組織の損傷は、しばしば長年持続し、最終的により重度の二次的損傷をもたらし得る。Moskowitz, R. W.、Osteoarthritis: diagnosis and medical/surgical management、第2版、W. B. Saunders Company、1984年を参照のこと。今日、100万件を超える膝、股及び肩関節の外科手術が外傷又は生涯にわたる摩耗及び断裂の結果として米国で毎年行われている。Praemer, A.、Furner, S.、Rice, D. P.、Musculoskeletal Conditions in the United States、American Academy of Orthopaedic Surgeons、Rosemont、Illinois、1999年を参照のこと。多くの患者が軟骨変性に罹患しているにもかかわらず、軟骨変性の唯一の広く利用可能な治療選択肢は、それぞれが雑多な長期結果につながる、抗炎症薬の慢性投与、人工関節全置換術、骨切り術又は同種移植である。本発明の組成物及び方法は、そのような障害及び損傷の治療に有用であるはずである。
本発明の材料は、組織の2つの平面に適用することができ、次にこれらの2つの組織をともに密封することができる。時間の経過に伴い、新たな組織が成長して当該部位に侵入するので、密封剤/ヒドロゲルは劣化する。適用分野は、多くの美容及び組織修復外科を含む。密封剤は、手技が感染などの関連合併症を有する漿液腫の形成をもたらす可能性がある著しい組織平面分離を伴う場合、例えば、乳腺切除術及び腫瘍摘出手術などの一般外科手術手技、腹部形成、しわ除去若しくは鼻形成術、乳房形成術及び他の美容又は再建手術又は手技、前額部持ち上げ及び臀部持ち上げなどの形成外科手技、並びに皮膚移植、生検閉鎖、口蓋裂再構成、ヘルニア修復、リンパ節切除、鼠径部修復、帝王切開、腹腔鏡下トロカール修復、膣裂傷修復及び手の手術などに用いる。
本発明の組成物及び方法は、血管及び心血管組織を修復、閉鎖及び/又は固定するために用いることができる。代表的な手技は、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、診断心カテーテル法、頚動脈内膜切除術及び弁修復などである。密封剤のさらなる用途は、心筋梗塞後の心臓組織の修復用である。該ポリマーは、衰弱組織に構造的支えを与えるために梗塞組織に適用できると思われる。例えば、該材料は、心臓組織のスリーブとしての機能を果たす。
硬膜組織は、脳及び脊髄を覆い、頭骨の内面の内層をなす線維性膜である。硬膜の修復の標準的な方法は、結節縫合の適用及び硬膜置換材料の使用を必要とする(硬膜形成術)。これは、非常な注意深さを要する手術であり、外科用針によってもたらされるピンホールが漏れを引き起こし得るという制約がある。さらに、術中の脱水は、硬膜を収縮させ、端を縫合糸で接合することが困難であるので、閉鎖の困難をもたらす可能性がある。高齢患者では、硬膜は、薄く、脆弱であり得るため、引っ張りかつ/縫合するときに、しばしば断裂をより受けやすい。フィブリンなどの接着剤は、硬膜組織の修復に利用され、ある程度の成功を収めた。「Glue in the Repair of Dural Defects in Craniofacial Resections」、J. Latyngology and Otology、1992年、106巻、356〜57頁、Kjaergardら、「Autologous Fibrin Glue Preparation and Clinical Use in Thoracic Surgery」、Eur. J. Cardio−Thorc. Surg.、1992年、6巻、52〜54頁、Thompsonら、「Fibrin Glue: A Review of its Preparation、Efficacy and Adverse Effects as a Topical Hemostat」、Drug Intelligence and Clinical Pharmacy、1988年、22巻、946〜52頁、及びBrennan、「Fibrin Glue」、Blood Reviews、1991年、5巻、240〜44頁を参照のこと。本発明の密封剤及び方法は、開頭術又は椎弓切除術後の硬膜の修復に有用であり、脳脊髄液の術後漏出を予防するはずである。Preulら、Neurosurgery、2003年、53巻、1189〜1199頁及びBalance, C. A.、in「Some Points in the Surgery of the Brain and its Membranes」、London、Macmillan & Co.を参照のこと。
多くの治療薬は、注射により患者に投与される。しかし、この手技の1つの合併症は、注射部位の組織が感染する可能性があることや、治癒不良になりやすいことである。感染が起こりやすい1つの臨床状況は、治療薬が患者の眼に注射される場合である。この投与方法は、加齢黄斑変性(AMD)の治療に用いられ、患者の約2%が感染又は眼内炎に罹る結果を招く。
現在までポリアルキレンイミン(PAI)は、主として遺伝子トランスフェクション剤として用いられ、ある程度の成功を収めている。一般的に、大PAI(分子量が25,000又はそれ以上)は、ポリ核酸との複合体の形成及び縮合に高い効率を示すが、それらの関連する毒性も分子量の増加とともに増大することが報告された。この毒性を低減するための戦略として、モノメトキシポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール(PAG)を、ポリ核酸との縮合の前にPAIにin vitroでグラフトした。いくつかの例において、PAIを2官能的に活性化したPEGと希薄溶液中で結合させて、PAIとPAGとの線状ブロックコポリマーを生成させ、或いは乳化重合法により小PAI/PAGマイクロスフェアを生成させた。これらの例の両方において、遺伝子トランスフェクション用のポリ核酸との縮合の目的のために、PAI/PAGブロックコポリマーをin vitroで合成した。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体及び架橋剤を含む、組織と接触するポリマー組成物であって、前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体が以下の式I
[式中、現われるたびに独立に、
Rは、H又は低級アルキルであり、
mは、2〜20(2と20を含む)であり、
wは、5〜1,000(5と1,000を含む)である]により表される、ポリマー組成物。
(項目2)
前記架橋剤がポリアルキレンイミン又はトリリシンである、項目1に記載のポリマー組成物。
(項目3)
前記架橋剤がポリエチレンイミン(PEI)である、項目1に記載のポリマー組成物。
(項目4)
前記架橋剤がPEI 25000 、PEI 5000 、PEI 2000 、PEI 1300 、PEI 800 又はPEIベース若しくはPPIベースの樹枝状構造である、項目1に記載のポリマー組成物。
(項目5)
前記架橋剤がPEI 2000 である、項目1に記載のポリマー組成物。
(項目6)
前記架橋剤がトリリシンである、項目1に記載のポリマー組成物。
(項目7)
mが5〜20(5と20を含む)である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目8)
mが5〜10(5と10を含む)である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目9)
mが2〜10(2と10を含む)である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目10)
mが2である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目11)
mが3である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目12)
mが4である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目13)
mが5である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目14)
mが6である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目15)
mが7である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目16)
mが8である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目17)
mが9である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目18)
mが10である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目19)
mが11である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目20)
mが12である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目21)
mが13である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目22)
wが5〜20(5と20を含む)である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目23)
wが20〜120(20と120を含む)である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目24)
wが120〜250(120と250を含む)である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目25)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がR−PEG n −Rであり、nがPEGの数平均分子量を表し、約2000〜約12,000(2000と12,000を含む)であり、RがSS、SG、SA、SSub又はSSebである、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目26)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がR−PEG n −Rであり、nがPEGの数平均分子量を表し、3350、4600、6000、8000又は10000であり、RがSS、SG、SA、SSub又はSSebである、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目27)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がPEG 3350 −(SS) 2 である、項目26に記載のポリマー組成物。
(項目28)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がPEG 3350 −(SG) 2 である、項目26に記載のポリマー組成物。
(項目29)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がPEG 3350 −(SA) 2 である、項目26に記載のポリマー組成物。
(項目30)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がPEG 3350 −(SSeb) 2 である、項目26に記載のポリマー組成物。
(項目31)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がPEG 3350 −(SSub) 2 である、項目26に記載のポリマー組成物。
(項目32)
前記クロスリンカーの重量パーセントが約5%と約50%の間である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目33)
前記クロスリンカーの重量パーセントが約5%と約20%の間である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目34)
前記クロスリンカーの重量パーセントが約15%である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目35)
前記ポリアルキレングリコール二酸誘導体上の活性化エステルと前記架橋剤上の第一級アミンとの比が約0.10:1〜約10:1の範囲にある、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目36)
前記ポリアルキレングリコール二酸誘導体上の活性化エステルと前記架橋剤上の第一級アミンとの比が約0.50:1〜約1.5:1の範囲にある、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目37)
前記ポリアルキレングリコール二酸誘導体上の活性化エステルと前記架橋剤上の第一級アミンとの比が約0.75:1〜約1.3:1の範囲にある、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目38)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約2:1〜10:1である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目39)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約11:1〜20:1である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目40)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約21:1〜30:1である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目41)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約31:1〜40:1である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目42)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約41:1〜50:1である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目43)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約51:1〜60:1である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目44)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約61:1〜70:1である、項目1から6までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目45)
有効な量の活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体及び架橋剤を結合させて組成物を形成する段階、並びに前記組成物を患者の創傷に適用する段階を含む、患者の創傷を密封する方法であって、前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体が以下の式I
[式中、現われるたびに独立に、Rは、H又は低級アルキルであり、
mは、2〜20(2と20を含む)であり、
wは、5〜1,000(5と1,000を含む)である]により表される、方法。
(項目46)
有効な量の活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体及び架橋剤を結合させて組成物を形成する段階、並びに前記組成物を患者の軟組織又は空隙に適用する段階を含む、患者の軟組織を補強又は空隙を満たす方法であって、前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体が以下の式I
[式中、現われるたびに独立に、
Rは、H又は低級アルキルであり、
mは、2〜20(2と20を含む)であり、
wは、5〜1,000(5と1,000を含む)である]により表される、方法。
(項目47)
有効な量の活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体及び架橋剤を結合させて組成物を形成する段階、前記組成物を患者の第1の組織に適用して改変組織を形成する段階、並びに前記改変組織を患者の第2の組織と接触させる段階を含む、患者の組織を接着する方法であって、前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体が以下の式I
[式中、現われるたびに独立に、
Rは、H又は低級アルキルであり、
mは、2〜20(2と20を含む)であり、
wは、5〜1,000(5と1,000を含む)である]により表される、方法。
(項目48)
有効な量の活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体及び架橋剤を結合させて組成物を形成する段階、前記組成物を補綴材料に適用し、それにより、改変補綴材料を形成する段階、前記改変補綴材料を患者の組織に接触させ、それにより、前記補綴材料を前記患者の組織に固定する段階を含む、補綴材料を患者の組織に固定する方法であって、前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体が以下の式I
[式中、現われるたびに独立に、
Rは、H又は低級アルキルであり、
mは、2〜20(2と20を含む)であり、
wは、5〜1,000(5と1,000を含む)である]により表される、方法。
(項目49)
前記架橋剤がポリアルキレンイミン又はトリリシンである、項目45から48までのいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記架橋剤がポリエチレンイミン(PEI)である、項目45から48までのいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記架橋剤がPEI 25000 、PEI 5000 、PEI 2000 、PEI 1300 、PEI 800 又はPEIベース若しくはPPIベースの樹枝状構造である、項目45から48までのいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記架橋剤がPEI 2000 である、項目45から48までのいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記架橋剤がトリリシンである、項目45から48までのいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
mが5〜20(5と20を含む)である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
mが5〜10(5と10を含む)である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
mが2〜10(2と10を含む)である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
mが2である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
mが3である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
mが4である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
mが5である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
mが6である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
mが7である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
mが8である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
mが9である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
mが10である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
mが11である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
mが12である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
mが13である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
wが5〜20(5と20を含む)である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
wが20〜120(20と120を含む)である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
wが120〜250(120と250を含む)である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がR−PEG n −Rであり、nがPEGの数平均分子量を表し、約2000〜約12,000(2000と12,000を含む)であり、RがSS、SG、SA、SSub又はSSebである、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がR−PEG n −Rであり、nがPEGの数平均分子量を表し、3350、4600、6000、8000又は10000であり、RがSS、SG、SA、SSub又はSSebである、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がPEG 3350 −(SS) 2 である、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がPEG 3350 −(SG) 2 である、項目73に記載の方法。
(項目76)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がPEG 3350 −(SA) 2 である、項目73に記載の方法。
(項目77)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がPEG 3350 −(SSeb) 2 である、項目73に記載の方法。
(項目78)
前記クロスリンカーの重量パーセントが約5%と約50%の間である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記クロスリンカーの重量パーセントが約5%と約20%の間である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記クロスリンカーの重量パーセントが約15%である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記ポリアルキレングリコール二酸誘導体上の活性化エステルと前記架橋剤上の第一級アミンとの比が約0.10:1〜約10:1の範囲にある、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記ポリアルキレングリコール二酸誘導体上の活性化エステルと前記架橋剤上の第一級アミンとの比が約0.50:1〜約1.5:1の範囲にある、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
前記ポリアルキレングリコール二酸誘導体上の活性化エステルと前記架橋剤上の第一級アミンとの比が約0.75:1〜約1.3:1の範囲にある、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約2:1〜10:1である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約11:1〜20:1である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約21:1〜30:1である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約31:1〜40:1である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目88)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約41:1〜50:1である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目89)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約51:1〜60:1である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と架橋剤との比(w/w)が約61:1〜70:1である、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
生分解性ポリマーを患者の前記創傷、前記空隙又は前記組織に適用する段階をさらに含み、前記生分解性ポリマーがポリ乳酸、ポリグリコール酸又はそのコポリマーである、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
ポリマーを患者の前記創傷、前記空隙又は前記組織に適用する段階をさらに含み、前記ポリマーがコラーゲン、ヒアルロン酸、アルブミン、セルロース、エラスチン、フィブリン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ポリリシン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ポリエチレングリコールコポリマー、トリメチレンカーボネート又はトリペプチドArg−Gly−Aspを含むポリペプチドである、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
予形成ヒドロゲルを患者の前記創傷、前記空隙又は前記組織に適用する段階をさらに含み、前記予形成ヒドロゲルが本明細書で述べるポリアルキレンイミンヒドロゲルである、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
溶解可能なポリマー又は無機塩を患者の前記創傷、前記空隙又は前記組織に適用する段階をさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
前記溶解可能なポリマーをミクロスフェア又はナノスフェアとして製剤化する、項目94に記載の方法。
(項目96)
補綴材料を患者の前記創傷、前記空隙又は前記組織に適用する段階をさらに含む、項目45から47までのいずれか一項に記載の方法。
(項目97)
前記補綴材料がメッシュである、項目48又は96に記載の方法。
(項目98)
形成されたヒドロゲルが、直径が約1ミクロン〜約100ミクロンの範囲の細孔を有する、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体と前記架橋剤を水溶液中で結合させ、結合直後に前記水溶液が100〜700mOs/kgの重量オスモル濃度を有する、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
前記創傷の面積が約2000cm 2 未満である、項目45に記載の方法。
(項目101)
前記創傷が眼にある、項目45に記載の方法。
(項目102)
前記創傷が肝臓にある、項目45に記載の方法。
(項目103)
前記創傷が肺にある、項目45に記載の方法。
(項目104)
前記創傷が心臓にある、項目45に記載の方法。
(項目105)
前記創傷が膵臓にある、項目45に記載の方法。
(項目106)
前記創傷が硬膜にある、項目45に記載の方法。
(項目107)
前記創傷が動脈又は静脈にある、項目45に記載の方法。
(項目108)
前記創傷が軟骨にある、項目45に記載の方法。
(項目109)
前記創傷が椎間板にある、項目45に記載の方法。
(項目110)
前記創傷が副鼻腔にある、項目45に記載の方法。
(項目111)
前記創傷が耳又は耳周囲にある、項目45に記載の方法。
(項目112)
前記創傷が組織平面と分類される型のものである、項目45に記載の方法。
(項目113)
前記創傷が乳房切除術に関連する、項目45に記載の方法。
(項目114)
前記創傷が神経系の硬膜にある、項目45に記載の方法。
(項目115)
前記創傷が心臓動脈又は心臓静脈にある、項目45に記載の方法。
(項目116)
薬剤、着色剤、着香剤、香料、繊維状添加物、粘稠剤又は可塑剤を適用することをさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目117)
前記患者が霊長類、ウシ、ウマ、ネコ又はイヌである、項目45から48までのいずれか一項に記載の方法。
(項目118)
前記患者がヒトである、項目45から48までのいずれか一項に記載の方法。
(項目119)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体をe線照射により滅菌する段階をさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目120)
前記架橋剤をe線照射により滅菌する段階をさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目121)
前記e線照射が2kGyと40kGyの間である、項目119又は120に記載の方法。
(項目122)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体を少なくとも約10 −3 の無菌性保証レベル(SAL)を得るように滅菌する段階をさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目123)
前記架橋剤を少なくとも約10 −3 の無菌性保証レベル(SAL)を得るように滅菌する段階をさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目124)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体を少なくとも約10 −4 の無菌性保証レベル(SAL)を得るように滅菌する段階をさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目125)
前記架橋剤を少なくとも約10 −4 の無菌性保証レベル(SAL)を得るように滅菌する段階をさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体を少なくとも約10 −5 の無菌性保証レベル(SAL)を得るように滅菌する段階をさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
前記架橋剤を少なくとも約10 −5 の無菌性保証レベル(SAL)を得るように滅菌する段階をさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体を少なくとも約10 −6 の無菌性保証レベル(SAL)を得るように滅菌する段階をさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記架橋剤を少なくとも約10 −6 の無菌性保証レベル(SAL)を得るように滅菌する段階をさらに含む、項目45から53までのいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
Rがメチル又はHである、項目1から44までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目131)
RがHである、項目1から44までのいずれか一項に記載のポリマー組成物。
(項目132)
Rがメチル又はHである、項目45から129までのいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
RがHである、項目45から129までのいずれか一項に記載の方法。
本発明の1つの態様は、ポリアルキレンイミンを含む組成物に関する。これらのゲルは、ポリアルキレンイミン(PAI)を活性化ポリエチレングリコールなどのクロスリンカーと反応させることにより調製する。本発明のゲルは、一般手術時に行われる切開又は神経手術時の硬膜における創傷/切開などの様々な臨床処置に応じて修正できる。本発明のポリアルキレンイミンゲルは、ゲルの第二級及び第三級アミノ基を、細胞接着及び細胞内成長を促進する可能性がある第二級及び第三級アンモニウム陽イオンに変換することができるという利点を有する。特定の実施形態において、ポリエチレンイミン(PEI)の第二級及び第三級アミンは、水溶液にPEIを入れることによりアンモニウム陽イオンに変換することができる。
特定の実施形態において、本発明の物質は、ポリアルキレンイミン(「架橋剤」の例)又は他のアミン含有ポリマーをクロスリンカーと反応させることにより生成させることができる。多数のクロスリンカーを本発明に適用することができる。特定の実施形態において、クロスリンカーは、活性化ポリエチレングリコールである。特定の実施形態において、活性化基は、求電子基である。例えば、特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、ポリマーの各末端にN−ヒドロキシスクシンイミドエステル基を含む。特定の実施形態において、N−ヒドロキシスクシンイミドをスルホン酸部分で官能基化する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコールの各末端にアルデヒドを含む。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、3つ又はそれ以上の末端活性基を有する星形、樹枝状又は分枝ポリマーである。
本発明の特定の態様は、特定の濃度のポリアルキレンイミンと結合した特定のクロスリンカーからなるヒドロゲルの予期しない特性に関する。
ここで、M0はヒドロゲルの初期質量を表し、Mxは既知の時間後の浴溶液に曝露したヒドロゲルの観測質量を表す。膨潤パーセントの時間的推移を各組合せについて3回ずつ記録した。時間の経過に伴う膨潤パーセントの徐々の増加は、ポリマーネットワーク内の分解に起因していた。
本明細書で述べるように、本発明の特定の実施形態は、アミノ又はアルキルアミノなどの塩基性官能基を含んでいてよく、したがって、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を生成することができる。この態様における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的に非毒性の無機及び有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、投与媒体中又は剤形製造工程でその場で、或いはその遊離塩基の形の本発明の精製化合物を適切な有機又は無機酸と別個に反応させ、そのように生成した塩を後の精製時に分離することにより調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、重硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、リン酸、トシル酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ナフチル酸、メシル酸、グルコヘプトン酸、ラクトビオン酸及びラウリルスルホン酸塩などである。例えば、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、1〜19頁を参照のこと。
特定の実施形態において、生物学的に活性な物質を本発明の組成物に組み込むことができる。本発明の組成物における使用に適用できる活性物質は、トランスフォーミング成長因子(TGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、表皮成長因子(EGF)、結合組織活性化ペプチド(CTAP)、骨形成因子などの成長因子並びにそのような成長因子の生物学的に活性な類似体、フラグメント及び誘導体などである。多機能調節タンパク質であるトランスフォーミング成長因子(TGF)スーパーファミリーのメンバーが特に好ましい。TGFスーパーファミリーのメンバーは、ベータトランスフォーミング成長因子(例えば、TGF−β1、TGF−β2、TGF−β3);骨形成タンパク質(例えば、BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9);ヘパリン結合成長因子(例えば、線維芽細胞成長因子(FGF)、表皮成長因子(EGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、インスリン様成長因子(IGF));インヒビン(例えば、インヒビンA、インヒビンB);成長分化因子(例えば、GDF−1);及びアクチビン(例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB)などである。
本発明の組成物は、コラーゲン、ヒアルロン酸、ゼラチン、ペパリン、フィブリン及び/又は硫酸ヘパランなどの天然ポリマーと混合することもできる。特定の実施形態において、架橋反応に関与する可能性がある、又は関与しない可能性がある合成又は天然ポリマーを、ポリアルキレンイミンと重合剤の混合前、混合時、及び/又は混合後に加える。合成又は天然ポリマーは、機械的特性を向上させ、接着に影響を及ぼし、分解速度を変化させ、粘度を変化させ、かつ/又は特定の細胞にシグナリングをもたらす可能性がある。本発明の組成物に添加することができる天然ポリマーの代表的な例は、コラーゲン、ヒアルロン酸、アルブミン、セルロース、エラスチン、フィブリン、フィブロネクチン、ポリリシン及びRGD含有ペプチドなどである。合成ポリマーの例は、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール−ポリエチレングリコールコポリマー及びトリメチレンカーボネートなどである。添加される合成又は天然ポリマーは、水溶液に溶解してよく、或いは水溶液に不溶であり、複合材料を生成するために本発明の組成物全体に分散させることができる。
様々な方法が化学組成物を滅菌するために当技術分野で公知である。滅菌は、化学的、物理的又は照射技術により実施することができる。化学的方法の例は、エチレンオキシド又は過酸化水素への曝露などである。物理的方法の例は、熱(乾又は湿)、レトルトキャニング(retort canning)及びろ過による滅菌などである。英国薬局方は、効果的な滅菌のために最低160℃で2時間以上、最低170℃で1時間以上及び最低180℃で30分間以上加熱することを推奨している。熱滅菌の例については、参照により組み込まれている、米国特許第6,136,326号を参照のこと。化学組成物を膜を通過させることを用いて組成物を滅菌することができる。例えば、組成物を、ろ過する組成物に対して不活性な材料を含む0.22ミクロンフィルターなどの小細孔フィルターを通してろ過する。特定の実施形態において、ろ過は、クラス100,000又はそれより高度なクリーンルームで行う。照射法の例は、ガンマ線照射、電子線照射、マイクロ波照射及び可視光を用いる照射などである。1つの好ましい方法は、それぞれが参照により組み込まれている、米国特許第6,743,858号、第6,248,800号及び第6,143,805号に記載されている電子線照射である。
本発明の組成物は、例えば、多数の公知の送達機器を用いて患者の創傷、空隙又は損傷組織に送達することができる。例えば、送達システムは、単一バレルシリンジシステムであってよい。特定の実施形態において、単一バレルシリンジは、二重作動性の単一バレルシリンジシステムである。特定の状況おいて、二又は多バレルシリンジシステムが好ましいことがあり得る。溶液を患者に送達する前に、重合性ポリアルキレンイミンを重合剤と混合する例において、混合チャンバー内で液体の2つ又は複数の流れを流動させる送達機器が好ましいことがあり得る。或いは、2つの固体及び2つの液体を混合し、次に液体のこれらの流れを別個に混合チャンバーに流す送達機器が有利であり得る。特定の実施形態において、送達は、機械、圧縮空気又はガスなどにより補助することができる。もちろん、送達機器の大きさ、送達機器の長さ及び/又は送達を補助するための機械の使用について変更を行うことができる。
本発明の1つの態様は、活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体及び架橋剤を含む、組織と接触するポリマー組成物であって、活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体が以下の式I
便宜上、本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる特定の用語をここに集める。これらの定義は、本開示全体に照らして解釈し、当業者によるように理解すべきである。
酸無水物による二官能性PEG−OHからの二官能性N−ヒドロキシスクシンイミド活性化PEGの合成
一般的な合成法は次のとおりであり、種々のPEG、結合及び種々の試薬の量の詳細なリストを表に示す。一般的に、二官能性PEG−OHを窒素/真空ライン、加熱装置及び撹拌機構を取り付けた3つ口乾燥丸底フラスコに加えた。撹拌しながら、すべてのPEGが融解するまでフラスコを約120℃に加熱した。次いで、フラスコを高真空下で30分間撹拌し、温度を反応期間中約80℃に低下させた。その後の試薬の添加の前に、フラスコを窒素で3回パージした。フラスコに、触媒量の二酸を加え、溶解させた。次に、過剰の二酸無水物をフラスコに加え、系を窒素のもとにおいた。反応物を窒素中で80℃で最低限18時間撹拌した。次いで、フラスコを冷却し、内容物を最小限の量のジクロロメタン(DCM)に溶解した。この溶液を室温で撹拌しながら約5倍の容積のジエチルエーテルに徐々に加えた。真空ろ過を用いて、沈殿物を分離し、最小限のジエチルエーテルで洗浄した。次いで、沈殿物を丸底フラスコに移し、高真空中で乾燥させた。誘導体化PEGを3つ口乾燥丸底フラスコに移し、窒素ライン、冷却装置、液体添加装置及び撹拌機構を取り付けた。窒素中で撹拌しながら、誘導体化PEGの量の2倍に等しい量のジクロロメタンを加えた。次いで、適切な過剰のN−ヒドロキシスクシンイミドを加え、最低限30分間室温で撹拌した。フラスコを−2.5〜2.5℃に冷却した。次いで、シリンジポンプによりN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の約1M溶液を冷却したフラスコに6時間にわたって加えた。反応物を約0℃で窒素中においたままさらに18時間撹拌した。不溶のN,N’−ジシクロヘキシル尿素(DCU)をろ過し、真空ろ過を用いて最小限のDCMで洗浄した。次いで、濃縮物の容積の約5倍の容積のジエチルエーテルを室温で撹拌しながら徐々に加える前に、得られた溶液を濃縮した。沈殿物をろ過し、真空ろ過を用いて最小限のジエチルエーテルで洗浄した。次いで、エーテルでまだ湿っている間に、沈殿物をソックスレー抽出器シンブルに加え、ジエチルエーテルで72時間抽出した。次いで、沈殿物を丸底フラスコに移し、真空中で乾燥させた。図8Aを参照のこと。
二酸による二官能性PEG−OHからの二官能性N−ヒドロキシスクシンイミド活性化PEGの合成
一般的な合成法は次のとおりであり、種々のPEG、結合及び種々の試薬の量の詳細なリストを表に示す。一般的に、二官能性PEG−OHをDean−Stark装置/還流冷却器、加熱装置及び撹拌機構を取り付けた3つ口乾燥丸底フラスコに加えた。窒素中で撹拌しながら、誘導体化PEGの量の7倍に等しい量のトルエンを加えた。フラスコに、過剰な二酸を加えた後、触媒量の50重量%の硫酸を加え、系を窒素のもとにおいた。反応物を還流状態で最低限5時間撹拌した。次いで、フラスコを冷却し、トルエンを減圧下で除去し、残りの内容物をPEGの量の2倍に等しい量のジクロロメタン(DCM)に溶解した。この溶液を室温で撹拌しながら約5倍の容積のジエチルエーテルに徐々に加えた。真空ろ過を用いて、沈殿物を分離し、最小限のジエチルエーテルで洗浄した。次いで、沈殿物を丸底フラスコに移し、高真空中で乾燥させた。誘導体化PEGを3つ口乾燥丸底フラスコに移し、窒素ライン、冷却装置、液体添加装置及び撹拌機構を取り付けた。窒素中で撹拌しながら、誘導体化PEGの量の2倍に等しい量のジクロロメタンを加えた。次いで、適切な過剰のN−ヒドロキシスクシンイミドを加え、最低限30分間室温で撹拌した。フラスコを−2.5〜2.5℃に冷却した。次いで、シリンジポンプによりN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の約1M溶液を冷却したフラスコに6時間にわたって加えた。反応物を約0℃で窒素中においたままさらに18時間撹拌した。不溶のN,N’−ジシクロヘキシル尿素(DCU)をろ過し、真空ろ過を用いて最小限のDCMで洗浄した。次いで、濃縮物の容積の約5倍の容積のジエチルエーテルを室温で撹拌しながら徐々に加える前に、得られた溶液を濃縮した。沈殿物をろ過し、真空ろ過を用いて最小限のジエチルエーテルで洗浄した。次いで、エーテルでまだ湿っている間に、沈殿物をソックスレー抽出器シンブルに加え、ジエチルエーテルで72時間抽出した。次いで、沈殿物を丸底フラスコに移し、真空中で乾燥させた。図8Bを参照のこと。
種々のポリアルキレンイミン(PAI)/ポリアルキレングリコール(PAG)ヒドロゲル製剤組成物の要約
以下の表に分析のための種々のヒドロゲルを調製するために用いた活性化PAGとポリアルキレンイミン又はトリリシンの組合せを示す。以下のゲルのすべては、1つのポリアルキレンイミン及び1つのトリリシン架橋剤溶液を調製し、活性化ポリアルキレングリコールのリストを用いて成分の適切な比率又は濃度でこれらの溶液を混合することによって調製した。表にPAI及び活性化PAGの組成及び分子量、製剤に用いたPAI及び活性化PAGの重量パーセント、PAG:PAIの重量比、37℃のPBSpH6.0中の24時間目の膨潤、製剤の硬化時間、並びに報告された硬化時間を達成するために用いた種々の成分の量を示す。37℃のPBSpH7.4中の24時間目の製剤の膨潤を比較する図については、図9を参照のこと。
抗菌アッセイ:グラム陽性及びグラム陰性菌
AATCC試験方法100の修正版に従って製剤1及び製剤3の抗菌特性を決定するために試験を行った。製剤1及び製剤3の構成(identity)は、以下のとおりである。
抗菌アッセイ:R値の変動及びPEG末端基の修飾
製剤1及び製剤3の抗菌特性をさらに検討し、製剤2及び製剤4の抗菌特性を決定するために、試験を行った。製剤1及び製剤3の組成は、実施例4で述べた。製剤2及び製剤4の構成は、以下のとおりである。
in vivo試験:硬膜密封剤としての製剤1
上述の製剤1をイヌにおいて硬膜密封剤として試験した。一般的に、製剤を混合し、アプリケーターにより適用した(PEI溶液とPEG溶液との1:1の比)。製剤1は、約1秒以内に硬化した。
in vivo試験:製剤3、4及び5によるヘルニアメッシュ固定
製剤3及び4は、前述した。製剤3は、一般的に混合し(PEI溶液とPEG溶液との1:1の比)、アプリケーターにより適用し、約1秒で硬化した。製剤4は、一般的に混合し、ブラシアプリケーターにより適用し、約30秒で硬化した(硬化時間はリン酸及びホウ酸緩衝液により調節した)。
A.PEG誘導体における二酸の役割、及び二酸部分の鎖長がヒドロゲルに対していくつかの抗菌特性を与えるかどうかを検討するものとする。
本明細書で引用した米国特許及び米国公開特許出願のすべてが参照により本明細書に組み込まれている。
当業者は、常用のみの実験を用いて本明細書で述べた本発明の特定の実施形態との多くの同等物を認識又は確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲に含まれるものとする。
Claims (9)
- 活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体及び架橋剤を含む、組織と接触するポリマー組成物であって、
前記架橋剤は、400〜2000ダルトンの重量平均分子量を有するポリエチレンイミン(PEI)であり、
前記ポリアルキレングリコール二酸誘導体上の活性化エステルと前記PEI上の第一級アミンとのモル比は、0.5:1〜1.5:1の範囲にあり、
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体が以下の式I
[式中、現われるたびに独立に、
Rは、Hであり、
mは、5〜10(5と10を含む)であり、
wは、20〜120(20と120を含む)である]により表される、ポリマー組成物。 - 前記ポリエチレンイミンが2000ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項1に記載のポリマー組成物。
- 前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がPEG3350−(SSeb)2であり、ここで、3350は、前記ポリエチレングリコール(PEG)の数平均分子量を表し、
請求項1または2に記載のポリマー組成物。 - 有効な量の活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体及び架橋剤を含む、患者の創傷を密封するための組成物であって、前記組成物は、患者の創傷に適用されることを特徴とし、
前記架橋剤は、400〜2000ダルトンの重量平均分子量を有するポリエチレンイミン(PEI)であり、
前記ポリアルキレングリコール二酸誘導体上の活性化エステルと前記PEI上の第一級アミンとのモル比は、0.5:1〜1.5:1の範囲にあり、
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体が以下の式I
[式中、現われるたびに独立に、Rは、Hであり、
mは、5〜10(5と10を含む)であり、
wは、20〜120(20と120を含む)である]により表される、組成物。 - 有効な量の活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体及び架橋剤を含む、患者の軟組織を補強又は空隙を満たすための組成物であって、前記組成物は、患者の軟組織又は空隙に適用されることを特徴とし、
前記架橋剤は、400〜2000ダルトンの重量平均分子量を有するポリエチレンイミン(PEI)であり、
前記ポリアルキレングリコール二酸誘導体上の活性化エステルと前記PEI上の第一級アミンとのモル比は、0.5:1〜1.5:1の範囲にあり、
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体が以下の式I
[式中、現われるたびに独立に、
Rは、Hであり、
mは、5〜10(5と10を含む)であり、
wは、20〜120(20と120を含む)である]により表される、組成物。 - 有効な量の活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体及び架橋剤を含む、患者の組織を接着するための組成物であって、前記組成物は、患者の第1の組織に適用されて改変組織が形成され、前記改変組織は、前記患者の第2の組織と接触されることを特徴とし、
前記架橋剤は、400〜2000ダルトンの重量平均分子量を有するポリエチレンイミン(PEI)であり、
前記ポリアルキレングリコール二酸誘導体上の活性化エステルと前記PEI上の第一級アミンとのモル比は、0.5:1〜1.5:1の範囲にあり、
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体が以下の式I
[式中、現われるたびに独立に、
Rは、Hであり、
mは、5〜10(5と10を含む)であり、
wは、20〜120(20と120を含む)である]により表される、組成物。 - 有効な量の活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体及び架橋剤を含む、補綴材料を患者の組織に固定するための組成物であって、前記組成物は、前記補綴材料に適用されて、それにより、改変補綴材料が形成され;そして前記改変補綴材料が前記患者の組織に接触されて、それにより、前記補綴材料が前記患者の組織に固定されることを特徴とし、
前記架橋剤は、400〜2000ダルトンの重量平均分子量を有するポリエチレンイミン(PEI)であり、
前記ポリアルキレングリコール二酸誘導体上の活性化エステルと前記PEI上の第一級アミンとのモル比は、0.5:1〜1.5:1の範囲にあり、
前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体が以下の式I
[式中、現われるたびに独立に、
Rは、Hであり、
mは、5〜10(5と10を含む)であり、
wは、20〜120(20と120を含む)である]により表される、組成物。 - 前記ポリエチレンイミンが2000ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項4から7までのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記活性化ポリアルキレングリコール二酸誘導体がPEG3350−(SSeb)2であり、ここで、3350は、前記ポリエチレングリコール(PEG)の数平均分子量を表し、
請求項4から8までのいずれか一項に記載の組成物。
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