KR101307722B1 - 자기 분해성을 갖는 분체­액체 및 분체­분체의 2 반응제형 의료용 접착제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈액 그 밖의 생체액이 다량으로 스며나오는 부위에 대해서도 충분한 접착을 수행할 수 있고, 특히 이러한 부위가 연직면인 경우에도 문제없이 접착 조작을 수행할 수 있는 자기 분해성 의료용 접착제를 제공하고, 또한 바늘 구멍 색전성이 우수한 의료용 접착제를 제공하는 것으로, 중량 평균 분자량이 1000 내지 20만인 알데히드화 글루칸의 분말을 제 1 반응제로 하고, 아미노기 함유 유닛의 연쇄로 이루어진 아미노기 함유 폴리머의 수용액 또는 분말을 제 2 반응제로 하며, 상기 아미노기 함유 폴리머의 중량 평균 분자량이 1000 내지 2만이고, 상기 제 1 반응제 및 제 2 반응제를 혼합했을 때에는 pH가 5.0 내지 8.0이 되는 것을 특징으로 한다.

Description

자기 분해성을 갖는 분체­액체 및 분체­분체의 2 반응제형 의료용 접착제{SELF-DEGRADABLE ADHESIVE FOR MEDICAL USE OF TWO-COMPONENT REACTANT SYSTEM COMPRISING POWDER-LIQUID OR POWDER-POWDER}
본 발명은 외과 수술시 그 밖의 생체 조직의 접착, 충전, 유착 방지 및 지혈 등에 사용되는 의료용 접착제에 관한 것이다. 특히, 제 1 반응 성분을 함유하는 분말(분말상 반응제)과, 제 2 반응 성분을 함유하는 액체(액상 반응제) 또는 분말(분말상 반응제)로 이루어지고, 물의 존재하에서 제 1 반응 성분과 제 2 반응 성분을 서로 반응시켜 겔상으로 경화시킨 후, 일정 기간 경과한 후에 분해·유동화되어 배설되는 것에 관한 것이다.
의료용, 특히 외과 수술용 접착제로서 (1) 시아노아크릴레이트계 접착제 및 (2) 피브린 글루(fibrin glue)가 주로 사용되어 왔다. 그러나, 시아노아크릴레이트계 접착제는 고화물이 유연성이 부족하고 단단하므로 창상 치유를 방해하는 경우가 있고, 또한 생체 내에서 분해되기 어려우므로 피포화(被包化)되어 이물질이 되기 쉬운 등의 문제가 있었다. 한편, 피브린 글루는 접착력이 상당히 낮으므로, 생성된 피브린 덩어리가 조직으로부터 떨어지는 경우가 있다. 또한, 혈액 제제이므로 바이러스 감염이 우려되는 등의 문제가 있었다.
한편, 최근 (3) 알데히드화덱스트란-고분자량 키토산[국제 공개 WO 2003/035122(AESCULAP AG & CO KG(DE), US2005/0002893 A-1 및 EP1438079 B1에 대응)], (4) 미셀(micelle) 형성성의 말단 알데히드폴리머-고분자량의 폴리알릴아민(일본 공개특허공보 2005-21454「고분자 미셀을 유효 성분으로 하는 조직 접착제」 니시다 히로시, 요코야마 마사유키), (5) 알데히드화 전분-콜라겐[국제 공개 WO98/15299 (「고분자 폴리알데히드 베이스의 접착제 조성물 및 콜라겐의 가교 방법」, 일본 특허 제323871호에 대응)], (6) 젤라틴-숙신이미드화 폴리-L-글루타민산(일본 공개특허공보 평9(1997)-103479 「의료용 재료 및 그 제조법」), (7) 젤라틴-디카본산 무수물, (8) 우레탄 프리폴리머 등이 검토되고 있지만, 각각 문제점을 포함하고 있다[국제 공개 WO/2006/080523 (자기 분해성을 갖는 의료용 2 반응제형 접착제 및 의료용 수지)].
이에, 본건 발명자들은 예의 검토한 끝에 의료용 접착제에 요구되는 일반적인 성질을 충분히 만족시키면서, 설계 붕괴 시간이 경과한 후에 조속히 붕괴하고 또한 상기 설계 기간을 비교적 자유롭게 조정·제어할 수 있는 의료용 접착제 및 의료용 함수겔상 수지를 개발하였다[국제 공개 WO/2006/080523 (자기 분해성을 갖는 의료용 2 반응제형 접착제 및 의료용 수지)].
한편, 「경화제」로서의 분말을 「주제(主劑)」로서의 액체에 첨가하는 타입의 접착제가, 목재용 요소(尿素) 수지 접착제나 노보락 수지 접착제 등으로 알려져 있다. 여기에서의 「경화제」는 파라포름알데히드 분말 또는 pH 조정제로서의 산 이나 염 등이다.
또한, 주석산 등에 N-히드록시숙신이미드를 반응시켜 수득한 분말을 「경화성분」으로서 알부민 수용액에 가하여 경화시키는 「점착성 의료용 재료」도 제안되어 있다(일본 공개특허공보 제2006-346049「고체-액체 혼합형 2성분계 생체내 분해 흡수성 점착성 의료용 재료」). 피브린 접착제를 과립상의 분말상으로 하여 사용하는 것도 제안되어 있다(일본 공표특허공보 제2002-533164호(WO00/38752)「피브린 접착제 과립 및 그 제조 방법」. 또한, 덱스트란을 카르복시메틸화한 후에 N-히드록시 숙신이미드를 반응시켜 수득한 「활성 에스테르화 CM덱스트란」의 분체를 폴리에테르에스테르 스펀지 시트에 눌러 붙여 지지한「의료용 처치재」도 제안되어 있다(일본 공개특허공보 제2005-253830호 「의료용 처치재 및 그 제조 방법」).
(발명이 해결하고자 하는 과제)
본건 발명자들이 앞서 개발한 의료용 2 반응제형 접착제는 (1) 생체라는 수분을 포함한 피착체에 대한 높은 접착성, (2) 생체 조직 표면에서의 상온 상압하에서의 비교적 빠른 고화 반응성 및 (3) 창부(創部)가 치유되는 동안 피부, 혈관 또는 장기 등의 피착체에 밀착되면서 피착체의 물리적인 운동을 저해하지 않을 정도의 유연성 등을 모두 만족시키는 우수한 성능을 갖고 있다.
본 발명은 상기 의료용 2 반응제형 접착제를 기본 컨셉으로 하면서 참신한 형태의 의료용 접착제를 창출하는 것으로, 혈액 그 밖의 생체액이 다량으로 스며나오는 부위에 대해서도 충분한 접착을 실시할 수 있고, 특히 그와 같은 부위가 연직면(鉛直面)인 경우에도 문제없이 접착 조작을 실시할 수 있는 자기 분해성의 의료용 접착제를 제공하는 것이다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명의 의료용 2 반응제형 접착제는 중량 평균 분자량이 1000 내지 20만인 알데히드화 글루칸의 분말로 이루어진 제 1 반응제와, 아미노기 함유 유닛의 연쇄(連鎖)로 이루어진 아미노기 함유 폴리머의 수용액 또는 분말로 이루어진 제 2 반응제로 이루어지고, 상기 아미노기 함유 폴리머의 중량 평균 분자량이 1000 내지 2만으로, 상기 제 1 반응제와 제 2 반응제를 혼합했을 때에는 수용액의 pH가 5.0 내지 8.0이 되는 것을 특징으로 한다.
여기에서, 아미노기 함유 폴리머는 특히 미생물 또는 효소를 사용하여 생산된 ε-폴리-L-리신이다.
바람직하게는 알데히드기/아미노기의 반응몰비가 0.2 내지 4.0이며, 함수 상태로 보존되면 1 일 내지 1 개월 사이에서 임의로 설정 가능한 겔 상태 유지 기간을 거친 후에는 자기 분해에 의해 졸 상태로 변화된다.
제 1 반응제의 분말은 접착 등을 실시하는 생체 부위에 미리 스프레이 등에 의해 도포해 두고, 그 후 제 2 반응제로서의 액체를 도포할 수 있다. 또는 제 1 반응제의 분말과, 제 2 반응제로서의 액체를 혼합한 직후에 생체 부위에 도포할 수도 있다. 제 1 반응제 및 제 2 반응제가 분말인 경우 이들을 미리 혼합하여 혼합 접착제 분말로서 병 속에 보존해 둘 수 있으며 젖은 상태의 생체 부위에 도포할 수 있다.
(발명의 효과)
혈액 그 밖의 생체액이 다량으로 스며나오는 부위에 대해서도 충분한 접착을 실시할 수 있고, 특히 그와 같은 부위가 연직면인 경우에도 문제없이 접착 조작을 실시할 수 있는 자기 분해성의 의료용 접착제가 수득된다. 또한, 알데히드화 글루칸(제 1 반응제)이 분말인 점에서 보존 안정성이 좋고, 상온에서 플라스틱 용기 중에 넣은 경우에도 36 개월 동안 거의 분자량의 저하없이 보존할 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 분말 상태인 채로 또는 분말이 완전히 용해되기 전에 도포함으로써 우수한 바늘 구멍 색전성(針穴塞栓性)이 수득된다.
(발명을 실시하기 위한 가장 좋은 형태)
제 1 반응제를 이루는 알데히드화 글루칸은 글루칸을 산화하여 알데히드기를 도입한 것으로, 중량 평균 분자량이 1000 내지 20만의 범위 내에 있는 것이다. α-글루칸이라는 것은 글루코스끼리 탈수 축합하여 α결합에 의해 결합된 형태의 당(糖) 사슬이고, 글루칸에서의 당 잔기(무수 글루코스 유닛)의 분자량은 162.14이다. 본 발명에서 사용하는 α-글루칸에는 덱스트란, 덱스트린 및 풀루란이 포함되고 이들을 혼합하여 사용할 수도 있다. 전분이나 아밀로오스도 적절하게 분해하면 사용 가능하다. 또한, 고분자량의 풀루란 제품도 적절하게 분해하여 사용할 수 있다. 또한, 알데히드기의 도입은 일반적인 과요오드산 산화법에 의해 실시할 수 있고, 무수 글루코스 유닛 당, 적당한 자기 분해성의 부여 등을 위해서는 바람직하게는 0.1 개 내지 1.0 개의 알데히드기, 보다 바람직하게는 0.2 개 내지 0.9 개, 더욱 바람직하게는 0.2 개 내지 0.6 개의 알데히드기가 도입된다. 제 1 반응제의 보존 안정성을 높이기 위해서는 알데히드화의 정도가 비교적 낮은 것이 좋으며, 예를 들어 무수 글루코스 유닛 당 0.2 개 내지 0.4 개의 알데히드기가 도입된다. 분말 형태의 제 1 반응제, 또는 후술하는 혼합 접착제 분말을 사용함으로써 알데히드기의 도입량이 무수 글루코스 유닛 당 0.2 개 내지 0.4 개이어도 충분히 단시간에서의 경화를 실현할 수 있다.
알데히드화 글루칸 중에서도 알데히드화 덱스트란 및 알데히드화 덱스트린이 접착제 성능의 안정성 등의 이유로 특히 바람직하다. 알데히드화 덱스트란을 수득하는 데에 사용하는 덱스트란은 중량 평균 분자량이 바람직하게는 2000 내지 20만이고, 보다 바람직하게는 2000 내지 10만이다. 예를 들어 Pharmacosmos A/S에 의해 시판되고 있는, 의료용 등급의 Dextran 40, Dextran 60, Dextran 70 이외에, T-Dextran 시리즈의 Dextran T10 ~ Dextran T2000을 사용할 수 있다. 한편, 알데히드화 덱스트린을 수득하는 데에 사용하는 덱스트린으로서는 와코 준야쿠에 의해 시판되고 있는 덱스트린 등을 사용할 수 있다. 덱스트린의 중량 평균 분자량은 예를 들어 1000 내지 1만이다. 또한, 알데히드화 글루칸의 최적 분자량은 구체적인 용도에 따라서 다르고, 특정의 분자량 내지 분자량 분포의 것을 선택함으로써, 자기 분해에 의해 액화될 때까지의 기간을 조정할 수 있다. 알데히드화 글루칸의 분자량이 과도하게 큰 경우, 자기 분해에 의한 액화가 과도하게 지연된다. 또한, 알데히드화 글루칸의 분자량이 과도하게 작은 경우, 겔화 상태를 유지하는 시간이 너무 짧아진다.
α-글루칸의 중량 평균 분자량 및 분자량 분포는 일반적인 수계(水系)의 GPC[겔 여과 크로마토그래피; 정식으로는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)] 측정에 의해 용이하게 구할 수 있다. 구체적으로는 수용성 폴리머 가교체 (TOSOH TSK gel G3000PW 및 G5000PW, TSK guard column PWH)로 이루어진 GPC용 컬럼을 40 ℃로 가온하고, 완충액(10mM KH2PO4 + 10mM K2HPO4)을 용리액(溶離液)으로 하는 측정에 의해 구할 수 있다.
알데히드화 글루칸의 분말(제 1 반응제)로서는 과요오드산 산화에 의한 알데히드기의 도입 후, 동결 건조를 거쳐 기계적 분쇄에 의해 수득되는 것을 그대로 사용할 수 있다. 경우에 따라서는 감압하, 또는 질소 등의 불활성 가스를 분사하면서 비교적 저온에서 스프레이 드라이를 실시함으로써 분말로 할 수도 있다.
제 2 반응제를 이루는 아미노기 함유 폴리머는 아미노기 함유 유닛의 연쇄로 이루어진 것으로, 중량 평균 분자량이 1000 내지 2만, 바람직하게는 1000 내지 1만, 보다 바람직하게는 1500 내지 8000이다. 또한, 바람직하게는 분자량 3만 이상인 고분자량 분획을 실질상 포함하지 않는 것이다.
특히 바람직한 아미노기 함유 폴리머는 SDS 겔 전기 영동에 의해 분자량을 측정한 경우에, 실질상 1000 이상이고 3만 미만인 분자량 분획만으로 이루어지고, 보다 바람직하게는 1000 내지 2.5만인 분자량 분획만으로 이루어지며, 더욱 바람직하게는 1000 내지 2만인 분자량 분획만으로 이루어진다. 여기에서, 「실질상」이라는 것은 중량분률이 전체의 5 % 이하인 분자량 분획 내지 염색 도트 패턴을 무시한다는 의미로 한다.
폴리리신 그 밖의 아미노 함유 폴리머의 분자량 분포(중합도 분포) 및 평균 분자량은 하기 중 어느 하나의 방법에 의해 용이하고 고정밀도로 구할 수 있다.
(1) SDS-PAGE(도데실 황산 나트륨-폴리아크릴아미드 겔 전기 영동)
아토(주)제조의 전기 영동 장치 및 덴시토그래프(densitograph, AE-6920V형)를 사용하여 용이하게 측정할 수 있다. 이 때, 표준 단백질 마커를 사용한다.
(2) 이온 회합(會合) 크로마토그래피: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 이온 회합 크로마토그래피법에 의해 역상 컬럼(TSKgel ODS-80Ts)을 사용하여 측정한다. 이 때, 비수용매로서 아세토니트릴을 사용하여 그래디언트(gradient)를 가하면서 측정한다.
(3) 수계 GPC : GPC 등급의 증류수에 인산 완충액 및 아세토니트릴을 첨가한 용리액[5 % Ammonium Biphosphate/3 % Acetonitrile(pH=4.0)]을 사용하여, 예를 들어 상기 수계 GPC 컬럼을 40 ℃로 가온하여 측정을 실시할 수 있다. 이 때, 절대 분자량의 측정을 위해서는 저(低)각도 레이저광산란법과의 조합(GPC-LALLS)을 사용할 수 있다.
제 2 반응제에 사용하는 아미노기 함유 폴리머로서는 미생물 또는 효소를 사용하여 생산된, 분자량이 1000 내지 2만, 특히 1000 내지 6000인 ε-폴리-L-리신을 바람직한 것으로 들어도 좋다. 그러나, α-폴리-L-리신이어도 좋다. 또한, 적당한 분자량 및 분자량 분포를 갖는 것이면 키토산 올리고머 내지는 분해 키토산이어도 좋다. 경우에 따라서는 폴리글리세린 또는 폴리비닐알콜에 다수의 아미노기 측쇄를 도입한 것 등이어도 좋다.
ε-폴리-L-리신은 구체적으로는 예를 들어 다음과 같이 하여 수득되는 것을 사용할 수 있다. 일본 특허 제3525190호 또는 일본 특허 제3653766호에 기재된 균주인 스트렙토마이세스 알불러스 서브스피시즈 라이시노폴리메러스(Streptomyces albulus subsp. Lysinopolymerus)를 사용한다. 그리고, 글루코스 5 중량%, 효모 엑기스 0.5 중량%, 황산 암모늄 1 중량%, 인산 수소 2칼륨 0.08 중량%, 인산 2수소 칼륨 0.136 중량%, 황산 마그네슘·7수화물 0.05 중량%, 황산 아연·7수화물 0.004 중량%, 황산철·7수화물 0.03 중량%, pH 6.8로 조정한 배지에서 배양하여 수득된 배양물로부터 ε-폴리리신을 분리·채취한다.
폴리리신 그 밖의 아미노기 함유 폴리머의 분자량이 너무 크거나, 또는 분자량이 너무 큰 구획을 과도하게 포함하면, 자기 분해에 의해 액화될 때까지의 기간이 과도하게 길어진다.
소정의 분자량 범위의 아미노기 함유 폴리머는 부분적으로, 보다 고분자량 또는 보다 저분자량의 아미노기 함유 폴리머로 치환하는 것이 가능하다. 예를 들어, 고분자량(예를 들어 분자량 20만)의 키토산을, 1000 내지 2만의 분자량 분획만으로 이루어진 폴리리신에, 등(等)중량 정도까지 배합할 수 있다. 또한, 분자량이 약 500 내지 1000이고 다관능(수산기의 수가 2 내지 8)의 폴리에틸렌글리콜에 말단 아미노기를 도입한 아미노화 폴리에틸렌글리콜(PEG-NH2)을 동일하게 배합하는 것도 가능하다. 이 경우, 자당 등을 출발 물질로 한 관능수가 특히 큰 것이 배합하는 상에서 바람직하다.
제 2 반응제에는 pH 조절제로서의 산 또는 산성염 등이 첨가된다. 이와 같이 하여, 제 1 반응제와 제 2 반응제가 혼합되었을 때에는 pH가 5.0 내지 8.0의 범위 내의 값, 바람직하게는 5.5 내지 7.5의 범위 내의 값, 보다 바람직하게는 6.5 내지 7.5의 범위 내의 값이 되도록 한다. 또한, 제 2 반응제의 pH는 바람직하게는 7.0 내지 9.0이다.
pH 조절제로서 바람직하게는 1가 또는 다가의 카본산 또는 그 무수물이 첨가된다. 상기 카본산으로서는 천연에 존재하는 카본산인 아세트산, 시트르산, 숙신산, 글루타르산, 말산, 푸마르산, 말레산 등을 바람직한 것으로 들 수 있다. 이와 같은 카본산은 완충 작용에 의해 pH 조절능이 크고, 또한 생체에 무해하다. 그러나, pH가 5.0 내지 8.0의 적당한 값이 된다면 염산, 황산 등의 무기산 또는 무기염을 사용하는 것도 가능하고, 상기 카본산 또는 그 무수물과 병용할 수도 있다. 또한, 인산 완충염을 사용하는 것도 가능하다.
pH 조절제로서의 카본산은 모노카본산, 디카본산 및 트리카본산 중 어느 하나를 선택하는가에 따라서 경화 후의 겔체가 함수(含水) 조건하에서 자기 분해에 의해 액화될 때까지의 기간을 조정할 수 있다. 이는 다가 카본산을 사용하는 경우에 폴리리신 그 밖의 아미노기 함유 폴리머에 의사적(擬似的)인 가교를 생성하고, 자기 분해에 의한 액화를 지연시키기 때문이라고 생각된다.
제 1 반응제와 제 2 반응제를 혼합한 상태에서의 알데히드기/아미노기의 몰비는 0.1 이상 5 미만이고, 바람직하게는 0.2 내지 4.0, 보다 바람직하게는 0.9 내지 3.5, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 3.5이다. 알데히드기/아미노기의 몰비가 이 범위보다 작은 경우에는 생성겔의 분해가 너무 빠르고, 또한 큰 경우에는 조속한 겔화가 달성되지 않는다.
제 1 반응제로서의 알데히드화 글루칸 분말로서는 분산성 및 용해성이 우수한 형태이면 어느 것도 사용 가능하다. 분말의 형태로서는 평균 입경이 0.1 mm 이하로, 용이하게 분무할 수 있으면 특별한 제약은 없다. 그러나, 랜덤한 형상(구체와 거리가 먼 형상)의 다공체인 것이 바람직하고, 이 때문에 수용액을 동결 건조시킨 후 기계적으로 분쇄한 분말이 바람직하다. 이러한 분말이면 분무성이 우수할 뿐만 아니라 누출의 폐색, 특히 공기 누출의 폐색에 특히 바람직하다. 반응 경화시에 적절한 정도로 불균일한 용액 구조를 취하고, 마이크로미터 단위로 적절하게 불균일한 반응을 실시하는 결과, 경화 수지가 보다 강인해지는 것으로 생각된다. 분말의 평균 입경은 하기 범위의 (1)에서 (7)로 나아감에 따라 차례로 더욱 바람직한 범위가 된다. (1) 1 ㎛ 내지 500 ㎛, (2) 5 ㎛ 내지 350 ㎛, (3) 10 ㎛ 내지 250 ㎛, (4) 10 ㎛ 내지 150 ㎛, (5) 15 ㎛ 내지 120 ㎛, (6) 20 ㎛ 내지 100 ㎛, (7) 20 ㎛ 내지 80 ㎛. 즉 10 ㎛ 내지 150 ㎛를 특히 바람직한 범위라 할 수 있으나 15 ㎛ 내지 120 ㎛ 등이 더 바람직하다. 여기에서, 평균 입경은 실체 현미경에 의해 수득된 영상으로부터, 화상 해석 프로그램(예컨대 가부시키가이샤 마운텍크의 화상 해석식 입도 분포 측정 소프트웨어 「맥뷰(Mac-View)」를 사용할 수가 있음) 등에 의해, 각 입자의 2축 평균 직경(장축 길이와 단축 길이의 단순 평균 x)을 구하여 길이 평균 (Σx2/Σx)함으로써 수득된다. 분말의 평균 애스펙트비(장축 길이/단축 길이)는 예를 들어 1.3 내지 3.0, 특히 1.5 내지 2.0이다. 분말의 평균 입경이 상기 범위보다 작아도, 또한 커도, 물을 흡수할 때의 용해가 과도하게 불균일해질 우려가 크기 때문이다. 상기 범위보다 작은 경우, 용해시에 「덩어리」가 생기는 이외에, 미세 분말의 비산에 의한 문제도 발생할 수 있다. 또한, 동결 건조 후에 고속 회전날식 분쇄기로 분쇄한 경우에, 10 ㎛~150 ㎛의 평균 입경까지 분쇄한 경우, 평균 입경의 1.5 배 이상인 분체는 길이 평균과 동일한 길이 기준으로 3 % 이하이며 평균 입경의 1/2 이하인 분체는 동일한 기준으로 5 % 이하였다. 이와 같은 정도로 좁은 입경 분포가 바람직하다고 생각되었다.
제 2 반응제도 분체의 형태를 취하는 경우의 분말에 대해서도, 이상에 설명한 바와 같은 형상, 제법, 평균 입경 등을 각각 취하는 것이 바람직하다. 혼합 접착제 분말로 해 둠으로써 분무가 용이해질 뿐만 아니라, 상기에 설명한 바와 동일한 이유에서 누출 압력의 향상, 특히 공기 누출의 폐색성의 향상에 바람직하다. 또한, 제 1 및 제 2 반응제 분체를 소정의 반응 몰비가 되도록 혼합하여 혼합 접착제 분체로 한 경우, 병 속이나 주사기 속 등에 보존하여 진동을 가해도, 분급 작용에 의해 제 1 및 제 2 반응제 분체의 혼합비가 국소적으로 변동되는 일이 없다. 혼합 접착제 분말로서 샘플병 등에 넣어 보존하는 경우, 함수율은 2.0 % 이하, 바람직하게는 1.0 % 이하로 유지한다. 제 1 반응제만의 분말을 보존하는 경우도 동일하다. 함수율이 이보다 높으면 산화글루칸의 가수 분해가 진행됨으로써 1 년이라는 보존 기간 중에 분자량의 열화가 발생할 수 있다.
제 1 반응제 및 제 2 반응제가 모두 분체의 형태를 취하는 경우, 제 1 반응제 및 제 2 반응제는 제 1 반응제만이 분체인 경우와 동일하게 압축 공기 등과 함께 분출시켜 분사에 의한 도포를 실시할 수 있다. 반응제를 이루는 분체는 체액, 혈액 등에 의해 젖은 부분에 직접 분사하여 도포할 수 있다. 또한, 분사 등에 의한 도포 조작을, 반복하여 즉 2 회 이상 실시하는 것이, 도포의 균일성 등을 실현하는 관점에서 바람직하고, 이와 같이 반복하여 도포하는 동안, 및 도포 후에는 생리 식염수 또는 증류수 등을 적하하거나 또는 분사한다. 이와 같은 적하 또는 분사는 예를 들어, 주사 바늘의 직경이 가는 소형 주사기로부터의 적하, 화장수용의 손가락으로 누르는 형태의 스프레이병에 의한 분무 등에 의해 실시할 수 있다. 또한, 접착할 부분 또는 환부에 수분이 많지 않는 경우에는, 혼합 접착제 분말의 최초의 도포전에, 생리 식염수 등을 적하 또는 분사해 두는 것이 바람직하다.
제 1 반응제와 제 2 반응제가 모두 분체의 형태를 취하는 경우, 제 1 반응제와 제 2 반응제는 접착 예정 부분 또는 환부에 차례로 분사하여 도포를 실시할 수도 있지만, 미리 알데히드기와 아미노기의 혼합비가 거의 1이 되도록 혼합해 두고, 상기 혼합 접착제 분말을 도포하면 좋다. 이와 같이 혼합 접착제 분말을 사용하면, 도포 작업이 간편해지는 이외에, 혼합비의 편차를 억제할 수 있고, 확실한 접착을 실현하는 측면에서 바람직하다. 혼합 접착제 분말은 마개로 밀폐한 용기 또는 탈수 건조제를 넣은 용기 속에 실온에서 장기간 보존해 둘 수 있다. 또한, 상기의 압축 공기나 압축 가스에 의한 분사 도포를 대신하여, 수중에 순간적으로 분산시키면서 압축수와 함께 분사하는 것이어도 좋다.
제 1 반응제 및 제 2 반응제는 방사선 멸균에 의해 용이하게 멸균을 실시할 수 있고, 바람직하게는 10 KGy 내지 50 KGy의 전자선, 더욱 바람직하게는 20 KGy 내지 30 KGy의 전자선을 조사하여 멸균을 실시한다. 이와 같은 멸균 처리는 경화 시간 그 밖의 접착제의 성능에는 전혀 악영향을 미치지 않도록 조건을 설정하여 실시할 수 있다. 제 1 반응제 및 제 2 반응제가 분체인 경우, 특히 이들을 소정 몰비로 혼합한 혼합 접착제 분말인 경우에, 방사선 멸균 처리를 특히 용이하게 실시할 수 있다.
본 발명의 분말-액체 2 반응제형의 의료용 접착제를 사용할 때, 제 1 반응제와 제 2 반응제의 혼합 및 도포는 여러 가지 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, 제 1 반응제와 제 2 반응제의 한쪽을 피착체 표면에 도포하고, 계속해서 또 한쪽을 도포함으로써 혼합을 실시할 수 있다. 또한, 제 1 반응제와 제 2 반응제가 도포 장치의 혼합실 중에서 혼합된 후에, 노즐로부터 분출되어 스프레이 도포를 실시하는 것이어도 좋고, 또한 어플리케이터의 슬릿으로부터 송출되어 도포를 실시하는 것이어도 좋다.
제 1 반응제와 제 2 반응제가 혼합되면, 알데히드화 글루칸의 알데히드기와, 아미노기 함유 폴리머의 아미노기와의 사이에서 쉬프(Schiff) 결합이 형성되고, 이것이 가교점이 되어 그물 구조를 갖는 하이드로겔이 형성된다. 그 결과, 경화가 혼합으로부터 2 초 내지 150 초, 바람직하게는 3 초 내지 100 초, 보다 바람직하게는 5 초 내지 50 초 사이에 발생한다. 혼합부터 경화까지의 바람직한 시간은 용도에 따라서 다소 다르고, 생체 조직내까지 침투하여 고도의 접착력을 발휘하기 위해서는 경화 시간이 10 초 이상, 특히 15 초 이상인 것이 바람직하다.
이와 같은 경화 반응에 의해 생성되는 함수겔상의 경화 접착제층, 또는 함수겔상의 수지는 설계 액화 기간이 경과되면, 자기 분해에 의해 액체 상태로 변화된다. 즉, 생체 내에서의 효소 분해 등을 거치지 않아도 함수 상태에 있으면, 자연적으로 분해를 일으켜 액체 상태(유동 가능한 졸 상태)로 변환된다. 따라서 생체 내에서는 어느 소정 기간의 경과시에, 빠르게 흡수 또는 배설되어 소멸되도록 할 수 있다. 설계 분해 기간은 수 시간 내지 4 개월, 통상은 1 일 내지 1 개월의 범위, 특히 2 일 내지 2 주간의 범위 내에서 임의로 설정된다.
이에 대해, 생체 내에서 효소 분해만에 의해 분해 흡수되는 기존의 생체 분해 수지의 경우에는 분해 기간에 편차가 크고, 필요한 접착력 유지 기간을 거친 후에 빠르게 분해되도록 하기는 곤란한 것이었다.
자기 분해에 의한 분해 기간은 알데히드화 글루칸 및/또는 아미노기 함유 폴리머의 분자량 내지 그 분포의 선택 내지는 조정, 다가 카본산의 사용·불사용 또는 선택, 및 2 액 혼합시의 pH의 조정 등에 따라서, 임의로 조정하여 설정할 수 있다. 즉, 분해되어 흡수되는 기간을, 2 액 접착제의 구성의 조정에 의해 임의로 설계해 둘 수 있다.
자기 분해의 기구는 분명하지 않지만, 알데히드화 글루칸의 알데히드기가 아미노기와 결합하여 쉬프 염기를 형성한 경우, 쉬프 염기에 인접하는 α-글루코시드 결합이 분해를 받기 쉬워진 것이라고 생각된다.
본 발명의 의료용 접착제 및 의료용 수지는 생체 접착제, 조직 충전제, 지혈제, 혈관 색전제, 동맥류의 봉지제(封止劑), 또한 유착 방지재나 약물 송달 시스템(DDS)용 담체 등으로 바람직하게 적용될 수 있다.
<분체-액체의 2 반응제형 의료용 접착제>
A1. 분말상 알데히드화 덱스트란(제 1 반응제)의 조제
분자량 75000의 덱스트란(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤, Lot No.EWK3037) 20 g을 100 ㎖의 증류수에 용해시켰다. 다음에, 3 g의 과요오드산 나트륨(분자량 213.89)을 첨가하고, 40 ℃에서 5 시간 교반하면서 반응시켰다. 그리고, 반응 후의 용액을 증류수로 24 시간 투석(분획분자량 14000의 투석막 사용)한 후 동결 건조했다. 또한, 소형 분쇄기[원더 블렌더(Wonder Blender), 오사카 케미카르 가부시키가이샤 제조]를 사용하여 1 분간의 분쇄 처리를 실시하여 분말상의 알데히드화 덱스트란이 수득되었다.
당 잔기량(몰) 당의 알데히드기의 도입량은 0.28이었다. 또한, 알데히드기의 도입량의 측정은 산화 환원 적정법에 의해 실시했다. 구체적으로는 0.05 ㏖/ℓ의 요오드 수용액 20 ㎖, 10 ㎎/㎖의 알데히드화 덱스트란 수용액 10 ㎖ 및 1 ㏖/ℓ의 수산화나트륨 수용액 20 ㎖를 100 ㎖ 마이어 플라스크에 넣고 25 ℃에서 15 분간 교반했다. 그리고, 6 v/v% 황산 수용액 15 ㎖을 첨가하고 0.1 ㏖/ℓ의 티오황산나트륨 수용액으로 적정했다. 종료점은 반응계가 무색 투명화된 시점으로 하고, 지시약은 전분 수용액으로 했다.
분말의 입도를 실체 현미경을 사용하여 평가한 바, 도 1의 사진에 나타낸 바와 같이 평균 입경이 90 ㎛였다. 또한 전자 현미경 관찰에 의해 표면 성상(性狀)을 관찰한 결과 다공체를 이루고 있음이 알려졌다.
A2. ε-폴리리신 수용액(제 2 반응제)의 조제
25 중량%의 ε-폴리리신 수용액(분자량 4000, 칫소 가부시키가이샤, Lot No.2050506, 유리 아민)에 무수 아세트산 및 증류수를 첨가하여, 무수 아세트산 농도가 2 중량%가 되도록 하면서 10 중량%의 중성 폴리리신 수용액을 조제했다.
A3. 알데히드화 덱스트란의 보존 안정성
상기 A1에서 수득된 분말상 알데히드화 덱스트란을, 폴리에틸렌 용기에 넣고 -20 ℃ 및 +50 ℃에 각각 방치했다. 40 일 경과한 후에 GPC에 의한 분자량 측정에 제공한 바, 피크탑(peak tops)의 분자량은 각 온도에서 각각, 19,223 및 18,659이고 고온하에서 보존함에 의한 분자량 저하는 인식되지 않았다. 동일한 시료를 분말 상태가 아니고 20 중량%의 수용액으로 조제하고, 동일하게 +50 ℃에서의 분자량 변화를 조사한 바, 표 1에 나타낸 바와 같이, 14 일에 원래의 84 %로, 28 일에 71 %까지 저하되었다.
한편, 이들 덱스트란 수용액을 사용하여 상기 A2에서 수득된 폴리리신 수용액과 혼합하고, 겔화 시간을 측정함으로써 알데히드화 덱스트란의 열화의 정도를 평가했다. 여기에서, 겔화 시간의 측정은 다음과 같이 하여 실시했다. 우선, 2 액 반응형 접착제의 제 1 액(상기 A1의 분말 알데히드화 덱스트란의 20 % 수용액) 0.5 ㎖을 직경 16 ㎜의 유리제 시험관에 채취하고, 직경 4 ㎜, 길이 10 ㎜의 자기 교반자를 넣어 37 ℃로 가온하여 100 rpm의 속도로 교반했다. 그리고, 미리 37 ℃로 가온한 제 2 액(상기 A2) 0.5 ㎖를 마이크로피펫으로 첨가하고, 접착제의 경화에 의해 교반자가 정지할 때까지의 시간을 스톱워치로 계측했다. 표 1 중에는 +50 ℃에서 2 주간 및 4 주간 보존한 경우의 겔화 시간의 변화를 나타내고, 도 1A에는 + 25 ℃에서 1 년간까지 보존한 경우의 겔화 시간의 변화를, +4 ℃에서의 측정 결과와 함께 나타낸다. 단, 도 1A의 실험시에는 무수 아세트산을 대신하여 무수 숙신산을 폴리리신 수용액에 2 % 첨가했다.
Figure 112009038645289-pct00001
표 1 및 도 1A의 겔화 시간 변화의 결과로부터 +50 ℃에서 14 일 및 28 일 경과는 25 ℃에서는 각각 약 1 년 및 3 년의 경과에 상당하는 것으로 나타났다. 이점에서, 알데히드화 덱스트란을 수용액으로 하지 않고, 분말 상태로 보존하면 25 ℃에서도 3 년 이상에 걸쳐 분자량 변화가 없을 것으로 시사되었다. 또한, 도 1A에 도시된 바와 같이 수용액 중의 알데히드화 덱스트란은 4 ℃에서 보존하면 1 년 후에도 겔화 시간에 유의한 변화가 보이지 않고, 장기 보존이 가능한 것으로 알려졌다.
A4. 시일링(sealing) 효과의 확인
상기 A1에서 수득된 분말상 알데히드화 덱스트란과 상기 A2에서 수득된 중성 폴리리신 수용액을 사용하여, 이들의 반응에서 생성된 겔(함수겔)에 의한 시일링성(sealing performance)을 조사했다. 구체적으로는 이하와 같이 실시했다.
우선, 스포이드캡을 사용하여 도 2A의 사진 및 도 2B의 모식도에 도시한 바와 같은 수제의 분말 스프레이용 디바이스(10)를 작성했다. 즉, 외경 5 ㎜, 내경 3 ㎜의 파이렉스 유리 미세관(11)을 가열에 의해 거의 직각으로 구부리고, 한쪽 단부에 외경 6 ㎜, 내경 4 ㎜의 실리콘튜브(2)를 부착했다. 상기 유리 미세관(11)에는 외경 10 ㎜, 내경 8 ㎜의 유리 외부관(12)을 융착했다. 10 ㎖ 용량의 실리콘 스포이드캡(3)에 분말의 알데히드화 덱스트란(4) 약 3 g을 넣고, 상기와 같이 제작한 유리관 부재(1)의 유리 외관(12)에 고정했다.
시약병의 마개(폴리에틸렌제, 직경 37 ㎜, 높이 20 ㎜)에 직경 10 ㎜의 구멍을 설치하고, 마개의 내측면이 상방으로 노출되도록 실험대상에 놓았다. 거기에서 제 1 반응제 분말 0.5 g을, 상기 수제 분말 스프레이용 디바이스를 사용하여 거의 균일하고 얇게 스프레이했다. 그 후, 제 2 반응제액 0.1 g을 거의 균일하게 적하했다. 또한, 그 위로부터, 제 1 반응제 분말 0.5 g을 수제 분말 스프레이용 디바이스를 사용하여 스프레이했다. 수득된 겔화물은 젤리와 같은 형상(gelatinous)으로 유연성이 풍부한 것이었다. 2 분 후, 시약병의 마개를 병 본체(폴리에틸렌 제조, 약 500 ㎖ 용량, 높이 약 175 ㎜)에 돌려서 막아 원래대로 되돌리고, 미리 바닥을 잘라낸 몸체를 반대로 하여 서서히 물을 가했다. 그 결과, 500 g의 물을 가해도 겔이 파열되어 물이 새는 일이 없고, 높은 시일링 효과를 갖는 것이 확인되었다.
A5. 접착성 및 유연성의 확인
상기 A1에서 수득된 분말상 알데히드화 덱스트란과 상기 A2에서 수득된 중성 폴리리신 수용액을 사용하여 조직과의 접착성 및 유연성을 조사했다. 구체적으로는 우선, 마취 상태의 비글견에 삽관하고, 인공 호흡기를 사용하여 유지시켜 폐를 노출시켰다. 그리고, 폐 표면에 제 1 반응제 분말 1 g을, 상기 A4에서 사용한 수제의 분말 스프레이용 디바이스를 사용하여 거의 균일하고 얇게 스프레이했다. 그 후, 제 2 반응제액 0.5 g를 거의 균일하게 적하했다. 또한, 그 위로부터 제 1 반응제 분말 1 g을 수제 분말 스프레이용 디바이스를 사용하여 동일하게 스프레이했다.
2 분 후, 기도내에 산소를 주입하여 압력을 가하고, 반응에 의해 생성된 겔이 폐 표면으로부터 떨어지는지의 여부를 확인했다. 그 결과, 40㎝H2O 이상에서도 폐 표면으로부터 겔은 떨어지지 않고 접착되어 있었다. 또한, 반복하여 폐를 확장, 수축시켜도 겔이 파열되지 않고 높은 유연성을 갖고 있는 것도 확인할 수 있었다.
A6. 간장(肝臟)에서의 지혈 효과의 확인
상기 A1에서 수득된 분말상 알데히드화 덱스트란과 상기 A2에서 수득된 중성 폴리리신 수용액을 사용하여 부분 간 절제 부위로부터 스며 나오는 형태의 출혈의 지혈(oozing 저지)을 실시했다. 구체적으로는 비글견의 간 동맥을 결찰(結紮) 후, 겸자(鉗子)를 사용하여 간장을 절제하면서 직경 1 ㎜ 이하의 혈관은 전기 메스를 사용하여 절제하고, 그 이상의 혈관은 결찰 후 전기 메스로 절제하여 부분 간 절제를 실시하여 절리면을 노출시켰다. 거의 연직 방향을 따른 절리면(5)(도 3의 사진의 중앙에 보이는 상현 반달 형상 내지 초승달 형상의 부분)에 제 1 반응제 분말 2 g을, 상기 A4에서 사용한 수제 분말 스프레이용 디바이스를 사용하여 거의 균일하고 얇게 스프레이했다. 그 후, 제 2 반응제액 1 g을 시판 피브린 글루용 스프레이 디바이스(볼힐 스프레이 키트)를 사용하여 거의 균일하게 스프레이했다. 또한, 그 위로부터 제 1 반응제 분말 2 g을 수제 디바이스를 사용하여 스프레이했다.
2 분 후, 미리 중량을 측정해 둔 가제를 지혈 처리 부위에 대고, 간동맥의 결찰을 해제하고, 스며나오는 혈액을 가제에 흡수시켜 중량을 측정함으로써 출혈량을 구했다. 그 결과, 간동맥의 결찰을 해제한 직후 2 분간은 1 g 이하의 출혈량밖에 인정되지 않았던 것에 대해, 미처리에서는 10 g 이상의 출혈량이 인정되어 도 3의 사진과 같이 높은 지혈 효과가 인정되었다.
A7. 유착 방지
상기 A1에서 수득된 분말상 알데히드화 덱스트란과 상기 A2에서 수득된 중성 폴리리신 수용액을 사용하여 유착 방지 실험을 실시했다. 체중 약 300 g의 SD 래트를 정중(正中) 절개 후, 좌측의 복막(腹膜)과 근층(筋層)의 일부를 사방 약 2.5 ㎝, 깊이 약 1 ㎜ 정도 절제(切除)하고, 환부 전체를 전기 메스로 처치했다. 그 후, 제 1 반응제 분말 1 g을 상기 A4에서 사용한 수제의 디바이스를 사용하여 거의 균일하고 얇게 스프레이하고, 그 후 제 2 반응제액 0.3 ㎖를 적하하여 거의 균일하게 도포했다. 또한 그 위로부터 제 1 반응제 분말 1 g을 수제 디바이스를 사용하여 스프레이하고, 2 분 경과한 후에 폐복(閉腹)했다.
평가는 2 주간 후에 개복하여 유착의 정도를 3 단계의 스코어로 나타냄으로써 수치화했다(0: 유착 없음, 1: 박리 가능한 경미한 유착, 2: 박리할 수 없는 단단한 유착). 또한, 시판의 유착 방지막[세프라 필름(Sepra film 등록 상표), 젠자임(Genzyme) 쟈판 가부시키가이샤]를 환부에 점착한 군을 비교 대상으로서 설정했다. 유착의 정도는 미처리군, 세프라 필름군, 및 2 반응제형 접착제군의 순서로 2.0±0.0, 1.1±0.7, 0.4±0.5였다(P=0.02 및 0.0001). 각 군의 샘플수(n)는 미처리군이 6, 세프라 필름군이 9, 2 반응제형 접착제군이 10이다.
도 4 내지 도 6의 사진과 같이 세프라 필름군(도 5), 2 반응제형 접착제군(도 4) 모두 미처리군(도 6)과 비교하여 유착 방지의 효과가 인정되었지만, 2반응제형 접착제군(도 4)은 세프라 필름군(도 5)과 비교해도 유의하게 높은 효과가 보였다(P=0.03). 도 4의 예에 나타낸 바와 같이, 2반응제형 접착제군의 경우, 복막으로의 대망(greater omentum)의 유착은 있다고 해도 경미하다. 이에 대해서, 도 5의 예에 나타내는 세프라 필름군의 경우, 넓은 면적에서의 유착이 보인다.
유착의 정도
(0~2.0 사이의 관능평가)		 미처리군에 대한
유의차 기각률		 세프라 필름군에
대한 유의차 기각률
미처리군 2.0±0.0
세프라 필름군 1.1±0.7 P=0.02
2 반응제형 접착제 0.4±0.5 P=0.0001 P=0.03
<분체-분체의 2 반응제형 의료용 접착제>
B1. 분말상 알데히드화 덱스트란(제 1 반응제) 및 ε-폴리리신 분말(제 2 반응제)
분자량 70,000의 덱스트란[메이토 산교 가부시키가이샤, 「덱스트란70」Dextran 70 powder J.P.; Pharmaceutical grade(for injections)]를 사용한 이외에는 상기 섹션 A1과 완전히 동일하게 하여 분말상의 알데히드화 덱스트란을 수득했다. 그리고, 이하의 실험에서 제 1 반응제로서 사용했다. 상기 섹션 A1의 방법에 의해 측정한 당잔기량(몰) 당의 알데히드기의 도입량은 섹션 A1과 동일하게 0.28이었다. 또한, 분말의 입도를 섹션 A1와 동일하게 실체 현미경을 사용하여 평가한 바, 평균 입경이 90 ㎛이고, 완전히 동일한 다공체를 이루고 있었다. 또한, 평균 애스펙트비(단축에 대한 장축의 비)는 약 1.6이었다.
한편, 제 2 반응제로서는 10 중량%의 중성 폴리리신 수용액으로부터 상기 알데히드화 덱스트란의 경우와 완전히 동일하게, 동결 건조 후에 기계 분쇄하여 수득된 분말을 사용했다. 상기 중성 폴리리신 수용액은 25 중량%의 ε-폴리리신 수용액(분자량 4000, 칫소 가부시키가이샤, Lot No.2050506, 유리 아민) 10 ㎖에 무수 숙신산 0.5 g 및 증류수 14.5 ㎖를 첨가함으로써 제조한 것이다. 수득된 폴리리신 분체는 상기의 알데히드화 덱스트란의 경우와 동일하게 실체 현미경을 사용하여 평가한 바, 도 1과 거의 동일한 랜덤한 형상의 다공체였다. 또한, 평균 입경이 80 ㎛이고, 평균 애스펙트비는 약 1.7이었다. 섹션 B1의 분말상 알데히드화 덱스트란과, ε-폴리리신 분말 제품을 4/1의 중량비율로 혼합한 경우에 알데히드기와 아미노기의 몰비가 거의 1이 된다.
이하의 실험은 이와 같이 반응몰비가 거의 1이 되도록 혼합해 둔 혼합 접착제 분말을 사용하여 실시했다. 또한, 상기 혼합 접착제 분말은 알루미늄캡이 부착된 유리제 바이알병에 보존함으로써 함수율을 1.0 % 이하로 유지했다.
B2. 호흡기 외과 영역에서의 사용예(폐의 공기 누출 폐색)-1
폐의 공기 누출 폐색의 효과를 확인하기 위해 비글견을 사용하여 이하의 실험을 실시했다. 상법에 따라서 마취, 기관내 삽관을 거쳐 개흉하고, 우측 폐에 전기 메스를 사용하여 직경 15 ㎜의 원형의 흉막 결손 부위 (도 7의 중앙으로부터 약간 좌측의 진한 색 부분)를 제작했다. 환부에 생리 식염수를 붓고 인공 호흡기의 압력을 높임으로써 공기 누출을 확인했다. 그 후, 2 반응제형 접착제를 도포하고, 2 분 후에 흉강(胸腔) 내를 생리 식염수로 채워 누출 테스트(leakage test)를 실시했다. 비교 대상으로서 피브린 글루(볼힐, 화학 및 혈청 요법 연구소)를 사용하여, 피브리노겐 용액을 환부에 적하하여 손가락으로 바르고, 스프레이 키트를 사용하여 그 위로부터 도포했다("Rub & Spray method"). 피브린 글루의 경우에는 상기 문헌에 따라서 도포하고 나서 5 분 후에 누출 테스트를 실시했다.
또한, 2 반응제형 접착제의 도포는 아래와 같이 실시하였다. 우선, 흉막 결손 부위를 포함한 그 부근에 1 ㎖ 용량의 주사기를 사용하여 약 0.5 ㎖의 생리 식염수를 구석구석까지 적하하였다. 이어서, 동일한 부분에 혼합 접착제 분말 0.2 g을, 섹션 A4에서 사용한 수제의 분말 스프레이용 디바이스(도 2A 내지 도 2B)를 사용하여 거의 균일하고 얇게 스프레이했다. 이 위에, 다시 주사기를 사용하여 생리 식염수를 약 0.1 g 만큼 적하하였다. 도 7의 사진에는 이와 같은 조작에 의해 흉막 결손 부위를 폐색했을 때의 모습을 나타낸다. 도 7의 사진으로부터 함수겔에 의해 폐색이 실현되어 있음을 알 수 있다.
2 분 후 인공 호흡기에 의해 기도 내에 산소를 주입하는 압력을 5cmH2O로부터 서서히 상승시켰더니 약 30cmH2O의 압력에서 공기 누출이 인정되었다. 따라서 이와 같은 간단한 실험에 의해서도, 피브린 글루와 어느 정도 동등한 공기 누출 폐색 효과를 갖는 것이 확인되었다.
B3. 인공 혈관의 바늘 구멍 색전
인공 혈관[W.L.Gore & Associates사의 GORE-TEX(등록상표) vascular graft, 직경 8 ㎜]에 18 G(외경 1.3 ㎜φ)의 바늘 구멍을 1 부분만 형성하고, 분체-분체의 2 반응제형 의료용 접착제를 분무에 의해 도포했다. 상세하게는 바늘 구멍의 근방(면적 1 ㎠)에 대해서, 상기 주사기에 의한 증류수의 적하와, 수제 분말 스프레이용 디바이스(도 2A 내지 도 2B)에 의한 상기 B1의 혼합 접착제 분말(제 1 반응제 및 제 2 반응제의 분말의 혼합물, 알데히드기와 아미노기의 몰비=1)의 도포를, 이하의 순서로 실시했다. (1) 증류수의 적하, (2) 혼합 접착제 분말의 분무, (3) 증류수의 적하, (4) 혼합 접착제 분말의 분무 및 (5) 증류수의 적하. 이 때, 혼합 접착제 분말의 도포량은 2 번의 합계로, 약 0.2 g/㎠이었다. 또한, 접착제층의 시인을 위해, 생리 식염수에는 50 ppm이 되도록 「청색 1 호」(Brilliant Blue FCF; 와코준야쿠 가부시키가이샤, Lot No. KLN 3789)를 첨가해 두었다.
2 분후, 인공 혈관의 한쪽단으로부터 수압을 가하고, 바늘 구멍으로부터의 물 누출을 방지할 수 있는지의 여부를 확인했다. 상세하게는 도 8과 같은 주사기 펌프 장치(6)(테르모샤의 TERUFUSION Syringe Pump STC-523)를 사용하고, 생리 식염수를 20 ㎖/h의 스피드로, 인공 혈관(8)으로 압출되도록 하여 수압을 서서히 상승시켰다. 도면에 도시한 바와 같이, 주사기 펌프 장치(6)에는 30 ㎖ 용량의 플라스틱 주사기(7)가 설치된다. 이 때, 주사기 펌프 장치(6)의 고정암(61) 및 가동암(62)이, 주사기(7)에서의 손가락을 얹는 부분(71)의 전방면 및 피스톤봉 후단면(72)에 각각 부딪히고 있다. 가동암(62)의 전방으로의 이동에 의해 주사기(7)로부터 압출된 생리 식염수가 내경 8 ㎜의 실리콘 튜브(73)와 이 도중 및 선단에 배치된 불소 수지제의 밸브(stopper cock)가 부착된 튜브 접속관(74)을 지나, 인공 혈관(8)의 단부로 밀어 넣어진다. 선단의 밸브 부착 튜브 접속관(74)은, 측정 종료후의 압력 해제가 가능하도록 3방향 코크로 이루어져 있고, 한쪽의 가지관(枝管)이 인공 혈관(8)의 단부에 삽입되어 있다. 상기 가지관의 부분에서 인공 혈관(8)의 외측으로부터 나일론코드(끈)가 강하게 감겨져 접속부로부터의 새어 나옴을 방지하고 있다.
인공 혈관(8)의 바늘 구멍 색전 부분(81)으로부터, 착색된 생리 식염수의 누출이 최초로 관찰된 시점의 압력을, 압력 모니터(65)의 표시부로부터 읽어 누출압(leakage pressure)으로 했다.
또한, 비교를 위해 피브린 글루[「베리플라스트P 콤비세트」, CSL 베링(Behring) 주식회사]를 소정의 용법에 따라서, 10 ㎠ 당 A액 및 B액이 각각 1 ㎖ 적용되도록 도포했다. 이 때 A 액을 바른 후, A액과 B액을 시판 피브린 글루용 스프레이 디바이스(볼힐 스프레이 키트)를 사용하여 혼합하면서 스프레이했다("Rub & Spray method"; Naoki Minato et al "New Application Method of Fibrin Glue for More Effective Hemostasis in Cardiovascular Surgery" Jpn.J.Thorac.Cardiovasc. Surg. 2004; 52: 361-366).
실시예의 혼합 분말 접착제, 및 피브린 글루에 대해서 각각 4 회 시행을 실시하고, 그 결과를 표 3 및 도 9에 나타낸다. 피브린 글루를 사용한 경우의 누출압이 167 ㎜Hg 내지 262 ㎜Hg였던 것에 대해, 실시예의 혼합 분말 접착제(섹션 B1)를 사용한 경우, 4 회의 시행 중 3 회는 320 ㎜Hg를 초과하고, 1 회만 277 ㎜Hg가 되었다. 여기에서, 「320 ㎜Hg을 초과했다」는 것은 바늘 구멍 이외의 부분에서의 누출이 보이는 등의 이유로, 측정 한계를 초과한 것을 의미한다. 이와 같이, 실시예의 혼합 분말 접착제를 사용하면, 피브린 글루에 비해 현저하게 우수한 바늘 구멍 색전 성능을 발휘했다(유의차 검정에 의하면 p=0.007).
또한, 피브린 글루를 사용한 경우에 편차가 컸던 것은 스프레이 디바이스의 성질 상, 매회 동일하게 도포하는 것이 곤란하기 때문이라고 생각되었다. 다시 말하면 실시예의 혼합 분말 접착제를 사용하면, 숙련을 요하지 않고 또한 매회 신뢰성이 높은 색전을 실현할 수 있다.
1 2 3 4 평균값±SD
피브린 글루 232 262 181 167 210±18 ㎜Hg
혼합 분말 접착제 ＞320 277 ＞320 ＞320 309±6
B4. 복강내에서의 분해성
래트를 마취한 후, 복부를 정중(正中) 절개하고, 래트에 있어서의 우측의 복막(腹膜)과 근층(筋層)의 일부를 약 2.5 ㎝×2.5 ㎝ 박리했다. 그리고, 이와 같은 복막 결손 부위에 대해서 스프레이병에 의한 생리식염수의 분사와, 수제의 분말 스프레이용 디바이스(도 2A 내지 도 2B)에 의한 상기 B1의 혼합 접착제 분말(제 1 반응제 및 제 2 반응제의 분말의 혼합물, 알데히드기와 아미노기의 몰비=1)의 도포를 이하의 순서로 실시했다. (1) 생리 식염수의 적하, (2) 혼합 접착제 분말의 분무, (3) 생리 식염수의 적하. 이 때, 혼합 접착제 분말의 도포량은 약 0.1 g/㎠였다. 또한, 생리 식염수의 분사량은 모두 약 0.1 ㎖/㎠였다.
1 주간 후, 개복하여 함수겔상 접착제 수지층의 잔존을 육안으로 확인한 바, 거의 분해·소실되어 있는 것을 알 수 있었다(도 10). 한편, 국제공개 WO/2006/080523의 섹션 7에 기재된 실시예 1의 2 액 반응형 접착제를 사용한 경우, 1 주간에 90 % 정도는 분해되어 있었다. 따라서, 상기 혼합 접착제 분말을 사용하여, 약 0.1 g/㎠의 적당한 두께로 도포를 실시하는 경우, 본건 발명자들의 2 액 반응형 접착제와 완전히 동일한 생체내 분해성이 보였다.
한편, 상기와 동일한 혼합 접착제 분말의 도포를 2 회 중복하여 실시하고, 합계의 도포량을 약 0.2 g/㎠로 한 경우, 동일하게 1 주간 후, 개복하여 함수겔상 접착제 수지층의 잔존을 육안으로 확인한 바, 50 % 정도는 아직 잔존하고 있었다(도 11). 도 11의 사진에서 중앙으로부터 상방으로 어긋난 원 형상의 노출 부분이, 함수겔상 접착제 수지층으로 덮인 부분이다. 즉, 도포량을 상기의 2 배 이상으로 한 경우에는 분체-분체의 2 반응형 접착제쪽이, 래트 복강내에서의 분해 속도가 지연되었다. 따라서, 폴리카본산 첨가(국제공개 WO/2006/080523의 섹션 8)나 고분자량의 아미노기 함유 폴리머의 첨가(국제공개 WO/2006/080523의 섹션 6) 등을 실시하지 않아도 두껍게 바르는 것만으로 간 지혈과 같이 1 주간 내지 2 주간 또는 그 이상의 유지 기간을 요하는 경우에 대응할 수 있는 경우가 있다고 생각된다.
지혈 능력은 국제공개 WO/2006/080523(특히, 실시예 1 또는 실시예 2)의 2액 반응형 접착제를 사용한 경우에 비해 조직의 수분을 흡수하는 능력이 높으므로 우수하고, 피브린 글루와 동일한 삼출(oozing) 정도이면 충분히 지혈할 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
B5. 비글견의 폐의 공기 누출 폐색 후의 생체내 분해성
비글견 우측 폐에 φ 15 ㎜의 흉막 결손 부위를 제작했다. 상세하게는 미리 φ 15 ㎜의 구멍을 설치한 φ 30 ㎜의 실리콘 시트를 폐에 점착하고, 구멍 부분에 시아노아크릴레이트를 흘려 1 분 후 실리콘 시트를 폐로부터 떼어내고, 시아노아크릴레이트의 부분의 흉막을 메스로 박리했다. 그리고, 상기 흉막 결손 부위에, 섹션 B1의 혼합 접착제 분말을, 섹션 B4의 경우와 동일하게 도포했다. 또한, 동일한 혼합 접착제 분말의 도포를 2 회 및 3 회 중복하여 실시하고, 중복 도포의 영향을 조사했다. 2 회 도포의 경우, (1) 생리 식염수의 적하, (2) 혼합 접착제 분말의 분무, (3) 생리 식염수의 적하, (4) 혼합 접착제 분말의 분무, 및 (5) 생리 식염수의 적하의 순서로 실시했다. 3 회 도포의 경우도 동일하다. 즉, 2 회 도포의 경우에, 합계 도포량이 약 0.2 g/㎠이고 3 회 도포의 경우의 합계 도포량은 약 0.3 g/㎠이다.
1 주간 후 및 2 주간 후에 개흉(開胸)하고, 분해의 모습을 육안으로 관찰했다. 1 주간 후는 육안으로 아직 약간이긴 하지만 경화 수지가 잔존하고 있었지만, 2 주간 후에는 거의 남아 있지 않은 것을 알 수 있었다.
또한, 2 회 도포의 경우, 및 3 회 도포의 경우에도 1 회 도포의 경우와 비교해, 육안으로 분해에는 큰 차이가 보이지 않았지만, 조직 절편을 만들어 상세하게 조사한 바, 도포 횟수의 증가와 함께 잔존량도 많아지는 것을 알 수 있었다.
B6. 신장 부분 절제시의 지혈
토끼를 사용하여 신장 부분 절제시의 절리면의 지혈이 가능한지의 여부를 조사했다. 분체-액체의 2 반응제형 접착제를 사용한 간장에서의 지혈의 경우(섹션 A6)와 동일하게, 신동맥(腎動脈)을 클램프 후에 부분 절제한 후, 2 반응제형 접착제에 의한 지혈을 실시했다. 이 모습을 도 12A 내지 도 12C의 사진으로 나타낸다. 도 12A에는 절단전의 신장을, 도 12B에는 가위에 의한 절단 직후의 모습을 나타내고, 도 12C에는 도포 완료 후의 모습을 나타낸다. 분체-분체의 2 반응제형 접착제의 도포는 상기 B2에서와 완전히 동일한 수순으로 실시했다. 즉, 절리면(약 5 ㎠)에 생리 식염수를 1 ㎖의 주사기로 적하한 후, 상기 혼합 접착제 분말을 0.5 g 분무하는 조작을 2 회 반복하여 실시하고, 마지막으로 다시 생리 식염수를 1 ㎖ 적하했다.
2 분후에 클램프를 제거하고 출혈된 혈액을 가제에 스며들게 한 중량으로부터 출혈량을 측정한 바, 10 분간의 총출혈량은 약 0.3 g, 미처치군은 약 20 g이었다. 이 때문에, 분체-분체의 2 반응형 접착제는 신(腎) 부분 절제시의 지혈 효과도 충분히 기대할 수 있는 것으로 생각된다.
B7. 유착 방지
상기 혼합 분말 접착제(섹션 B1)에 대해서 상기 A7 섹션과 동일한 방법으로 체중 300 g 내지 310 g의 SD래트를 사용하여 유착 방지 효과의 확인을 실시했다. 단, 절제 및 전기 메스에 의한 처치 후, 환부를 링거액(NaCL 0.9 %, KCL 0.3 %, CaCL2 0.2 %)으로 세정했다. 그리고, (1) 링거액의 적하, (2) 혼합 접착제 분말의 분무, 및 (3) 증류수의 적하의 수순으로, 도포량이 약 0.1 g/㎠이 되도록 환부에 도포를 실시하고, 경화될 때까지 2 분간 방치했다.
평가는 상기 A7 섹션과 동일한 방법에 의해 실시했다. 즉, 2 주간 후에 개복하여 유착의 상태를 3 단계의 스코어로 수치화하여 평가했다. 또한, 비교 대조로서 (1) 상기 시판의 유착 방지막(「세프라 필름」)을 환부에 점착한 군, (2) 상기의 피브린 글루(「베리플라스트P 콤비세트」)를 섹션 B3와 동일하게 도포한 군, (3) 상기 A1의 분말 알데히드화 덱스트란의 20 % 수용액과 상기 A2의 폴리리신 수용액을 동일 중량으로 혼합한 혼합물을 도포하여 고형물 환산의 도포량이 약 0.1 g/㎠가 되도록 도포한 군, 및 (4) 상기 A4 섹션의 기재와 동일한 분체-액체의 2 반응제 접착제 및 동일한 도포 방법에 의해 도포한 군을 사용했다.
이 결과를 도 13에 정리하여 나타낸다. 도 13으로부터 알려진 바와 같이 본건 실시예의 분체-분체 및 분체-액체의 2 반응제형 접착제를 사용한 경우에, 동일한 조성의 2 액 반응형 접착제(국제공개 WO/2006/080523)의 경우와 완전히 동일하게, 우수한 유착 방지 효과를 발휘했다. 유착 방지 효과는 시판의 유착 방지막 등의 경우에 비해 유의하게 컸다. 도 13으로부터 알려진 바와 같이 분체-분체의 2 반응제형 접착제를 사용하는 경우에 유착 방지 효과가 가장 커지는 것으로 생각되었다. 시판의 유착 방지막(「세프라 필름)」의 경우와의 사이의 유의차 기각률(p)은 분체-분체 접착제에서 0.0003, 분체-액체의 접착제에서 0.0030이었다.
또한, 본건 실시예의 분체-분체의 접착제를 사용한 경우, 2 주간 후의, 개복시에도 함수겔층이 약간 잔존하고 있는 것이 육안에 의해 관찰되었다. 분체-분체의 접착제를 사용한 경우에 다른 형태의 것보다 유착 방지 효과가 약간 크게 나타난 것은 함수겔층이 보다 장기간에 걸쳐 잔존했기 때문이 아닐까 생각된다.
B8. 보다 입경이 작은 혼합 접착제 분말 및 그 도포
상기 B1 섹션에서 조제한 것과 완전히 동일한 혼합 접착제 분말을 제작하는 데에 있어, 평균 입경이 보다 작아지도록 기계 분쇄의 조건만 변경했다. 이 때, B1 섹션에서의 기계 분쇄에서 사용한 것과 동일한 미분쇄기[오사카 케미카르(주)의 「원더 블렌더」]를 사용하여, 분쇄 시간을 10 초(B1 섹션에서 사용한 분쇄 시간)에서 30 초로 연장함으로써 제작했다. 도 14에는 수득된 혼합 접착제 분말을 실체 현미경에 의해 촬영한 사진을 나타낸다. 직경이 50 ㎛를 초과하는 분체 입자는 거의 포함되지 않고 1 % 이하로 판단되었다. 이 혼합 접착제 분말의 평균 입경은 약 30 ㎛였다.(이 혼합 접착제 분말은 하기 B9 및 B10 섹션에서만 사용했다.)
한편, 스프레이 디바이스에 대해서, 스포이드캡식의 것(도 2A 내지 도 2B)을 대신하여 접착제 분체를 저류(貯留)하는 내압 유리 용기(52)에, 송기구(送氣球)(55)로부터 공기를 분사하는 방식의 것을 제작했다. 도 15A의 사진, 및 도 15B의 모식도에는, 이와 같은 송기구식 스프레이 디바이스(10’)의 시작품을 나타낸다. 여기에서 사용한 송기구(55)는 혈압계용의 송기구(「아네로이드 혈압계 프리미엄 송기구」)이다. 상기 송기구에는 역류 방지를 위한 볼 밸브가 부착되어 있고, 한 방향에서 송기 가능해져 있다. 도 15B에 나타낸 바와 같이, 도 2A 내지 도 2B의 「스포이드캡 부착용 유리관(1)」의 유리 외관(12)에 가지관(13)을 설치한 형태의 가지가 부착된 이중 유리관(1’)을 사용하고 있다. 원통형의 내압 유리 용기(52)에, 실리콘 고무로 이루어진 덮개(51)가 끼워져 부착되어 있고, 상기 덮개(51)의 중앙부를 관통하도록, 가지 부착 이중 유리관(1’)의 이중 관부가 부착되어 있다.
이와 같은 송기구식 스프레이 디바이스(10’)이면, 접착제의 분체를 균일하게 도포하는 측면에서, 스포이드캡식의 스프레이 디바이스(10)(도 2A 내지 도 2B) 보다도 유리하다고 생각된다. 한편, 평균 입경이 약 30 ㎛라는, 보다 미세한 입경의 접착제 분말을, 스포이드캡식의 스프레이 디바이스(10)로 도포하고자 하는 경우, 스포이드캡(3) 중에서 습기를 흡수한 분체 입자가 부분적으로 응집하여 단단해질 우려가 있다.
B9. 호흡기 외과 영역에서의 사용예(폐의 공기 누출 폐색)-2
상기 B8 섹션에서 수득된 미세 혼합 접착제 분말 및 송기구식 스프레이 디바이스(10’)를 사용하여, B2 섹션에 기재된 바와 같은 방법으로 누출 테스트를 실시했다.
각각 8 회의 시행을 실시하여, 공기 누출이 인정된 압력에 대해서 대략적인 최소값부터 최대값까지의 범위, 및 평균값을 구했다. 그 결과, 상기 B8의 미세 혼합 접착제 분말에서 약 40㎝H2O 내지 50㎝H2O, 평균 약 46㎝H2O이고, 볼힐의 경우에서 30㎝H2O 내지 40㎝H2O, 평균 약 36㎝H2O였다. 또한, 혼합 접착제 분말의 형태를 대신하여, 2 액 접착제로 하는 경우에는 동일한 실험에서 공기 누출 폐색의 효과가 볼힐과 동일한 정도였다(국제공개 WO/2006/080523의 섹션 16). 상기 B8의 미세 혼합 접착제 분말을 사용하여, 흉막 결손 부위의 제작을 대신하여 폐 표면에 23G의 바늘 구멍을 형성하고 동일하게 시험을 실시한 바, 80㎝H2O까지 높여도 누출은 인정되지 않았다.
따라서, 상기 B8 섹션에서 수득된 평균 입경이 작은 혼합 접착제 분말을 사용함으로써 2 액 접착제의 형태, 및 피브린 글루에 비해 유의하게 높은 공기 누출 폐색 효과가 인정되었다. 그러나, B2 섹션에서 서술한 바와 같이, B1 섹션의 평균 입경 약 90 ㎛의 혼합 접착제 및 스포이드캡식의 스프레이 디바이스(10)를 사용한 경우에는, 피브린 글루 보다도 약간 작은 내(耐)누출 압력이 관찰되고 있다. 이것은 혼합 접착제 분말의 입경의 차이에 기인하여, 반응의 균일성의 정도에 차이가 발생했기 때문이라고 생각하고 있다.
B10. 조직 부착성 시험
상기 B8 섹션에서 수득된 미세 혼합 접착제 분말을 사용하여, 조직 부착성(접착성)을 평가했다. 평가는 시판의 미선유성(微線維性) 콜라겐 국소 지혈제인 Eli Lilly사의 「아비텐(Avitene)」에 대해서 실시된 부착성 시험의 보고(「신약과 임상」, 제 37 권, 제 2 호, PP.241-245, 소화 63년)에 기재된 방법을, 지그(jig)를 개량하여 실시했다. 즉, 시험용 「원형 패치」의 지그로서는 하기와 같이 하여 제작한 것을 사용했다. 외경 12 ㎜, 내경 10 ㎜의 스텐레스 파이프를 길이 10 ㎜로 절단하고, 지그를 인장하기 위해 손잡이 부위로서 M3의 너트를 납땜 부착했다. 그 후, 조직과의 접착면에 문헌에 기재된 바와 같이 금속 메시[메시(mesh) 크기는 문헌과 동일하게 20 메시/인치, 재질은 가공성의 관점으로부터 황동을 사용]를 납땜 부착했다. 도 16의 사진에는 이와 같이 하여 수득된 지그 상면, 하면 및 측면에서 본 상(像)을 나타낸다. 부착성 시험을 위해서는 토끼로부터 적출한 간장의 표면에 지그를 놓고, 미세 혼합 접착제 분말을 도포했다. 미세 혼합 접착제 분말의 도포는 스패츌러로 0.2 g 내지 0.3 g을 지그의 원통부를 통하여 산포(散布)한 후, 바로 생리 식염수를 분사함으로써 실시했다. 그리고, 도포 2 분 후, 지그의 M3 너트부에, 인장 시험기 상부의 로드셀에 접속하는 금속구(金屬具)의 수평 나사봉을 통하여 10 ㎜/min의 속도로 인장했다.
또한, 비교예로서 상기의 볼힐 접착제(피브린 글루), 및 제리아 신야쿠 고교 가부시키가이샤를 통하여 시판되고 있는 「아비텐(Avitene)」을 사용했다. 「아비텐」은 소 진피 콜라겐을 원료로 한 지혈제이고, 직경 250 ㎚ 내지 6000 ㎚, 길이 1 ㎜ 내지 12 ㎜의 미선유(微線維)로 이루어지고, 백색·선 형상을 이루고 있다. 「아비텐」의 지혈 기서(機序)는 출혈면과의 접촉에 의한 혈소판 포착(捕捉) 및 혈소판 응고 인자의 활성화와, 선유 조직 간격으로의 응고성 생물의 포착 등이라고 생각되고 있다. 볼힐 접착제(피브린 글루)의 도포는 전술한 「볼힐 스프레이 키트」를 사용하여 실시하고, 전술한 「아비텐」의 도포는 이 미세 섬유(纖維)를 지그의 바닥의 망면 전면에 깔도록 하여 실시했다.
그 결과, 도 17의 그래프에 나타낸 바와 같은 결과가 수득되었다. 도 17로부터 알 수 있는 바와 같이, B8의 혼합 접착제 분말을 사용한 경우, 부착력은 「아비텐」을 사용한 것보다도 유의하게 높은 것을 알 수 있었다(p＜0.0001). 한편, 「아비텐」과 피브린 글루의 부착력에 유의한 차이는 인정되지 않았다(p=0.07).
<알데히드화 글루칸의 시트>
분자량 75000의 덱스트란(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤, Lot No.EWK3037)을 사용하여 무수 글루코스 유닛 당의 알데히드 도입량이 0.26인 알데히드화 덱스트란(-CHO=0.264±0.003/당 잔기)을, 섹션 A1에 기재된 방법에 의해 조제했다. 이와 같이 수득된 알데히드화 덱스트란 15 g을 글리세린 3.75 g 및 증류수 131.25 ㎖와 혼합하고, 50 ℃로 유지하면서 교반했다. 20×20×0.5 ㎝ 크기의 유리판에 점착한 두께 40 ㎛의 폴리에틸렌 시트에, 수득된 용액을 흘러서 펴지게 하고, 25 ℃에서 24 시간 바람으로 건조시킴으로써 두께 0.5 ㎜의 알데히드화 덱스트란·시트를 수득했다.
이하의 실험예를 사용하여 설명한 바와 같이, 알데히드화 덱스트란·시트는 상기의 2 반응제형 접착제와 조합하여 사용할 수 있다. 섹션 B2 및 B9의 경우와 동일한 방법에 의해, 폐의 공기 누출 폐색의 효과를 확인했다. 단, 3 ㎝×3 ㎝의 면적의 사각형의 흉막 결손 부위를 제작했다. 그리고, 환부에 생리 식염수를 가하여 인공 호흡기의 압력을 높임으로써 공기 누출을 확인했다. 그 후, 전용 믹싱 디바이스를 사용하여 흉막 결손 부위에 약 2 ㎖의 접착제를 적하했다. 신속하게 알데히드화 덱스트란·시트를 흉막 결손 부위에 점착했다. 2 분간 방치한 후, 흉강 내를 생리 식염수로 채워 누출 테스트를 실시했다. 공기 누출이 인정된 압력은 43.5±6.0이었다(샘플수 n=6, 표준 편차 6.0). 이 값은 알데히드화 덱스트란·시트를 사용하지 않았던 경우의 35.4±6.8에 비해 유의하게 높은 것이었다.
알데히드화 덱스트란·시트로서, 두께가 0.1 ㎜ 내지 2 ㎜의 것, 바람직하게는 0.3 ㎜ 내지 8 ㎜의 것을, 상기에 설명한 어떠한 2 반응제형 접착제와의 조합으로도 사용할 수 있다. 알데히드화 덱스트란·시트는 누출 폐색, 지혈, 접착, 유착 방지 등을 실시할 때, 2 액형, 분말-액체형 및 2 분체형 중 어느 조합으로 해도 사용할 수 있다. 또한, 알데히드화 덱스트란·시트를 대신하여, 다른 알데히드화 글루칸의 시트, 예를 들어 알데히드화 덱스트린·시트를 사용할 수도 있다. 무수 글루코스 유닛 당의 알데히드 도입량은 0.1 내지 1.0, 바람직하게는 0.2 내지 0.9, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.8이다.
도 1A는 제 1 반응제 분말의 현미경 사진,
도 1B는 알데히드화 덱스트란 수용액의 장기 보존 안정성을 겔화 시간의 변화에 의해 평가한 결과를 도시한 그래프,
도 2A는 스포이드캡을 사용하여 작성한 수제 디바이스를 도시한 사진,
도 2B는 수제 디바이스의 구성을 도시한 모식도,
도 3은 간장에서의 지혈 효과의 확인 모습을 도시한 사진,
도 4는 실시예의 분체-액체의 2 반응제형 접착제에 의한 유착 방지 효과를 도시한 사진,
도 5는 시판 세프라 필름에 의한 유착 방지 효과를 도시한 도 4와 동일한 사진,
도 6은 유착 방지막을 사용하지 않은 경우의 모습을 도시한 도 4와 동일한 사진,
도 7은 인공적으로 작성한 폐 결손 부위로부터의 공기 누출을 분체-분체의 2 반응제형 접착제에 의해 폐색한 모습을 도시한 사진,
도 8은 바늘 구멍 색전성을 평가하기 위한 주사기 펌프 장치 및 그 사용 상태를 도시한 모식적인 사시도,
도 9는 바늘 구멍 색전성의 평가 결과를, 피브린 글루의 경우와 비교하여 도시한 그래프,
도 10은 래트 복강 내에 함수겔상 접착제 수지층을 배치한 후, 1 주간 후의 모습을 도시한 사진,
도 11은 도포량을 크게 한 결과, 함수겔상 접착제 수지층의 잔류가 보인 경우의 도 10과 동일한 사진,
도 12A는 토끼의 신장을 부분 절단하고, 지혈하는 모습을 나타낸 사진(1),
도 12B는 토끼의 신장을 부분 절단하고, 지혈하는 모습을 나타낸 사진(2)으로 절단 직후의 상태를 나타낸 사진,
도 12C는 토끼의 신장을 부분 절단하고, 지혈하는 모습을 나타낸 사진(3)으 로 지혈한 상태를 나타낸 사진,
도 13은 여러 가지의 의료용 접착제 또는 유착 방지막에 의한 유착 방지 효과를 평가하여 비교한 그래프,
도 14는 보다 입경이 작은 혼합 접착제 분말에 대한, 도 1A와 동일한 현미경 사진,
도 15A는 송기구가 부착된 스프레이 디바이스를 도시한 것으로, 도 2A와 동일한 사진,
도 15B는 도 15A의 송기구가 부착된 스프레이 디바이스의 구성을 도시한 것으로, 도 2B와 동일한 모식도,
도 16은 부착력 시험에 사용한 지그의 사진, 및
도 17은 부착력 시험의 결과를 시판 피브린 글루 및 시판 지혈제 시트와의 비교로 도시한 그래프이다.

Claims (26)

  1. 중량 평균 분자량이 1000 내지 20만인 알데히드화 글루칸의 분말을 포함하는 제 1 반응제와, 중량 평균 분자량이 1000 내지 2만인 폴리-L-리신(A)의 분말(B)을 포함하는 제 2 반응제를 알데히드기/아미노기의 몰비가 0.9 내지 3.5가 되도록 혼합한 혼합 분말로 이루어지고,
    체액 또는 혈액에 의해 젖어 있거나, 또는 생리 식염수, 증류수 또는 링거액을 분사하거나 또는 적셔 두었던 접착 예정 부분에, 상기 혼합 분말의 형태 그대로 압축 공기와 함께 분출시켜 분사 도포되는 의료용 2 반응제형 접착제로서,
    상기 알데히드화 글루칸은 덱스트란 또는 덱스트린을 과요오드산 또는 과요오드산염으로 산화하여 무수 글루코스 유닛 당 0.1 개 내지 1.0 개의 알데히드기를 도입한 것이며,
    상기 글루칸의 분말 및 상기 폴리-L-리신의 분말(B)은 불규칙한 형상의 다공체로, 평균 입경이 10 ㎛ 내지 150 ㎛이며,
    상기 혼합 분말은 함수율이 2.0 % 이하이고, 물에 용해되었을 때에는 pH가 5.0 내지 8.0이 되는 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 글루칸의 분말 및 상기 폴리-L-리신의 분말(B)이 수용액으로부터의 동결 건조 후, 기계적으로 분쇄되어 수득된 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 제 2 반응제에는 아세트산, 시트르산, 숙신산, 글루타르산, 말산, 푸마르산, 말레산, 또는 그 밖의 카본산 화합물, 또는 이들 중 하나 이상에 대응하는 카본산 무수물이 1 중량% 내지 10 중량% 첨가되어 있는 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 폴리-L-리신의 분말(B)은 이 폴리-L-리신의 분말(B)을 수득하기 전에 상기 폴리-L-리신(A)에 대하여 아세트산, 시트르산, 숙신산, 글루타르산, 말산, 푸마르산, 말레산, 또는 그 밖의 카본산 화합물 중 1종 이상에 대응하는 카본산 무수물을 상기 폴리-L-리신(A)의 수용액 상태에서 첨가하여 수득된 것이며,
    상기 첨가에 의해서, 상기 폴리-L-리신의 분말(B)은 상기 혼합 분말을 물에 용해하였을 때 pH가 5.0 내지 8.0이 되도록 하기 위해 산무수물 첨가 처리를 마친 분말로 되어 있는 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 폴리-L-리신의 분말(B)은 이 폴리-L-리신의 분말(B)을 수득하기 전에 상기 폴리-L-리신(A)에 대하여 아세트산, 시트르산, 숙신산, 글루타르산, 말산, 푸마르산, 말레산, 또는 그 밖의 1가 또는 다가의 카본산 화합물을 상기 폴리-L-리신(A)의 수용액 상태에서 첨가하여 수득된 것이며,
    상기 첨가에 의해서, 상기 폴리-L-리신의 분말(B)은 상기 혼합 분말을 물에 용해하였을 때 pH가 5.0 내지 8.0이 되도록 하기 위해 산 첨가 처리를 마친 분말로 되어 있는 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  6. 중량 평균 분자량이 1000 내지 20만인 알데히드화 글루칸의 분말로 이루어진 제 1 반응제와,
    중량 평균 분자량이 1000 내지 2만인 폴리-L-리신(A)에 카본산 무수물을 첨가하여 수득된 산무수물 첨가 폴리-L-리신의 분말(B1)을 포함하는 제 2 반응제를 알데히드기/아미노기의 몰비가 0.9 내지 3.5가 되도록 혼합한 혼합 분말로 이루어지고,
    상기 알데히드화 글루칸은 덱스트란 또는 덱스트린을 과요오드산 또는 과요오드산염으로 산화하여 무수 글루코스 유닛 당 0.1 개 내지 1.0 개의 알데히드기를 도입한 것이며,
    상기 알데히드화 글루칸의 분말 및 상기 산무수물 첨가 폴리-L-리신의 분말(B1)은 불규칙한 형상의 다공체로, 평균 입경이 10 ㎛ 내지 150 ㎛인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 카본산 무수물은 아세트산, 시트르산, 숙신산, 글루타르산, 말산, 푸마르산, 말레산, 또는 그 밖의 카본산 화합물 중 1종 이상에 대응하는 산무수물인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 산무수물 첨가 폴리-L-리신의 분말(B1)은 폴리-L-리신(A)를 용해시킨 수용액에 상기 카본산 무수물을 첨가·혼합한 후에, 건조 및 분쇄한 것임을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 혼합 분말은 물에 용해되었을 때 pH가 5.0 내지 8.0이 되는 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 알데히드화 글루칸의 분말 및 상기 폴리-L-리신의 분말(B)의 평균 입경이 20 ㎛ 내지 80 ㎛인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 알데히드화 글루칸의 분말 및 상기 폴리-L-리신의 분말(B)의 평균 애스펙트비가 1.5 내지 2.0인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 혼합 분말에 10 KGy 내지 50 KGy의 전자선을 조사하여 멸균한 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 폴리-L-리신(A)은 미생물 또는 효소를 사용하여 생산된 ε-폴리-L-리신인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  14. 누출 폐색, 지혈, 접착 또는 유착 방지를 위해 사용되는 의료용 키트로서,
    중량 평균 분자량이 1000 내지 20만인 알데히드화 글루칸의 수용액으로 이루어진 제 1 반응제,
    중량 평균 분자량이 1000 내지 2만인 폴리-L-리신의 수용액으로 이루어진 제 2 반응제, 및
    중량 평균 분자량이 1000 내지 20만인 알데히드화 글루칸의 시트로 이루어지고,
    상기 알데히드화 글루칸은 덱스트란 또는 덱스트린을 과요오드산 또는 과요오드산염으로 산화하여 무수 글루코스 유닛 당 0.1 개 내지 1.0 개의 알데히드기를 도입한 것이며,
    상기 제 1 반응제와 제 2 반응제를 혼합한 상태에서의 알데히드기/아미노기의 몰비가 0.9 내지 3.5이며,
    상기 제 1 반응제와 제 2 반응제를 혼합했을 때에는 pH가 5.0 내지 8.0이 되고, 상기 시트의 두께가 0.1 mm 내지 2 mm인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  15. 중량 평균 분자량이 1000 내지 20만인 알데히드화 글루칸의 분말로 이루어진 제 1 반응제와, 중량 평균 분자량이 1000 내지 2만인 폴리-L-리신의 수용액으로 이루어진 제 2 반응제로 이루어지고,
    체액 또는 혈액에 의해 젖어 있거나, 또는 생리 식염수, 증류수 또는 링거액을 분사하거나 또는 적셔 두었던 접착 예정 부분에, 상기 제 1 반응제를 분말 형태 그대로 압축 공기와 함께 분출시켜 분사 도포하고, 그 후 상기 제 2 반응제 수용액을 적하함으로써 도포가 실시되는 의료용 2 반응제형 접착제로서,
    상기 알데히드화 글루칸은 덱스트란 또는 덱스트린을 과요오드산 또는 과요오드산염으로 산화하여 무수 글루코스 유닛 당 0.1 개 내지 1.0 개의 알데히드기를 도입한 것이며,
    상기 제 1 반응제와 제 2 반응제를 혼합한 상태에서의 알데히드기/아미노기의 몰비가 0.9 내지 3.5이며,
    상기 글루칸의 분말은 함수율이 2.0 % 이하의 불규칙한 형상의 다공체이고 평균 입경이 10 ㎛ 내지 150 ㎛이며,
    제 1 반응제와 제 2 반응제를 혼합했을 때에는 pH가 5.0 내지 8.0이 되는 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 글루칸 분말의 평균 입경이 20 ㎛ 내지 80 ㎛인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  17. 누출 폐색, 지혈, 접착 또는 유착 방지를 위해 사용되는 의료용 키트로서,
    중량 평균 분자량이 1000 내지 20만인 알데히드화 글루칸의 분말로 이루어진 제 1 반응제,
    중량 평균 분자량이 1000 내지 2만인 폴리-L-리신(A)의 분말(B)로 이루어진 제 2 반응제, 및
    중량 평균 분자량이 1000 내지 20만인 알데히드화 글루칸의 시트로 이루어지고,
    체액 또는 혈액에 의해 젖어 있거나, 또는 생리 식염수, 증류수 또는 링거액을 분사하거나 또는 적셔 두었던 접착 예정 부분에, 상기 제 1 반응제 및 제 2 반응제가 이들을 혼합하여 수득된 혼합 분말(C)의 형태 그대로 압축 공기와 함께 분출되어 분사 도포되고, 그 후 알데히드화 글루칸의 시트를 점착함으로써 사용되며,
    상기 알데히드화 글루칸은 덱스트란 또는 덱스트린을 과요오드산 또는 과요오드산염으로 산화하여, 무수 글루코스 유닛 당 0.1 개 내지 1.0 개의 알데히드기를 도입한 것이고,
    상기 제 1 반응제 및 제 2 반응제를 혼합한 상태에서의 알데히드기/아미노기의 몰비가 0.9 내지 3.5이고,
    상기 글루칸의 분말 및 상기 폴리-L-리신의 분말은 불규칙한 형상의 다공체로, 평균 입경이 10 ㎛ 내지 150 ㎛이며,
    상기 혼합 분말은 함수율이 2.0 % 이하이고, 물에 용해했을 때에는 pH가 5.0 내지 8.0이 되고, 상기 시트의 두께가 0.1 ㎜ 내지 2 ㎜인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 폴리-L-리신의 분말(B)은 이 폴리-L-리신의 분말(B)을 수득하기 전에 상기 폴리-L-리신(A)에 대하여 아세트산, 시트르산, 숙신산, 글루타르산, 말산, 푸마르산, 말레산, 또는 그 밖의 카본산 화합물 중 1종 이상에 대응하는 카본산 무수물을 상기 폴리-L-리신(A)의 수용액 상태에서 첨가하여 수득된 것이며,
    상기 첨가에 의해서, 상기 폴리-L-리신의 분말(B)은 상기 혼합 분말(C)을 물에 용해하였을 때 pH가 5.0 내지 8.0이 되도록 하기 위해 산무수물 첨가 처리를 마친 분말로 되어 있는 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  19. 제4항에 있어서,
    상기 산무수물 첨가 처리를 마친 폴리-L-리신의 분말의 평균 입경이 20 ㎛ 내지 80 ㎛인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  20. 제5항에 있어서,
    상기 산 첨가 처리를 마친 폴리-L-리신의 분말의 평균 입경이 20 ㎛ 내지 80 ㎛인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  21. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 산무수물 첨가 폴리-L-리신의 분말(B1)의 평균 입경이 20 ㎛ 내지 80 ㎛인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  22. 제4항에 있어서,
    상기 산무수물 첨가 처리를 마친 폴리-L-리신의 분말의 평균 애스펙트비가 1.5 내지 2.0인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  23. 제5항에 있어서,
    상기 산 첨가 처리를 마친 폴리-L-리신의 분말의 평균 애스펙트비가 1.5 내지 2.0인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  24. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 산무수물 첨가 폴리-L-리신의 분말(B1)의 평균 애스펙트비가 1.5 내지 2.0인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  25. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 혼합 분말에 10 KGy 내지 50 KGy의 전자선을 조사하여 멸균한 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
  26. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 폴리-L-리신(A)은 미생물 또는 효소를 사용하여 생산된 ε-폴리-L-리신인 것을 특징으로 하는 의료용 2 반응제형 접착제.
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