CN105963792B - 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105963792B
CN105963792B CN201610286118.4A CN201610286118A CN105963792B CN 105963792 B CN105963792 B CN 105963792B CN 201610286118 A CN201610286118 A CN 201610286118A CN 105963792 B CN105963792 B CN 105963792B
Authority
CN
China
Prior art keywords
medical aquogel
medical
aquogel
component
arms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610286118.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105963792A (zh
Inventor
林丽敏
杨亚亚
马骋
邓坤学
袁玉宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Medprin Regenerative Medical Technologies Co., Ltd.
Medprin Regenerative Medical Technologies Co Ltd
Original Assignee
Guangzhou Maple Regenerative Medicine Polytron Technologies Inc
SHENZHEN MEDPRIN REGENERATIVE MEDICAL TECHNOLOGIES Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Maple Regenerative Medicine Polytron Technologies Inc, SHENZHEN MEDPRIN REGENERATIVE MEDICAL TECHNOLOGIES Co Ltd filed Critical Guangzhou Maple Regenerative Medicine Polytron Technologies Inc
Priority to CN201610286118.4A priority Critical patent/CN105963792B/zh
Publication of CN105963792A publication Critical patent/CN105963792A/zh
Priority to KR1020187034510A priority patent/KR102203199B1/ko
Priority to EP17788820.3A priority patent/EP3449956B1/en
Priority to US16/097,473 priority patent/US11065360B2/en
Priority to PCT/CN2017/082425 priority patent/WO2017186168A1/zh
Priority to MX2018013150A priority patent/MX2018013150A/es
Priority to RU2018141863A priority patent/RU2724057C2/ru
Priority to CONC2018/0012925A priority patent/CO2018012925A2/es
Application granted granted Critical
Publication of CN105963792B publication Critical patent/CN105963792B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/20—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing organic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A61L2300/414—Growth factors

Abstract

本发明涉及一种医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用，所述医用水凝胶组合物包括：第一组分和第二组分，所述第一组分包括聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；所述第二组分包括四臂‑聚乙二醇‑琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂‑聚乙二醇‑琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂‑聚乙二醇‑琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种或几种，其中，所述聚赖氨酸的聚合度为20以上，优选为25‑35。本发明的医用水凝胶的溶胀度低，仅为‑10～50％，可应用在脑、脊椎以及周围神经分布密集的狭小部位。并且本发明的医用水凝胶的生物相容性好，具有良好的抗菌性和生物降解性。另外，本发明的医用水凝胶对组织也无刺激。

Description

医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
在临床上，医用水凝胶可被用于体内创面的封闭、防粘连或载药等领域。水凝胶，是以水为分散介质的凝胶，具有三维空间网络结构，其不能在水中溶解，能够在水中溶胀，吸收大量的水分，使水凝胶体积增大。但是，在脑、脊椎以及周围神经分布密集的狭小部位，高溶胀性的水凝胶则会对周围神经造成压迫，而可能干扰机体的正常功能，严重时周围组织可能出现压迫性坏死。
目前在临床上的医用水凝胶大部分具有高溶胀度，比如Coseal混合胶、Duraseal混合胶，根据记载(Evaluation of Absorbable Surgical Sealants:In vitro Testing)这两种胶具有极高的溶胀度，分别在PBS溶液中浸泡三天，重量相应增加了558％，98％。
专利文件CN101843925A提供了一种低溶胀水凝胶，水凝胶的溶胀度大约-50％至大约50％，但是该专利中使用的原料是三赖氨酸，价格昂贵，并且所制得的低溶胀水凝胶呈碱性，由于在人体中，大部分组织的环境为中性，若植入物为碱性，则对周围细胞会产生较为严重的刺激作用。
发明内容
发明要解决的问题
针对上述现有技术中的各种问题，需要提供一种生物相容性好、溶胀度低，具有良好的生物降解性并且成本较低的医用水凝胶组合物及由该医用水凝胶组合物制备得到的医用水凝胶。进一步地，还提供一种对组织无刺激的医用水凝胶。
用于解决问题的方案
本发明提供一种医用水凝胶组合物，包括第一组分和第二组分，所述第一组分包括聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；所述第二组分包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种或几种，其中，所述聚赖氨酸的聚合度为20以上，优选为25～35。
根据本发明的医用水凝胶组合物，其中，在所述第一组分中，所述聚赖氨酸与所述聚乙烯亚胺的质量比为0.1～10。
根据本发明的医用水凝胶组合物，其中，所述聚赖氨酸为ε-聚赖氨酸和/或聚-L-赖氨酸。
根据本发明的医用水凝胶组合物，其中，所述ε-聚赖氨酸的重均分子量为3000～5000Da。
根据本发明的医用水凝胶组合物，其中，所述聚-L-赖氨酸的重均分子量为7500～300000Da，优选100000～200000Da。
根据本发明的医用水凝胶组合物，其中，所述聚乙烯亚胺的数均分子量为1000～3500Da，优选为1500～2000Da。
根据本发明的医用水凝胶组合物，其中，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯和四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯的重均分子量均为2000～40000Da，优选为10000～20000Da。
本发明提供一种医用水凝胶，其由本发明的医用水凝胶组合物的第一组分和第二组分反应后形成；优选地，所述医用水凝胶由所述第一组分和所述第二组分在缓冲溶液中反应后形成。
根据本发明的医用水凝胶，其中，所述医用水凝胶由所述第一组分溶于第一缓冲溶液中，所述第二组分溶于第二缓冲溶液中，然后混合、反应后形成。
根据本发明的医用水凝胶，其中，所述医用水凝胶的溶胀度为-10～50％，优选为5～47％。
根据本发明的医用水凝胶，其中，所述医用水凝胶浸泡于水中后，浸泡液的pH值为7～9.5，优选7～8。根据本发明的医用水凝胶，其特征在于，所述第一缓冲溶液的pH值为7.0～7.4或9.1～10.0，优选7.0～7.4；所述第二缓冲溶液的pH值为5.0～6.0或7.0～7.4，优选7.0～7.4。
本发明还提供一种根据本发明的医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将所述第一组分溶于第一缓冲溶液中，得到第一混合液；
将所述第二组分溶于第二缓冲溶液中，得到第二混合液；
将所述第一混合液和第二混合液混合，得到医用水凝胶。
根据本发明的医用水凝胶的制备方法，其中，所述第一混合液中，所述聚赖氨酸的浓度为1～50mg/mL，所述聚乙烯亚胺的浓度为1～50mg/mL；所述第二混合液中，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯或其混合物的浓度为100～200mg/mL，所述第一混合液与所述第二混合液等体积混合，得到医用水凝胶。
根据本发明的医用水凝胶的制备方法，其中，所述第二混合液中还包括显色剂，优选地，所述显色剂包括FD&C Blue#1、FD&C Blue#2、亚甲基蓝中的一种或几种。
本发明还提供一种医用水凝胶试剂盒，其包括本发明的医用水凝胶组合物以及用于溶解医用水凝胶组合物的各组分的缓冲溶液。
根据本发明的医用水凝胶试剂盒，其中，所述医用水凝胶组合物的第一组分与第二组分是分开储存的；优选地，所述医用水凝胶组合物的第一组分中的聚赖氨酸和聚乙烯亚胺是分开储存的。
本发明还提供一种根据本发明的医用水凝胶在止血辅助物、防止肺部漏气或脑脊液泄漏制品、防粘连制品中的应用。
发明的效果
在本发明中，所制备得到的医用水凝胶的溶胀度低，仅为-10％～50％，可应用在脑、脊椎以及周围神经分布密集的狭小部位。本发明制备得到的医用水凝胶的生物相容性好，且具有良好的抗菌性和生物降解性。另外，本发明的医用水凝胶也能够具备对组织也无刺激的效果。
附图说明
图1是细胞在实施例1的医用水凝胶I的浸提液中培养24h的生长状态；
图2是细胞在实施例4的医用水凝胶IV的浸提液中培养24h的生长状态；
图3是五周解剖时大鼠皮下植入实施例4的医用水凝胶IV的降解情况；
图4是五周解剖时大鼠皮下植入对比例4的医用水凝胶XI的降解情况；
图5是五周解剖时大鼠皮下植入实施例4的医用水凝胶IV的部位组织切片图；
图6是五周解剖时大鼠皮下植入对比例4的医用水凝胶XI的部位组织切片图；
图7为将试验动物狗的硬脑膜切开的图片；
图8为试验动物狗的硬脑膜缝合后的图片；
图9为试验动物狗的硬脑膜缝合后注入医用水凝胶的图片；
图10为试验动物狗的硬脑膜注胶后放回颅骨的图片；
图11为喂养4周后，试验动物狗的硬脑膜的切口位置的愈合情况修复效果图。
具体实施方式
本发明提供一种医用水凝胶组合物以及由该医用水凝胶组合物的不同组分反应获得的医用水凝胶。本发明的医用水凝胶组合物主要包括含有亲核试剂的第一组分和含有亲电试剂的第二组分，所述亲核试剂包括聚赖氨酸和聚乙烯亚胺(PEI)，所述亲电试剂包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯(4-arms-PEG-SG)、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯(4-arms-PEG-SS)、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯(4-arms-PEG-SC)中的一种或几种。
其中，所述第一组分和第二组分可以是分离的，在使用时将第一组分和第二组分混合。优选地，所述第一组分中的聚赖氨酸和聚乙烯亚胺(PEI)也是分离的，在使用之前几个小时或使用时将聚赖氨酸和聚乙烯亚胺(PEI)混合。
在实际应用的过程中，聚赖氨酸和聚乙烯亚胺(PEI)可以分别单独储存，使用前或使用时再溶解于同一溶剂中。为了使用方便，也可以将聚赖氨酸在溶剂中预先溶解的形式储存，例如可以溶解到少量的缓冲溶液中，使用前采用缓冲溶液进行稀释，也可以按照使用时的浓度溶解于缓冲溶液中储存。使用时，将溶解于缓冲溶液中的聚赖氨酸与聚乙烯亚胺(PEI)混合。所述第二组分在使用前或使用时再溶解于溶剂中。本发明对所述的医用水凝胶组合物中的各组分的储存方式没有限制，所属技术领域人员可以根据需要，选择具体的储存方式，均在本发明的范围之内。
所述聚赖氨酸可以为ε-聚赖氨酸和/或聚-L-赖氨酸，所述聚赖氨酸的聚合度为20以上，优选25～35之间。本发明加入聚合度在20以上的聚赖氨酸，能够增大交联密度，使平衡溶胀度降低。其中，ε-聚赖氨酸的重均分子量优选为3000～5000Da，聚-L-赖氨酸的重均分子量优选为7500～300000Da，优选为100000～200000Da。所述聚乙烯亚胺(PEI)的数均分子量为1000～3500Da，优选为1500～2000Da。
其中，所述聚赖氨酸与所述聚乙烯亚胺的质量比为0.1～10。
本发明的医用水凝胶组合物的第二组分包含的四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯和四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯的分子量均为2000～40000Da，优选为10000～20000Da。
本发明所述的聚赖氨酸(包括ε-聚赖氨酸和聚-L-赖氨酸)，可以以其盐酸盐、氢溴酸盐或其他盐的形式存在，均在本发明所述范围内。
本发明还提供一种医用水凝胶，其由本发明的医用水凝胶组合物的第一组分溶于第一缓冲溶液中，医用水凝胶组合物的第二组分溶于第二缓冲溶液中，然后再进行混合、反应后形成。
根据本发明的医用水凝胶，其中，所述医用水凝胶的溶胀度为-10～50％，优选为5～47％。
本发明所述的医用水凝胶的溶胀度是指，当交联有效完成时其形成的时刻和将其以自由状态放在生理盐水或PBS溶液中24小时后的时刻(在该时间点可以合理地假设水凝胶已经达到了其平衡溶胀的状态)之间的体积或重量的变化。可以用以下公式表示：
溶胀度％＝[(在24h的重量-初始形成重量)/初始形成重量]×100％
根据所述医用水凝胶组合物中的第一组分和第二组分混合后形成的医用水凝胶，将该医用水凝胶浸泡于水中时，所得到的浸泡液的pH值为7～9.5，优选7～8。
本发明所述的医用水凝胶的酸碱性(pH值)或所述浸泡液的pH值，是通过以下方法测得：将一定量医用水凝胶置于纯水中，纯水的重量为医用水凝胶的80倍，恒温37℃放置24h，测试浸泡液的pH值。
优选地，用于溶解所述亲核试剂的第一缓冲溶液的pH值为7.0～7.4或9.1～10.0，用于溶解所述亲电试剂的第二缓冲溶液的pH值为5.0～6.0或7.0～7.4。
溶解亲核组分、亲电组分使用的溶剂pH值对所制成的胶的pH有较大影响。当用于溶解所述亲核试剂的缓冲溶液的pH值为7.0～7.4时，所制得的医用水凝胶接近中性，对组织的刺激性小，有利于细胞、组织的生长。当溶解亲核试剂和亲电试剂的缓冲溶液的pH值均为7.0～7.4时，所制得的医用水凝胶呈现中性，对组织和细胞没有刺激性，更适合细胞、组织的生长。
本发明还提供一种医用水凝胶的制备方法，
将第一组分溶于第一缓冲溶液中，得到第一混合液；
将第二组分溶于第二缓冲溶液中，得到第二混合液；
将第一混合液和第二混合液混合，得到医用水凝胶；
其中，所述第一组分包括聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；所述第二组分包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种或几种。
本发明的医用水凝胶组合物中的第一混合液和第二混合液混合后，例如可以使用双联混合器混合，第一混合液中的亲核试剂(聚赖氨酸和聚乙烯亚胺)与第二混合液中的亲电试剂(四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种或几种)发生迈克尔加成反应，可以快速成胶，即生成本发明的医用水凝胶。该医用水凝胶具有低溶胀的优良性质，并且具有良好的生物相容性、降解性和抗菌效果。
优选地，用于溶解所述亲核试剂的第一缓冲溶液的pH值为7.0～7.4或9.1～10.0，用于溶解所述亲电试剂的第二缓冲溶液的pH值为5.0～6.0或7.0～7.4。进一步地，当用于溶解所述亲核试剂的第一缓冲溶液的pH值为7.0～7.4，得到的医用水凝胶呈中性。
优选地，在第一混合液中，所述聚赖氨酸浓度为1～50mg/mL，所述聚乙烯亚胺的浓度为1～50mg/mL；在第二混合液中，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯或其混合物的浓度为100～200mg/mL，所述第一混合液与所述第二混合液等体积混合，得到医用水凝胶。
在本发明的医用水凝胶组合物中，进一步地，可以在包含亲电试剂的第二混合液中加入蓝色显色剂，可选择的蓝色显色剂包括：FD&C Blue#1、FD&C Blue#2、亚甲基蓝等。
本发明还提供一种医用水凝胶试剂盒，其包括根据本发明所述的医用水凝胶组合物以及本发明的第一缓冲溶液和第二缓冲溶液。
根据本发明所述的医用水凝胶试剂盒，其包括：第一组分、第二组分、第一缓冲溶液和第二缓冲溶液，所述第一组分包括聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；所述第二组分包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种或几种，其中，所述聚赖氨酸的聚合度为20以上，优选为25～35。
根据本发明所述的医用水凝胶试剂盒，其中，所述第一组分和第二组分可以是分开储存的，在使用时将第一组分和第二组分混合。优选地，所述第一组分中的亲核试剂聚赖氨酸和聚乙烯亚胺(PEI)也可以分开储存，在使用之前几个小时或使用时将聚赖氨酸和聚乙烯亚胺(PEI)混合。
在具体的医用水凝胶试剂盒中，聚赖氨酸和聚乙烯亚胺(PEI)可以分别单独储存，使用前或使用时再溶解于同一溶剂中。为了不同的使用需要，可以将聚赖氨酸预先溶解于第一缓冲溶液中储存，例如可以溶解到少量的第一缓冲溶液中，使用前进行稀释，也可以按照使用时的浓度溶解于第一缓冲溶液中储存。使用时，将溶解于第一缓冲溶液中的聚赖氨酸与未溶解的聚乙烯亚胺(PEI)混合。
另外，本发明的第二组分可以单独储存，使用前溶解于溶剂中。本发明对所述的医用水凝胶试剂盒中各组分的储存方式和使用方式没有限制，可以根据需要，选择适合的储存方式和使用方式。
本发明所述的医用水凝胶可用于止血辅助物、防止肺部漏气或脑脊液泄漏制品、防粘连制品等，如：动静脉重建缝线针眼封堵、硬脑膜缝合针眼封堵、硬脑膜重建贴合封堵、防止肺切除术后肺漏气、脊椎硬膜部位防粘连等应用中。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
4-arms-PEG-SG(北京键凯科技有限公司)、4-arms-PEG-SS(北京键凯科技有限公司)、4-arms-PEG-SC(北京键凯科技有限公司)、ε-聚赖氨酸(上海研拓生物科技有限公司)、聚-L-赖氨酸(上海纪宁实业有限公司)、聚乙烯亚胺(陶氏化学(中国)有限公司)、三赖氨酸(sigma公司)、4-arm-PEG-SH(北京键凯科技有限公司)
实施例1
取0.5g的4-arms-PEG-SG(重均分子量15kDa，下同)溶于5mL的pH为5.60的酸性磷酸氢二钠缓冲溶液中，得到浓度为100mg/mL的溶液A；取20mg的ε-聚赖氨酸(重均分子量3500Da，聚合度25～35，下同)和80mg的聚乙烯亚胺(数均分子量1800Da，下同)溶于5mL的pH为9.90的碱性缓冲溶液中，得到浓度为20mg/mL的溶液B；将溶液A和溶液B通过双联混合器同等剂量喷出，形成医用水凝胶I。
实施例2
取0.5g的4-arms-PEG-SG溶于5mL的pH为5.60的酸性磷酸氢二钠缓冲溶液中，得到浓度为100mg/mL的溶液A；取50mg的ε-聚赖氨酸和50mg的聚乙烯亚胺溶于5mL的pH为7.4的生理盐水中，得到浓度为20mg/mL的溶液B；将溶液A和溶液B通过双联混合器同等剂量喷出，形成医用水凝胶II。
实施例3
取0.75g的4-arms-PEG-SG溶于5mL pH为5.60的酸性磷酸氢二钠缓冲溶液中，得到浓度为150mg/mL的溶液A，在溶液A中加入FD&C Blue#1显色剂；取100mg聚-L-赖氨酸(重均分子量150kDa)和25mg的聚乙烯亚胺溶于5mL的pH为7.4的生理盐水中，得到浓度为25mg/mL的溶液B；将溶液A和溶液B通过双联混合器同等剂量喷出，形成医用水凝胶III。
实施例4
取0.5g的4-arms-PEG-SG溶于2.5mL的pH为7.4的生理盐水中，得到浓度为200mg/mL的溶液A，在溶液A中加入FD&C Blue#1显色剂；取10mg的ε-聚赖氨酸和90mg的聚乙烯亚胺溶于2.5mL的pH为7.4的生理盐水中，得到浓度为40mg/mL的溶液B；将溶液A和溶液B通过双联混合器同等剂量喷出，形成医用水凝胶IV。
实施例5
取0.25g的4-arms-PEG-SS(重均分子量15kDa，下同)溶于2.5mL的pH为7.4的生理盐水中，得到浓度为100mg/mL的溶液A，在溶液A中加入FD&C Blue#1显色剂；取5mg的ε-聚赖氨酸和45mg的聚乙烯亚胺溶于2.5mL的pH为7.4的生理盐水中，得到浓度为20mg/mL的溶液B；将溶液A和溶液B通过双联混合器同等剂量喷出，形成医用水凝胶V。
实施例6
取0.25g的4-arms-PEG-SS和0.25g的4-arms-PEG-SC(重均分子量15kDa，下同)溶于2.5mL的pH为5.60的酸性磷酸氢二钠缓冲溶液中，得到浓度为200mg/mL的溶液A，在溶液A中加入FD&C Blue#1显色剂；取100mg的L-聚赖氨酸和25mg的聚乙烯亚胺溶于2.5mL的pH为7.4的生理盐水中，得到浓度为50mg/mL的溶液B；将溶液A和溶液B通过双联混合器同等剂量喷出，形成医用水凝胶VI。
实施例7
取0.5g的4-arms-PEG-SC溶于5.0mL的pH为7.4的生理盐水中，得到浓度为100mg/mL的溶液A，在溶液A中加入FD&C Blue#1显色剂；取60mg的ε-聚赖氨酸和90mg的聚乙烯亚胺溶于5.0mL的pH为7.4的生理盐水中，得到浓度为30mg/mL的溶液B；将溶液A和溶液B通过双联混合器同等剂量喷出，形成医用水凝胶VII。
对比例1
取0.5g的4-arm-PEG-SH(重均分子量15kDa)溶于2.5mL pH为6.0的磷酸二氢钠的缓冲溶液中，得到浓度为200mg/mL的溶液A；取0.5g的4-arms-PEG-SG溶于2.5mL pH为9.6的磷酸氢二钠—碳酸钠缓冲溶液中，得到浓度为200mg/mL的溶液B。将溶液A和溶液B通过双联混合器喷出，形成医用水凝胶VIII。
对比例2
使用购买的Duraseal注射器(所述注射器是双联注射器，其中包含有亲核试剂及用于溶解所述亲核试剂的缓冲溶液1，亲电试剂及用于溶解所述亲电试剂的缓冲溶液2，具体的所述亲核试剂是三赖氨酸，缓冲溶液1是pH约为10的硼酸盐缓冲溶液；所述亲电试剂是4-arm-PEG-SG，缓冲溶液2是pH约为4.5的磷酸盐缓冲溶液)，通过双联混合器将溶解在缓冲溶液1中的亲核试剂和溶解在缓冲溶液2中的亲电试剂同等剂量喷出，形成医用水凝胶IX。
对比例3
取0.5g的4-arm-PEG-SG溶于2.5mL的pH为7.4的生理盐水中，得到浓度为200mg/mL的溶液A；取0.1g的聚乙烯亚胺溶于2.5mL的pH为7.4的生理盐水中，得到浓度为40mg/mL的溶液B；将溶液A和溶液B通过双联混合器同等剂量喷出，形成医用水凝胶X。
对比例4
取0.5g的4-arm-PEG-SG溶于2.5mL的pH为6.0的磷酸二氢钠的缓冲溶液中，得到浓度为200mg/mL的溶液A；取0.1g的ε-聚赖氨酸溶于2.5mL的pH为9.6的磷酸氢二钠-碳酸钠缓冲溶液中，得到浓度为40mg/mL的溶液B。将溶液A和溶液B通过双联混合器同等剂量喷出，形成医用水凝胶XI。
测定实施例1-7制备得到的医用水凝胶I-VII以及对比例1-2制备得到的医用水凝胶VIII-IX的溶胀度，并且将上述医用水凝胶浸泡于纯水中，测定所得到的浸泡液的pH值，结果如下表1所示：
表1
测试对象 溶胀度 pH值
实施例1 21.61％ 9.10
实施例2 18.04％ 7.31
实施例3 7.37％ 7.44
实施例4 43.34％ 7.02
实施例5 37.92％ 7.15
实施例6 12.56％ 7.30
实施例7 40.68％ 7.21
对比例1 129.05％ 8.64
对比例2 198.30％ 8.55
从上述结果可以看出，本发明实施例1-7所制备得到的医用水凝胶I-VII的溶胀度远低于对比例1-2制备得到的医用水凝胶VIII-IX。在实施例1-7中，交联密度增大，平衡溶胀度相比对比例1-2更低。
在实施例1和对比例1-2中溶解亲电组分、亲核组分的溶剂分别为酸性溶液、碱性溶液，其所对应的医用水凝胶的浸泡液均为碱性。在实施例2-7中，用于溶解亲核组分的缓冲溶液为中性，制得的医用水凝胶的浸泡液为中性。上述结果表明亲核组分的溶液试剂为中性时，所制备的医用水凝胶的浸泡液为中性，更接近人体生理环境，因此该条件制备的医用水凝胶在使用时更安全。
细胞毒实验
根据标准GB/T16886.5-2005，通过浸提液接触培养细胞，对细胞形态、增殖观察，评价实施例1和实施例4所制备的医用水凝胶对体外细胞的毒性作用。
实验的具体过程为：实验组：用血清培养基按照0.1g/mL的比例浸提医用水凝胶，所得到的浸提液定义为100％浓度的浸提液；将所述100％浓度的浸提液采用血清培养基进行梯度稀释，稀释后的浓度梯度为100％，50％和25％，采用所述浓度梯度的浸提液培养细胞；control组：仅采用血清培养基，其余细胞培养条件与实验组相同。分别采用实施例1的医用水凝胶I和实施例4的医用水凝胶IV进行浸提液的配制，浸提温度为(37士1)℃，浸提时间为(24±2)h，细胞培养条件：37℃无菌二氧化碳培养箱培养。
图1是细胞在实施例1的医用水凝胶I的浸提液中培养24h的生长状态；图2是细胞在实施例4的医用水凝胶IV的浸提液中培养24h的生长状态。由图1可知，实施例1的医用水凝胶I的浸提液与control组相比，医用水凝胶I的100％浓度的浸提液对L929细胞生长有较大影响，随着浸提液浓度的降低，细胞毒性呈减少趋势，细胞的生长状态接近control组细胞生长状态。实施例1中所制备的医用水凝胶I呈碱性，证明了碱性的浸提液在一定程度上会影响细胞的生长。
由图2可知，细胞在医用水凝胶IV的100％浓度的浸提液中生长状态接近control组，随着浸提液浓度降低，细胞毒性呈减少趋势，细胞生长呈较好趋势，细胞的生长状态优于control组细胞生长状态。实施例4所制备的医用水凝胶IV呈中性，从而说明中性pH环境的浸提液对L929细胞生长无任何阻碍作用，中性的医用水凝胶在人体使用中更加安全。
抗菌性评价实验
使用琼脂扩散法进行抗菌性评价实验：取已灭菌的肉汤琼脂培养基溶化后倒入直径为10cm的平皿约20mL，待其凝固，得到琼脂平板。用灭菌棉签蘸取实验菌液均匀涂布于琼脂平板上，每块琼脂平板上涂布一种实验菌，然后用直径为10mm的无菌钢圈均匀打孔，每块打3个孔，去除孔内琼脂后将医用水凝胶或ε-聚赖氨酸注于孔中，每孔注入相同体积溶液形成的医用水凝胶或ε-聚赖氨酸，37℃恒温培养24h后取出，结果可以看出，在每个孔的外周均有一个未生长细菌的环，即为抑菌环。重复实验2次，并计算抑菌环有效直径的大小。
其中，抑菌环有效直径(mm)＝抑菌环实际直径(mm)-孔径(10mm)。
结果判断：抑菌环有效直径小于10mm为低度敏感或耐药，抑菌环有效直径在10-15mm之间为中度敏感，抑菌环有效直径大于15mm为高度敏感。
由于ε-聚赖氨酸常态为粉末，遇水溶解，为了与本发明的医用水凝胶作更好的对比，ε-聚赖氨酸采用纸片法，即配制一定浓度的ε-聚赖氨酸溶液(40mg/mL)，将溶液滴在直径为8mm的纸片液上，晾干后将晾干的纸片置于营养琼脂平板中。
选择实施例4的医用水凝胶IV、实施例5的医用水凝胶V、对比例3-4的医用水凝胶X-XI以及ε-聚赖氨酸溶液进行抗菌实验，选用的菌种为金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，浓度约为106cfu/mL。抑菌环有效直径的大小如下表2所示：
表2
实验对象 金黄色葡萄球菌/mm 大肠杆菌/mm
实施例4 11.5 10.2
实施例5 11.3 10.0
对比例3 9.2 9.0
对比例4 5.7 5.5
ε-聚赖氨酸 4.3 4.1
从表2可以看出，本发明的医用水凝胶IV、医用水凝胶V相比对比例3和对比例4的医用水凝胶X-XI及ε-聚赖氨酸具有更好的抗菌效果。
体外及体内降解实验
采用实施例4的医用水凝胶IV进行体外及体内降解实验，并在不同的时间点观察医用水凝胶IV的降解情况。其中，体外降解实验的方法如下：将实施例4中制备得到的溶液A和溶液B等体积注入直径为6mm，高为7mm的软管，制备得到水凝胶。取出水凝胶，将水凝胶放在透明玻璃瓶中并加入pH值为7.2±0.2的PBS缓冲溶液，完全浸没水凝胶，密封玻璃瓶，并将玻璃瓶放置在37±1℃恒温箱中，于实验后一周、三周、五周观察该水凝胶，并记录水凝胶的降解情况，结果如表3所示。
体内降解实验的方法如下：选健康的实验大鼠8只，随机分成4组，每组2只。然后麻醉大鼠，取实施例4的医用水凝胶IV植入大鼠腹部皮下，闭合创面，正常喂养。于手术后一周、三周、五周、三个月进行解剖(每个时间点随机选择一组进行解剖)，观察医用水凝胶IV在大鼠体内的降解情况，结果如表3所示。
表3
注：“---”表示无数据。
按照上述体外降解实验和体内降解实验的方法，分别取实施例5的医用水凝胶V及实施例7的医用水凝胶VII进行体外降解实验和体内降解实验，结果与实施例4的观察结果(表3)一致。
从实验结果可知，本发明的医用水凝胶在三周时仍能够保持着水凝胶的形态，五周时肉眼已看不到水凝胶，并且三个月时水凝胶已经完全降解。通常创面愈合需要一定的时间，组织粘连、脑脊液泄露一般出现在手术后两周左右，本发明的水凝胶在三周时仍可以基本保持水凝胶的形态，有利于促进创面的愈合，降低组织粘连与脑脊液泄露的风险。
体内降解对比实验
麻醉大鼠，分别取实施例4医用水凝胶IV和对比例4制备的医用水凝胶XI移入大鼠腹部皮下，闭合创面，于手术后三周、五周、八周进行解剖，观察医用水凝胶的降解情况。并取医用水凝胶附近的组织做组织切片，观察医用水凝胶与组织的生物相容性。并根据炎症与坏死评分标准表、以及纤维增生与修复评分标准进行综合评分，综合评分的计算方法为：综合评分＝(炎症与坏死评分的总计1)×2+(纤维增生与修复评分的总计2)，计算得到的总分即为综合评分，所述综合评分为仅限于植入物周围面积百分比总分。
其中，图3是五周解剖时大鼠皮下植入实施例4的医用水凝胶IV的降解情况；图4是五周解剖时大鼠皮下植入对比例4的医用水凝胶XI的降解情况。如图3所示，五周解剖时大鼠皮下植入部位有大量的增生毛细血管，皮下无积液，无坏死；已经无法找寻到实施例4的医用水凝胶IV，降解明显(图中黑色粒状物为缝线)。如图4所示，五周解剖时大鼠皮下植入部位仍旧可以看到对比例4的医用水凝胶XI的存在，并且材料降解不明显(图中黑色粒状物为缝线，囊肿部分为纤维囊包裹未降解的水凝胶)。
图5是五周解剖时大鼠皮下植入实施例4的医用水凝胶IV的部位组织切片图(20×)。如图5所示，植入材料(实施例4的医用水凝胶IV)呈细颗粒状。植入材料周边可见少量纤维组织增生，其间可见少量淋巴细胞浸润(1-5个/PHF)，较多巨噬细胞浸润(5-10个/HPF)，较多毛细血管增生(4-7个/HPF)。植入材料周边可见细带状囊腔壁的纤维化囊腔形成。其炎症与坏死评分结果如表4所示，纤维增生与修复评分结果如表5所示，综合评分为9。
表4
表5
图6是五周解剖时大鼠皮下植入对比例4的医用水凝胶XI的部位组织切片图(20×)。如图6所示，植入材料(对比例4的医用水凝胶XI)呈碎片状，内部疏松，可见较多成纤维细胞长入材料内部，残留材料面积百分比约为1-5％，与周围组织之间未见明显空隙。植入材料周边可见较多纤维组织增生，其间可见少量淋巴细胞浸润(1-5个/PHF)，较多巨噬细胞浸润(5-10个/HPF)，少量多核巨细胞浸润(1-2个/HPF)，较多毛细血管增生(4-7个/HPF)。植入材料周边可见中等厚带状的纤维囊形成，较大范围脂肪细胞浸润(21-40％)。其炎症与坏死评分结果如表6所示，纤维增生与修复评分结果如表7所示，炎症与纤维增生的综合评分为14。
表6
表7
由上述结果分析可知，实施例4的医用水凝胶IV与组织具有更好的生物相容性，并且在八周时实施例4的医用水凝胶IV在大鼠皮下已经降解完全，而对比例4的医用水凝胶XI仍然有部分未降解。
对机体来说，体内植入物作为异物，当其完成其特定目的之后，应该被取出或降解。人体大部分内科手术创伤后修复时间大致在1-8周，因此实施例4的医用水凝胶IV在降解时间上更适合临床使用。
硬脑膜缝合针眼封堵动物实验
将试验动物狗麻醉，将试验动物狗的左顶骨部位剖开，并取出3cm×2.5cm大小的颅骨；将试验动物狗的左边硬脑膜切开，长度为2.0cm，并用缝合线(4-0尼龙线)缝合硬脑膜切口，针线之间的间隔2-3mm。并将实施例4的医用水凝胶IV注在缝合部位；待医用水凝胶IV凝固后，将取下的颅骨放回，缝合创面皮肤；饲养试验动物狗4周。
观察指标：(1)术后定性评估试验动物狗的行为是否正常，总的健康信息(如切口愈合情况，食欲，体重)，和可能脑脊液泄漏造成的不正常行为。(2)在将试验动物狗处死前，先使用腰椎穿刺包测定试验动物狗的颅内压，并记录数值，然后通过注射生理盐水增大颅内压，使颅内压增至200mm水柱，并保持至少5s，针眼部位有无脑脊液泄漏。(3)肉眼观察硬脑膜切口位置，医用水凝胶IV的降解和粘连(与脑组织)情况。
图7为将试验动物狗的硬脑膜切开的图片；图8为试验动物狗的硬脑膜缝合后的图片；图9为试验动物狗的硬脑膜缝合后注入医用水凝胶的图片；图10为试验动物狗的硬脑膜注胶后放回颅骨的图片；图11为喂养4周后，试验动物狗的硬脑膜的切口位置的愈合情况修复效果图。如图7-11所示，由术后1-4周，受试动物狗的皮肤切口愈合正常，食欲和体重不出现明显差别，动物行为正常；术后4周时解剖，硬脑膜与上层组织无粘连；胶肉眼不可见；当颅内压增至200mm水柱，在8s时，手术部位不出现脑脊液泄漏。
由上述实验可见，本发明中所成的医用水凝胶IV具有的低溶胀、呈中性、生物相容性好、可体内降解、具有抗菌效果，并且不会出现脑脊液泄漏。

Claims (27)

1.一种医用水凝胶组合物，其特征在于，包括第一组分和第二组分，所述第一组分包括聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；所述第二组分包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种或几种，其中，所述聚赖氨酸的聚合度为20以上；
在所述第一组分中，所述聚赖氨酸与所述聚乙烯亚胺的质量比为0.1～10。
2.根据权利要求1所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述聚赖氨酸的聚合度为25～35。
3.根据权利要求1所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述聚赖氨酸为ε-聚赖氨酸和/或聚-L-赖氨酸。
4.根据权利要求3所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述ε-聚赖氨酸的重均分子量为3000～5000Da。
5.根据权利要求3所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述聚-L-赖氨酸的重均分子量为7500～300000Da。
6.根据权利要求5所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述聚-L-赖氨酸的重均分子量为100000～200000Da。
7.根据权利要求1-6任一项所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述聚乙烯亚胺的数均分子量为1000～3500Da。
8.根据权利要求7所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述聚乙烯亚胺的数均分子量为1500～2000Da。
9.根据权利要求1-6任一项所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯和四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯的重均分子量均为2000～40000Da。
10.根据权利要求9所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯和四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯的重均分子量均为10000～20000Da。
11.一种医用水凝胶，其由权利要求1-10任一项所述的医用水凝胶组合物的第一组分和第二组分反应后形成。
12.根据权利要求11所述的医用水凝胶，其特征在于，所述医用水凝胶由所述第一组分和所述第二组分在缓冲溶液中反应后形成。
13.根据权利要求12所述的医用水凝胶，其特征在于，所述医用水凝胶由所述第一组分溶于第一缓冲溶液中，所述第二组分溶于第二缓冲溶液中，然后混合、反应后形成。
14.根据权利要求11-13任一项所述的医用水凝胶，其特征在于，所述医用水凝胶的溶胀度为-10～50％。
15.根据权利要求14所述的医用水凝胶，其特征在于，所述医用水凝胶的溶胀度为5～47％。
16.根据权利要求11-13任一项所述的医用水凝胶，其特征在于，所述医用水凝胶浸泡于水中后，浸泡液的pH值为7～9.5。
17.根据权利要求16所述的医用水凝胶，其特征在于，所述医用水凝胶浸泡于水中后，浸泡液的pH值为7～8。
18.根据权利要求13所述的医用水凝胶，其特征在于，所述第一缓冲溶液的pH值为7.0～7.4或9.1～10.0；所述第二缓冲溶液的pH值为5.0～6.0或7.0～7.4。
19.根据权利要求18所述的医用水凝胶，其特征在于，所述第一缓冲溶液的pH值为7.0～7.4；所述第二缓冲溶液的pH值为7.0～7.4。
20.一种根据权利要求11-19任一项所述的医用水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述第一组分溶于第一缓冲溶液中，得到第一混合液；
将所述第二组分溶于第二缓冲溶液中，得到第二混合液；
将所述第一混合液和第二混合液混合，得到医用水凝胶。
21.根据权利要求20所述的医用水凝胶的制备方法，其特征在于，所述第一混合液中，所述聚赖氨酸的浓度为1～50mg/mL，所述聚乙烯亚胺的浓度为1～50mg/mL；所述第二混合液中，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯或其混合物的浓度为100～200mg/mL；所述第一混合液与所述第二混合液等体积混合，得到医用水凝胶。
22.根据权利要求20或21所述的医用水凝胶的制备方法，其特征在于，所述第二混合液中还包括显色剂。
23.根据权利要求22所述的医用水凝胶的制备方法，其特征在于，所述显色剂包括FD&CBlue#1、FD&C Blue#2、亚甲基蓝中的一种或几种。
24.一种医用水凝胶试剂盒，其特征在于，其包括权利要求1-10任一项所述的医用水凝胶组合物以及用于溶解医用水凝胶组合物的各组分的缓冲溶液。
25.根据权利要求24所述的医用水凝胶试剂盒，其特征在于，所述医用水凝胶组合物的第一组分与第二组分是分开储存的。
26.根据权利要求25所述的医用水凝胶试剂盒，其特征在于，所述医用水凝胶组合物的第一组分中的聚赖氨酸和聚乙烯亚胺是分开储存的。
27.一种根据权利要求11-19任一项所述的医用水凝胶在止血辅助物、防止肺部漏气或脑脊液泄漏制品、防粘连制品中的应用。
CN201610286118.4A 2016-04-29 2016-04-29 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用 Active CN105963792B (zh)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610286118.4A CN105963792B (zh) 2016-04-29 2016-04-29 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用
PCT/CN2017/082425 WO2017186168A1 (zh) 2016-04-29 2017-04-28 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用
EP17788820.3A EP3449956B1 (en) 2016-04-29 2017-04-28 Medical hydrogel composition, and medical hydrogel, preparation method therefor and application thereof
US16/097,473 US11065360B2 (en) 2016-04-29 2017-04-28 Medical hydrogel composition, and medical hydrogel, preparation method therefor and application thereof
KR1020187034510A KR102203199B1 (ko) 2016-04-29 2017-04-28 의료용 수화젤 조성물, 의료용 수화젤, 그 제조 방법 및 용도
MX2018013150A MX2018013150A (es) 2016-04-29 2017-04-28 Composición de hidrogel médico, e hidrogel médico, método de preparación del mismo y aplicación del mismo.
RU2018141863A RU2724057C2 (ru) 2016-04-29 2017-04-28 Композиция медицинского гидрогеля и медицинский гидрогель, способ его получения и его применение
CONC2018/0012925A CO2018012925A2 (es) 2016-04-29 2018-11-28 Composición de hidrogel médico, e hidrogel médico, método de preparación del mismo y aplicación del mismo

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610286118.4A CN105963792B (zh) 2016-04-29 2016-04-29 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105963792A CN105963792A (zh) 2016-09-28
CN105963792B true CN105963792B (zh) 2019-03-22

Family

ID=56994270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610286118.4A Active CN105963792B (zh) 2016-04-29 2016-04-29 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11065360B2 (zh)
EP (1) EP3449956B1 (zh)
KR (1) KR102203199B1 (zh)
CN (1) CN105963792B (zh)
CO (1) CO2018012925A2 (zh)
MX (1) MX2018013150A (zh)
RU (1) RU2724057C2 (zh)
WO (1) WO2017186168A1 (zh)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11246879B2 (en) 2016-02-09 2022-02-15 Tulai Therapeutics, Inc. Methods, agents, and devices for local neuromodulation of autonomic nerves
CN105963792B (zh) * 2016-04-29 2019-03-22 深圳迈普再生医学科技有限公司 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用
CN106693039B (zh) * 2017-01-24 2019-10-01 南开大学 一种具有良好生物粘附性的医用水凝胶的制备方法
CN107537056A (zh) * 2017-09-11 2018-01-05 杭州亚慧生物科技有限公司 一种硬脑膜封合凝胶及其制备方法与应用
CN107899067B (zh) * 2017-11-21 2021-05-14 赛克赛斯生物科技股份有限公司 液体眼部敷料、其制备方法及液体眼部敷料产品
CN108078676A (zh) * 2017-12-12 2018-05-29 成都美益达医疗科技有限公司 一种治疗关节部位伤口的敷贴
CN108014365B (zh) * 2017-12-14 2020-10-09 沈伟 一种封闭剂水凝胶及其试剂盒和制备方法
CN108210170A (zh) * 2018-01-02 2018-06-29 成都美益达医疗科技有限公司 用于患者伤口使用的医用敷贴
CN110193091A (zh) * 2018-02-27 2019-09-03 华东理工大学 可注射蛋白/聚乙二醇基水凝胶材料及其制备方法和应用
CN112638437B (zh) * 2018-07-02 2023-12-08 图拉维治疗股份有限公司 原位形成神经帽的方法和装置
CN111330075B (zh) * 2018-12-19 2022-08-23 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种鱿鱼ii型明胶双网络水凝胶的制备方法及应用
CN109646709A (zh) * 2019-01-29 2019-04-19 青岛中腾生物技术有限公司 一种可降解吸收的医用止血封闭材料
CN109646723B (zh) * 2019-02-02 2020-05-22 上海瑞凝生物科技有限公司 具有辐射防护作用的医用水凝胶
CN110201234B (zh) * 2019-06-26 2021-09-03 山东百多安医疗器械股份有限公司 一种组织工程用前列腺细胞微囊及其制备方法
CN110433344A (zh) * 2019-08-05 2019-11-12 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种防粘连凝胶前体、防粘连凝胶的制备方法和试剂盒
CN110464872B (zh) * 2019-09-26 2020-09-04 海南医学院 一种医用水凝胶及其制备方法和应用
CN110643057B (zh) * 2019-10-23 2022-05-17 赛克赛斯生物科技股份有限公司 聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶中的应用及包括其的低溶胀水凝胶
EP4100072A1 (en) * 2020-02-04 2022-12-14 Boston Scientific Scimed Inc. Injectable in vivo crosslinking materials for use as soft tissue fillers
CN111420126B (zh) * 2020-03-24 2021-07-27 江苏地韵医疗科技有限公司 一种医用水凝胶、其成套原料及应用
CN111939324B (zh) * 2020-08-14 2022-06-17 深圳市人民医院 一种天然多糖基可注射原位成型水凝胶及其制备方法和应用
CN111956866B (zh) * 2020-08-14 2022-09-20 南方科技大学 一种用于纤维环修复的复合水凝胶及其制备方法和应用
CN112225912B (zh) * 2020-10-19 2022-11-29 上海瑞凝生物科技有限公司 可降解医用水凝胶
CN115025274B (zh) * 2021-03-04 2023-03-17 海宁侏罗纪生物科技有限公司 一种医用组织粘合胶及其制备方法
CN113171463B (zh) * 2021-03-31 2022-09-02 北京诺康达医药科技股份有限公司 原位载药水凝胶及其制备方法与应用
CN112999419B (zh) * 2021-04-23 2022-05-27 江苏地韵医疗科技有限公司 一种凝胶及其制备方法
CN113521376B (zh) * 2021-07-22 2022-08-30 赛克赛斯生物科技股份有限公司 一种外科密封剂试剂盒及其在脑、脊柱外科手术中的应用
CN114010585A (zh) * 2021-11-16 2022-02-08 赵丽 一种具有杀菌消毒功效的医用凝胶
CN114316309B (zh) * 2021-12-28 2023-12-05 上海瑞凝生物科技有限公司 一种聚乙二醇-聚赖氨酸水凝胶微球及其制备方法
CN115814145A (zh) * 2022-04-14 2023-03-21 北京博辉瑞进生物科技有限公司 胰腺封堵用医用组织胶及其制备方法和用途
CN114891242A (zh) * 2022-05-06 2022-08-12 上海益思妙医疗器械有限公司 一种可显影水凝胶及其制备方法
CN114767920B (zh) * 2022-05-13 2023-08-29 中国科学院长春应用化学研究所 一种聚乙二醇基粘合剂及其制备方法以及应用
CN115177779B (zh) * 2022-06-14 2023-12-05 深圳凡旻生物科技有限公司 一种生物胶及其制备方法与应用
CN116077744A (zh) * 2022-08-05 2023-05-09 清华大学 一种可吸收自显影水凝胶及其制备方法、应用
CN115645595B (zh) * 2022-12-28 2023-04-07 北京爱特康医疗科技有限公司 医用组织封闭剂组合物、封闭剂及其制备方法和应用
CN116983466A (zh) * 2023-08-16 2023-11-03 南方科技大学 一种医用凝胶敷料及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8003705B2 (en) 1996-09-23 2011-08-23 Incept Llc Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors
US20090227689A1 (en) * 2007-03-05 2009-09-10 Bennett Steven L Low-Swelling Biocompatible Hydrogels
AU2009214615B2 (en) * 2008-02-13 2014-06-12 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Crosslinked polyalkyleneimine hydrogels with tunable degradation rates
KR101020050B1 (ko) * 2008-10-06 2011-03-09 포항공과대학교 산학협력단 선형 폴리에틸렌이민-가지형폴리에틸렌글리콜 화합물을 이용한 유전자 전달체 및 그 합성 방법
US20100297235A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Cpc Of America, Inc. Vascular puncture closure systems, devices, and methods using biocompatible synthetic hydrogel compositions
US20110104280A1 (en) * 2009-05-20 2011-05-05 Olexander Hnojewyj Wound treatment systems, devices, and methods using biocompatible synthetic hydrogel compositions
SI2459220T1 (sl) * 2009-07-31 2020-12-31 Ascendis Pharma A/S Biorazgradljivi v vodi netopni hidrogeli na osnovi polietilenglikola
CN102695500A (zh) * 2009-11-09 2012-09-26 聚光灯技术合伙有限责任公司 多糖基水凝胶
US8968783B2 (en) * 2010-05-27 2015-03-03 Covidien Lp Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking
CN102911493A (zh) * 2012-09-28 2013-02-06 山东赛克赛斯药业科技有限公司 可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用
CN105169469B (zh) * 2015-08-29 2018-05-25 北京诺康达医药科技有限公司 一种组织密封剂及其制备方法和应用
CN105963792B (zh) * 2016-04-29 2019-03-22 深圳迈普再生医学科技有限公司 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190004735A (ko) 2019-01-14
KR102203199B1 (ko) 2021-01-14
US20190142994A1 (en) 2019-05-16
EP3449956A1 (en) 2019-03-06
RU2018141863A (ru) 2020-05-29
CO2018012925A2 (es) 2018-12-28
CN105963792A (zh) 2016-09-28
RU2018141863A3 (zh) 2020-05-29
MX2018013150A (es) 2019-04-22
EP3449956A4 (en) 2019-06-26
EP3449956B1 (en) 2022-12-14
WO2017186168A1 (zh) 2017-11-02
RU2724057C2 (ru) 2020-06-19
US11065360B2 (en) 2021-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105963792B (zh) 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用
Tan et al. Enlisting a Traditional Chinese Medicine to tune the gelation kinetics of a bioactive tissue adhesive for fast hemostasis or minimally invasive therapy
Guo et al. Fabrication of sustained-release CA-PU coaxial electrospun fiber membranes for plant grafting application
CN104707168B (zh) 具有酶许可量显像剂的试剂盒、制剂和溶液及其用途
CN106832060A (zh) 精氨酸修饰的壳聚糖、其制备方法及可注射抗菌水凝胶
CN109568641A (zh) 一种可促进伤口愈合的医用封闭胶及其制备方法
CN107557426A (zh) 基于三维微组织水平的抗肿瘤药物筛选试剂盒及其使用方法
CN110721346B (zh) 一种生物3d打印墨水及其制备方法
CN102743796B (zh) 用聚乙烯醇制成的丝素蛋白多孔支架及其制备方法和用途
CN107158452A (zh) 一种骨创面止血组合物及其制备方法和应用
CN110305338A (zh) 用于肿瘤微球入侵检测的双网络水凝胶的制备与应用方法
Wei et al. Superwetting injectable hydrogel with ultrastrong and fast tissue adhesion for minimally invasive hemostasis
TWI473627B (zh) 用於幹細胞療法注射傳輸系統的雙性幾丁質奈米膠
CN107823699A (zh) 止血防粘连膜及其制备方法
CN101219238A (zh) 复合生物可降解合成高分子材料
CN107126580A (zh) 一种创口贴及其制备方法
CN104983710B (zh) 一种植物胶囊剂的制备方法
CN109432487A (zh) 一种具有骨修复功能的骨蜡及其制备方法和应用
CN107082907A (zh) 多孔丝胶/聚乙烯醇凝胶的制备方法及其产品和应用
CN116392578A (zh) 一种含胶原蛋白的创伤修复组合制剂及其制作工艺
CN108047467A (zh) 壳聚糖羧甲基壳聚糖医用交联海绵及其制备方法
AU2019283917A1 (en) Identifying compounds modifying a cellular phenotype
CN102743793B (zh) 一种复合材料及其制备方法和用途
KR102321505B1 (ko) 결손부위가 형성된 3차원 인공피부의 제조방법 및 결손부위가 형성된 3차원 인공피부
Yi et al. Methodologies for the establishment of an orthotopic transplantation model of ovarian cancer in mice

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20170307

Address after: Shenzhen City, Baoan province Guangdong District Longchang road 518000 67 Daqian Industrial Area No. 2 Building 2 layer A

Applicant after: Shenzhen Medprin Regenerative Medical Technologies Co., Ltd.

Applicant after: Medprin Regenerative Medical Technologies Co., Ltd.

Address before: Shenzhen City, Baoan province Guangdong District Longchang road 518000 67 Daqian Industrial Area No. 2 Building 2 layer A

Applicant before: Shenzhen Medprin Regenerative Medical Technologies Co., Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
CB02 Change of applicant information

Address after: 518000 A, 2 floor, 2 building, Longchang Road, Baoan 67 District, Shenzhen, Guangdong.

Applicant after: Shenzhen Medprin Regenerative Medical Technologies Co., Ltd.

Applicant after: Guangzhou Maple regenerative medicine Polytron Technologies Inc

Address before: 518000 A, 2 floor, 2 building, Longchang Road, Baoan 67 District, Shenzhen, Guangdong.

Applicant before: Shenzhen Medprin Regenerative Medical Technologies Co., Ltd.

Applicant before: Medprin Regenerative Medical Technologies Co., Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant