KR101201056B1 - 자기 분해성을 갖는 의료용 2액 반응형 접착제 및 의료용수지 - Google Patents

자기 분해성을 갖는 의료용 2액 반응형 접착제 및 의료용수지 Download PDF

Info

Publication number
KR101201056B1
KR101201056B1 KR1020077019753A KR20077019753A KR101201056B1 KR 101201056 B1 KR101201056 B1 KR 101201056B1 KR 1020077019753 A KR1020077019753 A KR 1020077019753A KR 20077019753 A KR20077019753 A KR 20077019753A KR 101201056 B1 KR101201056 B1 KR 101201056B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
liquid
adhesive
molecular weight
weight
aldehyde
Prior art date
Application number
KR1020077019753A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070104446A (ko
Inventor
나오키 나카지마
승휴 현
마사카즈 곤다
Original Assignee
가부시끼가이샤 비엠지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시끼가이샤 비엠지 filed Critical 가부시끼가이샤 비엠지
Publication of KR20070104446A publication Critical patent/KR20070104446A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101201056B1 publication Critical patent/KR101201056B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/108—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L24/102 - A61L24/106
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J103/00—Adhesives based on starch, amylose or amylopectin or on their derivatives or degradation products
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J105/00—Adhesives based on polysaccharides or on their derivatives, not provided for in groups C09J101/00 or C09J103/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J105/00—Adhesives based on polysaccharides or on their derivatives, not provided for in groups C09J101/00 or C09J103/00
    • C09J105/02—Dextran; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J189/00—Adhesives based on proteins; Adhesives based on derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2666/00—Composition of polymers characterized by a further compound in the blend, being organic macromolecular compounds, natural resins, waxes or and bituminous materials, non-macromolecular organic substances, inorganic substances or characterized by their function in the composition
    • C08L2666/02—Organic macromolecular compounds, natural resins, waxes or and bituminous materials
    • C08L2666/26—Natural polymers, natural resins or derivatives thereof according to C08L1/00 - C08L5/00, C08L89/00, C08L93/00, C08L97/00 or C08L99/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/02—Dextran; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

의료용 접착제 및 의료용 함수 겔상 수지에서 의료용 접착제나 수지에 요구되는 일반적인 성질을 충분히 만족시키면서, 설계 붕괴 시간이 경과된 후에 빠르게 붕괴됨과 동시에, 상기 설계 기간을 비교적 자유롭게 조정?제어할 수 있는 것을 제공하는 것으로, 중량 평균 분자량이 1000 내지 20 만인 알데히드화 α-글루칸의 수용액을 제 1 액으로 하고, 아미노기 함유 유닛의 연쇄로 이루어진 아미노기 함유 폴리머의 수용액을 제 2 액으로 하며, 상기 아미노기 함유 폴리머의 중량 평균 분자량이 1000 내지 2 만이고, 상기 제 1 액 및 제 2 액을 혼합했을 때에는 pH가 5.0 내지 8.0이 되는 것을 특징으로 한다.

Description

자기 분해성을 갖는 의료용 2액 반응형 접착제 및 의료용 수지{SELF-DEGRADABLE TWO-COMPONENT REACTIVE ADHESIVE FOR MEDICAL USE AND RESIN FOR MEDICAL USE}
본 발명은 외과 수술시 그 밖에서의 생체 조직의 접착, 충전, 유착 방지 및 지혈 등에 사용되는 의료용 접착제 및 의료용 수지에 관한 것이다. 특히, 제 1 액과 제 2 액을 혼합함으로써 반응하여 경화되고, 일정 기간 경과한 후에 분해?유동화되는 것에 관한 것이다.
의료용, 특히 외과 수술용 접착제로서 (1) 시아노아크릴레이트계 접착제 및 (2) 피브린풀(fibrin glue)이 주로 사용되어 왔다.
(1) 시아노아크릴레이트계 접착제
원래 금속, 플라스틱, 고무, 목재, 세라믹스 등을 순간적으로 접착할 목적으로 공업용 또는 가정용으로 사용되어 온 접착제이지만, 의료용으로서도 1968년까지 약 10 종류가 개발되어 있다. 이 종류의 접착제에서는 시아노아크릴레이트 모노머가 미량의 수분을 중합 개시제로 하여 중합?고화하는 것을 이용하고 있고, 중합?고화가 빠르고 생체 조직과의 접착력이 높다. 그러나, 고화물이 유연성이 부족하고 단단하여 창상 치료를 방해하는 경우가 있고, 또한 생체내에서 분해되기 어려우 므로 피포화(被包化)되어 이물질이 되기 쉽다. 또한, 분해의 과정에서 포름 알데히드가 생성되므로, 세포 독성이나 조직 상해성을 나타낸다는 보고도 있다.
(2) 피브린풀
피브리노겐이 트롬빈의 작용에 의해 불용성의 피브린 덩어리를 형성한다는 생체 내에서의 혈액 응고 기구를 이용한 접착제이다. 피브린풀은 생체로의 적합성이나 편리성이 높아, 외과 수술 후의 봉합부 등으로부터의 출혈을 방지하고 조직의 접착?폐쇄를 높일 목적으로 널리 사용되고 있다. 그러나, 상기 접착제는 접착력이 상당히 낮으므로, 생성된 피브린 덩어리가 조직으로부터 떨어지는 경우가 있다. 또한 혈액 제제이므로 바이러스 감염이 염려된다.
한편, 최근, 하기 (3) 내지 (6)과 같은 외과용의 2액 반응형 접착제가 제안되어 있다.
(3) 알데히드화 덱스트란-고분자량 키토산[WO 2003/035122(AESCULAP AG & CO KG(DE), US2005/0002893 A-1 및 EP1438079 B1에 대응)]
알데히드화 덱스트란의 15 중량% 수용액을 제 1 액으로 하고, 고분자량 키토산(protasanTM UPCL213, FMC Biopolymers)의 2 중량% 또는 4 중량%의 수용액을 제 2 액으로 하는 외과용 2액 반응형 접착제가 제안되어 있다. 여기에서는 알데히드기/아미노기의 몰비는 적어도 3인 것으로 하고 있고(유일한 독립 청구항 1), 표 2 및 표 1의 데이터에 의하면, 알데히드기/아미노기의 몰비를 6 이상(표 2 및 표 1로부터의 계산값)으로 함으로써, 150 초 이내에서의 경화를 실현하고 있다. 또한, 표 3 등에 의하면, 전단 접착력도 충분한 값이었다고 하고 있고, 표 8에 의하면, 평균 분자량이 40만 이상의 고분자량의 덱스트란을 사용한 경우, 보다 우수한 접착력이 수득되는 것을 나타내고 있다.
또한, 명세서 본문의 마지막 섹션(4. Stoppage of Liver Bleeding)의 기재에 의하면, 알데히드기/아미노기의 몰비를 약 13.6으로 하고(표 3의 "DA6"), 혼합액비를 1/1로 한 2액 반응형 접착제가 쥐(rat) 간장(肝臟)의 지혈제로서 유효한 것으로 되어 있다. 상기 접착제의 경화 시간은 표 2에 의하면 약 15초이다.
또한, 표 6 및 표 7 및 그 관련 설명에 의하면, 키토산 수용액을 대신하여, 폴리?비닐알콜?비닐아민 그래프트 공중합체(PVALNH2)의 20 중량% 수용액을 사용한 경우에도 충분한 접착력이 수득되었다고 되어 있다. 단, 사용한 공중합체의 분자량이나 조성은 불명확하다. 또한, 경화 시간도 불명확하다.
(4) 미셀 형성성의 말단 알데히드폴리머-고분자량의 폴리알릴아민(일본 공개특허공보 2005-21454「고분자 미셀을 유효 성분으로 하는 조직 접착제」 니시다 히로시, 요코야마 마사유키).
말단 알데히드기-(분자량 5500의 폴리에틸렌글리콜 사슬 세그먼트)-(분자량 4000의 폴리락트산 세그먼트)라는 구조를 갖는 폴리머의 미셀 수용액(pH 5.0)을 제 1 액으로 하고, 고분자량(6만 이상)의 폴리알릴아민의 수용액을 제 2 액으로 하는, 2 액 반응형의 「동물 조직용의 접착제」가 개시되어 있다.
제 2 액으로서 폴리알릴아민 수용액을 대신하여, 폴리-L-리신의 수용액(표-3 및 표-5의 RUN 13-14, 16)이나 키토산 수용액(표-4)을 사용 가능한 것이 나타나 있다. 또한, 제 1 액으로서, 산화 전분이나 산화 셀룰로스가 사용 가능하다는 언급이 있다(단락 번호 0031). 그러나, 폴리-L-리신은 분자량 3만의 비교적 분자량이 낮은 것은 채용할 수 없고, 분자량 70만이라는 고분자량의 것을 사용할 필요가 있는 것으로 나타나 있다(표-5의 RUN13-14,16). 또한, 제 2 액으로서의 폴리-L-리신 수용액의 pH를 9.0 이상으로 해야할 것으로 나타나 있다(표-3 및 표-5의 RUN 12-16).
(5) 알데히드화 전분-콜라겐[WO98/15299(「고분자 폴리알데히드 베이스의 접착제 조성물 및 콜라겐의 가교 방법」, 일본 특허 323871에 대응)]
알데히드화 가용성 전분 용액의 5 % 수용액의 0.5 ㎖를 제 1 액으로 하고, 콜라겐의 15 % 수용액 2 ㎖를 제 2 액으로 하고 있다(실시예 3의 제 1 문). 여기에서, 가용성 전분의 분자량은 「1~20 만 달톤의 범위에서 가변」으로 하고 있다(실시예 1). 콜라겐의 분자량의 언급은 없지만, 일반적인 경우와 동일한 약 30만이라고 생각된다. 상기 접착제는 생체 조직 접착제로서 사용 가능하고, 유착 방지 효과를 갖고 있다고 되어 있다(실시예 3 내지 실시예 6).
(6) 젤라틴-숙신이미드화 폴리-L-글루타민산(일본 공개특허공보 평9(1997)-103479 「의료용 재료 및 그 제조법」)
콜라겐을 열변성시켜 수득되는 젤라틴을 포함하는 수용액을 제 1 액으로 하고, 숙신이미드화 폴리-L-글루타민산을 포함하는 수용액을 제 2 액으로 하는 의료용 접착제가 개시되어 있다.
한편, 상기와 같은 2 액 반응형의 것 이외에, 하기 (7) 내지 (8)과 같은 의료용 접착제도 제안되어 있다.
(7) 젤라틴-디카본산 무수물
젤라틴과 디카본산 무수물을 반응시킴으로써, 젤라틴의 아미노기를 카르복실기로 변환시키는 접착제가 개시되어 있다(일본 공개특허공보 평11(1999)-239610 「생체 조직 접착성 의료용 재료 및 그 제조법」참조). 그러나, 이들 젤라틴계의 의료용 접착제는 소의 「위험 부위」 유래이므로 BSE 등을 발생시킬 우려가 있어, 의료의 현장으로부터 경원시되고 있다.
(8) 우레탄 프리폴리머
예를 들어, 폴리올과 폴리이소시아네이트의 부가체로 이루어진 접착제가 개시되어 있다(일본 공개특허공보 2004-261590 「의료용 접착제」 참조). 그러나, 상기 접착제는 점성이 높으므로 취급이 어렵고, 혈액이나 체액이 많은 부위에서는 접착하기 어렵다는 등의 결점이 있다.
(발명이 해결하고자 하는 과제)
피브린풀이면 경화물의 물성에 대해서 보다 유연하게 하는 적절한 변경이나 조정을 할 수 없는 이외에, 생체내에서 분해되는 기간(일반적으로 1일 내지 3일)을 지연시킬 수도 없다. 또한, 시아노아크릴레이트 수지를 사용한 경우, 생체 내에서 완전하게 분해되어 흡수되는 데에 필요로 하는 기간은 상당히 길고, 1 년 이상을 요한다는 보고도 있다. 따라서, 예를 들어 1 주간 내지 2 주간에 완전하게 분해되어 흡수되도록 설계하는 것은 사실상 불가능하다.
전술한 어떤 종래의 의료용 접착제도, 수득되는 경화물은 생체 내에서의 분해 내지 붕괴가 어느 소정 기간의 경과후에 빠르게 진행되는 것이 아니고, 접착력 등을 유지하는 기간을 충분히 취하면, 원하지 않는 수지층이나 수지 성형물이, 상당히 장기에 걸쳐 잔류하는 경우가 있어 문제가 되고 있었다. 또한, 질병의 종류나 시술의 종류에 따라 원하는 유지 기간 내지 분해 개시 기간은 각각 다르지만, 이와 같은 세밀한 요구에 맞추어 분해 기간을 조절한다는 것은 사실상 불가능했다.
설계 붕괴 시간이 경과된 후에 빠르게 붕괴되는 수지의 설계를 시도하고자 해도, 생체 내에 사용되는 것이므로 고도의 안전성이 요구되고, 세포 독성, 조직 상해성 또는 발암성 등을 갖지 않도록 할 필요가 있어 상당한 제약을 받게 된다. 또한, 의료용 접착제에 일반적으로 요구되는 성질로서 (1) 생체라는 수분을 포함한 피착체에 대한 높은 접착성, (2) 생체 조직 표면에서의 상온 상압하에서의 비교적 빠른 고화 반응성 및 (3) 창부(創部)가 치유될 때까지의 동안, 피부, 혈관 또는 장기 등의 피착체에 밀착되면서 피착체의 물리적인 운동을 저해하지 않는 정도의 유연성 등을 만족할 필요가 있다.
본 발명은 상기를 감안하여 이루어진 것으로, 의료용 접착제에 요구되는 일반적인 성질을 충분히 만족하면서, 설계 붕괴 시간이 경과된 후에 빠르게 붕괴됨과 동시에 상기 설계 기간을 비교적 자유롭게 조정?제어할 수 있는 의료용 접착제 및 의료용 함수(含水) 겔상 수지를 제공하는 것이다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명의 의료용 2 액 반응형 접착제는 중량 평균 분자량이 1000 내지 20만인 알데히드화 α-글루칸의 수용액으로 이루어진 제 1 액과, 아미노기 함유 유닛의 연쇄로 이루어진 아미노기 함유 폴리머의 수용액으로 이루어진 제 2 액으로 이루어지고, 상기 아미노기 함유 폴리머의 중량 평균 분자량이 1000 내지 2만이며, 상기 제 1 액 및 제 2 액을 혼합했을 때에는 pH가 5.0 내지 8.0이 되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 함수 겔상의 의료용 수지는 중량 평균 분자량이 1000~20만인 알데히드화 α-글루칸의 수용액으로 이루어진 제 1 액과, 아미노기 함유 유닛의 연쇄로 이루어지고 중량 평균 분자량이 1000 내지 2만인 아미노기 함유 폴리머의 수용액으로 이루어진 제 2 액을 혼합하여 수득되는 함수 겔상의 의료용 수지이고, 알데히드기/아미노기의 반응 몰비가 0.2 내지 2.0이고, 함수 상태로 보존되면 1 일 내지 1 개월 사이에서 임의로 설정 가능한 겔 상태 유지 기간을 거친 후에는 자기 분해에 의해 졸 상태로 변화되는 것을 특징으로 한다.
(발명의 효과)
설계 붕괴 시간이 경과된 후에 빠르게 붕괴됨과 동시에, 상기 설계 기간을 비교적 자유롭게 조정?제어할 수 있다. 또한, 생체에 대한 독성 그 밖의 악영향이 없고 생체 조직 등에 대한 접착력이 우수하고, 고화후의 함수 겔상의 수지층에 유연성이 있다. 또한, 고화 반응에 필요로 하는 시간에 대해서도 원하는 정도로, 어느 정도 조정?제어할 수 있다.
(발명을 실시하기 위한 가장 좋은 형태)
제 1 액을 이루는 알데히드화 α-글루칸은 α-글루칸을 산화하여 알데히드기를 도입한 것으로, 중량 평균 분자량이 1000 내지 20만의 범위내에 있는 것이다.
α-글루칸이라는 것은 글루코스가 서로 탈수 축합하여 α결합에 의해 결합된 형태의 당(糖) 사슬이고, 글루칸에서의 당 잔기(무수 글루코스?유닛)의 분자량은 162.14이다. 본 발명에서 사용하는 α-글루칸에는 덱스트란, 덱스트린 및 풀루란이 포함되고 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 전분이나 아밀로오스도 적절하게 분해하면 사용 가능하다. 또한, 고분자량의 풀루란 제품도 적절하게 분해하여 사용할 수 있다. 또한, 알데히드기의 도입은 일반적인 과요오드산 산화법에 의해 실시할 수 있고, 무수 글루코스?유닛 당, 적당한 자기 분해성의 부여 등을 위해서는 바람직하게는 0.1 내지 1.0 개의 알데히드기, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.9 개, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.8 개의 알데히드기가 도입된다. 제 1 액의 보존 안정성을 높이기 위해서는 알데히드화의 정도가 비교적 낮은 것이 좋고, 예를 들어 무수 글루코스?유닛 당 0.2 내지 0.4 개의 알데히드기가 도입된다.
알데히드화 α-글루칸 중에서도 알데히드화 덱스트란 및 알데히드화 덱스트린이 접착제 성능의 안정성 등의 이유로 특히 바람직하다. 알데히드화 덱스트란을 수득하는 데에 사용하는 덱스트란은 중량 평균 분자량이 바람직하게는 2000 내지 20만이고, 보다 바람직하게는 2000 내지 10만이다. 예를 들어 Pharmacosmos A/S에 의해 시판되고 있는, 의료용 등급의 Dextran 40, Dextran 60, Dextran 70 이외에, T-Dextran 시리즈의 Dextran T10~Dextran T2000을 사용할 수 있다. 한편, 알데히드화 덱스트린을 수득하는 데에 사용하는 덱스트린으로서는 와코 준야쿠에 의해 시판되고 있는 덱스트린 등을 사용할 수 있다. 덱스트린의 중량 평균 분자량은 예를 들어 1000 내지 1만이다. 또한, 알데히드화 α-글루칸의 최적 분자량은 구체적인 용도에 따라서 다르고, 특정의 분자량 내지 분자량 분포의 것을 선택함으로써, 자기 분해에 의해 액화될 때까지의 기간을 조정할 수 있다. 알데히드화 α-글루칸의 분자량이 과도하게 큰 경우, 자기 분해에 의한 액화가 과도하게 지연된다. 또한, 알데히드화 α-글루칸의 분자량이 과도하게 작은 경우, 겔화 상태를 유지하는 시간이 너무 짧아진다.
α-글루칸의 중량 평균 분자량 및 분자량 분포는 일반적인 수계(水系)의 GPC[겔 여과 크로마토그래피; 정식으로는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)] 측정에 의해, 용이하게 구할 수 있다. 구체적으로는 수용성 폴리머 가교체(TOSOH TSK gel G3000PW 및 G5000PW, TSK guard column PWH)로 이루어진 GPC용 컬럼을 40 ℃로 가온하고, 완충액(10 mM KH2PO4 + 10 mM K2HP04)을 용리액(溶離液)으로 하는 측정에 의해 구할 수 있다.
제 2 액을 이루는 아미노기 함유 폴리머는 아미노기 함유 유닛의 연쇄로 이루어진 것으로, 중량 평균 분자량이 1000 내지 2만, 바람직하게는 1000 내지 1만, 보다 바람직하게는 1500 내지 8000이다. 또한, 바람직하게는 분자량 3만 이상의 고분자량 분획을 실질상 포함하지 않는 것이다.
특히 바람직한 아미노기 함유 폴리머는 SDS 겔 전기 영동에 의해 분자량을 측정한 경우에, 실질상 1000 이상이고 3만 미만의 분자량 분획만으로 이루어지고, 보다 바람직하게는 1000 내지 2.5만의 분자량 분획만으로 이루어지고, 더욱 바람직하게는 1000 내지 2만의 분자량 분획만으로 이루어진다. 여기에서, 「실질상」이라는 것은 중량 분율이 전체의 5 % 이하인 분자량 분획 내지 염색 도트 패턴을 무시한다는 의미로 한다.
폴리리신 그밖의 아미노 함유 폴리머의 분자량 분포(중합도 분포) 및 평균 분자량은 하기 중 어느 하나의 방법에 의해, 용이하고 고정밀하게 구할 수 있다.
(1) SDS-PAGE(도데실 황산 나트륨-폴리아크릴아미드 겔 전기 영동)
아토(주) 제조의 전기 영동 장치 및 덴시토그래프(densitograph, AE-6920 V형)을 사용하여 용이하게 측정할 수 있다. 이 때, 표준 단백질 마커를 사용한다.
(2) 이온 회합(會合) 크로마토그래피: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 이온 회합 크로마토그래피법에 의해 역상 컬럼(TSKgel ODS-80Ts)를 사용하여 측정한다. 이 때, 비수용매로서 아세토니트릴을 사용하여 그라디언트(gradient)를 가하면서 측정한다.
(3) 수계 GPC : GPC 등급의 증류수에 인산 완충액 및 아세토니트릴을 첨가한 용리액[5 % Ammonium Biphosphate/3 % Acetonitrile(pH=4.0)]을 사용하여, 예를 들어 상기 수계 GPC 컬럼을 40 ℃로 가온하여 측정을 실시할 수 있다. 이 때, 절대 분자량의 측정을 위해서는 저(低)각도 레이저 광산란법과의 조합(GPC-LALLS)를 사용할 수 있다.
제 2 액에 사용하는 아미노기 함유 폴리머로서는 미생물 또는 효소를 사용하여 생산된, 분자량이 1000 내지 2만, 특히 1000 내지 6000의 ε-폴리-L-리신을 바람직한 것으로 들어도 좋다. 그러나, α-폴리-L-리신이어도 좋다. 또한, 적당한 분자량 및 분자량 분포를 갖는 것이면 키토산 올리고머 내지는 분해 키토산이어도 좋다. 경우에 따라서는 폴리글리세린 또는 폴리비닐알콜에 다수의 아미노기 측쇄를 도입한 것 등이어도 좋다.
ε-폴리-L-리신은 구체적으로는 예를 들어 다음과 같이 하여 수득되는 것을 사용할 수 있다. 일본 특허 제3525190호 또는 일본 특허 제3653766호에 기재된 균주인 스트렙토마이세스 알불러스 서브스피시즈 라이시노폴리메러스(Streptomyces albulus subsp. Lysinopolymerus)를 사용한다. 그리고, 글루코스 5 중량%, 효모 엑기스 0.5 중량%, 황산 암모늄 1 중량%, 인산 수소 2칼륨 0.08 중량%, 인산 2수소 칼륨 0.136 중량%, 황산 마그네슘?7수화물 0.05 중량%, 황산아연?7수화물 0.004 중량%, 황산철?7수화물 0.03 중량%, pH 6.8로 조정한 배지에서 배양하여 수득된 배양물로부터 ε-폴리리신을 분리?채취한다.
폴리리신 그 밖의 아미노기 함유 폴리머의 분자량이 너무 크거나, 또는 분자량이 너무 큰 구획을 과도하게 포함하면, 자기 분해에 의해 액화될 때까지의 기간이 과도하게 길어진다.
소정의 분자량 범위의 아미노기 함유 폴리머는 부분적으로, 보다 고분자량 또는 보다 저분자량의 아미노기 함유 폴리머로 치환하는 것이 가능하다. 예를 들어, 고분자량(예를 들어 분자량 20만)의 키토산을, 1000 내지 2만의 분자량 분획만으로 이루어진 폴리리신에, 등(等)중량 정도까지 배합할 수 있다. 또한, 분자량이 약 500 내지 1000이고 다관능(수산기의 수가 2 내지 8)의 폴리에틸렌글리콜에 말단 아미노기를 도입한 아미노화 폴리에틸렌글리콜(PEG-NH2)을 동일하게 배합하는 것도 가능하다. 이 경우, 자당 등을 출발 물질로 한 관능수가 특히 큰 것이 배합하는 상에서 바람직하다.
제 2 액에는 pH 조절제로서의 산 또는 산성 염 등이 첨가된다. 이와 같이 하여, 제 1 액과 제 2 액이 혼합되었을 때에는 pH가 5.0 내지 8.0의 범위 내의 값, 바람직하게는 5.5 내지 7.5의 범위 내의 값, 보다 바람직하게는 6.5 내지 7.5의 범위 내의 값이 되도록 한다. 또한, 제 2 액의 pH는 바람직하게는 7.0 내지 9.0이다.
pH 조절제로서 바람직하게는 1 가 또는 다가의 카본산 또는 그 무수물이 첨가된다. 상기 카본산으로서는 천연에 존재하는 카본산인 아세트산, 시트르산, 숙신산, 글루탈산, 말산, 푸마르산, 말레인산 등을 바람직한 것으로 들 수 있다. 이와 같은 카본산은 완충 작용에 의해 pH 조절능이 크고, 또한 생체에 무해하다. 그러나, pH가 5.0 내지 8.0의 적당한 값이 되면 염산, 황산 등의 무기산 또는 무기염을 사용하는 것도 가능하고, 상기 카본산 또는 그 무수물과 병용할 수도 있다. 또한, 인산 완충염을 사용하는 것도 가능하다.
pH 조절제로서의 카본산은 모노카본산, 디카본산 및 트리카본산 중 어느 하나를 선택하는가에 따라서 경화 후의 겔체가 함수 조건하에서 자기 분해에 의해 액화될 때까지의 기간을 조정할 수 있다. 이는 다가 카본산을 사용하는 경우에 폴리리신 그 밖의 아미노기 함유 폴리머에 의사적인 가교를 생성하고, 자기 분해에 의한 액화를 지연시키기 위해서라고 생각된다.
제 1 액 및 제 2 액을 혼합한 상태에서의 알데히드기/아미노기의 몰비는 0.1 이상 3 미만이고, 바람직하게는 0.2 내지 2.0, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.5이다. 알데히드기/아미노기의 몰비가 1에 가까울수록, 잔류하는 알데히드기 또는 아미노기가 적어지고, 독성을 더욱 저하시키는 상에서 의의가 있다.
제 1 액에서의 알데히드화 α-글루칸의 농도는 통상 5 중량% 내지 50 중량% 이고, 바람직하게는 15 중량% 내지 25 중량%이다. 한편, 제 2 액에서의 아미노기 함유 폴리머의 농도는 통상 0.5 중량% 내지 60 중량%이고, 바람직하게는 5 중량% 내지 50 중량%이며, 보다 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%이다. 제 1 액 또는 제 2 액의 농도가 너무 낮으면 경화 반응이 불충분해지는 등의 문제가 있고, 너무 높으면 접착제액의 점도가 높아지므로 취급하기 어려워진다.
제 1 액 및 제 2 액은 방사선 멸균에 의해 용이하게 멸균을 실시할 수 있고, 바람직하게는 10 내지 50 KGy의 전자선, 더욱 바람직하게는 20 내지 30 KGy의 전자선을 조사하여 멸균을 실시한다. 이와 같은 멸균 처리는 경화시간 그 밖의 접착제의 성능에는 전혀 악영향을 미치지 않도록 조건을 설정하여 실시할 수 있다.
본 발명의 2 액 반응형 접착제를 사용할 때, 제 1 액과 제 2 액의 혼합 및 도포는 여러 가지 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, 제 1 및 제 2 접착제 원액의 한쪽을 피착체 표면에 도포하고, 계속하여 또 한쪽을 도포함으로써 혼합을 실시할 수 있다. 또한, 제 1 액과 제 2 액이 도포 장치의 혼합실 중에서 혼합된 후에, 노즐로부터 분출하여 스프레이 도포를 실시하는 것이어도 좋고, 또한 어플리케이터의 슬릿으로부터 송출되어 도포를 실시하는 것이어도 좋다. 경우에 따라서는 접착제로서의 이용 이외에, 겔상 수지로 이루어진 시트 등으로 하여, 유착 방지 등의 목적에서 사용하는 것도 가능하다. 또한, 제 1 액과 제 2 액의 혼합비(체적비)는 통상 0.5 내지 2.0, 바람직하게는 약 1.0(즉, 동량 정도)로 설정된다.
제 1 액과 제 2 액이 혼합되면, 알데히드화 α-글루칸의 알데히드기와, 아미노기 함유 폴리머의 아미노기의 사이에서 쉬프(Schiff) 결합이 형성되고, 이것이 가교점이 되어 그물 구조를 갖는 하이드로겔이 형성된다. 그 결과, 경화가 혼합으로부터 2 초 내지 150 초, 바람직하게는 3 초 내지 100 초, 보다 바람직하게는 5 초 내지 50 초 사이에 발생한다. 혼합으로부터 경화까지의 바람직한 시간은 용도에 따라서 다소 다르고, 생체 조직내까지 침투하여 고도의 접착력을 발휘하기 위해서는 경화 시간이 10 초 이상, 특히 15 초 이상인 것이 바람직하다.
이와 같은 경화 반응에 의해 생성되는 함수 겔상의 경화 접착제층, 또는 함수 겔상의 수지는 설계 액화 기간이 경과되는 경우, 자기 분해에 의해 액체 상태로 변화된다. 즉, 생체 내에서의 효소 분해 등을 거치지 않아도, 함수 상태에 있으면, 자연적으로 분해를 일으켜 액체 상태(유동 가능한 졸 상태)로 변환된다. 따라서 생체 내에서는 어느 소정의 기간을 경과시에, 빠르게 흡수 또는 배설되어 소멸되도록 할 수 있다. 설계 분해 기간은 수 시간 내지 4 개월, 통상은 1 일 내지 1 개월의 범위, 특히 2 일 내지 2 주간의 범위 내에서 임의로 설정된다.
이에 대해서, 생체 내에서 효소 분해만에 의해 분해 흡수되는 기존의 생체 분해 수지의 경우에는 분해 기간에 편차가 크고 필요한 접착력 유지 기간을 거친 후에 빠르게 분해되도록 하는 것은 곤란했다.
자기 분해에 의한 분해 기간은 알데히드화 α-글루칸 및/또는 아미노기 함유 폴리머의 분자량 내지 그 분포의 선택 내지는 조정, 다가 카본산의 사용?불사용 또는 선택, 및 2 액 혼합시의 pH의 조정 등에 따라서, 임의로 조정하고 설정할 수 있다. 즉, 분해되어 흡수되는 기간을, 2 액 접착제의 구성의 조정에 의해 임의로 설계해 둘 수 있다.
자기 분해의 기구는 분명하지 않지만, 알데히드화 α-글루칸의 알데히드기가 아미노기와 결합하여 쉬프 염기를 형성한 경우, 쉬프 염기에 인접하는 α-글루코시드 결합이 분해를 받기 쉬워진 것이라고 생각된다.
쉬프 염기 생성 반응을 이용한 접착제가 종래부터 사용되고 있었음에도 불구하고, 자기 분해성의 접착제가 개발되지 않았던 이유는 알데히드기 함유 폴리머 및 아미노기 함유 폴리머로서 고분자량의 것이 이용되고, 특히 아미노기 함유 폴리머로서 반드시 수 만 이상의 분자량의 것이 사용되고 있었기 때문이라 생각된다. 아미노기 함유 폴리머에는 분해가 발생하지 않으므로, 아미노기 함유 폴리머에 분자량이 큰 것을 사용한 경우, 알데히드화 α-글루칸에 분해가 발생해도, 경화물의 붕괴는 발생하지 않는다. 또한, 한쪽에서는 아미노기 함유 폴리머의 분자량이 설령 비교적 작은 것이라 해도 알데히드화 α-글루칸의 분자량이 크면, 1 개월 이내에 경화물의 자기 붕괴가 발생하는 일도 없다.
종래는 상기 WO2003/035122, 일본 공개특허공보 2005-21454「고분자 미셀을 유효 성분으로 하는 조직 접착제」, WO98/15299(「고분자 폴리알데히드 베이스의 접착제 조성물 및 콜라겐의 가교 방법」, 일본 특허 323871에 대응)의 기술에서 보이는 바와 같이, 고분자량의 알데히드기 함유 폴리머로서 고분자량의 것을 사용하는 것이 접착제 수지의 성능상 필요하다는 선입관이 지배하고 있었다고 생각된다.
본 발명의 의료용 접착제 및 의료용 수지는 생체 접착제, 조직 충전제, 지혈제, 혈관 색전제, 동맥류의 봉지제, 유착 방지재 및 약물 송달 시스템(DDS)용 담체로서 바람직하게 적용될 수 있다.
1. 과요오드산 나트륨에 의한 알데히드 도입량의 제어
중량 평균 분자량 200000의 덱스트란(와고 준야쿠 고교 가부시키가이샤, Lot No.EWN0778) 5 g을 100 ㎖의 증류수에 용해시켰다. 다음에, 여러 양의 과요오드산 나트륨(분자량 213.89)을 첨가하고, 40 ℃에서 5 시간 교반하면서 반응시켰다. 그리고, 반응후의 용액을 증류수로 24 시간 투석(분획분자량 14000의 투석막 사용)한 후 동결 건조했다. 이에 의해, 알데히드화 덱스트란이 수득되었다.
수득된 각 알데히드화 덱스트란에 대해서, 도입된 알데히드기의 양을 측정했다. 그리고, 덱스트란의 당 잔기량(몰)에 대한 과요오드산 나트륨의 첨가량(몰)과 알데히드기의 도입량(몰)의 관계를 구했다. 결과를 도 1에 도시한다.
또한, 알데히드기의 도입량의 측정은 산화 환원 적정법에 의해 실시했다. 구체적으로는 0.05 ㏖/ℓ의 요오드 수용액 20 ㎖, 10 ㎎/㎖의 알데히드화 덱스트란 수용액 10 ㎖ 및 1 ㏖/ℓ의 수산화나트륨 수용액 20 ㎖를 100 ㎖ 마이어 플라스크에 넣고 25 ℃에서 15 분간 교반했다. 그리고, 6 v/v% 황산 수용액 15 ㎖을 첨가 하고 0.1 ㏖/ℓ의 티오황산 나트륨 수용액으로 적정했다. 종료점은 반응계가 무색 투명화된 시점으로 하고, 지시약은 전분 수용액으로 했다.
도 1에 도시한 바와 같이, 알데히드기의 도입량은 과요오드산 나트륨의 첨가량에 대해서 직선적으로 증가했다. 또한, 당 잔기량에 대한 과요오드산 나트륨량이 0.05 내지 1.0인 경우에는 알데히드기량은 0.1 내지 2였다. 따라서, 당 잔기와 등량(等量)의 과요오드산 나트륨을 첨가한 경우에는 당 잔기당 2개의 알데히드기가 도입되어 효율적으로 산화 반응이 진행되는 것을 알 수 있었다.
2. 경화(고화) 시간의 측정
중량 평균 분자량 40000의 덱스트란(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤, Lot No.EWR5671) 20 g을 100 ㎖의 증류수에 용해시켰다. 다음에, 10 g 또는 5 g의 과요오드산 나트륨을 첨가하고, 50 ℃에서 3 시간 교반하면서 반응시켰다. 그리고, 반응후의 용액을 증류수로 24 시간 투석(분획분자량 14000의 투석막 사용)한 후, 동결 건조함으로써 알데히드화 덱스트란을 수득했다. 또한, 각 알데히드화 덱스트란을 증류수에 용해시킴으로써, 20 중량% 수용액을 조제하고 이들을 2 액 반응형 접착제의 제 1 액으로 했다.
다음에, 25 중량%의 폴리리신 수용액(분자량 4000, 칫소 가부시키가이샤, Lot No.2050506, 유리 아민)에 아세트산 1 ㎖ 및 증류수 1.5 ㎖를 첨가함으로써, 20 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제했다. 또한, 양 말단에 1 개씩의 아미노기를 갖는 중량 평균 분자량 3000의 폴리에틸렌글리콜아민(2 관능 PEG-NH2, 유리 아 민)을 증류수에 용해시킴으로써 30 중량% 및 50 중량%의 수용액(유리 아민)을 조제했다. 또한, 4 분기단(分岐端)에 아미노기를 갖는 중량 평균 분자량 5000의 폴리에틸렌글리콜아민(4 관능 PEG-NH2, 유리 아민)을 증류수에 용해시킴으로써 50 중량%의 수용액을 조제했다. 그리고, 이들의 아미노 화합물 수용액을 각각, 2액 반응형 접착제의 제 2 액으로 했다.
계속해서 2액 반응형 접착제의 제 1 액 0.5 ㎖를 직경 16 ㎜의 유리제 시험관에 채취하고, 직경 4 ㎜, 길이 10 ㎜의 자기 교반자를 넣어 37 ℃로 가온하고 100 rpm의 속도로 교반했다. 그리고, 미리 37 ℃로 가온한 제 2 액 0.5 ㎖를 마이크로피펫으로 첨가하고, 접착제의 경화에 의해 교반자가 정지할 때 까지의 시간을 스톱워치로 계측했다. 2 액 반응형 접착제의 제 1 액에서의 과요오드산 나트륨의 첨가량이 10 g인 경우의 결과를 표 1에, 첨가량이 5 g인 경우의 결과를 표 2에 각각 나타낸다. 표 1 및 표 2에서 20 중량%의 중성 폴리리신 수용액과의 조합만이 실시예의 접착제이다(각각 실시예 1 및 실시예 2). 제 2 액을 말단에 아미노기가 도입된 폴리에틸렌글리콜의 용액으로 하는 경우, 겔상 접착층의 강도 등이 불충분했던 이외에, 1 일부터 1 개월 내지 2 개월에서의 자기 분해성을 달성할 수 없었다.
Figure 112007062980657-pct00001
Figure 112007062980657-pct00002
표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 아미노 화합물이 2 관능 PEG-NH2인 접착제에 비해 이보다도 아미노기수가 많은 4 관능 PEG-NH2의 접착제에서는 겔화 시간이 짧았다. 또한, 1 잔기당 1 개의 아미노기를 갖는 폴리리신에서는 겔화 시간이 보다 짧았다. 또한, 아미노 화합물의 농도가 높은 쪽이 빠르게 경화되었다. 또한, 과요오드산 나트륨의 첨가량이 10 g의 접착제에서는 5 g의 접착제와 비교하여 겔화 시간이 반 정도가 되는 경향이 보였다. 이들의 결과에서, 알데히드기의 수 및 아미노 화합물의 종류나 농도를 바꿈으로써, 경화 시간을 제어할 수 있는 것을 알았다.
3. 세포 독성 시험
분자량 75000의 덱스트란(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤, Lot No.EWK3037) 20 g에 5 g의 과요오드산 나트륨을 반응시키고, 섹션 2의 방법에 따라서 알데히드화 덱스트란을 수득했다. 이 후, 20 중량%의 수용액을 조제하여 제 1 액으로 했다.
다음에 섹션 2에서 사용한 25 중량%의 폴리리신 수용액 10 ㎖에 무수 숙신산 0.5 ㎖ 및 증류수 14.5 ㎖를 첨가함으로써 10 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제하여 제 2 액으로 했다(참고예 3). 한편, 30 중량%의 포름알데히드 수용액 및 25 중량%의 글루타르알데히드 수용액 약 0.5 g을 정확하게 칭량하여 각각 25 ㎖ 수용액을 조제했다. 수득된 각각의 수용액을 사용하여 이하에 나타내는 방법에 따라서 세포 독성 시험을 실시했다.
세포 독성 시험은 J. Biomed. Mater. Res., 29, 829-835(1995)에 기재된 방법에 따라서 마우스 수립(樹立) 세포주 L929를 사용하여 실시했다. 구체적으로는 우선 10000 cells/㎖로 조제한 세포 현탁액을 0.1 ㎖씩 96 웰(well) 배양 플레이트에 파종하고, 37 ℃에서 3 일간 배양했다. 다음에, 상기의 각종 수용액을 배지에서 여러 농도로 희석하고, 그것을 0.1 ㎖씩 첨가하여 또한 2 일간 배양을 계속했다. 계속해서 150 ㎍/㎖로 조제한 중성 레드(neutral red)의 배지 용액을 0.1 ㎖씩 첨가하고, 37 ℃에서 3 시간 배양했다. 배양 후, 배지를 제거하고 1 중량% 글루타르알데히드 수용액으로 세포를 고정하여 바람으로 건조시켰다. 이어서 1 중량% 아세트산을 포함하는 물/에탄올 용액(동(同) 체적 혼합물)을 0.1 ㎖씩 첨가하여 생존 세포에 넣어진 중성 레드 분자를 추출했다. 그리고 541 ㎚에서의 흡광도를 측정하고, 그 측정값에 기초하여 NR 50값을 구했다. NR50 값은 세포를 50 % 사멸시키는 데에 필요한 용액 농도이고, 상기 값이 낮을수록 독성이 강한 것을 나타낸다.
표 3에 각종 화합물의 NR50값을 정리한다.
Figure 112007062980657-pct00003
표에 나타낸 바와 같이, 알데히드화 덱스트란의 NR50값은 ＞6000 ㎍/㎖이고, 그 값은 포름알데히드 및 글루타르알데히드와 비교하여 각각 1/3500, 1/1500 이하이고, 동일한 알데히드 화합물임에도 불구하고, 독성은 극히 경미한 것을 알 수 있었다. 한편, 폴리리신의 독성도 매우 낮고 접착제의 각 성분은 안전성이 매우 높은 것으로 생각된다.
4. 고무 장갑을 사용한 경화물의 유연성 평가
섹션 2에서 수득된 20 중량%의 알데히드화 덱스트란 수용액(20 g의 덱스트란에 대해서 10 g의 과요오드산 나트륨을 첨가) 및 20 중량%의 중성 폴리리신 수용액을, 각각 제 1 액 및 제 2 액으로 했다. 즉, 실시예 1의 2 액 접착제를 채용했다. 그리고, 이들의 접착제 원액을 전용 믹싱 장치를 사용하여 실험용 고무 장갑에 약 0. 5 ㎖(0.25 ± 0.25 ㎖) 도포하고 얇게 폈다. 약 1 분간 방치하여 경화시킨 후 에어 펌프를 사용하여 장갑 내에 공기를 넣고 경화물을 확장시켰다. 도 2a 및 도 2b에, 확장전 (a) 및 확장후 (b)의 접착제 경화물의 상태를 나타낸다. 도면에서, 착색(청색 1 호, 와코 준야쿠 가부시키가이샤, Lot No. KLN3789)되어 있는 것이 접착제 경화물 겔이다.
도면에 도시한 바와 같이, 공기의 주입에 의해 접착제 경화물은 직경으로 약 3 배로 확장되었지만, 균열이나 파괴는 보이지 않았다. 이 결과로부터 본 실시예(실시예 1)의 접착제는 경화후에도 매우 유연한 것을 알 수 있었다. 또한, 사진이나 데이터는 생략하지만 덱스트란의 분자량을 40000으로 한 경우나, 20 g의 덱스트란에 대한 과요오드산 나트륨의 첨가량을 3 g 또는 5 g 등으로 한 경우, 또한 덱스트린을 사용한 경우에도 동일하게 유연하고 인성이 있는 겔상 수지층이 수득되었다.
5. 토끼 피부를 사용한 접착력의 평가
섹션 4에서 수득된 20 중량%의 알데히드화 덱스트란 수용액을 제 1 액으로 했다. 또한, 섹션 2에서 수득된 20 중량%의 중성 폴리리신 수용액, 30 중량% 및 50 중량%의 2 관능 PEG-NH2 수용액 및 50 중량%의 4 관능 PEG-NH2 수용액을 제 2 액으로 했다. 제 2 액에 20 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 사용한 것만이 실시예(실시예 1)의 접착제이다.
탈지한 집토끼 배부(背部) 피부(1×6 ㎝)를 준비하고, 그 표면에 2 액 접착제의 제 1 액 및 제 2 액을 약 10 ㎕씩 차례로 도포했다(도포 면적 1×1 ㎝). 충분히 혼화한 후, 동일한 크기의 집토끼 배부 피부(접착제 원액 미도포)와 접합하고, 200 g의 하중을 가하여 5 분간 방치했다. 그리고, 바로 인장 시험기(오토그래프 AGS-5KNG, 시마즈 제조)에 의해 피부가 박리될 때까지 10 ㎜/min의 속도로 전단력을 계속 부하하고, 박리시의 부하 하중을 접착 강도로 했다. 또한, 비교를 위해 피브린풀[「볼힐(Bolheal)」, 화학 및 혈청 요법 연구소]에 대해서도 동일하게 시험했다. 표 4에 결과를 나타낸다.
Figure 112007062980657-pct00004
표 4에 보이는 바와 같이, 제 2 접착제 원액으로서 중성 폴리리신 수용액 또는 4 관능 PEG-NH2 수용액을 사용한 경우, 종래의 피브린풀과 비교하여 훨씬 높은 접착 강도를 나타냈다.
6. 키토산 첨가에 의한 경화물의 분해 제어
섹션 4에서 수득된 20 중량%의 알데히드화 덱스트란 수용액을 제 1 액으로 했다. 다음에, 중량 평균 분자량 100000의 키토산(야에가키 핫코 기켄 가부시키가이샤, 탈아세틸화도 80 %)을 5 % 아세트산 수용액에 용해함으로써 조제된 5 중량%의 키토산 용액과 섹션 4에서 수득된 20 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 여러 체적비로 혼합시키고, 이들의 혼합 용액을 제 2 액으로 했다. 즉, 실시예 1의 접착제에 대해서, 제 2 액을 부분적으로 키토산 수용액으로 치환했다.
계속해서, 16 ㎜ 유리 시험관 내에 제 1 및 제 2 접착제 원액을 1 ㎖씩 넣고 그것을 경화시킨 후, 3 ㎖의 인산 완충 용액(PBS)을 첨가하고 봉했다. 그리고, 시험관을 37 ℃의 건조기에 넣어 접착제가 분해되는 모습을 경시적으로 관찰했다. 도 3a 내지 도 3c에, 경화후 5 일간 경과시에서의 접착제의 상태를 나타낸다. 도 3a 내지 도 3c에서의 시험관 하의 표기는 5 중량% 키토산 수용액과 20 중량% 중성 폴리리신 수용액의 체적비를 나타낸다.
도 3a 내지 3c에 도시한 바와 같이, 키토산 함량이 적은 경우(체적비 0/10, 1/9)의 실시예에서는 접착제는 5일간에 완전하게 분해되었다. 그에 대해서 키토산 함량이 많아지면 경화물의 잔존량은 많아지고, 체적비 5/5의 접착제에서 3주간을 거쳐도 분해는 관찰되지 않았다. 이점에서, 아미노 화합물의 종류나 혼합비에 의해, 접착제의 분해속도, 내지는 함수 상태에서 유동화될 때까지의 기간을 용이하게 제어할 수 있는 것을 알았다.
또한, 이상의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 분자량 10만 이라는 비교적 저분자량의 키토산을 단독으로 사용하여, 2액 접착제의 제 2 액으로 한 경우, 본 발명의 자기 분해성은 전혀 보이지 않는다. 즉, 아미노기 함유 유닛의 직쇄상 중합체이어도 분자량이 수만 이하, 특히 2만 이하인 경우에만 본 발명의 효과가 수득될 수 있을 것이 뒷받침된다.
7. 접착제 경화물의 생체내에서의 분해 속도의 평가
제 1 액에는 섹션 3에서 사용한 분자량 75000의 알데히드화 덱스트란 수용액(20 중량%)을 사용했다. 또한, 섹션 3과 동일한 10 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제하여 제 2 액으로 했다. 즉, 실시예 1의 접착제를 채용했다. 접착제 경화물의 생체 내에서의 분해 속도를 평가하기 위해, 집토끼(체중 2.5 ㎏ 내지 3.0 ㎏, 암컷)를 사용하여 이하의 실험을 실시했다.
체중 1 ㎏ 당 0.6 ㎖의 넴부탈(nembutal)을 귀정맥으로부터 주사한 후, 체중 1 ㎏ 당 0.1 ㎖의 셀락타르(selactar)를 발 근육 내에 주사함으로써 마취 처치를 실시했다. 개복 후, φ 10 ㎜의 크기로 구멍을 뚫은 여과지(No.2)를 간장 표면에 붙이고 전용 믹싱 장치를 사용하여 2 액을 혼합하여 약 1 ㎖ 도포했다. 경화 후에 폐복(閉腹)하고 경시적으로 경화물의 분해 상황을 조사했다.
도 4a 내지 도 4e에 접착제 경화물의 분해 모습을 도시했다. 매입(埋入) 3일후로부터 서서히 분해가 일어나고, 4 주간 후에는 90 % 정도 분해되어 있는 것이 확인되었다. 또한, 조직 반응도 조직 절편상으로부터 특별히 염려되는 악영향도 보이지 않고, 안전성도 높은 것으로 나타났다. 또한, 분해 실험 중, 토끼의 식욕 저하 등도 특별히 보이지 않고, 접착제의 매입에 의한 악영향은 전혀 확인되지 않았다.
8. 시트르산 첨가에 의한 경화물의 분해 제어
섹션 4에서 수득된 20 중량%의 알데히드화 덱스트란 수용액을 제 1 액으로 했다. 또한, 섹션 2에서 사용한 25 중량%의 염기성 폴리리신 수용액 10 ㎖에, 아세트산과 시트르산을 함께 1 g이 되도록 여러 비율로 첨가하고, 또한 증류수 1.5 ㎖를 첨가함으로써 20 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제하여 제 2 액으로 했다. 즉, 실시예 1의 2 액 접착제와 참고예 3(섹션 3)의 2 액 접착제를 8/2, 6/4, 4/6 및 2/8의 각 중량비로 혼합한 형태의 실시예의 접착제를 조제했다. 또한, 아세트산만(10/0)을 사용한 것(실시예 1과 동일), 및 시트르산만(0/10)을 사용한 것(참고예 3과 동일)을 동일하게 조제하여 비교했다.
계속해서, 섹션 6에 기재한 방법에 의해 접착제 경화물의 분해 속도를 평가했다. 그 결과를 도 5a 내지 도 5f에 정리했다. 도면 중의 표기는 아세트산과 시트르산의 중량비를 의미하고 있고, 가장 왼쪽이 아세트산만, 오른쪽이 시트르산만으로 pH 조정한 경우이다. 폴리리신 수용액의 pH 조정에 사용한 산 종류가 아세트산만인 경우에는 4 일 후에는 완전하게 분해된 것에 대해, 시트르산량이 증가함에 따라서 경화물의 분해는 지연되고, 시트르산만으로 pH 조정한 경우에는 2 주간 경과해도 원래의 형상을 유지하고 있고, 완전히 분해되는 데에는 2 개월 이상 필요로 했다. 이점에서, pH 조정제의 종류나 양에 의해, 접착제 경화물의 분해 속도를 용이하게 제어할 수 있는 것으로 나타났다.
9. 폴리리신의 열처리에 의한 고분자량화와 경화물의 분해 속도에 대한 영향
분자량 4000의 ε-폴리-L-리신 분말(칫소 가부시키가이샤, Lot No.20211023F)를, 180 ℃의 진공 건조(열처리)에 제공했다. 수득된 열처리 ε-폴리-L-리신의 분자량을, 겔 전기영동법에 의해 평가했다. 여기에서, 전기영동용 겔로서는 15 % SDS를 사용하여, 전기영동액으로서 Running buffer solution(나카라이테스크샤, 0.25 ㏖/ℓ-Tris, 1.92 ㏖/ℓ-글리신, 10 g/ℓ-SDS)을 사용하여, 닛혼 에이도 가부시키가이샤의 장치를 사용하여 50 mA의 전류로 측정을 실시했다. 마커는 펩티드 분자량 마커(다이이치 가가쿠 야쿠힝 가부시키가이샤, Mw=2,512~16,950; Lot No.024 RJZ) 및 Protein Ladder(invitrogen, Mw=6,000~181,800;Lot No.1283301A)를 사용하고, 염색액은 Coomassie brilliant blue(invitrogen, R-250)을 사용했다. 그 결과, 도 6a 및 도 6b의 사진과 같은 영동 패턴이 수득되었다. 미처리계(처리 시간 0)에서는 2.5 K 내지 6 K의 사이에 주성분이 보이고, 칫소 가부시키가이샤의 카탈로그값 분자량 4000과 일치하고 있었다. 그 밖의 성분은 불연속이고, 분자량 4000의 성분이 회합됨에 의한 것으로 생각된다. 열처리에 의해 스폿은 소실되지만 분자량은 현저하게 증가되고, 처리 시간 1.5 시간을 초과하면 분자량 마커의 최대값 182 K를 초과하는 성분이 출현하고 또한 시간과 함께 고분자량 성분이 증가했다.
수득된 열처리 폴리리신 분말을 증류수에 용해시켜 10 중량%로 하고 4 중량%의 아세트산을 함유시켜 제 2 액을 조제했다.
제 1 액에는 섹션 3에서 사용한 분자량 75000의 알데히드화 덱스트란 수용액(20 중량%)를 사용했다. 제 1 액 및 제 2 액을 혼합하여 섹션 6에 기재한 방법에 따라서, 접착제 경화물의 분해 속도를 평가했다. 그 결과가 도 7a 내지 도 7f 에 도시되어 있다. 처리 시간(분자량)과 함께 분해 기간이 길어지고, 처리 시간 0에서는 2 일간에 분해되는 데에 대해, 처리 시간 1.5 시간에서는 2 주간, 또한 6 시간 처리한 경우에는 1 개월 이상의 시간을 필요로 했다.
섹션 8에 기재한 바와 같이, 경화물의 분해 기간은 pH 조정제의 선택(아세트산 또는 시트르산 등)에 의해 용이하게 지연시킬 수 있으므로, 분자량이 낮은 열처리전의 ε-폴리-L-리신을 사용하는 경우에는 분해의 기간을 조기(早期)로부터 장기(長期)로 자유롭게 조절할 수 있는 데에 대해, 장시간의 열처리 후의 폴리리신을 사용한 경우에는 상기 조절은 곤란해지는 것으로 생각된다. 그러나, 예를 들어 180 ℃에서 0.5 시간 정도 또는 그 이하의 열처리에 대해서는 분해기간을 조절하기 위한 처리로서 이용 가능한 것으로 생각된다.
섹션 6에서의 분자량 10 만의 키토산의 결과와 함께 생각하면, 알데히드기 함유 폴리머의 분자량이 수만 이하인 것이, 본 발명의 자기 분해성을 충분히 발휘하는 측면에서 필요한 것으로 판단할 수 있다.
10. 전자선 멸균의 적용
제 1 액에는 섹션 3에서 사용한 분자량 75000의 알데히드화 덱스트란 수용액(20 %)를 사용했다. 또한, 섹션 3과 동일한 10 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제하여 제 2 액으로 했다.
각 용액은 0.2 ㎛의 구멍 직경을 갖는 시린지 필터(syringe filter, Dismic 25-AS020AS, Advantec제)를 사용하여 여과후, 각각 5 ㎖ 유리 앰플에 채우고 봉했다.
제 1 액 및 제 2 액을 세트로 하여, 25 ℃에서 표 5 좌단에 나타내는 조건으로 멸균 처리를 실시했다. 멸균 처리 후, 섹션 2에 나타낸 방법에 따라서 경화 시간을 조사하여 멸균 처리의 영향을 조사했다. 그 결과를 표 5에 정리한다.
Figure 112007062980657-pct00005
표로부터 감마선 조사에 의해 약간의 경화 시간 지연이 보이지만, 전자선 조사에서는 반대로 미처치보다 경화 시간이 짧아졌다. 따라서, 각 성분의 분자량 저하나 변성은 일어나지 않고, 전자선 조사법은 본 접착제의 멸균 방법으로서의 적용 가능성이 높다고 생각된다.
11. 압축 시험에 의한 접착제 경화물의 유연성 평가
제 1 액에는 섹션 3에서 사용한 분자량 75000의 알데히드화 덱스트란 수용액(20 중량%)을 사용했다. 또한, 섹션 3과 동일한 10 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제하여 제 2 액으로 했다. 이들을 전용 믹싱 장치를 사용하여 혼합하고, 세포 배양용 24 웰 플레이트(바닥 면적 2 ㎠)에 2 ㎖량 흘려 넣었다. 25 ℃에서 2 분간 후, 인장 시험기(시마즈 세이사쿠쇼 제조 ADS-5D)를 사용하여 직경 6.6 ㎜의 반구를 10 ㎜/min의 속도로 접착제 경화물에 눌러 압축 응력을 측정함으로써 경화물의 유연성을 평가했다. 또한, 비교대상으로서 피브린풀(볼힐, 화학 및 혈청 요법 연구소)에 대해서도 조사했다. 도 8에 응력-변형 곡선의 결과를 나타낸다.
도면에서는 경화물로의 반구의 관입량(貫入量)(㎜)에 대해서, 그 때의 응력값(mN)이 플롯되어 있다. 초기 구배(勾配)는 별로 차이가 없지만, 관입량이 1 ㎜ 부근으로부터 피브린풀의 경우에는 기울기가 커지는 것에 대해서, 본 접착제는 그 반정도의 기울기였다. 이것으로부터 본 접착제의 경화물은 피브린풀보다 유연한 것을 나타냈다.
또한, 데이터는 생략하지만, 본 발명의 접착제는 20 g의 덱스트란에 대해서 첨가하는 과요오드산 나트륨의 양을 3 g 및 10 g으로 함으로써, 압축 시험에 의한 변형-미(尾) 응력 곡선을 변화시킬 수 있었다. 즉, α-글루칸의 알데히드화의 정도를 변화시키고, 알데히드기/아미노기의 몰비를 변화시킴으로써, 경화시의 가교밀도를 자유롭게 변화시키고, 경화후의 겔상 수지층의 유연성을 자유롭게 조정할 수 있다.
12. 소가죽을 사용한 접착력의 평가
제 1 액에는 섹션 3에서 사용한 분자량 75000의 알데히드화 덱스트란 수용액(20 중량%)을 사용했다. 또한, 섹션 3과 동일한 10 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제하여 제 2 액으로 했다. 즉, 참고예 3의 2 액 접착제를 채용했다. 접착제의 접착 강도를 조사하기 위해 소가죽을 피착체로 하여 접착 시험을 실시했다. 소가죽(TRUSCO사의 JT-5L, 작업용 긴 소매의 가죽 장갑)을 1×5 ㎝의 단책(短冊) 형상으로 재단하고, 1×1 ㎝의 접착 면적으로 2 매의 가죽을 접착시키고, 100 g의 하중하에서 5 분간 정치 경화시켰다. 수득된 접착체는 섹션 11에서 사용한 인장 시험기에서 10 ㎜/min의 인장속도로 전단시키고, 박리시의 접착력을 구했다(n=5). 또한, 비교 대상으로서 피브린풀(볼힐, 화학 및 혈청 요법 연구소)에 대해서도 조사했다.
그 결과, 본 접착제의 접착 강도는 2024±563 gf/㎠, 피브린풀의 접착 강도는 519±136 gf/㎠였다. 평균값에서 피브린풀의 4 배 가까운 접착 강도를 나타내고, 1 ㎏/㎠ 이상을 나타내는 시료가 많았던 데에 대해, 피브린풀은 경화시간이 너무 짧고, 접착체 제작이 곤란했으므로, 편차도 크고 낮은 접착 강도였다. 또한, 섹션 2의 방법에 의해 측정한 경화 시간은 본 접착제에서 약 10 초였던 것에 대해, 피브린풀에서는 1 초 이하였다.
13. 소화기 외과 영역에서의 사용예(간장에서의 지혈 효과)
섹션 4에서 수득된 20 중량%의 알데히드화 덱스트란 수용액을 제 1 액으로 했다. 또한, 섹션 2에서 수득된 20 중량%의 중성 폴리리신 수용액, 및 50 중량%의 2 관능 PEG-NH2 수용액(유리 아민)을 각각 제 2 액으로 했다. 중성 폴리리신 수용액을 제 2 액으로 한 것은 실시예 1(섹션 2)의 접착제에 상당한다.
희생사(犧牲死)시킨 집토끼의 복부를 정중 절개하여 간장을 노출시켰다. 그리고, 수술용 메스를 사용하여 간장에 길이 약 2 ㎝, 깊이 약 5 ㎜ 정도의 상처(절개부)를 냄으로써 절개부로부터 끊임없이 출혈이 일어나도록 했다. 계속해서, 전용 믹싱 장치를 사용하여 제 1 및 제 2 접착제 원액을 등(等)용량 혼합하여 그것을 절개부에 도포했다.
그 결과, 제 2 액이 중성 폴리리신 수용액인 2 액 접착제(실시예 1)의 경우에는 10 초 이내에, 2 관능 PEG-NH2 수용액의 접착제에서는 30 초 이내에, 확실한 지혈이 확인되었다. 도 9a 및 도 9b에는 제 2 액으로서 폴리리신 수용액을 사용한 경우의 지혈 전후의 간장을 나타내고 있고, 효과적으로 지혈이 이루어져 있는 것을 알 수 있다. 또한, 접착제의 막은 간장에 단단하게 고정되어 있었다. 이점에서, 본 실시예의 접착제는 소화기 외과 영역에서 지혈제로서도 우수한 효과를 발휘할 수 있는 것을 알 수 있었다.
14. 심장 혈관 외과 영역에서의 사용예(유착 방지 효과)
제 1 액에는 섹션 3에서 사용한 분자량 75000의 알데히드화 덱스트란 수용액(20 %)를 사용했다. 또한, 섹션 3과 동일한 10 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제하여 제 2 액으로 했다. 즉, 참고예 3(섹션 3)에 동일한 2 액 접착제를 조제했다.
다음에, 분자량 7000의 덱스트린(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤, Lot No. EWQ7180) 20 g에 5 g의 과요오드산 나트륨을 반응시키고 섹션 2의 방법에 따라서 알데히드화 덱스트린을 수득했다. 이 후, 20 중량% 수용액을 조제하고, 2 액 접착제의 제 1 액으로 했다. 또한, 섹션 2에서 사용한 25 중량%의 폴리리신 수용액 10 ㎖에 무수 아세트산 0.5 ㎖ 및 증류수 14.5 ㎖를 첨가함으로써, 10 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제하고, 2 액 접착제의 제 2 액으로 했다. 이와 같이 하여 덱스트린 타입의 실시예의 2 액 접착제를 수득했다.
심장 혈관 외과 영역에서의 유착 방지 효과를 확인하기 위해, 쥐의 심막을 절개하고 좌실 표면을 가제로 100회 찰과(擦過)함으로써 유착 야기 환경을 제작했다. 그곳에 각종 조성으로 조제한 접착제를 도포하고 폐흉(閉胸)했다. 4 주간 후, 개흉(開胸)하여 유착 상황을 5 단계의 스코어(0, 1, 2, 3, 4의 5 단계, 숫자가 클수록 유착 경향이 높음)를 두고 판정했다(n=5). 또한, 비교 대상은 임상에서 유착 방지제로서 사용되고 있는 피브린풀(볼힐, 화학 및 혈청 요법 연구소)을 사용했다.
스코어는 미처치, 피브린풀, 참고예 3(섹션 3)의 접착제, 덱스트린 타입의 실시예의 접착제 순서로, 각각 2.4±0.5, 1.2±0.4, 3.2±0.4, 1.2±0.4였다.
참고예 3(섹션 3)의 접착제 및 덱스트린 타입의 실시예의 접착제를 섹션 6에 나타낸 방법에 따라서 경화물의 분해 속도 평가에 제공한 바, 전자는 약 1 개월, 후자는 2일 내지 3일이라는 결과였다. 이점에서, 덱스트린 타입의 실시예의 접착제는 분해 속도가 매우 빠른 것으로 나타났다. 이것과, 상기의 결과를 함께 생각하면 겔의 분해가 느린 경우(참고예 3)에는 미처치보다 유착이 심하고, 빠른 경우(덱스트린 타입의 실시예)는 피브린풀과 동일한 정도의 유착이고, 조기에 분해되는 접착제를 사용함으로써 심장의 유착 방지에 높은 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
도 10a 및 도 10b에 수술로부터 4 주간을 경과한 환부의 조직 절편상을 도시한다(Masson-Trichrome 염색). 도면 중의 화살표로 나타낸 바와 같이 심(心) 표면에 경화물의 잔존을 확인할 수 있다. 수술시에는 심 표면에 있는 심외막을 가제로 찰과함으로써 상처를 내어 유착 야기 부위를 제작했다. 이 때에는 찰과에 의해 심외막은 거의 벗겨져 있는 것으로 생각되고, 심근 조직이 노출되어 그 부위에 도포되어 있다. 접착제의 주위를 둘러싸고 있는 조직은 후에 생긴 조직이다. 접착제의 도포량은 동일하지만, 덱스트린 타입의 실시예 접착제의 경우에는 분해가 빠르므로, 참고예 3의 경우에 비해, 잔존하고 있는 경화물의 양은 매우 적었다. 이 때문에, 유착도 경미한 것으로 생각된다. 이상의 점에서, 본 실시예의 접착제는 분해 속도를 용이하게 제어할 수 있으므로, 심장 혈관 외과 영역에서 유착 방지제로서도 유효한 것으로 나타났다.
15. 심장 혈관 외과 영역에서의 사용예(지혈 효과)
분자량 40000의 덱스트란을 사용하여 섹션 8에서 사용한 20 중량%의 알데히드 덱스트란 수용액을 조제하여 제 1 액으로 했다. 또한, 섹션 8에서 사용한 20 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제하여 제 2 액으로 했다(시트르산 함유량 4 %). 즉, 참고예 3(섹션 3)에 상당하는 2 액 접착제를 조제했다. 또한, 참고예 3의 접착제는 분해가 다소 늦은 것을 제외하면, 각 실시예의 접착제와 동일한 성질 및 성능을 나타낸다.
심장 혈관 외과 영역에서의 지혈 효과를 확인하기 위해 이하의 실험을 실시했다.
마취는 에테르 분위기하에 30 초 정도 방치한 후 기관내 삽관하여 이소플루렌의 흡입 마취를 실시하는 방법에 의해 실시했다. 쥐의 좌실 자유벽을 봉합함으로써 혈류를 멈추고, 19 게이지 바늘로 천자(穿刺)하여 천공을 형성했다. 일시적으로 봉합을 느슨하게 하여 박동성으로 출혈되는 것을 확인한 후 다시 봉합하여 완전히 혈류를 멈추었다. 주위의 혈액을 제거하고, 19 게이지보다 약간 큰 구멍을 뚫은 종이를 심장에 덮고 접착제와 혈액이 주위에 유출되지 않도록 했다.
인슐린 주입용의 시린지를 사용하여 천공부에 접착제를 0.4 ㎖ 도포했다. 3 분후 가제를 얹고, 출혈된 혈액이 가제에 흡수되도록 하고, 봉합을 3 분간 느슨하게 했다(가제의 중량을 미리 측정해 두고, 전후의 중량차를 출혈량으로 했다). 실험은 비교 대상으로서 미처리와 피브린풀(베리플라스트, 화학 및 혈청 요법 연구소)에 대해서도 실시했다. 또한, 실험에 사용한 쥐의 수는 미처치군, 본 접착제군, 피브린풀군의 순서로 6, 5, 5이다.
각 출혈량은 미처리, 본 접착제, 피브린풀의 순서로 1.1±0.5 g, 0.4±0.1 g, 0.9±0.5 g이고, 본 접착제는 피브린풀과 비교하여 유의로 출혈량은 적었다(p=0.02). 또한, 출혈의 패턴은 피브린풀에서는 경화물을 뚫고 출혈 외에 경화물 주위와 조직의 틈으로부터의 출혈이 보인데 대해, 본 접착제는 후자뿐이고 그것도 소량이었던 것이 상기 출혈량의 차이에 이른 것으로 생각되었다. 이상의 점에서, 본 접착제는 심장 혈관 외과 영역에서 지혈제로서도 유효한 것으로 나타났다.
16. 호흡기 외과 영역에서의 사용예(폐의 공기 누출 폐색)
제 1 액에는 섹션 3에서 사용한 분자량 75000의 알데히드화 덱스트란 수용액(20 중량%)을 사용했다. 다음에, 섹션 3과 동일한 10 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제하고 제 2 액으로 했다. 즉, 비교예 3(섹션 3)에 상당하는 2 액 접착제를 조제했다.
폐의 공기 누출 폐색의 효과를 확인하기 위해 비글견을 사용하여 이하의 실험을 실시했다. 상법에 따라서 마취, 기관내 삽관을 거쳐 개흉하고, 우측 폐에 전기 메스를 사용하여 3×3 ㎝의 면적의 흉막 결손 부위를 제작했다. 환부에 생리 식염수를 가하고 인공 호흡기의 압력을 높임으로써 공기 누출을 확인했다. 그 후, 전용 믹싱 장치를 사용하여 환부에 약 2 ㎖의 접착제를 적하하여 손가락으로 도포하고(10 초), 2 분후 흉강(胸腔) 내를 생리 식염수로 채워 리크 테스트(leakage test)를 실시했다. 비교 대상으로서 피브린풀(볼힐, 화학 및 혈청 요법 연구소)을 사용하여, 피브리노겐 용액을 환부에 적하하여 손으로 도포하고, 스프레이 키트를 사용하여 그 위로부터 도포했다(rub & spray법). 피브린풀의 경우에는 문헌에 따라서 도포하고 나서 5 분후에 리크 테스트를 실시했다.
공기 누출이 인정된 압력은 본 접착제, 볼힐의 순서로 각각 35.4±6.8, 33.3±4.8 ㎝H2O이고, 큰 차이는 보이지 않았다. 그러나, 공기 누출의 방법은 양자에서 크게 다르고, 피브린풀의 경우에는 피브린 덩어리 전체가 폐로부터 박리되고 결손부가 노출되어 누출되기 시작되는(기포는 큰) 데에 대해, 본 접착제의 경우 결손부 자체는 확실히 유지되고 있고, 그 주변 부위로부터 핀홀 정도의 구멍이 형성되고 매우 작은 기포가 확인되는 데에 그쳤다. 도 11a 및 도 11b는 본 접착제 도포 전후의 폐 표면을 도시하고 있고, 도포에 의해 결손 부위가 접착제 경화물로 코팅되어 있는 것을 알 수 있다. 수술 후의 경과는 본 접착제, 피브린풀 모두 양호하고 다시 누출되는 개는 보이지 않았다. 이 결과로부터 본 접착제는 호흡기 외과 영역에서 폐의 공기 누출을 색전(塞栓)할 목적에서도 효과가 높은 것으로 나타났다.
17. 참고예 1-말단 아미노기 폴리에틸렌글리콜
섹션 4에서 수득된 20 중량%의 알데히드화 덱스트란 수용액(분자량 40000)을 제 1 액으로 했다. 또한, 섹션 2에서 수득된 양말단에 1 개씩의 아미노기를 갖는 중량 평균 분자량 3000의 폴리에틸렌글리콜아민(2 관능 PEG-NH2, 유리 아민)을 증류수에 용해시킴으로써, 50 중량%의 수용액(유리 아민)을 조제하여 제 2 액으로 했다.
계속해서, 섹션 6에 기재한 방법에 따라서 접착제 경화물이 분해되는 모습을 경시적으로 관찰했다. 그 결과, 3 시간에서 완전하게 액화되었다. 제 2 액 성분의 2 관능 PEG-NH2는 분자량은 3000이지만 양말단에 밖에 아미노기를 갖지 않으므로, 말단에서 반응은 일어나지 않고, 가교 밀도가 매우 낮아지므로 빠르게 분해된 것으로 생각된다.
본 섹션의 결과, 및 섹션 2의 폴리에틸렌글리콜아민의 결과로부터 아미노기 함유 폴리머는 아미노기 함유 유닛의 연쇄로 이루어진 것이 아니면 안된다는 것이 뒷받침된다.
18. 참고예 2-키토산 올리고당
섹션 4에서 수득된 20 중량%의 알데히드화 덱스트란 수용액(분자량 40000)을 제 1 액으로 했다. 또한, 저분자량 키토산 분말(「Y.H.키토산 올리고당」, 야에가키 핫코 기켄 가부시키가이샤, Lot 000522, 락트산염, 2 당 내지 6 당의 혼합물이고 평균 분자량은 700)을 증류수에 용해함으로써, 50 중량%의 수용액을 조제하여 제 2 액으로 했다.
계속해서, 참고예 1과 동일하게 반응시켰지만, 7 시간을 거쳐도 경화되지 않았다. 이 때문에, 시험관에 제 1 액을 1 ㎖ 가하고, 제 2 액 대신 Y.H.키토산 올리고당의 분말 100 ㎎을 첨가하여 혼합했다. 30 분후, 경화가 확인되고 3 ㎖의 인산 완충용액(PBS)을 첨가하여 봉한 후, 접착제 경화물이 분해되는 모습을 경시적으로 관찰했다. 그 결과, 6 시간에서 완전히 액화되었다. Y.H.키토산 올리고당은 당 1 잔기 당 1 개의 아미노기를 갖지만, 분자량이 너무 적어지므로 50 중량%에서는 겔이 형성되지 않고, 분말을 사용한 경우에도 효과적인 겔 그물 구조가 형성되지 않으므로, 빠르게 분해?액화된 것으로 생각되고 있다.
키토산 올리고당의 결과로부터 약 1 일 또는 그 이상의 적당한 자기 붕괴 기간을 달성하기 위해서는 알데히드기 함유 유닛의 사슬 형상 중합체의 분자량이 1000 이상은 필요한 것으로 알려진다. 또한, 키토산 올리고당의 결과로부터 저분자량 키토산이 저분자량 폴리리신 등과 동일한 거동을 취할 것을 알 수 있다. 즉, 섹션 6의 키토산 첨가의 결과와 함께 생각하면, 알데히드기 함유 유닛 사슬 형상 중합체의 분자량이 1000 내지 2 만일 때, 비로소 본 발명의 특유의 효과가 수득되는 것을 알 수 있다.
도 1은 과요오드산 나트륨의 첨가량과 알데히드기의 도입량의 관계를 도시한 그래프(섹션 1),
도 2a는 접착제를 고무 장갑에 도포한 후에 장갑을 확장시켰을 때의 접착제 경화물의 모습을 나타낸 사진(1)(섹션 4),
도 2b는 접착제를 고무 장갑에 도포한 후에 장갑을 확장시켰을 때의 접착제 경화물의 모습을 나타낸 사진(2)(섹션 4),
도 3a는 키토산을 첨가한 접착제 경화물의 경화후 3 주간까지의 분해의 모습을 나타낸 사진(1)(섹션 6),
도 3b는 키토산을 첨가한 접착제 경화물의 경화후 3 주간까지의 분해의 모습을 나타낸 사진(2)(섹션 6),
도 3c는 키토산을 첨가한 접착제 경화물의 경화후 3 주간까지의 분해의 모습을 나타낸 사진(3)(섹션 6),
도 4a는 접착제 경화물이 집토끼 간장 상에서 분해되어 가는 모습을 나타낸 사진(1)(섹션 7),
도 4b는 접착제 경화물이 집토끼 간장 상에서 분해되어 가는 모습을 나타낸 사진(2)(섹션 7),
도 4c는 접착제 경화물이 집토끼 간장 상에서 분해되어 가는 모습을 나타낸 사진(3)(섹션 7),
도 4d는 접착제 경화물이 집토끼 간장 상에서 분해되어 가는 모습을 나타낸 사진(4)(섹션 7),
도 4e는 접착제 경화물이 집토끼 간장 상에서 분해되어 가는 모습을 나타낸 사진(5)(섹션 7),
도 5a는 아세트산과 시트르산의 혼합물로 pH 조정한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 분해의 모습을 나타낸 사진(1)(섹션 8),
도 5b는 아세트산과 시트르산의 혼합물로 pH 조정한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 분해의 모습을 나타낸 사진(2)(섹션 8),
도 5c는 아세트산과 시트르산의 혼합물로 pH 조정한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 분해의 모습을 나타낸 사진(3)(섹션 8),
도 5d는 아세트산과 시트르산의 혼합물로 pH 조정한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 분해의 모습을 나타낸 사진(4)(섹션 8),
도 5e는 아세트산과 시트르산의 혼합물로 pH 조정한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 분해의 모습을 나타낸 사진(5)(섹션 8),
도 5f는 아세트산과 시트르산의 혼합물로 pH 조정한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 분해의 모습을 나타낸 사진(6)(섹션 8),
도 6a는 열처리한 폴리리신의 전기 영동 패턴(1)(섹션 9),
도 6b는 열처리한 폴리리신의 전기 영동 패턴(2)(섹션 9),
도 7a는 열처리한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 경시적인 분해의 모습을 나타낸 사진(1)(섹션 9),
도 7b는 열처리한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 경시적인 분해의 모습을 나타낸 사진(2)(섹션 9),
도 7c는 열처리한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 경시적인 분해의 모습을 나타낸 사진(3)(섹션 9),
도 7d는 열처리한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 경시적인 분해의 모습을 나타낸 사진(4)(섹션 9),
도 7e는 열처리한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 경시적인 분해의 모습을 나타낸 사진(5)(섹션 9),
도 7f는 열처리한 폴리리신을 사용하여 조제한 접착제 경화물의 경시적인 분해의 모습을 나타낸 사진(6)(섹션 9),
도 8은 접착제 경화물의 응력-변형 곡선을 나타낸 도면(섹션 11),
도 9a는 실시예의 접착제에 의한 토끼 간장의 지혈의 모습을 나타낸 사진(1)(섹션 13),
도 9b는 실시예의 접착제에 의한 토끼 간장의 지혈의 모습을 나타낸 사진(2)(섹션 13),
도 10a는 유착 야기 부위에 도포하여 4 주간 후의 환부의 조직 절편상(切片 像)(1)(섹션 14),
도 10b는 유착 야기 부위에 도포하여 4 주간 후의 환부의 조직 절편상(2)(섹션 14),
도 11a는 인공적으로 작성한 폐 결손 부위로부터의 공기 누출을, 실시예의 접착제를 사용하여 폐색한 상황을 나타낸 사진(1)(섹션 16), 및
도 11b는 인공적으로 작성한 폐 결손 부위로부터의 공기 누출을, 실시예의 접착제를 사용하여 폐색한 상황을 나타낸 사진(2)(섹션 16)이다.

Claims (7)

  1. 중량 평균 분자량이 1000 내지 20 만인 알데히드화 글루칸의 수용액으로 이루어진 제 1 액과, 아미노기 함유 유닛의 연쇄(連鎖)로 이루어진 아미노기 함유 폴리머의 수용액으로 이루어진 제 2 액으로 이루어지고,
    상기 아미노기 함유 폴리머의 중량 평균 분자량이 1000 내지 2 만이며,
    상기 제 1 액 및 제 2 액을 혼합했을 때에는 pH가 5.0 내지 8.0이 되는 것을 특징으로 하는 의료용 2 액 반응형 접착제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 액 및 제 2 액을 혼합한 상태에서의 알데히드기/아미노기의 몰비가 0.2 내지 2.0인 것을 특징으로 하는 의료용 2 액 반응형 접착제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 액에는 아세트산, 시트르산, 숙신산, 글루타르산, 말산, 푸마르산, 말레인산, 또는 그 밖의 1 가 또는 다가의 카본산 화합물, 또는 이들 중 하나 이상에 대응하는 무수산 화합물이 1 중량% 내지 10 중량% 첨가되어 있는 것을 특징으로 하는 의료용 2 액 반응형 접착제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 알데히드화 글루칸은 중량 평균 분자량이 2000 내지 10 만의 덱스트란, 또는 덱스트린을 과요오드산 또는 과요오드산염으로 산화하여 무수 글루코스?유닛 당 0.1 내지 1.0 개의 알데히드기를 도입한 것을 특징으로 하는 의료용 2 액 반응형 접착제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 제 1 액 및 제 2 액에 대해서 10 내지 50 KGy의 전자선을 조사하여 멸균한 것을 특징으로 하는 의료용 2 액 반응형 접착제.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 아미노기 함유 폴리머가 미생물 또는 효소를 사용하여 생산된 ε-폴리-L-리신인 것을 특징으로 하는 의료용 2 액 반응형 접착제.
  7. 중량 평균 분자량이 1000 내지 20 만인 알데히드화 글루칸의 수용액으로 이루어진 제 1 액과, 아미노기 함유 유닛의 연쇄로 이루어지고 중량 평균 분자량이 1000 내지 2 만인 아미노기 함유 폴리머의 수용액으로 이루어진 제 2 액을 혼합하여 수득되는 함수(含水) 겔상의 의료용 수지에 있어서,
    알데히드기/아미노기의 반응 몰비가 0.2 내지 2.0이고,
    함수 상태로 보존되면 1 일 내지 1 개월 사이에서 임의로 설정 가능한 겔 상태 유지 기간을 거친 후에는 자기 분해에 의해 졸 상태로 변화되는 것을 특징으로 하는 자기 분해성 의료용 수지.
KR1020077019753A 2005-01-31 2006-01-31 자기 분해성을 갖는 의료용 2액 반응형 접착제 및 의료용수지 KR101201056B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2005-00054577 2005-01-31
JP2005054577 2005-01-31
JP2005128610 2005-03-29
JPJP-P-2005-00128610 2005-03-29
PCT/JP2006/301543 WO2006080523A1 (ja) 2005-01-31 2006-01-31 自己分解性を有する医療用２液反応型接着剤、及び医療用樹脂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070104446A KR20070104446A (ko) 2007-10-25
KR101201056B1 true KR101201056B1 (ko) 2012-11-14

Family

ID=39509622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077019753A KR101201056B1 (ko) 2005-01-31 2006-01-31 자기 분해성을 갖는 의료용 2액 반응형 접착제 및 의료용수지

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1849486B1 (ko)
JP (1) JP4092512B2 (ko)
KR (1) KR101201056B1 (ko)
CN (1) CN101111272B (ko)
WO (1) WO2006080523A1 (ko)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006042161A2 (en) 2004-10-07 2006-04-20 E.I. Dupont De Nemours And Company Polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
JP2008054858A (ja) * 2006-08-30 2008-03-13 Toyobo Co Ltd ２液型接着剤
JP2008093230A (ja) * 2006-10-13 2008-04-24 Kanagawa Acad Of Sci & Technol ゲル形成用組成物
WO2008066787A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Multi-functional polyalkylene oxides, hydrogels and tissue adhesives
KR101307722B1 (ko) 2006-11-30 2013-09-11 가부시끼가이샤 비엠지 자기 분해성을 갖는 분체­액체 및 분체­분체의 2 반응제형 의료용 접착제
US8241609B2 (en) 2007-08-24 2012-08-14 E I Du Pont De Nemours And Company Method for embolization using liquid embolic materials
CN104874007A (zh) 2007-08-28 2015-09-02 奥塔哥创新有限公司 手术用水凝胶
WO2009057802A1 (ja) * 2007-11-01 2009-05-07 Osaka City University β-1,3-グルカン由来ポリアルデヒド／ポリアミンハイドロゲル
EP2214731B1 (en) 2007-11-14 2014-05-14 Actamax Surgical Materials LLC Oxidized cationic polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
FR2924719B1 (fr) * 2007-12-05 2010-09-10 Saint Gobain Isover Composition d'encollage pour laine minerale comprenant un monosaccharide et/ou un polysaccharide et un acide organique polycarboxylique, et produits isolants obtenus.
CN102216381B (zh) 2008-04-24 2016-06-15 麦德托尼克公司 可再水化的多糖颗粒和海绵体
US8551136B2 (en) 2008-07-17 2013-10-08 Actamax Surgical Materials, Llc High swell, long-lived hydrogel sealant
US9044529B2 (en) 2008-11-19 2015-06-02 Actamax Surgical Materials, Llc Hydrogel tissue adhesive formed from aminated polysaccharide and aldehyde-functionalized multi-arm polyether
US8466327B2 (en) 2008-11-19 2013-06-18 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polyethers and method of making same
KR101062068B1 (ko) * 2008-12-01 2011-09-02 포항공과대학교 산학협력단 유착방지용 조성물
EP2416811B1 (en) * 2009-04-09 2015-09-09 Actamax Surgical Materials LLC Hydrogel tissue adhesive having reduced degradation time
US8796242B2 (en) 2009-07-02 2014-08-05 Actamax Surgical Materials, Llc Hydrogel tissue adhesive for medical use
WO2011018844A1 (ja) 2009-08-11 2011-02-17 オリンパスメディカルシステムズ株式会社 治療用処置具、治療用処置装置および治療処置方法
JP5808898B2 (ja) * 2009-09-29 2015-11-10 一般財団法人化学及血清療法研究所 組織癒着防止剤
WO2012177257A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 National Cheng Kung University Adhesive cell tissue gels
KR101444877B1 (ko) 2011-12-30 2014-10-01 주식회사 삼양바이오팜 감마폴리글루탐산으로 구성된 현장 가교 수화겔 및 그의 제조 방법
US8859705B2 (en) 2012-11-19 2014-10-14 Actamax Surgical Materials Llc Hydrogel tissue adhesive having decreased gelation time and decreased degradation time
KR101441539B1 (ko) * 2013-04-01 2014-09-18 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 흡습성이 개선된 접착제 조성물 및 이의 제조방법
US20160184474A1 (en) 2013-07-29 2016-06-30 Actamax Surgical Materials, Llc Low swell tissue adhesive and sealant formulations
EP2894172B1 (en) * 2013-12-11 2018-03-28 Rohm and Haas Company Aqueous compositions of polyaldehydes from the oxidation of polysaccharides and their thermosets
US9877984B2 (en) 2013-12-23 2018-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Controllably degradable compositions and methods
US11898005B2 (en) 2015-06-18 2024-02-13 Tissium Sa Sealant composition
CA2988028A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Gecko Biomedical Adhesive composition
CN108966655B (zh) 2017-03-21 2020-08-18 Cj第一制糖株式会社 粘合剂组合物、其制备方法及粘合产品
EP3501552B1 (en) * 2017-12-20 2020-02-26 Magle Chemoswed Holding AB A body fluid leakage detection aqueous composition
KR102112539B1 (ko) * 2018-06-28 2020-05-19 에스케이바이오랜드 주식회사 2액형 지혈제 조성물 및 그 제조방법
WO2020017651A1 (ja) * 2018-07-20 2020-01-23 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 光分解性ハイドロゲル
KR102190916B1 (ko) * 2018-08-31 2020-12-15 씨제이제일제당 주식회사 점착 조성물, 및 이의 제조방법
KR102190917B1 (ko) * 2018-08-31 2020-12-15 씨제이제일제당 주식회사 점착 조성물, 및 이의 제조방법
KR102284844B1 (ko) 2018-08-31 2021-08-03 씨제이제일제당 주식회사 먼지 생성을 억제하는 방법, 토양안정제 조성물, 및 이를 포함하는 분무 장치
WO2020046055A1 (ko) * 2018-08-31 2020-03-05 씨제이제일제당(주) 점착 조성물, 및 이의 제조방법
KR102280739B1 (ko) * 2018-08-31 2021-07-27 씨제이제일제당 주식회사 라벨용 점착 조성물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 점착 시트 및 물품
WO2020046057A1 (ko) * 2018-08-31 2020-03-05 씨제이제일제당(주) 지대용 점착 조성물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 지대 용지 및 지대
KR102190918B1 (ko) * 2018-08-31 2020-12-15 씨제이제일제당 주식회사 점착 조성물, 및 이의 제조방법
WO2020046061A1 (ko) * 2018-08-31 2020-03-05 씨제이제일제당(주) 점착 조성물, 및 이의 제조방법
EP3895890B1 (en) * 2018-12-14 2024-07-03 Bmg Incorporated Two-reactant sheet-form tissue-adhesive-reinforcing material
JP7090289B2 (ja) * 2019-01-30 2022-06-24 国立研究開発法人産業技術総合研究所 リグニンスルホン酸とε－ポリリジンを成分とする接着剤
FR3102184B1 (fr) * 2019-10-22 2022-04-29 Centre Nat Rech Scient Compositions adhésives biosourcées
CN110935058A (zh) * 2019-11-20 2020-03-31 山东百多安医疗器械有限公司 一种双组份快速止血医用胶及其制备方法
CN111388741B (zh) * 2020-04-01 2021-09-07 东华大学 预载多肽的可注射自修复抗菌水凝胶敷料及其制备方法
US11471141B2 (en) 2020-06-05 2022-10-18 Bmg Incorporated Powder spray device and medical adhesive excellent in self-decomposability and adhesiveness
CN115920120A (zh) * 2022-12-01 2023-04-07 江南大学附属医院 促进伤口再生性愈合的水凝胶复合物及其制备方法
CN118022043B (zh) * 2024-04-11 2024-07-02 上海汇禾医疗器械有限公司 一种微囊、其制备方法、血管粘合剂和血管粘合装置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000503883A (ja) 1996-10-07 2000-04-04 ソシエテ アノニム ドゥ デベロプマン デ ウティリザシオン デュ コラジーン−エス．ア．デ．ユ．セ． マクロモレキュラーポリアルデヒドベースの接着剤組成物及びコラーゲンの架橋方法
US20050002893A1 (en) 2001-10-24 2005-01-06 Helmut Goldmann Composition consisting of a polymer containing amino groups and an aldehyde containing at least three aldehyde groups
JP2005021454A (ja) 2003-07-03 2005-01-27 Hiroshi Nishida 高分子ミセルを有効成分とする組織接着剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583114A (en) * 1994-07-27 1996-12-10 Minnesota Mining And Manufacturing Company Adhesive sealant composition

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000503883A (ja) 1996-10-07 2000-04-04 ソシエテ アノニム ドゥ デベロプマン デ ウティリザシオン デュ コラジーン−エス．ア．デ．ユ．セ． マクロモレキュラーポリアルデヒドベースの接着剤組成物及びコラーゲンの架橋方法
US20050002893A1 (en) 2001-10-24 2005-01-06 Helmut Goldmann Composition consisting of a polymer containing amino groups and an aldehyde containing at least three aldehyde groups
JP2005021454A (ja) 2003-07-03 2005-01-27 Hiroshi Nishida 高分子ミセルを有効成分とする組織接着剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006080523A1 (ja) 2006-08-03
JP4092512B2 (ja) 2008-05-28
EP1849486B1 (en) 2015-04-08
CN101111272B (zh) 2010-09-29
EP1849486A4 (en) 2011-12-28
KR20070104446A (ko) 2007-10-25
JPWO2006080523A1 (ja) 2008-06-19
CN101111272A (zh) 2008-01-23
EP1849486A1 (en) 2007-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101201056B1 (ko) 자기 분해성을 갖는 의료용 2액 반응형 접착제 및 의료용수지
US7834065B2 (en) Medical-use two part reactive adhesive and medical-use resin having self-degradation property
Bal-Ozturk et al. Tissue adhesives: From research to clinical translation
KR101307722B1 (ko) 자기 분해성을 갖는 분체­액체 및 분체­분체의 2 반응제형 의료용 접착제
Zhu et al. Bioadhesives for internal medical applications: a review
Bouten et al. The chemistry of tissue adhesive materials
Thi et al. Engineered horseradish peroxidase-catalyzed hydrogels with high tissue adhesiveness for biomedical applications
JP7504473B2 (ja) 多様な湿潤表面用の生体から着想を得た分解性の強靭な接着剤
Daristotle et al. Improving the adhesion, flexibility, and hemostatic efficacy of a sprayable polymer blend surgical sealant by incorporating silica particles
KR20180075601A (ko) 복합 생체 접착성 실란트
US20050002893A1 (en) Composition consisting of a polymer containing amino groups and an aldehyde containing at least three aldehyde groups
US20110015759A1 (en) Adhering composition and method of applying the same
JP2006523113A (ja) 組織接着構成物
WO1997029715A1 (en) Compositions and methods for sealing tissue and preventing post-surgical adhesions
WO2006113845A1 (en) Implantable tissue-reactive biomaterial compositions and systems, and methods of use thereof
GB2561947A (en) Tissue-adhesive materials
US20160068714A1 (en) Sealants, manufacturing thereof and applications thereof
KR102374219B1 (ko) 제어가능하게 분해가능한 조성물 및 방법
Montazerianoliaee Polycatechol-Functionalized Gelatin Bioadhesives for Sutureless Wound Closure
Mehdizadeh Syntheses, Characterization, And Applications Of Injectable Citrate-based Mussel-inspired Biodegradable Adhesive (iCMBA) Polymers And Hydrogels
Liu Design of Robust Hydrogel Based on Mussel-Inspired Chemistry
Alejos Controlling thermal gelation properties of novel Tetronic® hydrogel-based tissue adhesive
Pandey Development of Mussel Inspired Nanocomposite Adhesives for Biomedical Applications

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Publication of correction
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150909

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160809

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170824

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180830

Year of fee payment: 7