KR102615766B1 - 키토산 및 젤라틴을 포함하는 조직 보강용 점착 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
키토산 및 젤라틴을 포함하는 조직 보강용 점착 조성물 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본원발명은 키토산 및 젤라틴을 포함하는 조직 보강용 점착 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로 폐, 심장 등의 체내의 실란트로 사용될 수 있는 키토산 및 젤라틴을 포함하는 조성물을 사용하여 제조된 하이드로겔 패치 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본원발명은 키토산 및 젤라틴을 포함하는 조직 보강용 점착 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로 폐 수술시 공기 누출 방지 등의 신체장기조직 결손부위의 봉합이나 보강에 사용될 수 있는 키토산 및 젤라틴을 포함하는 조성물을 사용하여 제조된 하이드로겔 패치 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
의료용 접착제는 상처의 봉합에 매우 유용하게 사용되고 있다. 시술이 편리하고, 시간이 단축되며, 흉터가 거의 남지 않는 장점 등으로 의료용 접착제는 그 수요가 급증하고 있다.
의료용 접착제 관련 세계 시장은 미국이 주도하고 있으며, 2020년 118억 달러(Transparency Market Research 2014~2020)에 이를 것으로 예상된다. 지역별로는 아시아, 태평양 지역의 성장률이 가장 높아 2013년 내지 2018년의 성장률이 15%에 이른다. 국내 시장은 2013년 1,505억원에서 2019년 2,099억원으로 확대되어, 연평균 6.9%의 성장률을 보이고 있다.
의료용 접착제의 주요 용도 중 하나인 상처의 봉합은 다음과 같은 특성이 요구된다.
① 상온, 상압에서 빠르게 접착이 가능해야 하고, ② 멸균이 가능하고 무독성이며, ③ 창상면에 밀착해서 충분한 기계적 물성을 유지하고, ④ 생분해성이며, ⑤ 생체의 치유에 방해되지 않아야 한다.
봉합제는 형태적으로 거즈, 스폰지를 포함하는 패치 타입; 액체, 젤을 포함하는 액상 타입; 이 둘이 복합된 복합 타입; 파우더 타입;으로 나눌 수 있다.
전쟁과 같은 응급 상황에서 효과적인 실란트 또는 봉합은 생존 자체에 큰 영향을 미치는 만큼 실란트 또는 봉합제는 일반적인 의료용 뿐만 아니라 군용으로도 다양한 종류가 개발되었다. 기본적으로 앞에서 언급한 특성을 충족함에도 불구하는 지금까지의 실란트 또는 봉합제는 아래와 같은 한계점을 가지고 있다. ① 제품의 형태에 따라 적용할 수 있는 환부가 제한적이고, ② 봉합 또는 지혈을 위한 별도의 압박이 필요하며, ③ 주로 봉합 또는 지혈만의 목적으로서 상처에 대한 치유가 고려되지 않았다.
사용의 편의성을 높이고 거의 모든 환부에 적용할 수 있는 PerClot와 Arista AH라는 개선된 흡수성 체내용 지혈제가 판매되고 있다. 다만, 해당 제품은 파우더 형태의 제품으로서, 압박, 결착 또는 기타 출혈제어 효과가 없을 경우 사용되는 보조적 지혈제로만 사용되고 있다.
이와 같이 지혈제 또는 봉합제 관련 제품들은 형태에 따라 적용할 수 있는 환부에 제한이 있거나, 신속한 지혈 성능이 미비하거나, 생체 비적합성 소재를 사용하거나, 생분해성이 떨어지거나, 치유 능력이 없는 문제점이 있으며, 개선된 제품 또한 보조적 지혈제로만 사용되고 있는 실정이다.
한편 지혈제와 함께 의료용 조직 접착제 또한 유사한 문제를 가지고 있으며, 지혈제의 문제 해결을 통해 의료용 조직 접착제 또한 성능을 개선할 수 있을 것으로 기대된다.
비특허문헌 5에 따르면, 이상적인 의료용 조직 접착제는 1) 접착제와 분해 물질이 생체에 적합하고 생체 내에서 분해가 되어야 하고, 2) 독성이 없어야 하고 알러지 반응을 일으키지 않아야 하고, 3) 다양한 용도를 위해 접착 시간이 조절 가능해야 하며, 4) 응고된 접착제의 강도가 용도에 적합하여야 하고, 5) 사용 전 준비 시간이 매우 짧아서 수술 시 바로 사용 가능하여야 하고, 6) 팽윤 지수가 낮아야 하고, 7) 보관 시 안정해야 하고, 8)분해 시간이 조절 가능하고, 9) 수술 시 육안으로 식별 가능해야 하고, 10) 특수한 장비나 추가적인 화학물이 필요 없어야 한다.
의료용 화학 접착제가 기존의 봉합사, 스테플러, 와이어 등 기계적 접합체를 대체하기 위해서는 앞의 조건을 포함하여 기계적 강도 또한 유지되어야 한다.
기흉은 폐에 구멍이 생겨 공기가 새고 이로 인해 늑막강 내에 공기나 가스가 고이게 되는 질환이다. 기흉은 저절로 발생하는 자연 기흉과 둔상이나 관통상 등에 의한 외상성 기흉, 폐병변에 의한 이차적 기흉 등이 있다. 기흉 중 수술적 절제가 필요할 경우 절제 후 조직 보강용 점착제 또는 시트가 사용이 된다. 이러한 조직 보강용 점착체 또는 시트는 기흉 뿐만 아니라 폐절제술(Lung resection)을 시행하는 폐암, 외상성 기흉 등을 포함하는 모든 질환에도 적용이 가능하다.
현재 사용되고 있는 조직보강용 시트의 대표적인 제품으로는 Neoveil 제품이 있다. 상기 제품의 주성분은 폴리글리콜산으로서 보조성분으로서 피브린(Fibrin) 접착제를 사용한다. 폴리글리콜산으로 구성된 탄성 부직포는 폐에서 4주 이상 형태를 유지하지 못하며, 대략 15주 정도면 체내에서 흡수된다. 해당 제품은 기흉, 폐암, 위천공, 위암, 설암, 췌장 말단에 사용된다. 폴리글리콜산으로 구성된 탄성 부직포 자체에 점착력이 전혀 없기 때문에 보조성분은 피브린(Fibrin) 접착제가 반드시 필요하며 이를 통해서 점착 및 조직 보강작용을 수행한다.
상기 제품은 ① 폐 절제 혹은 폐 천공 부위에 먼저 피브리노겐이 주성분인 피브린 접착체를 투여하고, ② 상기 투여된 피브린 접착제 잘 펴서 바른 후 ③ 상기 부위를 폴리글리콜산으로 구성된 탄성 부직포로 덮고 ④ 여기에 다시 피브리노겐 및 트롬빈을 뿌린 후 ⑤ 5 내지 10분을 기다려야 시술이 완료된다.
이와 같이 Neoveil 제품을 사용하기 위해서는 최소 4단계 이상이 필요할 뿐만 아니라 사용하는 제품 및 약물을 개별적으로 준비해야 하는 문제점이 있다. 시간, 단계, 및 필요 제품을 줄임으로써 응급 상황에서는 사람의 생존율 자체를 높이고, 시술을 효율적으로 진행할 필요가 있다.
본원발명은 대부분의 의료용 접착제가 외피 세포에 적합하도록 설계가 되었다는 점과 체내의 조직보강재에 대한 종래의 제품을 개선할 필요가 있다는 점에 착안하여 본원발명을 개발하게 되었다.
특허문헌 1은 중화 키토산 및/또는 중화 콜라겐 스폰지를 이용한 인공 진피 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 특허문헌 1은 상처 치유에 사용될 수 있는 인공 진피에 관한 것으로서, 중화 키토산 스폰지, 중화 콜라겐 스폰지 또는 콜라겐 코팅된 중화 키토산 스폰지를 포함하여 이루어지는 인공 진피와, 이 인공진피에 인체 섬유 아세포 또는 각종 생체 활성 인자들이 부가되어 있는 (생)인공 진피, 그리고 이들의 제조방법에 관한 것이다.
특허문헌 1은 진피를 대체할 수 있는 인공진피에 관한 것으로서, 본원발명에서 해결하고자 하는 조직보강재, 특히 체내의 보강에 대한 구성에 대해서는 개시하고 있지 않다.
특허문헌 2는 활성제를 전달하기 위한 미립자 및 이의 조제방법 및 조성물에 관한 것이다. 특허문헌 2는 무기원소, 적어도 하나 또는 그 이상의 활성성분 및 인간 및 동물 피부에 활성 성분을 전달하기 적합한 선택적으로 방출률을 조정하는 방출률 조정제를 포함하는 미립자를 갖는 조성물이 제시되고 있다. 미립자는 졸-겔 방법으로 만들어지는 나노 미립자, 마이크로 미립자 및 이들의 혼합된 형태의 것이다. 조성물은 크림, 겔, 로션, 건조 분말, 스프레이, 발포체(foam) 및 다른 적합한 형태로 국소 또는 점막 표면에 적용하기 위한 것이다.
특허문헌 2는 약물 전달과 같은 물질 전달을 목적으로 하며, 본원발명에서 해결하고자 하는 보강재, 특히 체내의 보강에 대한 구성에 대해서는 개시하고 있지 않다.
특허문헌 3은 화학적으로 변형된 키토산 섬유의 제조방법에 관한 것이다. 특허문헌 3은 방사된 키토산 또는 키토산과 폴리감마글루탐산 공중합체를 규산염과 천연약재 추출물 및 허브 수용액을 혼합한 완충용액으로 이루어진 응고액 속에서 응고시킨 키토산 섬유의 제조방법을 개시하고 있다.
특허문헌 3은 추가의 활성물질을 부가할 수 있는 섬유 자체에 관한 것으로서, 본원발명에서 해결하고자 하는 보강재, 특히 체내의 보강에 대한 구성에 대해서는 개시하고 있지 않다.
특허문헌 4는 만성창상 치료용 조성물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 만성창상 치료용 드레싱재에 관한 것이다. 특허문헌 4는 다중성장인자를 유효성분으로 하고 음이온계 고분자, 양이온계 고분자 및 가교제를 포함하는 만성창상 치료용 조성물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 만성창상 치료용 드레싱재에 관한 것이다.
특허문헌 4는 창상 치료용 조성물인 점에서 본원발명에서 해결하고자 하는 보강재와 유사한 분야이나, 특허문헌 4는 체내 보강을 목적으로 하지 않고 창상의 치료를 위한 드레싱제이므로 직접적 효과를 전혀 기대할 수 없다.
특허문헌 5는 만성 고막천공 치료를 위한 성장인자 방출형 키토산 패치 스캐폴드 및 그 제조방법에 관한 것이다. 특허문헌 5는 키토산 패치에 관한 것이나, 이는 지혈 등과 같이 혈액 등을 차단하는 것이 아닌 성장인자의 방출을 위한 스캐폴드로 사용되고 있는바, 본원발명에서 해결하고자 하는 과제에 대한 해결책이 될 수 없다.
특허문헌 6은 생분해성 고분자인 LApl(atcc-lclcai) 표면에 트롬빈을 그래프트하여 얻어진 출혈을 흡수 및 지혈하기 위한 생분해성 LA지혈 메쉬 및 그 제조방법에 관한 것이다. 특허문헌 5은, 혈액 응고 성분인 트롬빈을 별도로 함유해야 하는 점에서 종래의 Neoveil 제품의 한계점을 그대로 가지고 있다. 또한 지혈에 대한 체내 세포에 따른 특성을 전혀 인지하지 못하고 있다.
비특허문헌 1은 키토산과 젤라틴 혼합물의 다양한 응용에 관해서 기재하고 있다. 비특허문헌 1은 키토산과 젤라틴 혼합물 또는 이를 NaOH에 처리한 혼합물이 세포 재생을 위한 스캐폴드로 사용될 수 있는 점을 기재하고 있지만, 본원발명에서 해결하고자 하는 체내 점착제에 대해서는 어떠한 암시도 주지 못하고 있다.
비특허문헌 2 또한 키토산-젤라틴 하이드로겔에 관한 것이다. 비특허문헌 2는 연골 조직의 재생을 위해서 상기 하이드로겔을 사용하는 점을 기재하고 있으며, 본원발명에서 해결하고자 하는 체내 점착제에 대해서는 어떠한 기재도 하지 않고 있다.
비특허문헌 3은 키토산-젤라틴 하이드로겔에 관한 것이다. 비특허문헌 3은 특허문헌 4와 같이 화상의 상처 치료를 위한 드레싱재에 관한 것으로서, 본원발명에서 해결하고자 하는 체내 지혈제와는 차이가 있다.
이와 같이 체내의 조직 보강 및 점착제 관련 기술이 부족하고, 지혈을 위한 트롬빈 등의 별도 성분이 필요하거나, 키토산-하이드로겔의 경우 체내 지혈이 아닌 드레싱제 또는 스캐폴드로 사용되고 있는 것으로 파악되었다.
Ettore Pulieri et al., "Chitosan/gelatin blends for biomedical applications", Journal of Biomedical Materials Research Part A, 86A(2), 2311-2322(2007) ('비특허문헌 1')
Zhi-Sen Shen et al., "Tough biodegradable chitosan-gelatin hydrogels via in situ precipitation for potential cartilage tissue engineering", RSC Adv., 5, 55640-55647(2015) ('비특허문헌 2')
P. T. Sudheesh Kumar et al., "Flexible, Micro-Porous Chitosan-Gelatin Hydrogel/Nano Fibrin Composite Bandages for Treating Burn Wounds", RSC Adv., 5, 55640-55647(2015) ('비특허문헌 3')
Jingyi Nie et al., "Difference between chitosan hydrogels via alkaline and acidic solvent systems." Scientific reports 6 (2016): 36053. ('비특허문헌 4')
이유한, "의료용 화학 접착제의 연구 동향", 고분자 과학과 기술 제 25 권 5 호 2014년 10월, p402-410 ('비특허문헌 5')
이와 같이 본원발명은 조직보강 및 점착제로서, ① 상온, 상압에서 빠르게 접착이 가능하고, ② 멸균이 가능하고 무독성이며, ③ 창상면에 밀착해서 충분한 기계적 물성을 유지하고, ④ 생분해성이고 실란트 효과를 가질 수 있으며, ⑤ 생체의 치유에 방해되지 않는 점착제로서의 기본 성능을 제공하며, 조직 보강에 적합할 뿐만 아니라 다양한 치유 성분을 탑재할 수 있는 의료용 체내 점착제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 본원발명은 키토산 및 젤라틴을 포함하는 조직 보강용 점착 조성물을 제공한다.
상기 체내는 폐, 심장, 피하 중 적어도 하나 이상일 수 있다.
상기 조성물은 키토산 및 젤라틴이 혼합된 조성물에 추가의 알칼리 처리를 한 것일 수 있다.
또한 본원발명은 상기 조직 보강용 점착 조성물을 포함하는 점착패치를 제공한다.
한편 본원발명의 다른 양태는 S1) 키토산과 젤라틴을 혼합한 수용액을 제조하는 단계; S2) 상기 S1)의 수용액을 건조하여 하이드로겔을 형성하는 단계; S3) 상기 S2)의 하이드로겔을 염기 수용액에 침지시키는 단계; S4) 상기 S3)의 하이드로겔을 건조하는 단계;를 포함하는 체내 실란트용 점착 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 S1) 키토산과 젤라틴을 혼합하는 것은 산처리가 된 키토산 수용액과 젤라틴 수용액을 혼합하는 것일 수 있으며, 상기 S3)과 S4) 사이에 상기 염기 수용액에 침지된 하이드로겔을 알콜을 포함하는 극성 용매에 침지시키는 단계가 부가될 수 있고, 상기 S2)와 S3) 사이에 상기 하이드로겔을 50℃ 내지 200℃에서 큐어링하는 단계가 부가될 수 있으며, 상기 S3)는 S3-1) 상기 S2)의 하이드로겔의 적어도 일면에 알지네이트(alginate) 코팅층을 형성하는 단계; S3-2) 상기 S3-1)의 코팅층이 형성된 하이드로겔을 황산염에 침지시키는 단계;로 대치될 수 있다. 상기 알지네이트 코팅층은 알지네이트, 폴리 락틴산(Poly lactic acid (PLA)), 폴리 글리콜산(Poly glycolic acid (PGA)), 폴리(락틱-co-글리콜산)(Poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리카프로락톤(Poly caprolacton (PCL)), 폴리 에틸렌글리콜(Poly ethylene glycol (PEG)), 폴리(2-메톡시에틸 아크릴레이트(poly(2-methoxyethyl acrylate) (PMEA)), 폴리 디옥사논(Poly dioxanone (PDO)), 및 폴리(트리메틸렌 카보네이트)(Poly(trimethylene carbonate (PTMC))를 포함하는 그룹에서 선택되는 적어도 하나 이상의 코팅층으로 대치될 수 있다.
본원발명의 또 다른 양태는 상기 체내 실란트용 점착 조성물의 제조방법에 의해서 제조된 조직 보강용 점착 조성물을 제공한다.
본원발명은 또한 키토산 및 젤라틴을 포함하는 체내 실란트용 점착 조성물을 사용하여 조직내 점착력을 갖는 방법을 제공한다.
본원발명은 상기 과제의 해결 수단 중 가능한 조합으로 또한 제공된다.
이상과 같이 본원발명에 따른 키토산 및 젤라틴을 포함하는 조직 보강용 점착 조성물 및 이를 포함하는 점착패치는 조직 보강용 시트로서, ① 상온, 상압에서 빠르게 접착이 가능하고, ② 멸균이 가능하고 무독성이며, ③ 창상면에 밀착해서 충분한 기계적 물성을 유지하고, ④ 생분해성이고 실란트 효과를 가질 수 있으며, ⑤ 생체의 치유에 방해되지 않는 조직 보강재로서의 기본 성능을 제공하며, 조직의 보수와 강화에 적합할 뿐만 아니라 다양한 치유 성분을 탑재할 수 있는 의료용 잠착제를 제공할 수 있다.
도 1은 본원발명에 따른 점착패치의 키토산 및 젤라틴 함량에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
도 2는 본원발명에 따른 점착패치의 NaOH 처리 시간에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
도 3은 본원발명에 따른 점착패치의 NaOH 농도에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
도 4는 본원발명에 따른 점착패치의 산 용매의 종류에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
도 5는 본원발명에 따른 점착패치의 열경화 처리에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
도 6은 본원발명에 따른 점착패치의 점착력 분석 결과이다.
도 7은 본원발명에 따른 점착패치의 생체적합성 평가 결과이다.
도 2는 본원발명에 따른 점착패치의 NaOH 처리 시간에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
도 3은 본원발명에 따른 점착패치의 NaOH 농도에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
도 4는 본원발명에 따른 점착패치의 산 용매의 종류에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
도 5는 본원발명에 따른 점착패치의 열경화 처리에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
도 6은 본원발명에 따른 점착패치의 점착력 분석 결과이다.
도 7은 본원발명에 따른 점착패치의 생체적합성 평가 결과이다.
본 출원에서 "포함한다", "가지다" 또는 "구비하다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다. 구성요소들 간의 관계를 설명하는 다른 표현들, 즉 "~사이에"와 "바로 ~사이에" 또는 "~에 이웃하는"과 "~에 직접 이웃하는" 등도 마찬가지로 해석되어야 한다.
또한, 다르게 정의되지 않는 한 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본원발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
점착은 당초 접착에 비해서 강도가 약하거나, 또는 부착과 탈착이 다수 가능한 것을 의미하나, 본원발명의 명세서에의 점착은 종래의 점착과 접착을 포함하는 개념으로 사용되었다.
<실시하는 화합물>
본원발명에 따른 실시예를 수행하기 위해서 아래와 같은 키토산(Chitosan), 아세트산(Acetic acid), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 및 젤라틴(Gelatin)을 사용하였다.
<제조 방법>
1) 본원발명에 따른 조직 보강용용 점착 조성물을 포함하는 기본 점착패치는 다음과 같은 단계로 제조하였다. 아래에서 용매는 모두 물을 사용하였다. 본원발명의 명세서 전반에서 사용된 수용액은 용질이 용매에 용해된 상태를 포함하여 용질(물질)이 용매로 사용한 물에 고르게 분산된 상태까지 포함하는 의미로 사용되었다.
① 70℃에서 6시간 동안 혼합하여(stirring) 키토산 2중량%, 아세트산 1중량%의 수용액을 제조한다.
② 50℃에서 2시간 동안 혼합하여(stirring) 각각 젤라틴 함량이 0/2/4/6/8/10중량%인 수용액을 제조한다.
③ 상기 ① 및 ②에서 제조한 키토산 수용액 및 각각의 젤라틴 수용액을 중량비로 1:1 혼합한 후 50℃에서 3시간 동안 섞어(stirring)준 후 다시 25℃에서 24시간 동안 섞어준다.
④ ③에서 제조한 혼합 수용액을 페트리디시에 소량 부은 후 25℃에서 5일간 건조하여 하이드로겔을 제조한다.
⑤ ④에서 건조된 하이드로겔을 5중량% 수산화나트륨에 상온에서 24시간 침지시킨다.
⑥ ⑤에서 침지된 하이드로겔을 에탄올에 15분 침지시킨다.
⑦ ⑥의 하이드로겔을 25℃에서 1일 동안 건조한다.
2) 본원발명에 따른 조직 보강용 점착 조성물을 포함하는 기본 점착패치에 대해서 다음과 같은 열중합 공정을 추가한 열중합 점착패치를 제조하였다.
① 70℃에서 6시간 동안 혼합하여(stirring) 키토산 2중량%, 아세트산 1중량%의 수용액을 제조한다.
② 50℃에서 2시간 동안 혼합하여(stirring) 각각 젤라틴 함량이 0/2/4/6/8/10중량%인 수용액을 제조한다.
③ 상기 ① 및 ②에서 제조한 키토산 수용액 및 각각의 젤라틴 수용액을 1:1로 혼합한 후 50℃에서 3시간 동안 섞어(stirring)준 후 다시 25℃에서 24시간 동안 섞어준다.
④ ③에서 제조한 혼합 수용액을 페트리디시에 소량 부은 후 25℃에서 5일간 건조하여 하이드로겔을 제조한다.
⑤ ④에서 건조된 하이드로겔을 150℃ 오븐에서 4시간 동안 열중합 시킨다.
⑥ ⑤의 열중합된 하이드로겔을 5중량% 수산화나트륨에 상온에서 24시간 침지시킨다.
⑦ ⑥에서 침지된 하이드로겔을 에탄올에 15분 침지시킨다.
⑧ ⑦의 하이드로겔을 25℃에서 1일 동안 건조한다.
3) 또한 본원발명에 따른 조직 보강용 점착 조성물을 포함하는 기본 점착패치에 대해서 다음과 같은 방법으로 이면 접착 필름을 제조하였다.
① 70℃에서 6시간 동안 혼합하여(stirring) 키토산 2중량%, 아세트산 1중량%의 수용액을 제조한다.
② 50℃에서 2시간 동안 혼합하여(stirring) 각각 젤라틴 함량이 0/2/4/6/8/10중량%인 수용액을 제조한다.
③ 상기 ① 및 ②에서 제조한 키토산 수용액 및 각각의 젤라틴 수용액을 1:1로 혼합한 후 50℃에서 3시간 동안 섞어(stirring)준 후 다시 25℃에서 24시간 동안 섞어준다.
④ ③에서 제조한 혼합 수용액을 페트리 디시에 소량 부은 후 25℃에서 5일간 건조하여 하이드로겔을 제조한다.
⑤ ④에서 건조된 하이드로겔을 5중량% 수산화나트륨에 상온에서 24시간 침지시킨다.
⑥ ⑤에서 침지된 하이드로겔을 에탄올에 15분 침지시킨다.
⑦ ⑥의 하이드로겔을 25℃에서 1일 동안 건조한다.
⑧ ⑦에서 건조된 하이드로겔의 상면에 1중량% 알지네이트(alginate) 용액을 도포한다.
⑨ ⑧의 알지네이트 용액이 도포된 하이드로겔을 0.1중량% 황산칼슘(CaSO4)에 상온에서 3일 동안 침지시킨다.
⑩ ⑨의 하이드로겔을 45℃에서 1일 동안 건조한다.
<실험 1> 강도 측정
UTM(Universal Testing Machine, AG-X plus, Shimadzu)을 사용하여 다음 조건에서 시험하고자 하는 물질의 강도를 측정하였다.
로드셀(Load cell) : 500N, 인장속도(Tensile speed) : 60㎜/min
샘플(Sample) : 본원발명에 따른 하이드로겔 점착 패치
샘플 크기(Sample size) - 폭(Width) : 4㎜~5㎜, 두께(Thickness) : 0.5㎜~1㎜, 길이(Length) : 20㎜~25㎜
<실험 2> 점착력 측정
UTM(Universal Testing Machine, AG-X plus, Shimadzu)을 사용하여 다음 조건에서 본원발명에 따른 하이드로겔의 점착력을 측정하였다.
로드셀(Load cell) : 500N, 전단속도(Shear speed) : 60㎜/min
시험규격 : ASTM D3163
시험 방법
① 콜라겐 시트와 본원발명에 따른 하이드로겔을 동일한 25㎜ x 25㎜ x 1㎜ 크기로 준비한다.
② 슬라이드 글라스 2개를 준비하고, 접착제를 사용하여 1개의 슬라이드 글라스 일면에는 본원발명에 따른 하이드로겔을 접착하고, 나머지 1개의 슬라이드 글라스 일면에는 상기 콜라겐 시트를 접착한다.
③ 본원발명에 따른 하이드로겔이 접착된 슬라이드 글라스를 1분간 PBS(Phosphate Buffered Saline)에 팽윤시킨다.
④ 슬라이드 글라스에 각각 접착된 하이드로겔과 콜라겐 시트를 서로 부착한 후 0.5kgf로 1분간 힘을 가한다.
⑤ 상기 UTM을 이용하여 6㎜/min의 속도로 점착력을 측정한다.
<실험 3> 체내 조직 대한 점착력 측정
본원발명에 따른 하이드로겔 패치 및 비교예로서 시판중인 점착성 패치(메디터치, 듀오덤)에 대해서 토끼(Rabbit)의 장기 중 심장, 폐, 피하, 콩팥, 간 조직에 대한 점착력을 측정하였다. 본원발명에 따른 하이드로겔 샘플 및 비교예 샘플은 모두 완전히 건조된 상태이며, 장기는 모두 수분을 최소화한 습윤상태이다. 샘플들을 장기에 붙인 후, 30초 동안 손으로 압력을 가한 후 실험을 진행하였다. 점착 성능은 1 내지 5를 기준으로 관능 평가를 수행하였다. 관능 평가에 대한 기준은 다음과 같다. 1 : 점착력이 없음, 2 : 점착력이 아주 약하게 있음, 3 : 점착력이 있으며, 떼어내기 쉬움, 4 : 떼어낼 때 힘이 들어갈 정도의 점착력, 5 : 장기를 붙잡고 떼어낼 정도의 점착력
<실험 4> 생체적합성 평가
샘플 : 본원발명에 따른 하이드로겔 25㎜ x 25㎜ x 1㎜ 크기로 준비하고, 이를 모두 UV로 멸균 처리한 후 사용하였다.
대조군으로 양성(PU), 음성(PE)를 사용하였으며, NIH/3T3세포를 사용하였다. Promega의 celltiter 96 AQueous non-radioactive cell proliferation assay (MTS 용액)를 사용하여 1시간 후 흡광도 측정하였다.
<역학적 물성 분석>
Fracture stress(MPa), Fracture strain(㎜/㎜), Elastic modulus(MPa)는 아래 그림과 같은 방법에 의해서 결정하였다. 아래 그림은 x축 단위 길이당 변화에 따른 인장강도를 y축에 나타낸 것으로서 예시로 3개의 실험 결과를 나타내고 있다. 그래프 마지막 부분은 해당 샘플이 파손되어 더 이상 측정이 불가능한 것을 나타낸다. Fracture stress(MPa)는 해당 샘플의 최고 인장 강도, 즉 아래 그래프에서 y축의 값을 나타낸다. Fracture strain은 해당 샘플이 단위 길이당 최대로 늘어날 수 있는 x축의 값을 나타내며, Elastic modulus는 strain의 값이 Fracture strain은 0 내지 5%일 때 그래프의 기울기를 나타낸다.
<키토산 및 젤라틴 함량에 따른 역학적 물성 분석>
도 1은 본원발명에 따른 점착패치의 키토산 및 젤라틴 함량에 따른 역학적 물성 분석 결과이다. 도 1에서 키토산의 함량은 1중량%로 모두 동일하다.
도 1에서 빈 사각형 실험 결과는 건조 상태에서의 역학적 물성 분석 결과이며, 내부가 채워진 사각형 실험 결과는 PBS에 24시간 동안 침지하여 팽윤된 상태에서의 역학적 물성 분석 결과이다.
건조 상태 상태일 때와 팽윤된 상태에서의 역학적 물성값은 매우 큰 차이를 보이고 있으며, 최소 4배에서 100배까지 물성값의 차이가 있다.
Fracture stress와 Elastic modulus는 팽윤되지 않는 건조 상태가 더 높게 나오고, Fracture strain은 팽윤된 상태가 건조 상태보다 더 부드럽기 때문에 값 또한 높게 나타났다.
모든 역학적 물성 값이 젤라틴이 3중량%에서 가장 높은 값을 나타내거나 그 이상의 젤라틴 함량에서는 값이 포화되는 것으로 나타났다.
젤라틴의 함량에 따라서 기계적 물성이 증가하지만 일정값 이상에서는 오히려 감소하거나 더 이상 증가하지 않는 것을 볼 때 젤라틴의 함량은 적정한 값 이상을 넘지 않는 것이 바람직한 것으로 보인다.
<NaOH 처리 시간에 따른 역학적 물성 분석>
도 2는 본원발명에 따른 점착패치의 NaOH 처리 시간에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
도 2에서 빈 사각형 실험 결과는 건조 상태에서의 역학적 물성 분석 결과이며, 내부가 채워진 사각형 실험 결과는 PBS에 24시간 동안 침지하여 팽윤된 상태에서의 역학적 물성 분석 결과이다. 도 2는 키토산과 젤라틴의 함량이 각각 1중량%, 2중량%로 모두 동일하고 5중량% 수산화나트륨에 침지한 시간만 차이를 둔 것이다.
건조 상태 상태일 때와 팽윤된 상태에서의 역학적 물성값은 도 1과 동일한 경향을 나타냈었다. 모든 역학적 물성치는 NaOH 처리 시간에 따라서 증가하는 경향을 나타냈으나, 24시간 이후는 값이 포화되거나 증가하는 정도가 감소되었다.
키토산은 분자 내에 환형 작용기가 근접하여 존재하기 때문에 주로 선형 상태로 존재한다. 다만 키토산이 수용액에 용해되면서 키토산 분자 내의 NH2가 NH3 +로 이온화 되었던 것이 NaOH 용액에 침지됨에 따라 OH-과 반응하여 다시 NH2로 산화되는 것으로 보인다. 이에 따라 젤라틴 분자내의 CONH인 아미노 그룹과 상기 산화된 키토산의 NH2가 수소 결합을 하여 선행 상태의 젤라틴이 선형 상태의 키토산을 감싸는 형태로 변형됨으로써 전체적으로 역학적 물성이 향상되는 것으로 보인다.
NaOH 처리 시간에 따라 역학적 물성치가 향상되는 것으로 나타났으나, 24시간 이상 처리할 경우 향상 효과가 줄어드는 것을 감안한다면, NaOH 처리 시간은 24시간이 바람직할 것으로 보인다.
< NaOH 농도에 따른 역학적 물성 분석>
도 3은 본원발명에 따른 점착패치의 NaOH 농도에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
도 3에서 빈 사각형 실험 결과는 건조 상태에서의 역학적 물성 분석 결과이며, 내부가 채워진 사각형 실험 결과는 PBS에 24시간 동안 침지하여 팽윤된 상태에서의 역학적 물성 분석 결과이다. 도 3은 키토산과 젤라틴의 함량이 각각 1중량%, 2중량%로 모두 동일하고 침지한 수산화나트륨의 농도만 차이를 둔 것이다. 수산화나트륨 용액의 농도는 0.5중량%, 1중량%, 3중량%, 5중량%, 7중량%로 24시간 침지하여 실험을 수행하였다.
건조 상태 상태일 때와 팽윤된 상태에서의 역학적 물성값은 도 2와 동일한 경향을 나타냈었다. 역학적 물성치는 NaOH 농도에 따라서 증가하는 경향을 나타냈으나, Elastic modulus의 경우 건조 상태일 경우 5중량%에서 최대값을 나타냈다.
도 2에서 언급한 바와 같이 NaOH에 의해서 전체적으로 역학적 물성이 향상되는 것이 관측되었지만, Elastic modulus의 경우를 고려하여 5중량%의 NaOH를 사용하는 것이 바람직한 것으로 보인다.
<키토산의 산 종류에 따른 역학적 물성 분석>
도 4는 본원발명에 따른 점착패치의 산 용매의 종류에 따른 역학적 물성 분석 결과이다.
초기에 키토산 수용액을 제조할 때 키토산에 산을 첨가하여 수용액을 제조한다. 이 때 사용되는 산의 종류에 따른 점착 패치의 역학적 물성을 조사하였다.
도 4에서 빈 사각형 실험 결과는 건조 상태에서의 역학적 물성 분석 결과이며, 내부가 채워진 사각형 실험 결과는 PBS에 24시간 동안 침지하여 팽윤된 상태에서의 역학적 물성 분석 결과이다. 도 4에서 Aa, Ca, Fa, Ga, La, Ma는 각각 Aa(Acetic acid, 1중량%), Ca(Citric acid, 2중량%), Fa(Formic acid, 2중량%), Ga(Glycolic acid, 1중량%), La(Lactic acid 2중량%), Ma(Malic acid 1중량%)를 나타낸다. 상기 농도는 키토산의 농도가 2중량%일 경우 혼합한 산의 농도이며, 상기 산과 키토산을 사용한 용액을 이후 젤라틴을 함유한 수용액과 중량비로 1:1 혼합한바, 키토산과 젤라틴을 함유한 전체 수용액에서 상기 산의 농도는 앞에 기재된 값의 1/2 줄어든다. 도 4의 그래프에서 색으로 표시된 영역은 점착 패치로 사용하기에 바람직한 물성의 영역을 나타내고 있다. 도 4를 참조할 때, 점착 패치는 팽윤 상태일 때도 충분한 기계적 물성을 가져야 하며, 건조 상태일때도 유연해야 하므로 가장 바람직한 산은 시트릭산 및 말릭산으로 보인다.
<열경화 처리에 따른 역학적 물성 분석>
도 5는 본원발명에 따른 점착패치를 제조할 때, 열중합 공정 여부에 따른 역학적 물성 분석 결과이다. 도 5에서 빈 사각형 실험 결과는 건조 상태에서의 역학적 물성 분석 결과이며, 내부가 채워진 사각형 실험 결과는 PBS에 24시간 동안 침지하여 팽윤된 상태에서의 역학적 물성 분석 결과이다. 도 5 H0은 열중합 없이 제조한 점착패치이고, H150-4는 150℃에서 4h동안 열중합한 점착패치의 결과이다. 도 5에서 키토산과 젤라틴의 함량이 각각 1중량%, 2중량%로 모두 동일하고 5중량% 수산화나트륨에서 24시간 동안 침지한 것도 동일하다. 다만 열중합 여부만 차이를 둔 것이다.
H150-4는 H0에 비해 역학적 물성이 저하되는 것으로 나타났다.
<키토산/젤라틴 소재의 점착력 분석>
도 6은 본원발명에 따른 점착패치의 점착력 분석 결과이다. 도 6의 왼쪽 그래프는 키토산:젤라틴 샘플의 함량비에 따른 점착력 분석 결과이며, 도 6의 오른쪽 그래프는 키토산:젤라틴 = 1:2 샘플의 가압 시간 변화에 따른 점착력 분석 결과이다.
샘플은 완전히 건조된 상태이며, 콜라겐 시트는 습윤상태이다. 키토산:젤라틴 샘플의 함량비에 따른 점착력 분석 결과, 젤라틴의 함량비가 2wt%일 때 최대 점착력(약6.7N)을 나타냈다. 도 6의 왼쪽 그래프의 경우 가압 시간은 60초로 고정시켰다.
키토산:젤라틴 = 1:2 샘플의 가압 시간 변화에 따른 점착력 분석 결과, 60초일 때 최대 점착력을 가지며, 오히려 가압 시간이 더 늘어날 경우 다소 감소하는 것으로 나타났다.
<체내 세포에 대한 점착력 측정>
아래 표 1은 체내 조직에 대한 점착력을 관능평가로서 확인한 결과이다.
| 심장 | 폐 | 피하 | 콩팥 | 간 | |
| 메디터치 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 |
| 듀오덤 | 1 | 1 | 3 | 2 | 2 |
| Chitosan 1wt% | 3 | 4 | 5 | 2 | 1 |
| Chitosan 1wt%, Gelatin 1wt% | 3 | 5 | - | - | - |
| Chitosan 1wt%, Gelatin 2wt% | 4 | 5 | - | 3 | 1 |
| Chitosan 1wt%, Gelatin 3wt% | 4 | 4 | - | - | - |
| Chitosan 1wt%, Gelatin 4wt% | 5 | 4 | 4 | - | 1 |
| Chitosan 1wt%, Gelatin 5wt% | 2 | 4 | - | - | - |
점착력 관능평가 결과, 심장에서는 키토산 1중량%와 젤라틴 4중량%, 폐의 경우 가장 높은 점착력을 보였다. 종래의 창상피복재인 메디터치, 듀오덤은 체내외의 세포에 대한 전체적인 점착력이 본원발명에 따른 점착패치에 비해서 낮을 뿐만 아니라 피하에 대해서 가장 높을 값을 보였다.반면에 본원발명에 따른 점착패치는 피하, 콩팥, 간에 대해서는 점착력이 매우 낮았지만, 특히 폐와 심장에 대해서 매우 높은 점착력을 보이고 있다. 이를 통해서 본원발명에 따른 점착패치는 조직 보강용 의료용 점착제로서의 역할을 충분히 수행할 수 있음을 확인할 수 있다.
<생체적합성 평가>
도 7은 본원발명에 따른 점착패치의 생체적합성 평가 결과이다. 도 7에서 x축은 희석분율에 해당하며, y축은 세포 생존율을 나타내고 있다. 각각의 희석분율에 각각 8개의 막대그래프가 배치되어 있다. 각각의 막대 그래프는 좌측에서부터 키토산 1중량%, 키토산 1중량 및 젤라틴 1중량%, 키토산 1중량 및 젤라틴 2중량%, 키토산 1중량 및 젤라틴 3중량%, 키토산 1중량 및 젤라틴 4중량%, 키토산 1중량 및 젤라틴 5중량%, 네거티브 컨트롤, 포지티브 컨트롤에 해당한다. 도 7로부터 본원발명에 따른 점착패치는 독성이 매우 낮다는 것을 알 수 있다.
이상으로 본원발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본원발명의 범위가 제한되는 것은 아니며, 본원발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연하다.
Claims (10)
- 키토산 및 젤라틴을 포함하는 체내 조직 봉합용 점착 조성물에 있어서,
상기 체내 조직은 폐, 심장 중 적어도 하나 이상이고,
상기 조성물은 키토산 및 젤라틴이 혼합되어 형성된 하이드로겔에 추가의 알칼리 처리를 한 것이고,
상기 키토산과 젤라틴의 중량비는 1:1 내지 1:5인 체내 조직 봉합용 점착 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 따른 체내 조직 봉합용 점착 조성물을 포함하는 조직 보강용 점착패치.
- S1) 키토산과 젤라틴을 혼합한 수용액을 제조하는 단계;
S2) 상기 S1)의 수용액을 건조하여 하이드로겔을 형성하는 단계;
S3) 상기 S2)의 하이드로겔을 염기 수용액에 침지시키는 단계;
S4) 상기 S3)의 하이드로겔을 건조하는 단계;
를 포함하는 체내 조직 봉합용 점착 조성물의 제조방법에 있어서,
상기 체내 조직은 폐, 심장 중 적어도 하나 이상이고,
상기 키토산과 젤라틴의 중량비는 1:1 내지 1:5인 체내 조직 봉합용 점착 조성물의 제조방법. - 제5항에 있어서,
상기 S1) 키토산과 젤라틴을 혼합하는 것은 산처리가 된 키토산 수용액과 젤라틴 수용액을 혼합하는 것인 체내 조직 봉합용 점착 조성물의 제조방법. - 제5항에 있어서,
상기 S3)과 S4) 사이에 상기 염기 수용액에 침지된 하이드로겔을 알콜을 포함하는 극성 용매에 침지시키는 단계가 부가되는 체내 조직 봉합용 점착 조성물의 제조방법. - 제5항에 있어서,
상기 S2)와 S3) 사이에 상기 하이드로겔을 50℃ 내지 200℃에서 큐어링하는 단계가 부가되는 체내 조직 봉합용 점착 조성물의 제조방법. - 제5항에 있어서,
상기 S3)는
S3-1) 상기 S2)의 하이드로겔의 적어도 일면에 알지네이트, 폴리 락틴산(Poly lactic acid (PLA)), 폴리 글리콜산(Poly glycolic acid (PGA)), 폴리(락틱-co-글리콜산)(Poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리카프로락톤(Poly caprolacton (PCL)), 폴리 에틸렌글리콜(Poly ethylene glycol (PEG)), 폴리(2-메톡시에틸 아크릴레이트(poly(2-methoxyethyl acrylate) (PMEA)), 폴리 디옥사논(Poly dioxanone (PDO)), 및 폴리(트리메틸렌 카보네이트)(Poly(trimethylene carbonate (PTMC))를 포함하는 그룹에서 선택되는 적어도 하나 이상의 코팅층을 형성하는 단계;
S3-2) 상기 S3-1)의 코팅층이 형성된 하이드로겔을 황산염에 침지시키는 단계;
로 대치되는 체내 조직 봉합용 점착 조성물의 제조방법. - 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 체내 조직 봉합용 점착 조성물의 제조방법에 의해서 제조된 체내 조직 봉합용 점착 조성물.
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
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| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) |