KR20160101957A

KR20160101957A - 제어가능하게 분해가능한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20160101957A
Application number: KR1020167018306A
Authority: KR
Inventors: 나탈리 아르치; 엘라저 알. 에델만; 레지나 켈만스키; 마크 미에르 세르반테스
Original assignee: 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지
Priority date: 2013-12-23
Filing date: 2014-12-23
Publication date: 2016-08-26
Also published as: CA2934530C; WO2015100343A1; US9877984B2; EP3086821A1; BR112016014439A2; KR102374219B1; EP3086821B1; US10736914B2; ES2786259T3; US20150174156A1; US20180161362A1; CA2934530A1

Abstract

생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 서로 반응할 수 있는 중합체 성분을 함유하는 용액과 덴드리머 성분을 함유하는 용액을 조합하는 단계를 포함하며, 이들 성분 중 적어도 하나는 가역적으로 이합체화될 수 있는 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체를 포함한다. 이들 두 성분을 함유하는 약물 전달 조성물 및 키트가 또한 제공된다.

Description

제어가능하게 분해가능한 조성물 및 방법{CONTROLLABLY DEGRADABLE COMPOSITIONS AND METHODS}

관련출원과의 상호참조

본 출원은 2013년 12월 23일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/920,217호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 기술분야

본 개시내용은 가역적 이합체화할 수 있는 물질 및 접착제뿐만 아니라 의학적, 치과적 및 수의학적 적용분야에서 특히 유용할 수 있는 생체적합 물질 및 접착제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 물질 및 접착제를 제조하고 이용하는 방법 및 키트에 관한 것이다.

가교는 물질에서 입체배좌 또는 내부의 화학적 변화를 유도할 수 있는 화학적으로 또는 에너지 노출에 의하는 것을 포함하는 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 물질에 대한 감광성기의 혼입은 자외선(UV) 광의 적용에 의해 요구에 따른 중합을 허용한다. 감광성 중합체는 종종 인쇄, 잉크, 코팅, 약물 전달 및 조직 공학처리 분야에서 사용된다. 중합체의 주요 쇄 또는 현수 쇄에서 감광성기는 상기 기들이 음의 유형을 갖는지 양의 유형을 갖는지의 여부에 따라서 UV 광에 의한 조사 후 중합 또는 절단될 수 있다. 이 감광성 능력은 물질 가교의 정밀도 및 제어를 향상시킬 수 있는 반면, 다른 유형의 중합은 요구에 따라 제어될 수 없다. 대조적으로, o-나이트로벤질 모이어티를 지니는 중합체는 UV 조사 시 전자를 효율적으로 전달하는데, 이는 중합체 쇄의 절단을 초래한다. 그러나, 이들 감광성 물질 중 어떤 것도 가역적이지 않으며, 사용자가 광중합 또는 광절단의 이점 사이에서 배타적으로 선택하도록 강요한다.

구체적 부위에 대한 물질 적용을 제어하기 위한 가장 매력적인 방법 중 하나는 고르지 못한 표면으로 유동되고 통합될 수 있는 예비상태로 물질을 적용하는 것, 상호작용을 위해 표면적을 증가시키는 것, 그리고 이어서, 물질을 제자리에 고정시키기 위해 물질을 가교시키는 것에 의한다. 명령에 따라 가역적으로 가교될 수 있는 물질이 요망된다.

상업적으로 입수가능한 몇몇 생체적합성 접착제가 있다. 그러나, 상업적으로 입수가능한 접착제는 전형적으로 제거하기가 어렵다. 치유 및 접착은 종종 환자 조직과 접착 물질 사이에 강력한 결합을 생성하며, 이에 의해 상처를 파괴하고 잠재적으로 추가적인 손상을 야기하는 일 없이 접착 물질의 제거를 방지한다. 따라서, 상처를 제어하는 것이 필요한 첫 번째 반응자들은 현재 이용가능한 접착 물질을 도포하는 것이 장기간의 치료에 최적인지의 여부를 즉시 결정하여야 한다.

상처를 안정화하거나 또는 다른 목적, 예컨대 약물 전달에 작용할 수 있고, 추가적인 손상을 예방하는 한편, 의료인들이 이후에 물질을 선택적으로 제거하게 하는, 예를 들어 추가적인 치료를 허용하거나, 또는 이후에 약물 방출을 제어하는 물질을 활성화시키는, 접착제 또는 물질을 갖는 것이 유리할 것이다.

생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하기 위한 방법이 제공된다. 실시형태에서, 상기 방법은 중합체 성분을 포함하는 제1 용액을 제공하는 단계; 덴드리머 성분을 포함하는 제2 용액을 제공하는 단계; 제1 용액과 제2 용액을 함께 조합하여 접착제 제형을 생성하고, 하나 이상의 생물학적 조직을 접착제 제형과 접촉시키는 단계; 하나 이상의 생물학적 조직과 접촉된 접착제 제형을 경화시키는 단계; 및 접착제 제형을 광가역적 이합체화할 수 있는 치환제를 이합체화하기에 충분한 파장을 갖는 광과 접촉시키는 단계를 포함하되, 중합체 성분은 3개 이상의 알데하이드기를 갖는 중합체를 포함하고, 덴드리머 성분은 하나 이상의 표면기를 지니는 적어도 2개의 분지를 갖는 덴드리머를 포함하며, 중합체 및 덴드리머 중 적어도 하나는 광가역적 이합체화할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환된다.

또한 접착제 또는 약물 전달 조성물을 제조하기 위한 키트가 제공된다. 실시형태에서, 상기 키트는 중합체 성분을 포함하는 제1 용액을 포함하는 제1 부분(여기서, 중합체 성분은 중합체를 포함함); 및 덴드리머 성분을 포함하는 제2 용액을 포함하는 제2 부분(덴드리머 성분은 하나 이상의 표면기를 지니는 적어도 2개의 분지를 갖는 덴드리머를 포함함)을 포함하되, 중합체 및 덴드리머 중 적어도 하나는 광가역적 이합체화할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환된다.

또한 약물 전달 조성물이 제공된다. 실시형태에서, 약물 전달 조성물은 중합체 성분(중합체 성분은 3개 이상의 알데하이드기를 갖는 중합체를 포함함); 덴드리머 성분(덴드리머 성분은 하나 이상의 표면기를 지니는 적어도 2개의 분지를 갖는 덴드리머를 포함함); 및 중합체 성분 및 덴드리머 성분 중 적어도 하나와 조합된 적어도 하나의 약물을 포함하되; 중합체 및 덴드리머 중 적어도 하나는 광가역적 이합체화할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환된다.

도 1은 접착제 제형의 성분을 함유하는 키트의 하나의 실시형태를 도시한 도면.
도 2A는 365㎚ 및 254㎚의 파장에서 광조사 시(삽도) 수성 7-에톡시카보닐메톡시쿠마린의 UV/Vis 플롯을 도시한 도면.
도 2B는 365㎚ 및 254㎚ UV 광에 의한 교번 조사 시 320㎚에서 7-에톡시카보닐메톡시쿠마린의 흡광도 변화를 도시한 도면.
도 2C는 365㎚ 및 254㎚ UV 광에 의한 교번 조사 시 320㎚에서 PEG-쿠마린의 흡광도 변화를 도시한 도면.
도 2D는 365㎚ 및 254㎚ UV 광에 의한 교번 조사 시 320㎚에서 덴드리머-쿠마린의 흡광도 변화를 도시한 도면.
도 3A는 쿠마린-치환된 덴드리머에 의해 합성된 덴드리머-덱스트란 하이드로겔의 일 실시형태의 분해를 도시한 도면.
도 3B는 덴드리머-덱스트란 하이드로겔의 2가지 실시형태의 분해를 도시한 도면.
도 3C는 도 3B의 254㎚에서 조사 영역의 확대도를 도시한 도면.
도 4는 덱스트라나제에 의한 덱스트란-덴드리머 하이드로겔 실시형태의 효소 분해를 도시한 도면.
도 5는 덱스트라나제(DX)에 의한 덱스트란-덴드리머 하이드로겔 실시형태의 초기 효소 분해 다음에 1시간 후에 인산염 완충 식염수(PBS) 중의 가수분해를 도시한 도면(DX - PBS).
도 6은 상이한 pH 조건에서 덱스트란-덴드리머 하이드로겔 실시형태의 가수분해를 도시한 도면.
도 7은 pH 5에서 덱스트란-덴드리머 하이드로겔 실시형태의 초기 산 가수분해 다음에 1시간 후에 PBS 중의 가수분해를 도시한 도면(pH 5 - PBS).
도 8은 하이드록실아민에 의한 덱스트란-덴드리머 하이드로겔 실시형태의 분해를 도시한 도면.
도 9는 PBS 중의 덱스트란-덴드리머 하이드로겔 실시형태의 초기 가수분해 다음에 7시간 후에 하이드록실아민을 이용한 완전하고 빠른 분해를 도시한 도면(PBS-하이드록실아민).

본 명세서에서 가역적으로 이합체화될 수 있는 물질 및 접착제 및 이의 사용방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 물질 및 접착제는 가역적으로 가교가능하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 물질 및 접착제는 광가역적 이합체화할 수 있는 하나 이상의 치환체를 포함한다. 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체는 광의 하나의 파장의 적용 시 이합체를 형성할 수 있고, 이합체는 광의 제2 파장의 적용 시 절단될 수 있다. 따라서, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체는 광의 적용 시 서로 결합될 수 있고, 이에 의해 물질 또는 접착제와 가교되거나, 또는 물질 또는 접착제의 두 분자와 함께 결합한다. 상이한 파장의 광의 적용 시, 이합체는 절단됨으로써, 물질 또는 접착제의 가교를 반전시키거나, 또는 물질 또는 접착제의 두 분자 사이의 결합을 끊을 수 있다. 접착제 또는 물질을 제거하는 능력은 빠르게 유리하게는 추가적인 의학적 치료를 위한 접착제 또는 물질의 제거와 관련된 추가적인 손상을 감소시킬 수 있다.

일반적으로, 물질 및 접착제는 임의의 아민-함유 표면 또는 면적 상에서 또는 내에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 물질 및 접착제는 임의의 내부 또는 외부 생물학적 조직, 내강, 구멍 또는 공동 상에 또는 내에서 사용될 수 있다. 생물학적 조직, 내강, 구멍 또는 공동은 인간 또는 다른 포유류 조직, 내강, 구멍 또는 공동일 수 있다. 생물학적 조직은 천연 또는 인공적으로 생성될 수 있다. 따라서, 생물학적 조직은 생체내 또는 시험관내일 수 있다. 생물학적 조직은 피부, 뼈, 눈, 근육, 혈관 또는 내부 기관, 예컨대 폐, 장, 심장, 간 등일 수 있다.

일부 실시형태에서, 물질 또는 접착제는 약물의 제어 방출을 위한 기질 물질로서 작용한다. 다른 실시형태에서, 물질 또는 접착제는 스캐폴드, 충전제, 보철, 인공 조직 또는 이들의 조합물로서 의학적 적용분야에서 사용될 수 있다. 접착제 및 물질은, 예를 들어, 수술 또는 다른 의학적 절차 동안 인간 또는 다른 동물 환자에서 조직 부위에 적용될 수 있다. 일 실시형태에서, 접착제는 문합을 생성하기 위해 사용된다. 특정 실시형태에서, 접착제 또는 물질은 상처, 병변 또는 이들의 조합을 접착, 밀봉 및/또는 치료하기 위해 사용된다. 예를 들어, 접착제 또는 물질은 느린-치유 또는 고질적 상처, 예컨대 당뇨병에 의해 고통받는 것에 적용될 수 있다. 일 실시형태에서, 물질 또는 접착제는 인간 또는 다른 동물 환자에서 의학적 이식물, 예컨대 형외과적 이식물을 고정시키거나 또는 고정시키는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다.

생체적합성 접착제

하나 이상의 생물학적 조직을 접착, 밀봉 또는 치료하기 위한 개선된 조성물 및 방법이 개발되었다. 일 실시형태에서, 이들 접착제 제형은 덴드리머 성분 및 중합체 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 제형은 조직 접착제, 조직 밀봉제, 조직 치료제, 기질 물질, 충전제, 코팅제 또는 이들의 조합물로서 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "접착하는"는 일반적으로 영구적으로 또는 일시적으로, 2 이상의 생물학적 조직, 또는 생물학적 조직의 2 이상의 영역을 고정시키는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "밀봉하는"은 일반적으로 상처와 같은 하나 이상의 생물학적 조직 상의 하나 이상의 부위를 적어도 부분적으로 뒤덮거나 또는 적어도 부분적으로 채우는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는"은 일반적으로 하나 이상의 접착제 제형이 적용되는 적어도 하나의 생물학적 조직의 반응을 개선시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 개선 또는 향상된 "반응"은 염증, 치유 또는 둘 다를 포함한다.

일반적으로, 본 명세서에서 제공된 생체적합성 접착제는 덴드리머 성분 및 중합체 성분을 포함하는 접착제 제형을 포함한다. 일 실시형태에서, 중합체 성분과 덴드리머 성분은 둘 다 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 중합체 성분만이 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 덴드리머 성분만이 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체를 포함한다. 또한 추가 실시형태에서, 중합체 성분 및 덴드리머 성분은 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체를 포함하지 않지만, 이 실시형태에서, 접착제의 가교는 본 명세서에 제공된 다른 방법 중 하나에 의해 제어된다.

덴드리머 성분

실시형태에서, 덴드리머 성분은 그의 표면기의 적어도 일부 상에서 "말단의 기" 또는 "말단기"로서 통상적으로 지칭되는 아민을 갖는 덴드리머를 포함한다. 덴드리머는 그의 표면기의 20% 내지 100% 상에 아민을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 덴드리머는 그의 표면기의 100% 상에 아민을 가진다. 일 실시형태에서, 덴드리머 성분은 그의 표면기의 75% 미만 상에 아민을 갖는 덴드리머를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "덴드리머"는 2 이상의 덴드리머 분지에 공유 결합된 다가 코어를 지니는 임의의 화합물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 다가 코어는 3개 이상의 덴드리머 분지에 공유 결합된다. 일 실시형태에서, 아민은 1차 아민이다. 다른 실시형태에서, 아민은 2차 아민이다. 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 표면기는 적어도 하나의 1차 및 적어도 하나의 2차 아민을 가진다.

특정 실시형태에서, 덴드리머 표면기의 적어도 일부는 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체를 포함한다. 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체는 표면기에 존재하는 임의의 작용기에 결합될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체는 표면기의 하이드록실기에 결합될 수 있다. 일 실시형태에서, 표면기의 약 10% 내지 약 50%는 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 표면기의 약 20% 내지 약 40%는 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체를 포함한다.

일부 실시형태에서, 덴드리머의 표면기 상에서 아민의 적어도 일부는 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체로 치환된다. 본 명세서에 설명된 바와 같은, 아민은 그들의 친핵성에 기인하여, 특정 실시형태에서, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체와 반응될 수 있다. 일 실시형태에서, 아민의 약 5% 내지 약 75%는 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체로 치환된다. 다른 실시형태에서, 아민의 약 10% 내지 약 50%는 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 아민의 약 20% 내지 약 40%는 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체로 치환된다.

일 실시형태에서, 덴드리머는 적어도 2회 생성을 통해 연장된다. 다른 실시형태에서, 덴드리머는 적어도 3회 생성을 통해 연장된다. 또 다른 실시형태에서, 덴드리머는 적어도 4회 생성을 통해 연장된다. 또 다른 실시형태에서, 덴드리머는 적어도 5회 생성을 통해 연장된다. 추가 실시형태에서, 덴드리머는 적어도 6회 생성을 통해 연장된다. 또한 추가 실시형태에서, 덴드리머는 적어도 7회 생성을 통해 연장된다.

일 실시형태에서, 덴드리머는 분자량이 약 1,000 내지 약 1,000,000 달톤이다. 추가 실시형태에서, 덴드리머는 분자량이 약 3,000 내지 약 120,000 달톤이다. 다른 실시형태에서, 덴드리머는 분자량이 약 10,000 내지 약 100,000 달톤이다. 또 다른 실시형태에서, 덴드리머는 분자량이 약 20,000 내지 약 40,000 달톤이다. 달리 구체화되지 않는 한, 덴드리머의 "분자량"은 수 평균 분자량을 지칭한다.

일반적으로, 덴드리머는 임의의 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 덴드리머는 적어도 하나의 하이드록실기를 포함하는 표면기를 갖는 시작 덴드리머를 산화시킴으로써 제조되며, 따라서, 표면기의 적어도 일부는 적어도 하나의 아민을 포함한다. 다른 실시형태에서, 덴드리머는 적어도 하나의 하이드록실기를 포함하는 표면기를 갖는 시작 생성 5(G5) 덴드리머를 산화시킴으로써 제조되며, 따라서 표면기의 적어도 일부는 적어도 하나의 아민을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 덴드리머는 적어도 하나의 하이드록실기를 포함하는 표면기를 갖는 시작 G5 덴드리머를 산화시킴으로써 제조되며, 따라서 표면기의 약 25%는 적어도 하나의 아민을 포함한다. 특정 실시형태에서, 덴드리머는 덴드리머의 표면기의 약 25% 상에서 1차 아민을 갖는 G5 덴드리머이다.

일 실시형태에서, 덴드리머는 폴리(아미도아민)-유도(PAMAM) 덴드리머이다. 다른 실시형태에서, 덴드리머는 G5 PAMAM-유도 덴드리머이다. 또 다른 실시형태에서, 덴드리머는 덴드리머는 덴드리머의 표면기의 약 25% 상에서 1차 아민을 갖는 G5 PAMAM-유도 덴드리머이다.

일 실시형태에서, 덴드리머는 폴리(프로필렌이민)-유도 덴드리머이다.

특정 실시형태에서, 덴드리머 성분은 액체와 조합되어 덴드리머 성분 용액을 형성한다. 일 실시형태에서, 덴드리머 성분 용액은 수용액이다. 일 실시형태에서, 용액은 물, 인산염 완충 식염수(PBS), 둘베코 변형 이글 배지(DMEM), 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 덴드리머 성분 용액 중의 덴드리머 성분 농도는 약 5중량% 내지 약 25중량%이다. 다른 실시형태에서, 덴드리머 성분 용액 중의 덴드리머 성분 농도는 약 10중량% 내지 약 20중량%이다. 추가 실시형태에서, 덴드리머 성분 용액 중의 덴드리머 성분 농도는 약 11중량% 내지 약 15중량%이다.

일부 예에서, 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 추가로 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 일반적으로, 첨가제의 양은 적용분야, 조직 유형, 덴드리머 성분 용액의 농도, 덴드리머 성분의 유형, 중합체 성분 용액의 농도 및/또는 중합체 성분의 유형에 따라서 다를 수 있다. 적합한 첨가제의 예는 pH 변형제, 증점제, 항미생물제, 착색제, 계면활성제 및 방사불투명체 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이들 유형의 첨가제의 구체적 예는 본 명세서에 기재되어 있다. 일 실시형태에서, 덴드리머 성분 용액은 발포 첨가제를 포함한다.

특정 실시형태에서, 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 하나 이상의 약물을 포함한다. 이러한 실시형태에서, 접착제 제형은 하나 이상의 약물의 제어 방출을 위한 기질 물질로서 작용할 수 있다. 약물은 본질적으로 환자에서 하나 이상의 조직에 적용된 접착제 제형의 양으로부터 국소, 국부 또는 전신 투여에 적합한 임의의 약물일 수 있다. 일 실시형태에서, 약물은 혈전형성제를 포함한다. 혈전형성제의 비제한적 예는 트롬빈, 피브리노겐, 호모시스테인, 에스트라무스틴 및 이들의 조합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 약물은 항염증제를 포함한다. 항염증제의 비제한적 예는 인도메타신, 살리실산 아세테이트, 이부프로펜, 술린닥, 피록시캄, 나프록센 및 이들의 조합물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 약물은 항신생물제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 약물은 유전자 요법 중 하나이다. 예를 들어, 약물은 암과 싸우기 위해 siRNA 분자를 포함할 수 있다. 다른 약물이 생각된다.

다른 특정 실시형태에서, 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 하나 이상의 세포를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액은 하나 이상의 세포를 포함한다. 예를 들어, 임의의 이들 실시형태에서, 접착제 제형은 접착제 제형이 적용되는 조직 부위에 세포를 전달하기 위한 기질 물질로서 작용할 수 있다. 실시형태에서, 세포는 내피세포(EC), 혈관내피 전구세포(EPC), 조혈모세포 또는 다른 줄기 세포를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 세포는 심혈관 질환을 치료하기 위해 및/또는 재협착증을 감소시키기 위해 인자를 방출시킬 수 있다. 다른 유형의 세포가 생각된다.

중합체 성분

일반적으로, 중합체 성분은 생물학적 조직 상의 하나 이상의 작용기와 및/또는 덴드리머 성분 상의 하나 이상의 작용기와 반응할 수 있는 중합체 및/또는 올리고머를 포함한다.

일부 실시형태에서, 중합체 성분의 중합체는 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 기로 치환된다.

특정 실시형태에서, 중합체는 적어도 하나의 다당류이다. 이들 실시형태에서, 적어도 하나의 다당류는 선형, 분지형일 수 있거나, 또는 그의 구조 내에 선형과 분지형 부분을 둘 다 가질 수 있다. 일반적으로, 적어도 하나의 다당류는 천연, 합성일 수 있거나 또는, 예를 들어 다당류 치환체를 가교, 변경함으로써 또는 둘 다에 의해 변형될 수 있다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 다당류는 식물 기반이다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 다당류는 동물 기반이다. 또 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 다당류는 식물 기반과 동물 기반 다당류의 조합물이다. 다당류의 비제한적 예는 덱스트란, 키틴, 전분, 한천, 셀룰로스, 하이알루론산 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

특정 실시형태에서, 적어도 하나의 중합체는 분자량이 약 1,000 내지 약 1,000,000 달톤이다. 일 실시형태에서, 적어도 하나의 중합체는 분자량이 약 5,000 내지 약 15,000 달톤이다. 달리 구체화되지 않는 한, 중합체의 "분자량"는 수 평균 분자량을 지칭한다.

일부 실시형태에서, 중합체는 작용기화되며, 따라서 그의 구조는 생물학적 조직 상의 하나 이상의 작용기 및/또는 덴드리머 성분 상의 하나 이상의 작용기와 반응할 하나 이상의 작용기를 포함한다. 다른 실시형태에서, 중합체는 작용기화되며, 따라서 그의 구조는 생물학적 조직 상의 하나 이상의 작용기 및/또는 덴드리머 성분 상의 하나 이상의 작용기와 반응할 3개 이상의 작용기를 포함한다. 일 실시형태에서, 중합체 구조에 혼입된 작용기는 알데하이드이다.

특정 실시형태에서, 중합체의 작용기화 정도는 조절가능하다. "작용기화 정도"는 일반적으로 목적으로 하는 하나 이상의 작용기로 대체 또는 전환되는 중합체 상의 기의 수 또는 백분율을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 작용기는 알데하이드, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 작용기화 정도는 접착제가 적용되는 조직의 유형, 성분의 농도(들) 및/또는 접착제에서 사용된 중합체 또는 덴드리머의 유형에 기반하여 조절된다. 일 실시형태에서, 작용기화 정도는 약 10% 내지 약 75%이다. 다른 실시형태에서, 작용기화 정도는 약 15% 내지 약 50%이다. 또 다른 실시형태에서, 작용기화 정도는 약 20% 내지 약 30%이다.

일 실시형태에서, 중합체는 그의 하이드록실기의 약 10% 내지 약 75%가 알데하이드, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체 또는 이들의 조합물로 전환되는 다당류이다. 다른 실시형태에서, 중합체는 그의 하이드록실기의 약 20% 내지 약 50%가 알데하이드, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체 또는 이들의 조합물로 전환되는 다당류이다. 또 다른 실시형태에서, 중합체는 그의 하이드록실기의 약 10% 내지 약 30%가 알데하이드로 전환되고, 그의 하이드록실기의 약 10% 내지 약 30%는 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체로 전환되는 다당류이다.

일 실시형태에서, 중합체는 분자량이 약 10kDa인 덱스트란이다. 다른 실시형태에서, 중합체는 하이드록실기의 약 50%가 알데하이드, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체 또는 이들의 조합물로 전환되는 덱스트란이다. 추가 실시형태에서, 중합체는 약 10kDa의 분자량을 지니면서 그의 하이드록실기의 약 50%가 알데하이드, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체 또는 이들의 조합물로 전환되는 덱스트란이다.

일부 실시형태에서, 다당류는 하나 이상의 알데하이드 작용기의 목적으로 하는 백분율을 포함하도록 산화된다. 일반적으로, 이 산화는 임의의 공지된 수단을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 적합한 산화제는 과요오드산염, 하이포아염소산염, 오존, 과산화물, 하이드로과산화물, 과황산염 및 과탄산염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 산화는 과요오드산나트륨을 이용하여 수행된다. 전형적으로, 작용기화 정도를 변경하기 위해 상이한 양의 산화제가 사용될 수 있다.

특정 실시형태에서, 중합체 성분은 액체와 조합되어 중합체 성분 용액을 형성한다. 일 실시형태에서, 중합체 성분 용액은 수용액이다. 일 실시형태에서, 용액은 물, PBS, DMEM, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.

일반적으로, 중합체 성분 용액은 중합체 성분의 임의의 적합한 농도를 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 중합체 성분 용액 중의 중합체 성분 농도는 약 5중량% 내지 약 40중량%이다. 다른 실시형태에서, 중합체 성분 용액 중의 중합체 성분 농도는 약 5중량% 내지 약 30중량%이다. 또 다른 실시형태에서, 중합체 성분 용액 중의 중합체 성분 농도는 약 5중량% 내지 약 25중량%이다. 전형적으로, 농도는 특정 적용분야, 조직 유형, 및/또는 사용된 덴드리머 성분의 유형 및 농도에 기반하여 맞춤되고/되거나 조절될 수 있다.

중합체 성분 또는 중합체 성분 용액은 또한 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 첨가제는 중합체 성분과 양립가능하다. 다른 실시형태에서, 첨가제는 1차 또는 2차 아민을 함유하지 않는다. 일반적으로, 첨가제의 양은 적용분야, 조직 유형, 중합체 성분 용액의 농도, 중합체 성분 및/또는 덴드리머 성분의 유형에 따라 다르다. 적합한 첨가제의 예는 pH 변형제, 증점제, 항미생물제, 착색제, 계면활성제, 방사불투명체 화합물 및 본 명세서에 기재된 다른 첨가제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 실시형태에서, 중합체 성분 용액은 발포제를 포함한다.

특정 실시형태에서, pH 변형제는 산성 화합물이다. 산성 pH 변형제의 예는 카복실산, 무기산, 및 설폰산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 실시형태에서, pH 변형제는 염기성 화합물이다. 염기성 pH 변형제의 예는 수산화물, 알콕사이드, 1차 및 2차 아민 이외의 질소-함유 화합물, 염기성 탄산염 및 염기성 인산염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

일반적으로, 증점제는 다당류 및 이의 유도체, 예컨대 전분 또는 하이드록시에틸 셀룰로스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 공지된 점도-변형 화합물로부터 선택될 수 있다.

일반적으로, 계면활성제는 물의 표면 장력을 낮추는 임의의 화합물일 수 있다. 일 실시형태에서, 계면활성제는 이온 계면활성제-예를 들어, 라우릴황산나트륨이다. 다른 실시형태에서, 계면활성제는 중성 계면활성제이다. 중성 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

일 실시형태에서, 방사불투명체 화합물은 황산바륨, 금 입자, 또는 이들의 조합물이다.

특정 실시형태에서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액은 하나 이상의 약물을 포함한다. 이러한 실시형태에서, 접착제 제형은 약물의 제어 방출을 위한 기질 물질로서 작용할 수 있다. 약물은 본질적으로 환자의 하나 이상의 조직에 적용된 접착제 제형의 양으로 국소, 국부 또는 전신 투여에 적합한 임의의 약물일 수 있다. 일 실시형태에서, 약물은 혈전형성제를 포함한다. 혈전형성제의 비제한적 예는 트롬빈, 피브리노겐, 호모시스테인, 에스트라무스틴 및 이들의 조합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 약물은 항염증제를 포함한다. 항염증제의 비제한적 예는 인도메타신, 살리실산 아세테이트, 이부프로펜, 술린닥, 피록시캄, 나프록센 및 이들의 조합물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 약물은 항신생물제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 약물은 유전자 또는 세포 요법에 대한 것이다. 예를 들어, 약물은 암과 싸우기 위해 siRNA 분자를 포함할 수 있다. 다른 약물이 생각된다.

다른 특정 실시형태에서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액은 하나 이상의 세포를 포함한다. 예를 들어, 접착제 제형은 접착제 제형이 적용되는 조직 부위에 세포를 전달하기 위한 기질 물질로서 작용할 수 있다. 실시형태에서, 세포는 내피세포(EC), 혈관내피 전구세포(EPC), 조혈모세포 또는 다른 줄기 세포를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 세포는 심혈관 질환을 치료하기 위해 및/또는 재협착증을 감소시키기 위해 인자를 방출시킬 수 있다. 다른 유형의 세포가 생각된다.

접착제 제형

일반적으로, 본 명세서에 기재된 접착제 제형은 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액, 및 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액을 임의의 방식으로 조합함으로써 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액, 및 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 생물학적 조직을 접착제 제형과 접촉시키기 전에 조합된다. 다른 실시형태에서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액, 및 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 생물학적 조직 상에서 임의의 순서로 조합된다. 추가 실시형태에서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액은 제1 생물학적 조직에 적용되고, 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 제2 생물학적 조직에 적용되고, 제1 생물학적 조직과 제2 생물학적 조직은 접촉된다. 또한 추가 실시형태에서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액은 생물학적 조직의 제1 영역에 적용되고, 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 생물학적 조직의 제2 영역에 적용되며, 제1 영역과 제2 영역은 접촉된다.

일반적으로, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체는 언제라도 활성화 또는 비활성화될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "활성화된"은 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체를 이합체화시키는 것을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "비활성화된"은 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체가 이합체화될 때 형성된 이합체를 절단하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액, 및 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 생물학적 조직을 접착제 제형과 접촉시키기 전에 조합되고, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체는 생물학적 조직을 접착제 제형과 접촉시킨 후에 활성화된다. 다른 실시형태에서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액, 및 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 생물학적 조직 상에서 임의의 순서로 조합된 후에, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체가 활성화된다. 추가 실시형태에서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액은 제1 생물학적 조직에 적용되고, 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 제2 생물학적 조직에 적용되며, 제1 생물학적 조직과 제2 생물학적 조직은 접촉되고, 이어서, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체가 활성화된다. 또한 추가 실시형태에서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액은 생물학적 조직의 제1 영역에 적용되며, 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 생물학적 조직의 제2 영역에 적용되고, 제1 영역과 제2 영역은 접촉되고, 이어서, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체가 활성화된다. 일단 활성화되면, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체는 언제든지 비활성화될 수 있다.

일반적으로, 접착제 제형은 접착제, 밀봉제 및/또는 치료제로서 하나 이상의 생물학적 조직에 적용될 수 있다. 하나 이상의 생물학적 조직은 병에 걸리거나, 손상되거나(예를 들어, 절단됨), 건강하거나 또는 이들의 일부 조합일 수 있다. 일 실시형태에서, 접착제 제형은 접착제로서 하나 이상의 생물학적 조직에 적용된다. 다른 실시형태에서, 접착제 제형은 밀봉제로서 하나 이상의 생물학적 조직에 적용된다. 추가 실시형태에서, 접착제 제형은 치료제로서 하나 이상의 생물학적 조직에 적용된다. 추가적인 실시형태에서, 접착제 제형은 접착제 및 밀봉제로서 하나 이상의 생물학적 조직에 적용된다. 또 다른 실시형태에서, 접착제 제형은 접착제 및 치료제로서 하나 이상의 생물학적 조직에 적용된다. 또 다른 실시형태에서, 접착제 제형은 밀봉제 및 치료제로서 하나 이상의 생물학적 조직에 적용된다. 또한 추가 실시형태에서, 접착제 제형은 접착제, 밀봉제 및 치료제로서 하나 이상의 생물학적 조직에 적용된다.

접착제 제형은 임의의 적합한 도구 및 방법을 이용하여 생물학적 조직에 적용될 수 있다. 비제한적 예는 주사기 또는 스패튤러의 사용을 포함한다. 당업계에 공지된 강성 또는 가요성 방출 팁 및 선택적 연장 튜브를 지니는 이중 배럴 주사기가 생각된다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, 접착제 제형은 그것이 적용되는 적어도 하나의 생물학적 조직의 반응을 개선시킬 때 "치료제"이다. 일부 실시형태에서, 개선된 반응은 전반적인 염증을 줄이거나, 상처 부위/조직과 접착제 제형의 계면에서 특이적 반응을 개선시키거나, 치유를 향상시키거나 또는 이들의 조합이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 어구 "전반적인 염증을 줄이는"은 염증의 중증도를 반영하는 조직학적 스코어의 개선을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 어구 "상처 부위/조직과 접착제 제형의 계면에서 특이적 반응을 개선시키는"은 장막 호중구의 중증도를 반영하는 조직학적 스코어의 개선을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 어구 "치유를 향상시키는"은 장막 섬유증의 중증도를 반영하는 조직학 스코어의 개선을 지칭한다.

하나 이상의 생물학적 조직과 접촉한 후에, 접착제 제형은 경화 또는 겔화에 적합한 시간이 허용된다. 접착제 제형이 "경화" 또는 "겔화"될 때, 해당 용어가 본 명세서에서 사용된다면, 중합체 성분, 덴드리머 성분 및 하나 이상의 생물학적 조직 상에서 반응기(광가역적 이합체화할 수 있는 치환체 이외)는 하나 이상의 반응을 겪었음을 의미한다. 임의의 특정 이론에 의해 구속되지 않고, 본 명세서에 기재된 접착제 제형은 중합체 성분이 덴드리머 성분과 생물학적 조직의 표면 둘 다와 반응하기 때문에 효과적이다. 특정 실시형태에서, 중합체 성분의 알데하이드 작용기는 덴드리머 성분 및 생물학적 조직 상의 아민과 반응하여 이민 결합을 형성한다. 이들 실시형태에서, 덴드리머 성분 상의 아민은 높은 백분율의 중합체 성분 상의 알데하이드와 반응함으로써, 독성을 감소시키고, 접착제형의 생체적합성을 증가시키는 것으로 믿어진다. 전형적으로, 접착제 제형을 경화 또는 겔화하는데 필요한 시간은 중합체 성분 및/또는 덴드리머 성분의 특징, 중합체 성분 용액 및/또는 덴드리머 성분 용액의 농도, 및 하나 이상의 생물학적 조직의 특징을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다수의 인자에 기반하여 다를 것이다. 실시형태에서, 접착제 제형은 성분이 조합된 직후에 목적으로 하는 결합 또는 밀봉을 제공하기에 충분하게 경화될 것이다. 겔화 또는 경화 시간은 성분의 혼합물이 너무 점성 또는 고형화되기 전에 표적 면적에 유체 형태로 전달되고, 이어서, 일단 표적 면적에 적용되면 그 이후에 빠르게 위치되도록 제공되어야 한다. 일 실시형태에서, 겔화 또는 경화 시간은 120초 미만이다. 다른 실시형태에서, 겔화 또는 경화 시간은 3 내지 60초이다. 특정 실시형태에서, 겔화 또는 경화 시간은 5 내지 30초이다. 접착제 제형이 경화되기 전에 또는 후에, 요망된다면 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체가 활성화 또는 비활성화될 수 있다.

특정 실시형태에서, 용액이 조합되기 전에 하나 이상의 발포제가 중합체 성분 용액 및/또는 덴드리머 성분 용액에 첨가된다. 일 실시형태에서, 발포제는 부분 1 및 부분 2를 포함하는 두 부분의 액체 시스템을 포함하되, 부분 1은 중탄산염을 포함하고, 부분 2는 다이- 또는 폴리알데하이드 및 적정제의 수용액을 포함한다. 넓은 범위의 다이- 또는 폴리알데하이드가 존재하며, 그들의 유용성은 입수가능성에 의해 그리고 수 중에서의 그들의 용해도에 의해 크게 제한된다. 예를 들어, 수성 글루타르알데하이드(펜타다이알)와 같이, 수성 글리옥살(에탄다이알)이 유용하다. 과요오드산염, 오존 등을 이용하는 적절한 탄수화물의 산화적 절단에 의해 제조된 다이- 및 폴리알데하이드의 수용성 혼합물이 또한 유용할 수 있다.

적정제는 부분 2의 액체 용액 중에서 가장 바람직하게 사용된다. 더 구체적으로, 적정제는 반응 부산물로서 이산화탄소 및 물을 생성하기 위해 부분 1의 중탄산염 성분과 반응할 수 있는 유기 또는 무기산, 완충제, 염 또는 염 용액이다. 생성되는 이산화탄소 기체는 접착제 제형의 거품 유사 구조를 생성하며, 또한 접착제 제형의 용적이 확장되게 한다.

가장 바람직하게는, 적정제는 부분 1과 부분 2 성분의 얻어진 혼합물에 대해 산성 pH를 부여하는 양으로 존재하는 무기 또는 유기산이다. 본 발명의 실행에서 사용될 수 있는 바람직한 산은 인산, 황산, 염산, 아세트산 및 시트르산을 포함한다.

조직 특이적 제형

일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 접착제는 개개 조직 구성요소에 특이적으로 결합할 수 있고, 지시된 그리고 요구에 따른 가역적 접착을 허용할 수 있다.

일반적으로, 접착제 제형을 형성하기 위해 조합되는 중합체 성분 및 덴드리머 성분은 특이적 생물학적 조직에 맞춰질 수 있다. 예를 들어, 성분의 유형 또는 성분 중 하나 또는 둘 다의 양은 조절될 수 있다. 임의의 특정 이론에 의해 구속되지 않고, 생물학적 조직의 표면 상의 아민기 밀도를 결정하기 위한 분석을 수행하는 것은 접착제 제형을 변경하는 방법의 결정을 인도할 수 있는 것으로 믿어진다. 일 실시형태에서, 알데하이드-코팅 형광 마이크로스피어(fluorescent microsphere: f-MS)는 이 분석을 보조하기 위해 다양한 조직에 적용된다.

일반적으로, 접착제 제형은 조직 사이의 차이를 보상하기 위한 임의의 방식으로 조절될 수 있다. 일 실시형태에서, 중합체 성분의 양은 증가 또는 감소되는 반면, 덴드리머 성분의 양은 변하지 않는다. 다른 실시형태에서, 덴드리머 성분의 양은 증가 또는 감소되는 반면, 중합체 성분의 양은 변하지 않는다. 다른 실시형태에서, 중합체 성분 용액의 농도는 증가 또는 감소되는 반면, 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액은 변하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 덴드리머 성분 용액의 농도는 증가 또는 감소되는 반면, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액은 변하지 않는다. 추가 실시형태에서, 중합체 성분 용액과 덴드리머 성분 용액 둘 다의 농도는 변한다.

특정 생물학적 조직의 표면 상의 아민 밀도가 질환, 손상 때문에 알려져 있지 않을 때, 또 다르게는 일부 실시형태에서, 접착제 제형이 처음 적용될 때, 과량의 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액이 첨가될 수 있고, 이어서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액의 양은 목적으로 하는 효과가 달성될 때까지, 예를 들어 증분적으로 또는 극적으로 감소될 수 있다. 이 실시형태에서, "목적으로 하는 효과"는 적절한 또는 적합한 경화 시간, 접착, 밀봉, 또는 이들의 조합일 수 있다. 임의의 특정 이론에 의해 구속되지 않고, 일부 예에서, 생물학적 조직 상의 아민 밀도가 낮을 때 목적으로 하는 효과를 얻기 위해 과량의 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액이 필요할 수 있다는 것이 믿어진다. 따라서, 이 실시형태에서, 과량을 첨가하는 것은 사용자가 더 적은 시간에 적합한 밀봉 또는 접착을 달성하게 할 것이다. 이는 응급 상황에서 특히 바람직하다.

그러나, 다른 실시형태에서, 접착제 제형이 처음 적용될 때, 더 소량의 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액이 첨가될 수 있고, 이어서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액의 양은, 적합한 경화 시간, 접착, 밀봉 또는 이들의 조합일 수 있는 목적으로 하는 효과가 달성될 때까지, 예를 들어 증분적으로 또는 극적으로 증가될 수 있다.

접착제 제형 키트

다른 양상에서, 중합체 성분 또는 중합체 성분 용액을 포함하는 제1 부분, 및 덴드리머 성분 또는 덴드리머 성분 용액을 포함하는 제2 부분을 포함하는 키트가 제공된다. 키트는 두 부분 및/또는 얻어진 접착제 제형을 조직 부위에 저장, 조합 및 전달하기 위해 어플리케이터 또는 다른 장치 수단, 예컨대 다중 구획 주사기를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 또한 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체를 활성화/비활성화하기 위해 사용될 수 있는 UV 광 공급원을 포함하는 광 공급원을 포함할 수 있다.

일 실시형태에서, 상기 키트는 중합체 성분 용액 및 덴드리머 성분 용액을 위한 별도의 저장소를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 키트는 상이한 농도의 중합체 성분 용액을 위한 저장소를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 키트는 상이한 농도의 덴드리머 성분 용액을 위한 저장소를 포함한다.

일 실시형태에서, 상기 키트는 하나 이상의 생물학적 조직의 적어도 하나의 특징을 보충하거나 또는 설명하기 위해 중합체 성분, 중합체 성분 용액, 덴드리머 성분, 또는 덴드리머 성분 용액 중 적어도 하나의 적절한 농도 또는 양을 선택하기 위한 설명서를 포함한다. 일 실시형태에서, 접착제 제형은 하나 이상의 사전결정된 조직 특징에 기반하여 선택된다. 예를 들어, 건강한 상태와 병에 걸린 상태 둘 다에서 생물학적 조직에 대한 결합기의 밀도 수를 결정하기 위해 이전의 시험, 예컨대 본 명세서에 기재된 것이 수행될 수 있다. 대안적으로, 결합기의 수 또는 밀도를 평가하기 위해 빠른 조직 시험이 수행될 수 있다. 조직 결합기의 정량화는 (1) 결합기와 특이적으로 상호작용하는 적어도 하나의 작용기를 가지고, (2) 결합기와 물질을 분리시키는데 필요한 형광 또는 탈착력으로 평가될 수 있는 하나 이상의 물질과 조직을 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 다른 실시형태에서, 생물학적 조직 상의 결합기의 밀도가 알려지지 않을 때, 과량의 중합체 성분, 예컨대 알데하이드를 함유하는 것은 생물학적 조직의 표면 상에서 결합기의 밀도를 측정하기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같이 처음에 첨가될 수 있다.

특정 실시형태에서, 상기 키트는 적어도 하나의 주사기를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 주사기는 중합체 성분 용액 및 덴드리머 성분 용액을 위한 별도의 저장소를 포함한다. 상기 주사기는 또한 플런저가 밀림에 따라 두 용액을 합하는 혼합 팁을 포함할 수 있다. 혼합 팁은 주사기에 해제가능하게 고정될 수 있고(혼합 팁의 교환을 가능하게 함), 혼합 팁은 정적 혼합기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사기 내 저장소는 상이한 크기를 갖거나 또는 상이한 용적의 용액을 수용할 수 있다. 다른 실시형태에서, 주사기 내 저장소는 동일한 크기이거나 또는 동일한 용적의 용액을 수용할 수 있다. 추가 실시형태에서, 하나의 저장소는 본 명세서에서 상기 기재한 발포 조성물의 부분 1을 포함할 수 있고, 제2 저장소는 발포 조성물의 부분 2를 포함할 수 있다.

도 1은 주사기(100)의 일 실시형태를 도시한다. 주사기(100)는 2개의 저장소(130, 140)를 지니는 몸체(110)를 포함한다. 덴드리머 성분 용액은 제1 저장소(130)에 배치되고, 중합체 성분 용액은 제2 저장소(140)에 배치된다. 2개의 저장소(130, 140)는 플런저(120)를 누름으로써 비워지고, 혼합 팁(150) 내로 그리고 주사기(100)의 바깥으로 2개의 저장소(130, 140)의 내용물을 밀어낸다.

추가 실시형태에서, 주사기 저장소 중 하나 이상은 분리될 수 있다. 이 실시형태에서, 분리가능한 저장소는 목적으로 하는 농도의 중합체 성분 용액 또는 덴드리머 성분 용액을 수용하는 저장소로 대체될 수 있다.

바람직한 실시형태에서, 상기 키트는 멸균된다. 예를 들어, 키트의 성분은, 예를 들어 트레이, 파우치 및/또는 상자에서 함께 포장될 수 있다. 포장된 키트는 (적용가능한 경우) 적합한 파장에서 공지된 기법, 예컨대 전자빔 조사, 감마 조사, 에틸렌 옥사이드 멸균 또는 다른 적합한 기법을 이용하여 멸균될 수 있다.

가역적으로 이합체화될 수 있는 물질

가역적으로 이합체화될 수 있는 물질이 제공된다. 상기 물질은 광가역적 이합체화할 수 있는 하나 이상의 치환체를 포함한다. 상기 물질은 상기 기재된 바와 같은 그리고 접착제에서 사용되는 중합체(또는 이의 단량체 또는 올리고머)일 수 있다. 상기 물질은 또한 상기 기재한 바와 같은 덴드리머일 수 있지만, 그러나, 덴드리머는 아민을 함유하는 임의의 표면기를 포함할 필요가 없다. 일 실시형태에서, 상기 물질은 상기 기재한 바와 같은 중합체 및 아민을 함유하는 임의의 표면기를 포함하지 않는 덴드리머를 포함한다.

가역적으로 이합체화할 수 있는 물질이 중합체이며, 상기 중합체가 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체로 치환될 때, 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체의 활성은 중합체를 가교한다.

상기 물질은 본 명세서에 제공된 임의의 첨가제 또는 약물을 포함할 수 있다. 물질이 약물에 의해 함입될 때, 물질은 약물의 요구에 따라 방출을 가능하게 할 수 있다.

상기 물질은 또한 접착제와 함께 또는 독립적으로 키트에 포함될 수 있다.

광가역적 이합체화할 수 있는 치환체

일반적으로, 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체는 광의 제1파장에 노출될 때 활성화되고, 광의 제2 파장에 노출될 때 비활성화될 수 있는 치환체이다. 다시 말해서, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체는 광의 제1 파장에 노출될 때 이합체를 형성할 수 있고, 이합체는 광의 제2 파장에 노출될 때 절단될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "이합체"는 광의 하나의 파장의 적용에 기인하여 서로 결합된 2개의 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체를 포함한다. 본 명세서에 기재된 이합체는 동일한 구조를 갖는 2개의 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로, 일부 실시형태에서, 이합체를 형성하는 2개의 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체는 상이한 구조를 가진다.

일 실시형태에서, 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체는 쿠마린이다. 다른 실시형태에서, 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체는 쿠마린 유도체이다. 일부 실시형태에서, 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체는 7-하이드록시쿠마린이다.

일 실시형태에서, 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체는 메틸-치환된 쿠마린이다. 메틸-치환된 쿠마린의 사용은 비-메틸-치환된 쿠마린에 비해 광절단 반응을 향상시킬 수 있는 것으로 믿어진다. 메틸 치환체의 존재는 쿠마린의 가역성을 크게 향상시킨다는 것을 나타내는 화학 문헌의 증거가 있다(문헌[Chen, Y., et al. J. Appl. Polym. Sci. 1997, 64, 1759; Chen, Y., et al. J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. 1997, 35, 613; 및 Chen, Y., et al. J. Appl. Polym. Sci. 1997, 64, 1749]).

광가역적 이합체화할 수 있는 치환체는 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여 물질 및 접착제, 또는 이의 성분에 결합될 수 있다. 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체가 쿠마린 또는 쿠마린 유도체인 실시형태에서, 쿠마린 또는 쿠마린 유도체는 아민을 함유하는 접착제 및 물질, 또는 이의 성분과 아마이드 결합을 형성할 수 있는 카복실산으로 치환될 수 있다. 카복실산은 또한 접착제 및 물질, 또는 이의 성분의 하이드록실기와 반응하여 접착제 및 물질, 또는 이의 성분에 쿠마린 또는 쿠마린 유도체를 결합시킬 수 있는 염화아실로 전환될 수 있다.

다른 첨가제 및 치환체

본 명세서에 기재된 다른 첨가제에 추가로, 본 명세서에 제공된 접착제 및 물질은 또한 다른 첨가제 및 치환체와 조합되거나 또는 결합될 수 있다. 본 명세서에 제공된 다른 첨가제 및 치환체는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 물질 및 접착제는 또한 추가적인 감광제로 대체될 수 있다. 일부 실시형태에서, 감광제는 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체를 이합체화하는데 필요한 조사 시간을 감소시키기 위해 사용된다. 일 실시형태에서, 추가적인 감광제는 벤조페논이다. 벤조페논은 최종 이성질체 형태에 대해 쿠마린의 신(syn) 광이합체와 안티 광이합체 사이에 평형상태를 이루게 하는 것으로 믿어진다. 선호되는 안티 광이합체는 광절단 속도를 변화시키는 일 없이 쿠마린 이합체화 속도를 증가시키는 것으로 여겨진다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 물질 및 접착제는 목적을 가지고 물질 및 접착제의 분해/제거를 향상시키거나 또는 속도를 높이기 위해 전형적으로 이합체화의 반전에 수반되는 이러한 물질 및 접착제의 선택적 배치 및/또는 사용 후에 하나 이상의 물질과 접촉될 수 있다. 예를 들어, 상처의 후속 접근 및 치료를 허용하기 위해 조직 상처에 대한 제1 반응자에 의해 적용된 접착제의 제거를 향상시키는 것이 바람직할 수 있다. 다른 예로서, 물질 또는 접착제에 함유된 약물 또는 세포의 제어 방출을 용이하게 하기 위해 물질 또는 접착제의 분해 속도를 높이는 것이 바람직할 수 있다. 다른 용도가 생각된다.

일 실시형태에서, 상기 물질은 효소를 포함한다. 특정 실시형태에서, 효소는, 예를 들어 물질 또는 접착제의 하나 이상의 성분을 분해시킴으로써 물질 또는 접착제의 제거를 용이하게 하는 물질이다. 적어도 하나의 효소는 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체를 함유하는 물질 및 접착제에 적용될 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 효소가 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체를 함유하지 않는 물질 및 접착제에 적용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 효소는 물질 및 접착제의 중합체를 분해한다. 일 실시형태에서, 효소는 다당류 중합체를 분해한다. 일 특정 실시형태에서, 효소는 덱스트란을 분해시키는 덱스트라나제이다.

다른 실시형태에서, 물질은 pH 변형제를 포함한다. 하나의 경우에, pH 변형제는 물질 또는 접착제에 적용될 수 있는 용액이다. pH 변형제는 물질 또는 접착제의 분해 속도를 높일 수 있다. 예를 들어, 덱스트란의 수용액은 pH 범위 4 내지 10에서 안정하다. 그러나, 이 범위 밖에서, 덱스트란은 빠른 분해를 겪는다. 따라서, pH 변형제는 pH를 낮추거나 또는 높이기 위해 사용될 수 있고, 따라서 이 범위 밖으로 떨어진다. 그러나, 비양성자화된 표면 아민을 함유하는 덴드리머는 산성 조건에서 높은 완충 능력을 가진다는 것이 주목되어야 한다. 그러나, 염기성 조건에서, 이러한 덴드리머는 더 낮은 완충 능력을 가진다. 따라서, 덱스트란 환경의 pH를 낮추는 pH 변형제는 덱스트란 환경의 pH를 높이는 pH 변형제보다 덱스트란의 분해 속도를 높이는 것에서 더 우수할 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 물질은 아민을 포함한다. 일 경우에, 아민은 그들의 분해 속도를 높이기 위해 물질 또는 접착제에 첨가된다. 아민은 단독으로 또는 본 명세서에 제공된 다른 첨가제와 조합하여 사용될 수 있다. 아민은 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체를 포함하는 물질 또는 접착제에 적용될 수 있다. 대안적으로, 아민은 광가역적 이합체화할 수 있는 적어도 하나의 치환체를 포함하지 않는 물질 또는 접착제에 적용될 수 있다. 아민은 이민 결합을 형성하기 위해 반응하는 중합체 성분 및 덴드리머 성분을 함유하는 접착제를 분해시키는데 특히 효과적이다. 이민 결합이 가역적으로 형성되지만, 이민 결합은 열역학적으로 그리고 동역학적으로 선호된다. 상이한 유형의 아민이 알데하이드를 지니는 물질 또는 접착제에 존재할 때, 그러나, 알데하이드와 이민 결합을 형성하기 위해 상이한 유형의 아민이 경쟁한다. 알데하이드에 대해 가장 큰 친화도를 갖는 아민은 더 큰 빈도로 이민 결합을 형성할 것이다. 강한 아민 친핵체가 중간 정도로 강한 친핵성 특징의 아민과 이민 결합을 이미 형성한 물질에 첨가된다면, 아민의 교환은, 용이하다면, 가교 구조를 변화시킬 것이다. 가교 구조의 변화는 물질 또는 접착제의 분해를 약화시키거나 또는 속도를 높일 수 있다. 일 실시형태에서, 아민은 하이드록실아민을 포함한다.

일 실시형태에서, 고체 지지체 층에 결합된 예비 가교된 덱스트란-덴드리머 층은 상처에 적용될 수 있었다. 이어서, 접착제는 조직의 아민과 가교되고, 손상을 밀봉하며, 임의의 상처 뻗침, 누출 또는 감염을 예방한다. 일단 병원에서, 테이프에 하이드록실아민 용액이 분무될 수 있다. 따라서, 신체-하이드로겔 접착은 약화될 수 있고, 테이프는 시판 중인 현재의 의료용 테이프와 대조적으로 임의의 추가적인 손상에 의해 빠르게 제거될 수 있다.

본 명세서에 제공된 접착제는 상처에 빠르게 적용되어 지혈의 제어를 가능하게 하고, 치유를 유도하며, 감염 및 추가적인 손상에 대해 보호하는 한편, 동시에 추가적인 손상 없이 접착제를 제거할 수 있게 하는 것으로 믿어진다.

본 발명은 추가로 다음의 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이는 본 발명의 범주에 대해 제한을 부과하는 임의의 방법으로서 해석되어서는 안 된다. 대조적으로, 본 명세서의 설명을 읽은 후에 본 발명의 정신 또는 첨부되는 청구범위의 범주로부터 벗어나는 일 없이 당업자에게 제시될 수 있는 다양한 다른 양상, 실시형태, 변형 및 동등물에 의존해야 할 수 있다는 것이 명확하게 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 다른 양상은 본 명세서에 개시된 본 발명의 명세서 및 실행의 고려사항으로부터 당업자에게 명확할 것이다.

실시예

실시예 1 - 가역적 접착제

두 성분을 함유하는 생체적합성 접착제를 설계하고 최적화하였다. 두 성분은 그의 표면기의 일부 상에서 알데하이드기 및 아민을 함유하는 덴드리머로 치환된 덱스트란을 포함하였다. 두 성분을 또한 광가역적으로 이합체화될 수 있는 감광성 쿠마린 치환체로 치환시켰다.

이 특정 실시예의 두 성분은 다음의 반응식으로 나타내는 바와 같이 알데하이드-아민 가교를 통해 응집겔을 제공하도록 조직과 상호작용하였다.

반응식 1 - 응집 하이드로겔의 형성.

또한 두 성분은 각각 덱스트란 및 덴드리머 성분의 일부의 알데하이드 및 아민의 감광성 쿠마린으로의 치환에 기인하여 가교 밀도가 변형되게 하였다. 상이한 파장의 UV 광에 반응하여, 감광성 쿠마린은 다음의 반응식에 나타내는 바와 같이 반응한다.

반응식 2 - 쿠마린 치환체의 가역성.

감광성 쿠마린은 상이한 파장의 광에 의한 조사 시 요구에 따라 가역적으로 이합체화할 수 있었다. 300㎚에서 UV 광에 대한 쿠마린의 노출은 전자 분포를 불안정하게 하였고, 쿠마린 치환체 중 둘 사이의 이합체화를 자극한 반면, 254㎚에서의 조사는 이합체의 결합 형성을 절단하고, 쿠마린 치환체를 그들의 본래 단량체 구조로 반전시켰다.

덴드리머의 아민과 덱스트란의 알데하이드 사이의 반응은 빠른 겔 형성을 야기한 반면, 쿠마린 치환체는 요구에 따라 분해 및 가교되게 하여, 다음의 반응식에 나타내는 바와 같이 물질의 빠른 제거를 허용하였다.

반응식 3 - 쿠마린으로부터 유도된 치환체의 가역성

상기 성분을 다양한 방법으로 쿠마린으로 치환할 수 있다. 본 실시예에서, 사용한 쿠마린은 덴드리머의 아민과 또는 덴드리머와 덱스트란 성분 둘 다에 존재하는 하이드록실기와 반응하는 7-하이드록시쿠마린이었다.

덴드리머의 아민을 7-하이드록시쿠마린으로 치환하기 위해, 7-하이드록시쿠마린을 다음의 반응식에 나타낸 바와 같이 카복실산으로 우선 치환하였다.

반응식 4 - 7-하이드록시쿠마린의 카복실산으로의 치환.

카복실산을 덴드리머의 아민과 반응시켜 아마이드 결합을 형성하였다. 이 반응을 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC) 및 N-하이드록시숙신이미드(NHS)의 존재 하에 실행하였다. 덴드리머와 덱스트란 성분 둘 다의 하이드록실기를 치환하기 위해, 카복실산-치환된 7-하이드록시쿠마린의 카복실산 작용기를 염화아실로 전환시켰다. 7-카복시메톡시쿠마린을 3시간 동안 SOCl₂와 접촉시킴으로써 전환을 달성하였다. 이어서, 덴드리머와 덱스트란 성분 둘 다의 하이드록실기를 트라이에탄올아민(TEA)의 존재 하에 염화아실 작용기와 반응시켰다.

얻어진 쿠마린 치환을 결정하고, H-NMR 분광학, MALDI-TOF 분광법, 및 전위차 적정에 의해 확인하였다.

실시예 2 - 용액 중의 가역적 이합체화의 평가

용액 중에서 가역적으로 이합체화하는 실시예 1의 7-하이드록시쿠마린 치환체의 능력을 UV/Vis 분광학에 의해 평가하였다. 320㎚에서의 흡광도는 7-하이드록시쿠마린의 벤조피론 고리의 특징적 이중 결합이었다. 365㎚의 파장에서 광조사는 쿠마린 치환체의 이합체화를 자극하였다. 이러한 광이합체화의 결과로서, 320㎚에서 복합체의 흡광도는 감소되었다. 한편으로, 320㎚에서 UV/Vis 흡광도는 254㎚ 파장에서 광조사 시 증가되었는데, 이는 이합체화된 쿠마린 모이어티의 광절단을 나타내었다. 도 2A 및 도 2B는 적합한 파장의 UV 광에 노출되었을 때 수 중에서 7-에톡시카보닐메톡시쿠마린의 광가역성을 나타낸다. 도 2C 및 도 2D은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 또는 생성 5 PAMAM 덴드리머에 각각 부착될 때, 가역적으로 이합체화할 수 있는 쿠마린 치환체의 거동을 나타낸다.

실시예 3 - 하이드로겔의 가역적 이합체화의 평가

하이드로겔 상태에서의 쿠마린-치환된 덴드리머의 가역성을 또한 입증하였다. 본 실시예에서, 100%의 표면기 상에서 아민을 갖는 덴드리머를 사용하였고, 아민의 30%를 7-하이드록시쿠마린으로 치환하였다. 이어서, 덴드리머를 알데하이드를 함유하는 덱스트란 성분과 합하여서 하이드로겔을 형성하였다. 덴드리머-덱스트란 하이드로겔(쿠마린-치환된 덴드리머를 함유함)을 형광 표지하고, 가수분해 조건을 모방하기 위해 인산염 완충 식염수(PBS) 중에 침지시켰다. 매질 내 분해 생성물의 형광을 정량화하고, 총 형광으로 전환시켰는데, 이는 하이드로겔 중의 남아있는 질량을 표시하였다.

하이드로겔의 두 성분을 UV 챔버에서 혼합하고 나서, 365㎚에서 UV 광을 이용해서 8분 동안 조사하였다. 두 현상은 동시에 일어났다: 덴드리머의 1차 아민은 덱스트란의 알데하이드와 가교됨으로써 이민 결합을 형성하고; 덴드리머의 쿠마린 치환체는 UV 조사에 기인하여 이합체됨으로써(반응식 1 및 3 참조), 하이드로겔의 가교 밀도를 증가시켰다.

그 결과, 얻어진 하이드로겔은 두 개의 상이한 가교 구조를 가졌다: 첫 번째, 덱스트란의 알데하이드와 덴드리머의 아민 사이의 고정된 이민형 결합, 및 두 번째, 쿠마린 모이어티 사이의 감광성 쿠마린형 가교. 도 3A의 플롯은 실험의 처음 280 시간 동안 UV 광으로 조사하지 않은 대조군 샘플에 비해 UV 조사 샘플의 분해 속도에서 상당한 차이를 지니는 이 두 번째 가교 구조의 영향을 명확하게 나타낸다.

첫 번째 조사에 기인하여, 쿠마린 치환체는 이합체화되고, 가수분해에 대한 겔의 저항성이 향상된 하이드로겔의 가교 밀도는 증가되었다. 12일 후에(288시간), 이들 샘플에 254㎚에서 8분 동안 UV 광을 조사하여 쿠마린 이합체를 절단하였고, 따라서 그들의 분해를 가속화시켰다. 4일 후에, 조사한 하이드로겔의 남아있는 질량은 비조사 대조군 샘플 수준에 도달되었고, 이는 쿠마린 이합체의 절단을 확증한다.

조사한 샘플과 대조군 샘플 둘 다에서 288시간과 296시간 사이에 보인 질량의 감소는 주로 절단 후 처음 시간 간격(1h, 2h, 4h, 8h, 24h) 동안의 매질의 빈번한 변화 때문인 겔의 부식에 기인하였다.

분해에서 변형은 쿠마린 치환체의 이합체 및 절단에 기인하며, UV 광의 조사에 의햐 야기된 덴드리머-덱스트란 하이드로겔의 특성 변화에 기인하지 않는다는 것을 확인하기 위해, 쿠마린 치환체를 포함하지 않은 덴드리머를 이용하여 몇몇 하이드로겔을 합성하였다. 이들 쿠마린의 표면기 상의 아민 백분율을 하이드로겔의 분해를 도시하는 도 3B 및 도 3C에서 나타낸다.

이 실험에서, 또한 표면기의 25% 상에 아민을 갖는 덴드리머로 이루어진 하이드로겔의 빠른 분해를 사용하여 단시간에 걸쳐 그들의 분해를 시험하였다. 샘플의 절반에 0시간 및 198시간에 각각 365㎚ 및 254㎚에서 UV 광으로 조사하였다. 365㎚에서 조사는 하이드로겔 분해에서 임의의 상당한 변화를 야기하지 않는다. 254㎚에서 조사는 조사 후 제1 시점 동안에 표면기의 25% 상에서 아민을 갖는 덴드리머로 이루어진 하이드로겔의 질량을 감소시키는 것으로 여겨졌다. 그러나, 분해 속도는 1일 후에 비조사 상동체의 분해속도를 뒤쫓았다.

실시예 4 - 요구에 따른 빠른 제거

가수분해 대 효소 분해. 알데하이드 및 1차 아민으로부터의 이민 결합 형성은 가역 반응이다(Meyer, C.D. et al., Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1705). 그러나, 수성 매질이 없을 때, 반응은 이민 생성물의 형성 쪽으로 열역학적으로 선호된다. 이 반응의 결과로서, 물 분자는 방출된다. 수성 매질에서, 과량의 물은 열역학적 평형상태를 시약(알데하이드 및 아민) 쪽으로 이동시키며, 따라서, 가수분해가 일어난다. 그럼에도 불구하고, 물질의 완전한 분해는 가교 밀도에 따라서 며칠 또는 몇 개월이 걸릴 수 있는 느린 과정이다. 다음의 반응식은 이민 결합 형성을 도시한다.

반응식 5 - 이민 결합 형성.

용이한 물질 제거를 위해 요구에 따른 절단을 용이하게 하기 위해, 덱스트란을 식품 산업에서 통상적으로 사용되고 생체적합한 것으로 고려되는 덱스트라나제에 의해 효소 분해시켰다. 덱스트라나제는 덱스트란 알파-1,6 결합을 절단하고, 따라서 매질에 의한 물질의 부식을 용이하게 한다(Rodriguez, E., et al. Sugar Tech 2007, 11(2), 124). 문헌에서 일부 연구는 덱스트라나제를 이용하는 덱스트란의 가수분해 조건을 검토하였다(Jung, S.W. et al. J. of Microencapsulation 2005, 22(8), 901; Kurisawa, et al. J. Biomater. Sci. Polymer Ed. 1997, 8, 691). 덱스트라나제에 대한 최적의 조건(5 U/㎖, pH 5 및 7)에서 덱스트란-덴드리머 하이드로겔의 분해를 검토하였다. 도 4 및 도 5에 나타낸 바와 같은 분해인 상기 분해는 효소의 존재에 의해 크게 향상되었다. 분해는 산 가수분해 효과에 기인하여 pH 5에서 더 두드러졌다.

덱스트란의 산 분해. 덱스트란의 수용액은 pH 범위 약 4 내지 약 10에서 안정하다. 그러나, 이 범위 밖에서, 덱스트란은 빠른 분해를 겪었다. 따라서, 덱스트란-덴드리머 하이드로겔의 가수분해는 약 5보다 낮고 약 10보다 높은 pH에서 향상된다(도 6 및 도 7 참조). 도 6 및 도 7에 대해 사용한 덴드리머는 G5-25-12.55 PAMAM 덴드리머, 즉, 표면기의 25%를 갖는 G5 PAMAM 덴드리머의 12.55%(중량) 용액이었다. 도 7에 대해 사용한 덱스트란은 D40-50-7.5 덱스트란, 즉, 그의 하이드록실기의 50%가 알데하이드로 전환된 40킬로달톤 덱스트란의 7.5%(중량) 용액이었다.

본 명세서에 제공된 일부 덴드리머는 양성자를 포획할 수 있고, 따라서 매질의 산도를 낮추는 비양성자화된 표면 아민에 기인하여 산성 조건에서 높은 완충 능력을 가진다. 그러나, 염기성 조건에서, 일부 덴드리머는 더 낮은 완충 능력을 가진다. 따라서, 덱스트란이 덴드리머와 조합되어 하이드로겔을 형성할 때, 가수분해는 산성 조건에서보다 오히려 염기성 pH에서 더 크다.

아미노기 전달(가교를 피하기 위한 에틸렌 다이아민 pKa ). 앞서 언급한 바와 같이, 이민 결합은 가역적이다. 그러나, 이민 형태는 열역학적으로 그리고 동역학적으로 선호된다. 전형적으로, 상이한 유형의 아민이 알데하이드를 함유하는 물질 또는 환경에 존재할 때, 아민의 친핵성 능력에 의해 결정될 이민 형성에 대한 경쟁이 있다.

일반적으로, 알데하이드에 대해 더 큰 친화도를 나타내는 아민 유형은 모든 또는 대부분의 이민 결합을 형성할 것이다. 그러나, 강한 아민 친핵체가 중간 정도로 강한 친핵성 특징을 갖는 아민에 의해 이전에 형성된 이민을 갖는 물질에 첨가된다면, 이민 결합에서 아민의 교환이 있을 것이고, 물질은 그의 가교 구조를 변화시킬 것이다. 추가적으로, 새로운 아민(강한 친핵체)이 물질의 모든 구속에 도달될 수 있는 소분자라면, 새로운 유형의 이민의 형성은 향상된다.

하이드록실아민은 가장 작게 존재하는 아민 중 하나이며, 가장 큰 친핵체 중 하나이다. 이들 두 특성의 조합은 하이드록실아민에 모든 이민 결합에서 매우 효과적으로 방해하고 아민을 치환하는 능력을 제공한다. 덱스트란-덴드리머 하이드로겔이 0.1M 하이드록실아민과 함께 PBS 매질에 놓일 때, 분해는 크게 향상되었다. 10분 후에, 40%의 물질만이 존재하였다. 하이드록실아민에 의한 10분의 분해 후에, 덱스트란-덴드리머 하이드로겔은 완전히 분해되었다(도 8 참조).

따라서, 0.1M 하이드록실아민의 경화 하이드로겔 내로의 주사는 분해를 상당히 향상시켰는데, 이는 접착제가 용이하게 제거되게 하였다. 이는 8시간 동안 PBS 매질에서 8개의 덱스트란-덴드리머 하이드로겔을 넣음으로써 입증되었다. 샘플의 절반을 PBS 0.1M 하이드록실아민 매질에 넣었고, 다른 절반은 보통의 PBS 중에 남겨두었다. 첫 번째 경우에서, 샘플은 며칠 동안 고체 상태로 남은 PBS 중의 다른 하이드로겔과 대조적으로 다음 시점에 완전히 분해되었다(도 9). 도 9에 대해 사용한 덴드리머 및 덱스트란은 도 6 및 도 7에 대해 사용한 것과 동일하였다.

본 발명은 다수의 상이한 형태로 구현될 수 있지만, 본 명세서에서 본 발명의 원칙을 예시하는 구체적인 예시적 실시형태가 개시된다. 본 발명은 예시된 구체적 실시형태로 제한되지 않는다는 것이 강조되어야 한다.

Claims

접착제를 제조하기 위한 키트로서,
중합체 성분을 포함하는 제1 용액을 포함하는 제1 부분으로서, 상기 중합체 성분이 중합체를 포함하는, 상기 제1 부분; 및
덴드리머 성분을 포함하는 제2 용액을 포함하는 제2 부분으로서, 상기 덴드리머 성분이 하나 이상의 표면기를 지니는 적어도 2개의 분지를 갖는 덴드리머를 포함하는, 상기 제2 부분을 포함하되;
상기 중합체 및 상기 덴드리머 중 적어도 하나는 광가역적 이합체화할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환되는, 접착제를 제조하기 위한 키트.
제1항에 있어서, 상기 표면기의 100%는 적어도 하나의 1차 또는 2차 아민을 포함하는, 접착제를 제조하기 위한 키트.
제1항에 있어서, 상기 표면기의 75% 미만은 적어도 하나의 1차 또는 2차 아민을 포함하는, 접착제를 제조하기 위한 키트.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 3개 이상의 알데하이드기로 치환된 덱스트란을 포함하는, 접착제를 제조하기 위한 키트.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광가역적 이합체화할 수 있는 하나 이상의 치환체를 활성화 또는 비활성화시키기 위한 UV 광 공급원을 더 포함하는, 접착제를 제조하기 위한 키트.
생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법으로서,
중합체 성분을 포함하는 제1 용액을 제공하는 단계;
덴드리머 성분을 포함하는 제2 용액을 제공하는 단계;
상기 제1 용액과 상기 제2 용액을 함께 조합하여 접착제 제형을 생성하고, 하나 이상의 생물학적 조직을 상기 접착제 제형과 접촉시키는 단계;
상기 하나 이상의 생물학적 조직과 접촉된 상기 접착제 제형을 경화시키는 단계; 및
상기 접착제 제형을 상기 광가역적 이합체화할 수 있는 치환제를 이합체화하기에 충분한 파장을 갖는 광과 접촉시키는 단계를 포함하되,
상기 중합체 성분은 3개 이상의 알데하이드기를 갖는 중합체를 포함하고,
상기 덴드리머 성분은 하나 이상의 표면기를 지니는 적어도 2개의 분지를 갖는 덴드리머를 포함하며,
상기 중합체 및 상기 덴드리머 중 적어도 하나는 광가역적 이합체화할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환되는, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 접착제 제형을 경화시키는 단계 및 상기 접착제 제형을 광과 접촉시키는 단계는 동시에 수행되는, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 접착제 제형을 광가역적 이합체화할 수 있는 치환체의 이합체화를 반전시키기에 충분한 파장을 갖는 광과 접촉시키는 단계를 추가로 그리고 후속적으로 포함하는, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 방법은 상기 접착제 제형을 상기 중합체를 분해시키는데 효과적인 효소와 접촉시키는 단계를 더 포함하는, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 효소는 덱스트라나제이고, 상기 중합체는 덱스트란인, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 방법은 상기 접착제 제형을 이민 결합 형성의 평형상태를 변경하는데 효과적인 아민과 접촉시키는 단계를 더 포함하는, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 아민은 하이드록실아민을 포함하는, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 방법은 상기 중합체의 분해를 용이하게 하는데 효과적인 양으로 상기 접착제 제형의 pH를 변경시키는 단계를 추가로 그리고 후속적으로 포함하는, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 중합체는 덱스트란인, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 덴드리머는 G5 PAMAM 덴드리머인, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제6항 또는 제15항에 있어서, 상기 표면기의 100%는 적어도 하나의 1차 또는 2차 아민을 포함하는, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제6항 또는 제15항에 있어서, 상기 표면기의 75% 미만은 적어도 하나의 1차 또는 2차 아민을 포함하는, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
제6항에 있어서,
(i) 상기 접착제 제형을 광가역적 이합체화할 수 있는 상기 치환체의 상기 이합체화를 반전시키는데 충분한 파장을 갖는 광과 접촉시키는 단계,
(ii) 상기 접착제 제형을 상기 중합체를 분해시키는데 효과적인 효소와 접촉시키는 단계,
(iii) 상기 접착제 제형을 이민 결합 형성의 평형상태를 변경하는데 효과적인 아민과 접촉시키는 단계,
(iv) 상기 중합체의 분해를 용이하게 하는데 효과적인 양으로 상기 접착제 제형의 pH를 변경시키는 단계, 또는
(v) 이들의 조합을 추가로 또는 후속적으로 포함하는, 생물학적 조직을 치료, 접착 또는 밀봉하는 방법.
약물 전달 조성물로서,
3개 이상의 알데하이드기를 갖는 중합체를 포함하는 중합체 성분;
하나 이상의 표면기를 지니는 적어도 2개의 분지를 갖는 덴드리머를 포함하는 덴드리머 성분; 및
상기 중합체 성분 및 상기 덴드리머 성분 중 적어도 하나와 조합된 적어도 하나의 약물을 포함하되,
상기 중합체 및 상기 덴드리머 중 적어도 하나는 광가역적 이합체화할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환되는, 약물 전달 조성물.
제19항에 있어서, 상기 표면기의 100%는 적어도 하나의 1차 또는 2차 아민을 포함하는, 약물 전달 조성물.
제19항에 있어서, 상기 표면기의 75% 미만은 적어도 하나의 1차 또는 2차 아민을 포함하는, 약물 전달 조성물.