CN115025274B

CN115025274B - 一种医用组织粘合胶及其制备方法

Info

Publication number: CN115025274B
Application number: CN202110337847.9A
Authority: CN
Inventors: 邱凌啸
Original assignee: Haining Jurassic Biotechnology Co ltd
Current assignee: Haining Jurassic Biotechnology Co ltd
Priority date: 2021-03-04
Filing date: 2021-03-30
Publication date: 2023-03-17
Anticipated expiration: 2041-03-30
Also published as: KR20230133361A; EP4282443A1; WO2022183750A1; JP2024507337A; US20240115759A1; AU2021431616A1; AU2021431616A9; CN115025274A

Abstract

本发明提供了一种医用组织粘合胶及其制备方法，属于粘合胶领域。本发明提供的医用组织粘合胶包括：活性成分、辅助交联剂以及分散剂，其中，活性成分为组织粘附性基团修饰的高分子链或组织粘附性基团修饰的微纳颗粒，组织粘附性基团包括：邻硝基苄基光扳机型基团、活性酯类基团或羰基型基团。本发明提供的医用组织粘合胶不仅能够利用分散剂排挤掉组织表面的组织液或血液使得活性成分中具有粘附性的分子片段快速与组织表面的氨基产生化学键形成较强的组织粘附力，而且还能触发活性成分中具有粘附性的分子片段与辅助交联剂上的氨基发生反应，使得医用组织粘合胶整体快速成胶固化，从而具有良好的排血性能、止血性能以及组织粘附性能。

Description

一种医用组织粘合胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及粘合胶领域，具体涉及一种医用组织粘合胶及其制备方法。

背景技术

医用粘合剂主要包括组织粘合剂、止血剂、组织密封剂，在临床手术中得到了广泛的应用。组织粘合剂可以广义地定义为任何具有原位聚合特性的物质，它可以使组织与组织或组织与非组织表面产生粘附，控制出血(止血剂)，以及作为气体和液体渗漏的屏障(密封剂)。理想的生物医用粘合剂需要满足生物相容性、生物降解性、与下层组织的机械顺应性、可接受的溶胀指数和保存稳定等要求。具体来说应该具有以下特征：安全无毒，容易灭菌和制备；具有流体的性质，在伤口部位容易使用；在生理环境下能快速固化，减少流血和手术时间；具有优秀的组织粘连性能，在特定的时间内保持稳定；在愈合过程中保持原有的机械性能；降解时间合适，降解产物无毒。

目前市面上常用的医用粘合剂一般都是将活性成分和交联剂分装，在使用时先分别溶解配成溶液，再通过共混注射头将活性成分和交联剂混合后注射到出血部位。但是这会导致临床使用不方便和成胶速度不可控(过快或过慢成胶)，容易被组织表面大量的血液冲走，造成止血效果不理想，只能适用于少量渗血情况的止血。

专利CN201910049714.4用与水不互溶的蓖麻油等疏水有机溶剂作为分散剂来分散活性成分和辅助交联剂，通过疏水分散的排挤血液的作用增加活性成分与组织表面接触的概率，从而达到能在有大量血液的组织表面粘附的目的。然而，由于活性成分和辅助交联剂被大量的疏水分散剂包裹，难以接触足够的水发生溶解以及后续的交联，造成成胶速度缓慢和成胶强度差的问题，也无法达到对较大出血快速止血和强力组织粘合的目的。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供具有良好的排血性能、止血性能以及组织粘附性能的医用组织粘合胶及其制备方法。

本发明提供了一种医用组织粘合胶，具有这样的特征，包括：活性成分、辅助交联剂以及分散剂，其中，活性成分为组织粘附性基团修饰的高分子链或组织粘附性基团修饰的微纳颗粒，辅助交联剂为能与粘附性基团发生交联反应的化合物，分散剂为能在接触血液、组织液等含水体液时将含水体液排剂开，且能均匀分散活性成分和辅助交联剂的液体。

在本发明提供的医用组织粘合胶中，还可以具有这样的特征：其中，组织粘附性基团包括：邻硝基苄基光扳机型基团、活性酯类基团或羰基型基团，邻硝基苄基光扳机型基团的结构如式I或式II所示：

在式I和式II中，LG为卤原子、O-R’、S-R’或NH-R’；R’为氢、烷基基、醚基、酮基、酯基、酰胺基、硫酯基或膦酸酯类基中的任意一种；R₁为氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种；R₂、R₃，R₄，R₅中的任意一个或多个与高分子链或微纳颗粒键结，R₂、R₃，R₄，R₅中的任意一个或多个与高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤原子、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、烷基或改性烷基中的任意一种(即：R₂、R₃，R₄，R₅在与高分子链或微纳颗粒键结的过程中部分原子或基团离去，高分子链或微纳颗粒取代离去的原子或基团与R₂、R₃，R₄，R₅未离去的部分成键)，R₂、R₃，R₄，R₅中与未与高分子主链或微纳颗粒相连的取代基分别独立地选自氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基、或改性烷基中的任意一种，

活性酯类基团为如式III所示的丁二酰亚胺类活性酯基或如式IV所示三氮唑类活性酯基：

丁二酰亚胺类活性酯基通过R₆与高分子链或微纳颗粒键结，在式III中，R₆在高分子链或微纳颗粒键结前为H、醚键、硫醚键、酮键、末端改性的膦酸键、膦酸酯键、磺酸键、磺酸酯键、砜键、亚砜键、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种；R₇、R₈分别独立地选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基或改性烷基或R₇与R₈之间键结成环，(R₇与R₈之间可键结形成如

的结构)，

三氮唑类活性酯基通过R₉与高分子链或微纳颗粒键结，在式IV中，R₉在与高分子链或微纳颗粒键结前为H、醚键、硫醚键、酮键、末端改性的膦酸键、膦酸酯键、磺酸键、磺酸酯键、砜键、亚砜键、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种，R₁₀、R₁₁分别独立地选自氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种或R₁₀与R₁₁之间键结成环(R₁₀与R₁₁之间可键结形成如

的结构)；

异氰酸酯类基团的结构式如式V所示：

O＝C＝N-R₁₂

式V

在式V中，R₁₂与高分子链或微纳颗粒键结，R₁₂在与高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤素、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基或改性烷基中的任意一种；

异硫氰酸酯类基团如式VI所示：

S＝C＝N-R₁₃

式VI

在式VI中，R₁₃与高分子链或微纳颗粒键结，R₁₃在与高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤素、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基或改性烷基中的任意一种；

环氧类基团如式VII所示：

在式VII中，R₁₄与高分子链或微纳颗粒键结，R₁₄与高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤素、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基或改性烷基中的任意一种，R₁₅为氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基、改性烷基、中的任意一种或与R₁₄键结成环；

环氧类基团如式VIII所示：

在式VII中，R₁₆与高分子链或微纳颗粒键结，R₁₆在与高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤素、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基、或改性烷基中的任意一种，R₁₇为氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种或与R₁₆键结成环；

硫代环氧类基团为式IX所示的七种化合物中的任意一种：

活性羰基类基团如式X所示：

在式X中，R₁₈与高分子链或微纳颗粒键结，R₁₈在与高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤素、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基或改性烷基中的任意一种，R₁₉为氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种或与R₁₈键结成环。

在本发明提供的医用组织粘合胶中，还可以具有这样的特征：其中，高分子链为天然糖类化合物或亲水性或水溶性合成聚合物。

在本发明提供的医用组织粘合胶中，还可以具有这样的特征：其中，微纳颗粒为高分子链形成的纳米颗粒或微米颗粒，高分子链为天然糖类化合物或亲水性或水溶性合成聚合物。

在本发明提供的医用组织粘合胶中，还可以具有这样的特征：其中，天然糖类化合物为透明质酸、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸、葡聚糖、琼脂糖、肝素、硫酸软骨素、乙二醇壳聚糖、丙二醇壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、羧甲基壳聚糖或壳聚糖季铵盐中的任意一种。

在本发明提供的医用组织粘合胶中，还可以具有这样的特征：其中，所述亲水性或水溶性合成聚合物为两臂聚乙二醇、多臂聚乙二醇、聚乙烯亚胺、树枝体(或称树枝状聚合物，Dendritic Polymer，一般与超支化聚合物相对应，是一种带有众多活性官能团的高度支化型聚合物。与超支化聚合物的区别是支化结构的规整性，下同)、合成多肽、聚氨酯、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或多种。

在本发明提供的医用组织粘合胶中，还可以具有这样的特征：其中，辅助交联剂为含有氨基的化合物、由含有氨基的化合物形成的纳米颗粒或由含有氨基的化合物形成的微米颗粒中的任意一种或多种。

在本发明提供的医用组织粘合胶中，还可以具有这样的特征：其中，含有氨基的化合物为亲水性或水溶性的动植物蛋白、胶原蛋白、血清蛋白、丝素蛋白、弹性蛋白、蛋白降解物(如明胶或多肽)、聚乙烯亚胺、树枝体、合成多肽、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸、氨基封端的两臂聚乙二醇、氨基封端的多臂聚乙二醇或氨基封端的聚氨酯中的任意一种或多种。

在本发明提供的医用组织粘合胶中，还可以具有这样的特征：其中，分散剂为亲水分散剂，该亲水分散剂为能在接触血液、组织液等含水液体时将含水体液排剂开，且能均匀分散活性成分和辅助交联剂的液体。

在本发明提供的医用组织粘合胶中，还可以具有这样的特征：其中，亲水分散剂为多元醇化合物，所述多元醇化合物的通式为C_nH_2n-m+2(OH)_m，n为大于等于2正整数，m为小于等于n的正整数，优选为在室温下为液态的多元醇，典型的多元醇化合物如：乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、甘油、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇等。

在本发明提供的医用组织粘合胶中，还可以具有这样的特征：其中，活性成分、辅助交联剂以及分散剂的质量比为1：(0.01～10)：(0.1～30)。

本发明还提供了一种医用组织粘合胶的制备方法，用于制备上述任意一种医用粘合胶，具有这样的特征，包括如下步骤：将活性成分以及辅助交联剂磨成粉末状，加入分散剂，混合均匀，即得。

本发明提供的医用组织粘合胶的作用机理如下：

当的医用组织粘合胶接触到含组织液或血液的湿的组织表面时，医用组织粘合胶中的分散剂能够排挤掉组织表面的组织液或血液，从而让活性成分和辅助交联剂能充分接触到组织表面。随后，活性成分中具有粘附性的分子片段快速与组织表面的氨基产生化学键形成较强的组织粘附力。与此同时，医用组织粘合胶吸收组织液和血液中的水，吸收的水与分散剂逐渐混合互溶，并快速浸润活性成分和辅助交联剂，使活性成分和辅助交联剂快速充分溶解，从而触发活性成分中具有粘附性的分子片段与辅助交联剂上的氨基发生反应，使得医用组织粘合胶整体成胶固化，最终达到创面封闭和组织渗血渗液的效果。

发明的作用与效果

根据本发明所涉及的医用组织粘合胶及其制备方法，因为具有粘附性的分子片段的活性成分、辅助交联剂以及分散剂，所以，本发明提供的医用组织粘合胶不仅能够利用分散剂排挤掉组织表面的组织液或血液使得活性成分中具有粘附性的分子片段快速与组织表面的氨基产生化学键形成较强的组织粘附力，而且还能触发活性成分中具有粘附性的分子片段与辅助交联剂上的氨基发生反应，使得医用组织粘合胶整体快速成胶固化，从而具有良好的排血性能、止血性能、组织粘附性能以及创面封闭性能。

附图说明

图1是实施例一中医用组织粘合胶图；

图2是实施例二的医用组织粘合胶的在排血性能测试中的使用效果图；

图3是实施例二的医用组织粘合胶在吸水成胶性能测试中的使用效果图；

图4是实施例七的医用组织粘合胶在吸水成胶性能测试中的使用效果图；

图5是测试例四中兔子肝脏出血模型图；

图6是测试例四中医用组织粘合胶的使用效果图；

图7是测试例二中兔子腹主动脉出血模型图；

图8是测试例二中医用组织粘合胶的使用效果图；

图9是测试例七的医用组织粘合胶的使用效果图；

图10是测试例六中医用组织粘合胶的使用效果图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。

下述实施例中，为简化说明文字，将N-羟基琥珀酰亚胺用其缩写“NHS”代替，邻硝基苄基类光扳机用其缩写“NB”代替，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐用其缩写“EDC”代替，4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐用其缩写DMTMM代替。

下述实施例中使用的部分原料的分子量分布如下：

聚谷氨酸：分子量为70～100万；

聚乙烯亚胺：分子量为7万；

透明质酸：分子量为100万；

聚赖氨酸：分子量为1500；

葡聚糖：分子量为10万；

羧基封端的四臂聚乙二醇：分子量为2000；

氨基封端的四臂聚乙二醇：分子量为2000。

<实施例一>

本实施例提供的医用组织粘合胶由按重量份计的1份接枝率为10％的NB修饰的聚谷氨酸、0.01份聚乙烯亚胺以及1份1,2-丙二醇制备而成。

其中，NB修饰的聚谷氨酸(PGNAB)的制备方法为将氨基化的NB:聚谷氨酸:EDC:NHS按照质量比为1:15:1:1溶解到水中，调节pH为5.5，加热到35℃，搅拌反应3小时，透析、冻干，得到接枝率为10％的NB修饰的聚谷氨酸。

氨基化的NB结构式如下所示：

本实施例提供的医用组织粘合胶的制备方法为：将接枝率为10％的NB修饰的聚谷氨酸、聚乙烯亚胺以及1,2-丙二醇按照质量比为1：0.01：1混合均匀后即得，最终产品如图1所示。

<实施例二>

本实施例提供的医用组织粘合胶由按重量份计的1份接枝率为10％的NHS修饰的透明质酸(HANHS)、0.5份聚赖氨酸以及2份甘油制备而成。

其中，NHS修饰的透明质酸(HANHS)的制备方法为将透明质酸:EDC:NHS按照质量比为10：1:1溶解到水中，调节pH为5.5，加热到35℃，搅拌反应1小时，透析、冻干，得到接枝率为10％的NHS修饰的透明质酸。

本实施例提供的医用组织粘合胶的制备方法为：将接枝率为10％的NHS修饰的透明质酸、聚赖氨酸以及甘油按照质量比为1：0.5：2混合均匀后即得。

<实施例三>

本实施例提供的医用组织粘合胶由按重量份计的1份醛基接枝率为30％的醛基修饰的葡聚糖(ODEX)、0.2份明胶以及1.5份乙二醇制备而成。

其中，醛基修饰的葡聚糖的制备方法为：将葡聚糖:高碘酸钠按照摩尔比为1：1溶解到水中，调节pH为4.5，搅拌反应1.5小时，随后透析、冻干，得到醛基接枝率为30％的醛基修饰的葡聚糖。

本实施例提供的医用组织粘合胶的制备方法为：将醛基接枝率为30％的醛基修饰的葡聚糖、明胶以及乙二醇按照质量比为1：0.1：30混合均匀后即得。

<实施例四>

本实施例提供的医用组织粘合胶由按重量份计的1份接枝率为100％的活性酯修饰的四臂聚乙二醇(4a-PEG-NHS)、0.2份氨基封端的四臂聚乙二醇(4a-PEG-NH₂)以及1.5份甘油制备而成。

其中，氨基封端的四臂聚乙二醇的制备方法为：将羧基封端的四臂聚乙二醇(4a-PEG-COOH):EDC:NHS按照质量比为1:0.1:0.1溶解到水中，调节pH为5.5，加热到35℃，搅拌反应0.5小时，随后透析、冻干，得到接枝率为100％的活性酯修饰的四臂聚乙二醇。

<实施例五>

本实施例提供的医用组织粘合胶由按重量份计的1份接枝率为100％的组织粘附性基团修饰的微米颗粒(mHA-NHS，微米球直径为5微米)、0.5份壳聚糖以及2份甘油制备而成。

其中，组织粘附性基团修饰的微米颗粒的制备方法为：将透明质酸:EDC:NHS按照质量比为1:0.1:0.1溶解到水中，调节pH为5.5，加热到35℃，搅拌反应0.5小时，随后离心洗涤3次后，得到接枝率为100％的组织粘附性基团修饰的微米颗粒(mHA-NHS)。

本实施例提供的医用组织粘合胶的制备方法为：将接枝率为100％的组织粘附性基团修饰的微米颗粒、壳聚糖以及甘油按照质量比为1：0.5：2混合均匀后即得。

<实施例六>

本实施例提供的医用组织粘合胶由按重量份计的1份接枝率为4％的组织粘附性基团修饰的大分子主链为NB修饰的透明质酸(HANB)、0.5份壳聚糖纳米颗粒(nCS，纳米颗粒直径为50纳米)以及1.5份甘油制备而成。

其中，组织粘附性基团修饰的大分子主链为NB修饰的透明质酸的制备方法为：将NB:透明质酸:EDC:NHS按照质量比为1:20:1:1溶解到水中，调节pH为5.5，加热到35℃，搅拌反应2小时，透析、冻干，得到接枝率为4％的组织粘附性基团修饰的大分子主链为NB修饰的透明质酸。

本实施例提供的医用组织粘合胶的制备方法为：将接枝率为4％的组织粘附性基团修饰的大分子主链为NB修饰的透明质酸、壳聚糖纳米颗粒以及甘油按照质量比为1：0.5：1.5混合均匀后即得。

<实施例七>

本实施例提供的医用组织粘合胶由按重量份计的1份接枝率为10％的NHS修饰的透明质酸(HANHS)、0.5份聚赖氨酸以及2份硅油制备而成。

其中，NHS修饰的透明质酸(HANHS)的制备方法同实施例二。

本实施例提供的医用组织粘合胶的制备方法为：将接枝率为10％的NHS修饰的透明质酸、聚赖氨酸以及硅油按照质量比为1：0.5：2混合均匀后即得。

<测试例一>

排血性能以及吸水成胶性能测试

排血性能的测试方法为：在载玻片上滴加2ml的血液，随后在血液上滴加2ml的实施例二或实施例七提供的医用组织粘合胶。

排血性能的测试结果如图2所示。

如图2所示，实施例二提供的医用组织粘合胶由于使用了亲水分散剂甘油，因此可以迅速排开血液并与载玻片底部接触，随后吸收血液中的水固化成胶，证明了该组织粘合胶良好的排血性能和吸水成胶性能。实施例七提供的医用组织粘合胶由于使用了疏水分散剂硅油，因此也可以迅速排开血液并与载玻片底部接触

吸水成胶性能测试方法为：在培养皿中加入5ml去离子水，随后在水中滴加0.2ml的实施例二或实施例七提供的医用组织粘合胶。

吸水成胶性能的测试结果如图3-4所示。

如图3所示，由于实施例二医用组织粘合胶使用的亲水分散剂甘油能与水互溶会快速吸收水，溶解活性成分和辅助交联剂从而成胶，颜色从乳白色由外向内逐渐变成无色透明，2分钟后完全变成无色透明，形成一块完整的胶。

然而，如图4所示，实施例七提供的医用组织粘合胶由于使用了不能与水互溶的疏水分散剂硅油，这会导致活性成分和辅助交联剂被大量硅油包裹，水难以接触并溶解活性成分和辅助交联剂，随着浸泡时间的增加，乳态胶会由外向内逐渐被水分散形成乳白色颗粒状，最终导致无法形成完整的团块胶。

<测试例二>

组织粘附性能、创面封闭性能和止血性能测试

测试方法一为：首先，如图4所示，在兔子肝上用直径为2mm的针造一个肝脏损伤模型，可以观察到血液大量留出；随后，立刻将实施例四提供的医用组织粘合胶挤到纱布上并压至损伤处10秒，随后移除纱布。

测试结果如图5所示。

如图5所示，医用组织粘合胶能够牢固地粘附在肝脏表面并已经吸收血液中的水成胶，同时不再有血液流出，证明了该组织粘合胶良好的组织粘附性能、创面封闭性能和止血性能。

测试方法二为：首先，如图7所示，在兔子腹主动脉上用直径为2mm的针造腹主动脉损伤大出血模型，可以观察到血柱大量喷出；随后，立刻将实施例二或实施例七提供的医用组织粘合胶挤到纱布上并压至损伤处10秒，随后移除纱布。

测试结果如图8-9所示。

如图8所示，实施例二提供的医用组织粘合胶能够牢固地粘附在腹主动脉表面并已经吸收血液中的水成胶，同时不再有血液流出，能够清晰的看到腹主动脉及粘附在缺损上面的胶，证明了该组织粘合胶良好的组织粘附性能、创面封闭性能和止血性能。

然而，如图9所示，实施例七提供的医用组织粘合胶无法止住腹主动脉损伤大出血，仍然有大量的血液快速喷出，大量血液淹没了腹腔，证明了采用疏水分散剂的医用组织粘合胶无法有效的创面封闭性能和止血。

<测试例三>

粘合速率测试

测试方法为：将实施例一到七的医用组织粘合胶涂抹到两块猪皮之间，涂抹量为0.1mL/cm²，随后将涂有组织粘合胶的猪皮浸泡到水中，记录粘合时间。

测试结果如表1及图10所示。

表1粘合速率测试测果

如图10所示，实施例一到六提供的组织粘合胶均可在60s内即可成胶固化并将两块猪皮粘合到一起，粘合速率非常高，可以广泛适用于各种医用环境。

实施例的作用与效果

根据上述实施例所涉及的医用组织粘合胶及其制备方法，因为使用的分散剂为亲水性分散剂，而亲水性分散剂在接触到血液的瞬间，会先将血液挤开，使活性成分上的粘附性基团能够充分与组织表面的氨基接触反应，而不会受到血液和组织液中蛋白上的氨基反应而影响粘附性，随后亲水性分散剂会吸收血液和组织液中的水并快速互溶，进一步溶解活性成分，触发活性成分中具有粘附性的分子片段与辅助交联剂上的氨基发生反应，使得医用组织粘合胶整体快速成胶固化，所以，实施例一到六中的医用组织粘合胶能够在拥有良好的排血性能的同时还能快速交联成胶，从而实现快速粘合组织及封闭创面。

上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims

1.一种医用粘合胶，用于粘合生物组织，其特征在于，包括：

活性成分、辅助交联剂以及分散剂，

其中，所述活性成分为组织粘附性基团修饰的高分子链或组织粘附性基团修饰的微纳颗粒，

所述辅助交联剂为与所述组织粘附性基团发生交联反应的化合物，

所述分散剂为亲水性分散剂，能在接触含水液体时先将所述含水液体排开从而让所述活性成分接触所述生物组织表面，随后吸收所述含水液体中的水而让所述活性成分溶解，使得所述医用粘合胶固化，

所述活性成分、所述辅助交联剂以及所述分散剂的质量比为1：（0.01~10）：（0.1~30）。

2.根据权利要求1所述的医用粘合胶，其特征在于：

其中，所述组织粘附性基团包括：邻硝基苄基光扳机型基团、活性酯类基团、异氰酸酯类基团、异硫氰酸酯类基团、环氧类基团、环状碳酸酯类基团、硫代环状碳酸酯类基团或活性羰基类基团，

所述邻硝基苄基光扳机型基团的结构如式I或式II所示：

式I 式II

在所述式I和所述式II中，LG为卤原子、O-R’、S-R’或NH-R’；

R’为氢、烷基、醚基、酮基、酯基、酰胺基、硫酯基或膦酸酯类基中的任意一种；

R₁为氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种；

R₂、R₃，R₄，R₅中的任意一个或多个与高分子链或微纳颗粒键结，

R₂、R₃，R₄，R₅中的任意一个或多个与高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤原子、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、烷基或改性烷基中的任意一种，

R₂、R₃，R₄，R₅中与未与高分子主链或微纳颗粒相连的取代基分别独立地选自氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基、或改性烷基中的任意一种，

所述活性酯类基团为如式III所示的丁二酰亚胺类活性酯基或如式IV所示三氮唑类活性酯基：

式III 式IV

所述丁二酰亚胺类活性酯基通过R₆与所述高分子链或所述微纳颗粒键结，

在式III中，R₆在所述高分子链或所述微纳颗粒键结前为H、醚键、硫醚键、酮键、末端改性的膦酸键、膦酸酯键、磺酸键、磺酸酯键、砜键、亚砜键、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种；

R₇、R₈分别独立地选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基或改性烷基或R₇与R₈之间键结成环，

所述三氮唑类活性酯基通过R₉与所述高分子链或所述微纳颗粒键结，

在式IV中，R₉在与所述高分子链或所述微纳颗粒键结前为H、醚键、硫醚键、酮键、末端改性的膦酸键、膦酸酯键、磺酸键、磺酸酯键、砜键、亚砜键、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种，

R₁₀、R₁₁分别独立地选自氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种或R₁₀与R₁₁之间键结成环；

所述异氰酸酯类基团的结构式如式V所示：

式V

在式V中，R₁₂与所述高分子链或微纳颗粒键结，R₁₂在与所述高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤素、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基或改性烷基中的任意一种；

所述异硫氰酸酯类基团如式VI所示：

式VI

在式VI中，R₁₃与所述高分子链或微纳颗粒键结，R₁₃在与所述高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤素、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基或改性烷基中的任意一种；

所述环氧类基团如式VII所示：

式VII

在式VII中，R₁₄与所述高分子链或微纳颗粒键结，R₁₄与所述高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤素、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基或改性烷基中的任意一种，

R₁₅为氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基、改性烷基、中的任意一种或与R₁₄键结成环；

所述环氧类基团如式VIII所示：

VIII

所述硫代环氧类基团为式IX所示的七种化合物中的任意一种：

式IX

在式VII以及式IX中，R₁₆与所述高分子链或微纳颗粒键结，R₁₆在与所述高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤素、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基、或改性烷基中的任意一种，

R₁₇为氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种或与R₁₆键结成环；

所述活性羰基类基团如式X所示：

式X

在式X中，R₁₈与所述高分子链或微纳颗粒键结，R₁₈在与所述高分子链或微纳颗粒键结前为末端氨基、羟基、巯基、卤素、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基或改性烷基中的任意一种，R₁₉为氢、卤原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、硫酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、碳酸酯基、环状碳酸酯基、硫代环状碳酸酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、烷基或改性烷基中的任意一种或与R₁₈键结成环。

3.根据权利要求1所述的医用粘合胶，其特征在于：

其中，所述高分子链为天然糖类化合物或亲水性或水溶性合成聚合物。

4.根据权利要求1所述的医用粘合胶，其特征在于：

其中，所述微纳颗粒为所述高分子链形成的纳米颗粒或微米颗粒，

所述高分子链为天然糖类化合物或亲水性或水溶性合成聚合物。

5.根据权利要求3或4所述的医用粘合胶，其特征在于：

其中，所述天然糖类化合物为透明质酸、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸、葡聚糖、琼脂糖、肝素、硫酸软骨素、乙二醇壳聚糖、丙二醇壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、羧甲基壳聚糖或壳聚糖季铵盐中的任意一种。

6.根据权利要求3或4所述的医用粘合胶，其特征在于：

其中，所述亲水性或水溶性合成聚合物为两臂聚乙二醇、多臂聚乙二醇、聚乙烯亚胺、合成多肽、聚氨酯、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或多种。

7.根据权利要求1所述的医用粘合胶，其特征在于，

其中，所述辅助交联剂为含有氨基的化合物、由所述含有氨基的化合物形成的纳米颗粒或由所述含有氨基的化合物形成的微米颗粒中的任意一种或多种。

8.根据权利要求7所述的医用粘合胶，其特征在于，

其中，所述含有氨基的化合物为亲水性或水溶性的动植物蛋白、胶原蛋白、血清蛋白、丝素蛋白、弹性蛋白、蛋白降解物、聚乙烯亚胺、合成多肽、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸、氨基封端的两臂聚乙二醇、氨基封端的多臂聚乙二醇或氨基封端的聚氨酯中的任意一种或多种。

9.根据权利要求1所述的医用粘合胶，其特征在于，

其中，所述亲水分散剂为多元醇化合物，

所述多元醇化合物的通式为C_nH_2n-m+2(OH)_m，n为大于等于2正整数，m为小于等于n的正整数。

10.一种医用粘合胶的制备方法，用于制备权利要求1-9任意一项所述的医用粘合胶，其特征在于，包括如下步骤：

将活性成分以及辅助交联剂磨成粉末状，加入分散剂，混合均匀，即得。